Materi Kanker Agen Pengalkilasi [PDF]

Citation preview

13/12/17 UNIVERSITAS TADULAKO | JURUSAN FARMASI 2017



KELOMPO K3 KELAS D



ANTIKANKER AGEN PENGALKILASI



MATA KULIAH FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI JURUSAN FARMASI UNIVERSITAS TADULAKO TUGAS ANTIKANKER “ AGEN PENGALKILASI”



KELOMPOK 3 : AHMAD ANGGARA SADEWA (G 701 15 004) ALIMUDIN (G 701 15 039) SINTA (G 701 15 104) NOFRIYANTI (G 701 15 161) NURZAMZA (G 701 15 236) KELAS D



JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS TADULAKO PALU 2017



KATA PENGANTAR Alhamdulillah puji dan syukur panjatkan kehadirat Allah SWT beserta RasulNya Muhammad SAW yang senantiasa memberikan lindungan dan limpahan atas segala nikmat dan kekuatan yang telah diberikan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah ini dengan berjudul “ANTI KANKER : AGEN PENGALKILASI ” ini merupakan salah satu syarat dalam rangka memperoleh nilai dari dosen pengampuN. Terlepas dari semua itu, Kami menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka kami menerima segala saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah ini. Akhir kata kami berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat.



Palu, 13 Desember 2017



Tim Penyusun



DAFTAR ISI Kata Pengantar .......................................................................................................... Daftar Isi ................................................................................................................... Bab I Pendahuluan .................................................................................................. I.1 Latar Belakang ......................................................................................... I.2 Rumusan Masalah .................................................................................... 1.3 Tujuan ......................................................................................................



Bab II Pembahasan .................................................................................................. II.1 Definisi Kanker .................................................................................... II.2 Definisi Antikanker ............................................................................. II.3 Antikanker Agen Pengalkilasi .............................................................. II.4 Mekanisme Kerja Dari Agen Pengalkilasi ........................................... II.6 Jenis-Jenis Agen Pengalkilasi ............................................................ II.5 Contoh Obat Dari Agen Pengalkilasi .................................................. Bab III Penutup ......................................................................................................... III.1 Kesimpulan ......................................................................................... III.2 Saran ................................................................................................... Daftar Pustaka ...........................................................................................................



BAB I PENDAHULUAN I.1 LATAR BELAKANG Kanker telah menjadi masalah kesehatan serius di Indonesia maupun di seluruh dunia. Kanker disebabkan oleh pertumbuhan tidak normal sel-sel penyusun jaringan tubuh yang mengakibatkan pembelahan sel yang tidak terkontrol sehingga menghasilkan massa sel abnormal di dalam tubuh (Velde et al., 1996). Kanker menyerang siapa saja dari berbagai golongan usia, jenis kelamin serta tidak mengenal ras dan negara. Pada saat ini, pengobatan kanker menggunakan beberapa bahan kimia sintetis memberikan efek samping yang cukup serius bagi penderita.



Keberadaan



beberapa



senyawa



pada



obat



antikanker



dapat



menyebabkan perubahan atau kerusakan sktruktur DNA, kerusakan sel normal lainnya atau menyebabkan efek resisten. Obat yang digunakan untuk mengatasi kanker seperti sisplatin, doksorubisin, bleosin, karboplatin dan beberapa senyawa lain dirasa masih belum cukup mengobati kanker secara efektif. Beberapa senyawa obat antikanker tersebut dapat menimbulkan efek kerusakan ginjal, depresi sumsum tulang, serta kerusakan mukosa usus. Upaya pencarian dan pengembangan obat antikanker selama ini masih terus dilakukan. Penelitian untuk mencari dan mengembangkan obat antikanker diutamakan berasal dari bahan alami. Obat yang berasal dari bahan alami dianggap memiliki efek samping yang lebih ringan bahkan kemungkinan tidak memiliki efek samping. Sumber bahan obat alami diutamakan berasal dari tumbuhan atau organisme yang mudah dikembangbiakan. Hal ini dikarenakan senyawa bahan alami tersebut selain 2 mudah juga dapat diperoleh dalam jumlah banyak. Tumbuhan yang menghasilkan bahan obat alami tersebut juga lebih mudah diperbanyak. Hal ini mendukung langkah pemanfaatan tumbuhan sebagai sumber bahan obat herbal.



I.2 RUMUSAN MASALAH 1. Apa yang dimaksud dengan kanker ? 2. Apa yang dimaksud dengan antikanker ? 3. Apa yang dimaksud dengan antikanker agen pengalkilasi ? 4. Bagaimana mekanisme kerja dari agen pengalkilasi ? 5. Apa saja agen pengalkilasi ? 6. Apa saja contoh obat dari agen pengalkilasi ? I.3 TUJUAN 1. Untuk mengetahui apa definisi kanker 2. Untuk mengetahui definisi antikanker 3. Untuk mengetahui definisi antikanker agen pengalkilasi 4. Untuk mengetahui mekanisme kerja dari agen pengalkilasi 5. Untuk mengetahui jenis-jenis agen pengalkilasi 6. Untuk mengetahui contoh obat dari agen pengalkilasi



BAB II PEMBAHASAN II.1 KANKER Kanker adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan tidak terkendali sel tubuh tertentu yang berakibat merusak sel dan jaringan tubuh lain, bahkan sering berakhir dengan kematian. Karena sifatnya demikian “ganas” (tumbuh tak terkendali dan berakibat kematian), maka kanker juga disebut sebagai penyakit keganasan, dan sel kanker disebut juga sel ganas. Semua sel tubuh dapat terkena kanker, kecuali rambut, gigi dan kuku (Hendry,dkk 2007). Kanker merupakan penyakit atau kelainan pada tubuh sebagai akibat dari sel-sel tubuh yang tumbuh dan berkembang abnormal, diluar batas kewajaran dan sangat liar. Keadaan kanker terjadi jika sel-sel normal berubah dengan pertumbuhan yang sangat cepat, sehingga tidak dapat dikendalikan oleh tubuh dan tidak berbentuk. Kanker dapat terjadi disetiap bagian tubuh. Bila kanker terjadi di bagian permukaan tubuh, akan mudah diketahui dan diobati. Namun bila terjadi di dalam tubuh, kanker itu akan sulit diketahui dan kadang-kadang tidak memiliki gejala. Kalaupun timbul gejala, biasanya sudah stadium lanjut sehingga sulit diobati (Gale dkk, 2000). Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri bila tubuh membutuhkannya seperti mengganti sel-sel yang rusak atau mati. Sebaliknya, sel kanker akan membelah diri meskipun tidak dibutuhkan sehingga terjadi kelebihan sel-sel baru. Kanker dapat tumbuh di semua sel jaringan tubuh, seperti sel kulit, sel hati, sel darah, sel otak, sel lambung, sel usus, sel paru, sel saluran kencing, dan berbagai macam sel tubuh lainnya. Oleh karena itu, dikenal bermacam-macam jenis kanker menurut sel atau jaringan asalnya. Keadaan ini yang menyebabkan adanya perbedaan kecepatan pertumbuhannya maupun reaksi terhadap pengobatan (Gale dkk, 2000).



Karsinogen secara umum dapat diartikan sebagai penyebab yang dapat merangsang pembentukan kanker. Beberapa karsinogen yang diduga dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker sebagai berikut. a. Senyawa kimia (zat karsinogen), dalam hal ini adalah zat pewarna, zat pengawet, bahan tambahan pada makanan dan minuman. b. Faktor fisika, dalam hal ini adalah bom atom dan radioterapi agresif (radiasi sinar pengion). c. Virus, beberapa jenis virus berhubungan erat dengan perubahan sel normal menjadi sel kanker. Jenis virus ini disebut virus penyebab kanker atau virus onkogenik. d. Hormon, dalam hal ini adalah zat yang dihasilkan oleh kelenjar tubuh yang berfungsi mengatur kegiatan alt-alat tubuh. Pada beberapa penelitian diketahui bahwa pemberian hormone tertentu secara berlebihan dapat menimbulkan kanker pada organ tubuh yang dipengaruhinya (Hendry,dkk 2007). II.2 ANTIKANKER Pengobatan kanker secara medis dilakukan dengan : 1. terapi penyinaran, 2. pembedahan, dan 3. kemoterapi Kemoterapi adalah pemberian golongan obat – obatan tertentu dengan tujuan menghambat pertumbuhan sel kanker bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker. Obat itu disebut sitostatika atau obat anti kanker. Anti kanker adalah obat untuk mencegah dan mengobati pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. Obat antikanker sendiri dibagi menjadi 3 bagian yaitu : Multidrug/kombinasi, Efek terhadap sel kanker yang berada dalam siklus sel, Efek terhadap sel sehat yang cepat berproliferasi, Efek terhadap sel kanker nonsolid dan solid (Calabresi, P 2001). II.3 ANTIKANKER AGEN PENGALKILASI



Agen pengalkilasi merupakan senyawa reaktif yang dapat mentransfer alkil untuk membentuk ikatan kolvalen dengan DNA. Zat pengalkil digunakan dalam kemoterapi kanker secara luas karena efektif dalam mematikan sel kanker melalui reaksinya yang langsung dengan DNA dalam sel kanker. Hal ini menyebabkan DNA kehilangan kemampuannya untuk melakukan replikasi sel (Lullmann et al., 2000). Di dalam tubuh, obat pengalkil dengan mudah dapat berinteraksi dengan basabasa yang terdapat pada DNA dan mencegah pembelahan sel dengan membuat tautan silang (cross-link) dari untai heliks ganda (Neal, 2006). Alkylating memengaruhi molekul DNA dengan mengubah struktur atau fungsinya sehingga tidak dapat berkembang biak. Situs utama dari alkilasi DNA adalah guanin, namun basa lain juga dapat mengalami alkilasi dengan derajat yang lebih rendah. Pembentukan tautan silang (cross-link) DNA merupakan faktor yang sangat penting dalam mekanisme alkilasi dan sel-sel yang sedang mengalami replikasi paling rentan terhadap agen pengalkilasi. Proses tersebut sangat berpengaruh selama fase S dalam siklus sel. Peristiwa alkilasi dapat terjadi pada sel sehat dan pada umumnya berupa yang dapat menimbulkan beberapa efek samping. Hal tersebut dipengaruhi oleh dosis toksisitas senyawa golongan pengalkilasi yang dapat memberikan efek terhadap jaringan yang sedang berkembang dengan cepat seperti sumsum tulang, saluran pencernaan, dan sistem reproduksi (Brunton et al., 2010). II.4 MEKANISME KERJA DARI AGEN PENGALKILASI Agen alkilasi adalah entitas elektrofilik yang bereaksi dengan bagian nukleofilik DNA atau protein yang menghasilkan pengalihan kovalen dari gugus alkil. Efek sitotoksik dari agen ini terutama disebabkan oleh alkilasi DNA basa yang dapat merusak proses DNA penting seperti DNA replikasi dan / atau transkripsi. Reaksi kimia dari alkilasi dirangkum dalam Gambar 1A dimana RX mengacu pada zat alkilasi dan X atom bermuatan negatif semacam itu sebagai klorin, dan di mana R'H adalah target nukleofilik (Holland JF, Frei E. Holland-Frei, 2003).



alkilasi. Alkilasi adalah substitusi nukleofilik (SN) di yang atom hidrogen (meninggalkan kelompok) diganti oleh gugus alkil dari agen alkilasi (Brion J-D, 2003). Ada dua yaitu A. Reaksi alkilasi di mana RX mewakili alkilasiagen dengan gugus alkilnya (R) dan atom halogen (X), biasanya klorin,dan R'H target nukleofilik dari alkilasi dimana atom hidrogen darihidroksil, amina, karboksil, atau kelompok sulfhidril, diganti. (B) keduanya jenis substitusi nukleofil (SN1 dan SN2). jenis substitusi nukleofil (SN1 atau SN2) tergantung pada jumlah langkah reaksi B. (Gambar 1B). Reaksi SN1 melibatkan pembentukan karbokation yang stabil dengan a Struktur planar yang bisa diserang oleh nukleofil di kedua sisi dengan probabilitas yang sama, menyebabkan rasemat produk. Sebaliknya, reaksi SN2 menyiratkan pembentukan perantara pendek tinggal di mana kelompok yang meninggalkan tidak benar-benar terlepas dan nukleofil hampir dihubungkan secara kovalen, mengarah ke inversi konfigurasi dari karbon asimetris



II.5 jenis-jenis agen pengalkilasi Menurut jurnal “From old alkylating agents to new minor groove binders” (Stéphane Puyo, Danièle Montaudon, Philippe Pourquier ∗INSERM U916,



Institut Bergonié, 229 cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France



Accepted 18 July 2013) Ada 7 kelas agen alkilasi yang "standar", mengingat bahwa mitomycin C termasuk dalam ethylene imines dan itu Senyawa platinum, meski tidak mengalkilasi DNA stricto sensu tapi bentuk covalent adducts dengan itu, secara tradisional termasuk dalam kategori ini. Struktur kimia dari farmakope yang sesuai disajikan pada Gambar 5. Pada bagian berikut, kami akan meninjau mekanisme tindakan yang telah dijelaskan untuk derivatif utama Setiap kelas yang biasa digunakan dalam kemoterapi, dan akan hanya menyebutkan turunan baru dengan aktivitas menjanjikan di uji klinis praklinis atau awal.



1. Nitrogen mustard Agen alkilasi ini berasal dari belerang mustard dan yang pertama digunakan sebagai agen kemoterapi untuk pengobatan leukemia dan limfoma. Mereka berbagi motif amino bis yang umum (2-kloroetil) yang mengarah ke pembentukan ion aziridinium, entitas elektrofilik bertanggung jawab atas pembentukan hubungan kovalen dengan pusat nukleofilik dasar, terutama N7 dari guanine (Gambar 6). Produk hasil mono-alkilasi dapat menyebabkan dasar salah paham yang berpotensi mutagenic(Tabel 1). Sebagai alternatif, kelompok kloro dapat bereaksi dengan posisi N7 dari guanin yang berdekatan untuk membentuk intra atau silang antar untai (Gambar 6B). Mustard nitrogen hanya



digunakan



secara



sporadis



dalam



pengobatan



keganasan



hematologis,multiple myeloma, kanker ovarium, atau refrakter kanker prostat dalam kasus estramustine (Tabel 2).



2. Trofosfamid



Trofosfamide adalah kandidat menarik lainnya untuk paliatif perawatan, namun belum dipasarkan. Dua turunan lainnya juga dikembangkan: mafosfamid yang diubah menjadi 4- hidroksi-siklofosfamid tapi menarik untuk digunakan di terapi regional, dan glufosfamid yang aktivasi tidak menyebabkan produksi metabolit beracun, aset itu mendorong pengenalannya ke dalam uji klinis dengan spesifik indikasi pada kanker pankreas . Gambar 5.b



Gambar 7.b



3. Etilen



imines



a. Polyaziridin Bahan alkilasi ini ditandai dengan adanya dari satu atau lebih siklus aziridin (Gambar 5C dan 8A). Thiotepa dan altretamin adalah senyawa utama dari ini kelas. Mereka mengalkilasi DNA melalui mekanisme yang sama seperti nitrogen mustard kecuali bahwa siklus aziridin tidak diisi dan karena itu kurang reaktif. Thiotepa bisa membentuk kovalen hubungan antara kebanyakan nukleofil dasar dan juga bisa terbentuk inter-strand N7G: N7G cross-link. Thiotepa jarang terjadi digunakan untuk pengobatan kanker ovarium dan payudara, dan sebagai intravesical instillation untuk kanker kandung kemih, serta altretamin untuk pengobatan kanker ovarium dan sel kecil kanker paru-paru (Tabel 2). b. Mitomisin C Mitomycin C (Gambar 8B) memiliki dua siklus aziridin dan bagian kuinon yang memberi sifat spesifik yang mungkin menjelaskan mengapa molekul ini sering dipisahkan dari yang lain etilen imines. Ini adalah antibiotik yang diambil dari fermentasi bakteri Streptomyces. Mekanisme alkilasinya kompleks dan telah dipelajari secara ekstensif. Mitomycin C memiliki dua pusat elektrofilik yang dapat diaktifkan: karbon 1 dan 10 (Gambar 8B). Bergantung pada lingkungan, berbeda Jalur telah dijelaskan mengarah ke berbagai jenis adducts Alkilasi DNA oleh mitomycin C memerlukan aktivasi dengan pengurangan enzimatik yang mengarah ke protonasinya dan pembukaan siklus aziridin (Gambar 8B), selanjutnya merangsang hubungan nukleofil dengan karbonnya 1 (Gambar 8B dan C). Sebaliknya untuk agen alkilasi lainnya, nukleofil terutama nitrogen 2 dari guanin, yang posisi mitomisin C dalam alur minor DNA. Produk monoalkilasi juga dapat dikurangi Penghapusan bagian karbamat yang berakibat pada pengaktifan karbon 10. Bis-alkilasi guanin kedua kemudian mungkin terjadi di wilayah CpG yang kaya, menghasilkan intra atau antar-untai lintas-link tergantung pada apakah itu terletak di untai yang sama atau



tidak, masing-masing (Gambar 8C). DNA Alkilasi dalam alur utama juga dimungkinkan karena N7 monoadducts melibatkan aktivasi karbon 10 dari mitomycin C juga telah diamati (Gambar 8C). Secara klinis, Mitomycin C masih digunakan untuk pengobatan berbagai adenokarsinoma (perut, pankreas, usus besar, rektum, payudara dan kandung kemih) Gambar 8.b



Gambar 8.c



4. Nitrosoureas



Kelas agen alkilasi ini muncul dari pengamatan oleh NCI bahwa MNNG (1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin) (Gambar 5D dan 9A) ditandai Efek antiproliferatif terhadap berbagai sel kanker. Turunan lainnya seperti MNU (1-metil-1- nitrosourea) atau BCNU (1,3-bis (2-kloroetil) -1nitrosourea) bahkan aktif melawan tumor otak xenografted pada tikus, menunjukkan bahwa molekul ini bisa melewati hematoencephalic penghalang. Jika MNNG dan MNU masih Digunakan untuk tujuan penelitian sebagai turunan "bukti konsep" Molekul lain telah dicoba atau digunakan di klinik: BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), nimustine (tidak dipasarkan), fotemustin dan turunan aminoglikosilasi streptozocine (Gambar 9A). Agen ini terutama digunakan untuk pengobatan tumor otak, melanoma, dan beberapa tumor karsinoid (Tabel 2). Mekanisme tindakan mereka bergantung pada pembentukan diazohidroksi dalam kondisi dasar, yang pada gilirannya menghasilkan kation reaktif yang bertanggung jawab alkilasi yang terjadi terutama pada posisi O6 atau N7 dari guanin (Gambar 9B). Alkilasi O6G oleh carmustine dijelaskan pada Gambar 9B. Pertama, kloroetilasi Hasil adisi dihasilkan dan diikuti dengan pembentukan a N1G: NTSC inter-strand cross-link (Gambar 9B). Ini Jenis lesi berkontribusi terhadap sitotoksisitas nitrosoureas Tingkat yang sama dari pada cross-link lainnya seperti O6G: N1C atau N7G: N3C. Protein karbamoyilasi pada lisin atau arginin Residu yang diinduksi isosianat (Gambar 9B) juga dapat mengganggu aktivitas protein utama yang terlibat dalam kelangsungan hidup sel seperti Faktor perbaikan DNA .



Gambar 5.d



Gambar 9,a dan 9.b



5. Alkil alkena sulfonate



Busulfan adalah satu-satunya senyawa keluarga ini (Gambar 5E) untuk digunakan untuk pengobatan mieloid kronis refrakter leukemia (Tabel 2) dan sebelum sel induk hematopoietic transplantasi pada cangkokan . Busulfan adalah bifungsi tersulfonisasi agen alkilasi yang menginduksi N7G: N3A intra- atau N7G: N7G antar untai DNA cross-link atau proteinDNA cross-link yang bertanggung jawab atas sitotoksisitasnya (Gambar 10) . 6. Triazenes dan hidrazin Triazena ditandai dengan adanya 3 bersebelahan atom nitrogen (Gambar 5F). Dua derivative digunakan di klinik, sendirian atau dikombinasikan dengan agen sitotoksik lainnya: dacarbazine untuk pengobatan melanoma, limfoma dan sarkoma, dan temozolomida untuk pengobatan tumor otak (glioma, glioblastoma dan astrositoma) (Tabel 2). Kedua turunan tersebut merupakan



prekursor



dari



5-



(3-metil-1-triazenil)



imidazol-4-



karboksamida (MITC) dan produk sampingannya mengandung ion methyldiazonium untuk alkilasi (Gambar 11A). Metilasi DNA oleh dacarbazine dan temozolomide terjadi pada adenine N3 dan guanine N7 dan O6, yang terakhir bertanggung jawab atas mayor bagian dari sitotoksisitasnya (Gambar 11A). O6-metil guanin adalah mutagenik karena mispairing dengan timin dan selanjutnya G: C ke A: Transisi T ,ketekunannya menyebabkan efek sitotoksik oleh generasi sekunder untai istirahat. Procarbazine termasuk keluarga hidrazin. Ini pertama kali dikembangkan sebagai inhibitor oksidase mono-amina namun dengan cepat digunakan untuk properti antikanker yang terkait dengannya bagian metilhidrazin. Procarbazine juga merupakan prodrug itu menghasilkan ion diazonium yang sangat reaktif secara enzimatik konversi (Gambar 11B). Seperti banyak monofungsional agen, procarbazine menginduksi O6G dan N7G mono-adducts dan pemecahan DNA berikutnya yang bertanggung jawab atas sitotoksisitasnya . Masih digunakan dalam kombinasi obat untuk pengobatan limfoma dan tumor otak.



Gambar 5.f



Gambar 11.a dan 11.b



7.



Platinum Turunan Platinum (Gambar 5G) telah muncul di klinik pada akhir 70an dengan penggunaan cisplatin (cis diaminodichloroplatinum, CDDP) dan hasil spektakulernya di kanker testis meskipun memiliki toksisitas ginjal



yang tinggi. Ini menyebabkan sintesis karboplatin turunan yang kurang beracun dan generasi ketiga dari senyawa yang disebut DACH (diaminocyclohexyl) -platins antara yang oxaliplatin dan tetraplatin (Gambar 12A). Selain tetraplatin yang tidak dipasarkan, Senyawa platinum biasa digunakan untuk Pengobatan berbagai tumor padat: testis, ovarium, kanker kerongkongan, kandung kemih, kepala dan leher dan epidermoid dalam kasus cisplatin dan carboplatin, dan kolon metastatic kanker untuk oxaliplatin Efek sitotoksik mereka disebabkan oleh pembentukan DNA intra-strand (95%) atau antar untai (5%) lintas-link (Gambar 12B), atau untuk penambahan selular protein. Karena penggunaan klinisnya yang luas, resistansi untuk turunan platinum telah (dan masih) subjek dari banyak penelitian yang mengidentifikasi banyak mekanisme yang bisa mempengaruhi respons tumor terhadap agen ini. Gambar 5. G



Gambar 12.a dan 12.b



II.6 CONTOH OBAT DARI AGEN PENGALKILASI



BAB III PENUTUP III.1



Kesimpulan Berdasarkan hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa : 1. Agen pengalkilasi merupakan senyawa reaktif yang dapat mentransfer alkil untuk membentuk ikatan kolvalen dengan DNA. Zat pengalkil digunakan dalam kemoterapi kanker secara luas karena efektif dalam mematikan sel kanker melalui reaksinya yang langsung dengan DNA dalam sel kanker. Hal ini menyebabkan DNA kehilangan kemampuannya untuk melakukan replikasi sel 2. Ada 7 jenis- jenis agen pengalkilasi, yaitu : 1) Nitrogen Mustard 2) Trofosfamid 3) Etilen Imines 4) Nitrosoureas 5) Alkil Alkena Sulfonate 6) Triazenes Dan Hidrazin 7) Platinum



III.2



Saran Dengan dibuatnya makalah ini mengenai “OBAT ANTIKANKER : AGEN PENGALKILASI“ diharapkan dapat membantu mahasiswa dan pembaca dalam proses pembelajaran dan semoga bisa menambah ilmu pengetahuan.



DAFTAR PUSTAKA Brion J-D. Agents Alkylants: Généralités Médicaments antitumorauxet perspectives dans le traitement des cancers. Paris: TEC & DOC; 2003. p. 43–52. Brunton, L.L. et al., Terjemahan E.Y. Sukandar, et al. 2010. Goodman & Gilman: Manual Farmakologi dan Terapi. Cetakan 2011. Jakarta: EGC Calabresi, P dan Bruce, A. C. (2012). Kemoterapi Penyakit Neoplastik. Dalam: Buku Goodman dan Gilman Dasar Farmakologi Terapi. Edisi 10. Volume 3. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. From old alkylating agents to new minor groove binders, Stéphane Puyo, Danièle Montaudon, Philippe Pourquier ∗, INSERM U916, Institut Bergonié, 229 cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France, Accepted 18 July 2013



Gale dkk, 2000. Rencana Asuhan Keperawatan Onkologi. Penerbit Buku Kedokteran, EGC, Jakarta Henry Naland, 2007, Pencegahan dan terapi kanker, Jakarta, Penerbit: balai Penerbit Fakultas kedokteran Indonesia Holland JF, Frei E. Holland-Frei cancer medicine. 6th ed. Hamilton,ON: BC Decker Inc.; 2003 Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2nd Edition. Thieme Stuttgart. New York. Neal M. J., 2006, At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima, Jakarta: Erlangga