Pemeriksaan Radiofarmasi Dan Quality Control [PDF]

Citation preview

PEMERIKSAAN RADIOFARMASI Pemeriksaan radiofarmasi dapat dilakukan dengan 3 cara yaitu pemeriksaan fisika, pemeriksaan kimia dan pemeriksaan biologi. a. Pada pemeriksaan fisika konsentrasi radioaktif dinyatakan dalam satuan Curie; mCi, µCi atau Bq. Alat yang dipakai untuk menentukan konsentrasi adalah Geiger Muller Counter dan γ- scintillation counter. b. Pemeriksaan kimia dibagi menjadi tiga cara yaitu: 1) Kromatografi kertas, yang dapat memeriksa senyawa radioaktif seperti laruan Na 131I, Na99mTcO4 dan senyawa bertanda seperti Rose-Bengal-131I; 99



m



Tc-Sn-glukonat.



Kromatografi dilakukan dengan menggunakan kertas Whatmann no.1 dengan eluen metanol serta analisator saluran tunggal (detektor NaI). Sesudah dielusi, dikeringkan lalu kertas dipotong-potong setiap 1 cm dan dicacah. 2) Elektroforesis Kertas, yang dapat digunakan untuk memisahkan komponen senyawa radioaktif dalam suatu campuran misalnya campuran antara senyawa bertanda radioisotop dengan radioisotop bebasnya. Misalnya pada BSP + Na131I→ (BSP)-131I + sisa 131I-. 3) Kromatografi



Lapis



Tipis



(KLT),



menggunakan



plat



lapisan



tipis



polyethylenerephthalate yang dilapisi silika gel dengan eluen metanol, misalnya untuk menentukan kemurnian radiokimia senyawa bertanda. C. Pemeriksaan Biologi, untuk memeriksa sterilitas seperti uji sterilitas pada Farmakope Indonesia; pemeriksaan pirogen seperti pada FI dan USP; pemeriksaan toksisitas seperti pada FI serta pemeriksaan biological affinity.



PENGAWASAN MUTU (QUALITY CONTROL) Quality Control (Pengawasan mutu) Quality control atau pengawasan mutu adalah bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaannya. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur dalam semua rangkaian pembuatan adalah mutlak untuk menghasilkan obat yang bermutu mulai dari saat obat dibuat sampai pada distribusi obat jadi. Untuk keperluan tersebut harus ada bagian pengawasan mutu yang berdiri sendiri. Pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisa yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan sampel, pemeriksaan, dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi. Pengawasan mutu meliputi juga program uji stabilitas pemantauan lingkungan kerja, validasi, dokumentasi suatu batch, program penyimpanan sampel, dan penyususnan, serta penyimpanan sesuai dengan spesifikasi yang berlaku dari setiap bahan dan produk termasuk metode pengujiannya.



PENGAWASAN MUTU 1 Definisi Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan Beberapa obat yang perlu dilakukan pengawasan mutu salah satunya yaitu, radiofarmaka (misal yang berumur pendek) digunakan sebelum seluruh parameter uji kualitas



(misal



uji



sterilitas,



endotoksin,



kemurnian



radionuklida,



dll.)



selesai



dikerjakan.Untuk itu, implementasi dan kepatuhan terhadap sistem Pemastian Mutu mutlak dilaksanakan. 2. Pengambilan Sampel a Jumlah sampel yang biasanya diambil dalam analisis sediaan farmasi mungkin perlu dimodifikasi,tetapi hendaklah memadai untuk dilakukan pengujian ulang (sampel pembanding). b Jumlah sampel yang biasanya diambil untuk uji sterilitas tidak perlu diterapkan pada radiofarmaka karena dalam satu bets jumlahnya hanya sedikit. 3. Bahan Awal a Uji khusus mungkin harus dirancang dan dilaksanakan untuk menunjukkan tidak ada sedikitpun impuritas yang spesifik diperbolehkan misal dalam bahan target. Proses iradiasi merupakan uji yang terbaik. b Bahan baru yang disintesis sendiri hendaklah dikarakterisasi dan diuji sebelum digunakan. 4. Produk Jadi 4.1 Kemurnian Radionuklida a Pengujian kemurnian radionuklida hendaklah dilakukan pada bahan awal radioaktif sebelum preparasi suatu senyawa bertanda.



b Pemancar beta dan gamma biasanya merupakan impuritas utama yang diamati, tetapi pada produk hasil fisi, impuritas pemancar alfa hendaklah diamati juga. c



Kalibrasi energi dari instrument hendaklah sering dilakukan dengan menggunakan sumber (radioaktif) acuan dan diverifikasi sebelum dipakai dengan menggunakan sumber standar yang berumur panjang.



4.2 Kemurnian Radiokimia a Kemurnian radiokimia hendaklah ditentukan, menggunakan berbagai teknik termasuk pemisahan kromatografis, ekstraksi dengan pelarut, KCKT, elektroforesis dan presipitasi. Metode kromatografi kertas dan kromatografi lapisan tipis biasanya digunakan untuk penentuan kemurnian radiokimia suatu radiofarmaka. Pemilihan teknik tergantung pada kompleksitas preparasi radiofarmaka.



3 Konsentrasi Radioaktif a Penentuan secara independen konsentrasi radioaktif yang sesungguhnya hendaklah dilakukan oleh Pengawasan Mutu dengan instrumen yang berbeda dari yang digunakan dalam proses pembuatan. b Untuk tiap radiofarmaka, kandungan radioaktivitas, konsentrasi radioaktif dan dosis atau volume yang diberikan kepada pasien hendaklah ditentukan. 4.4 Kemurnian Kimia a Kontaminan kimia, misal logam dalam jumlah yang sangat sedikit, hendaklah diidentifikasi dan ditentukan, untuk mencegah atau mengurangi dampak yang mungkin terjadi pada proses penandaan radiofarmaka. b Untuk kit radiofarmaka yang mengandung garam Stano (Sn2+) sebagai bahan pereduksi, kandungan garam Stano (Sn2+) hendaklah ditentukan dengan menggunakan metode seperti iodometri atau polarografi. 4.5 Ukuran Partikel a Jumlah dan ukuran partikel dalam larutan suspensi atau larutan koloid hendaklah ditentukan. 6 pH



a Semua radiofarmaka hendaklah mempunyai pH yang sesuai untukkestabilan dan integritasnya. pH dapat ditentukan menggunakan kertas pH atau pH meter. 7 Distribusi Biologis a Untuk beberapa radiofarmaka, uji distribusi biologis hendaklah dilakukan sebagai indikator mutu dan kinerja yang diharapkan dari radiofarmaka. b Prosedur yang ditetapkan dalam monografi farmakope dapat diadopsi dalam uji biodistribusi ini. 4.8 Studi Stabilitas a Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi. Bila hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah dilakukan pengujian pada bets berikutnya. b Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada mulanya, maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan. c



Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi:



a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel; b) Kestabilan kimiawi, misal pH,, kandungan benzyl alcohol; c) Konsentrasi radioaktif; d) Kemurnian radiokimiawi; e) Biodistribusi; dan f) Kandungan Stano (Sn2+) (missal untuk kit 99mTc). d Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan dibekukan”, maka kestabilan,terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan, tidak terjadi denaturasi



protein)



pada



suhu



sekitar



-5



oC



hendaklah



dibuktikan.



e Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah rekonstitusi hendaklahdibuktikan.



f



Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa.



g Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc tertinggi dan terendah untuk digunakan pada preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc menggunakan volume rekonstitusi maksimum dan minimum. h Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan digunakan untuk rekonstitusi. i



Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui.



4.9 Uji Sterilitas a Semua radiofarmaka untuk penggunaan parenteral harus steril. Meskipun tidak selalu memungkinkan untuk menunggu hasil uji sterilitas sebelum diluluskan untuk penggunaan karena sifat alamiah radioaktif, uji sterilitas hendaklah menjadi bagian dari pengawasan mutu produksi. Proses produksi hendaklah divalidasi secara teratur. b Uji sterilitas hendaklah dilakukan sesuai prosedur yang ditetapkan dalam Farmakope Indonesia atau farmakope internasional yang diakui oleh otorita pengawasan. 4.10 Uji endotoksin bakteri a Endotoksin bakteri menyebabkan efek pirogenik. Pengujian pirogen invivo secara teratur pada kelinci (durasi uji: 24



5 jam) untuk memastikan apirogenisitas produk mungkin tidak



dapat dilakukan sebelum pelulusan/penggunaan produk. Uji in vitro untuk bakteri endotoksin dapat menggunakan metode Limulus Amoebocyte Lysate (LAL). b Pemeriksaan lengkap produk pada sampel dummy hendaklah dilakukan untuk beberapa bets sebelum memulai formulasi radiofarmaka secara rutin. Dalam hal fasilitas mengalami kerusakan atau berhenti beroperasi, keyakinan terhadap kondisi kerja yang tepat hendaklah ditentukan kembali dengan melakukan analisis lengkap pada beberapa bets radiofarmaka.



4.11 Instrumentasi Laboratorium



a Sistem Pengawasan Mutu hendakla juga mencakup pemeriksaan lingkungan terhadap radioaktivitas seperti pada sistem ventilasi, saringan udara dan peralatan LAF.Kalibrasi instrumen untuk penentuan radioaktivitas hendaklah juga diperiksa. 12 Sampel Pertinggal a Sampel produk antara dan produk akhir radiofarmaka hendaklah disimpan pada kondisi penyimpanan yang tepat dan dalam jumlah yang cukup untuk penggunaan uji ulang atau verifikasi analisis bets. Contoh pertinggal ini hendaklah disimpan selama waktu yang ditetapkan menurut masa edar komponen radioaktif yang digunakan. Namun ketentuan di atas tidak berlaku bagi radiofarmaka yang memiliki waktu paruh yang singkat. b Prosedur pengambilan sampel dapat disesuaikan menurut tujuan dari pengambilan sampel yang dilakukan,tipe pengawasan yang diterapkan dan sifat materi yang disampel (misal: bets berukuran kecil dan/atau kandungan radioaktif). Prosedur tersebut hendaklah diuraikan secara tertulis (dalam Protap). c



Bila suatu bets produk harus dikirim sebelum semua pengujian mutu selesai, hal ini tidak mengurangi keharusan Kepala Pemastian Mutu membuat keputusan resmi yang diambil berkenaan dengan pemenuhan persyaratan terdokumentasi dari bets produk tersebut. Dalam hal ini hendaklah ada prosedur tertulis yang merinci semua data produksi dan pengawasan mutu yang harus dipertimbangkan sebelum bets produk dikirim. Hendaklah juga tersedia suatu prosedur yang menguraikan tindakan yang diambil oleh Kepala Pemastian Mutu jika setelah produk dikirim ternyata hasil pengujian tidak memenuhi syarat.



d Sampel dari tiap bets produk hendaklah disimpan, kecuali jika ditetapkan lain dalam izin edar. Spektrometer sinar gamma digunakan untuk pengawasan mutu kemurnian radionuklida dari radiofarmaka. Agar dapat menggunakan spektrometer sinar gamma dengan kinerja tinggi, seluruh sistem perlu disetel dan dipertahankan secara tepat.Bentuk pulsa dan amplifier gain hendaklah disetel secara berkala. Kalibrasi energi, Full Width at Half Maximum (FWHM) dan peak counting efficiency dan pemeriksaan area puncak, pengujian radioaktivitas, akurasi, presisi hendaklah dilakukan secara berkala. PRODUKSI RADIOFARMASI, JALUR PENYIMPANAN, DAN QC MENURUT cGRPP QUALITY CONTROL



Spesifikasi dan prosedur pengujian quality kontrol untuk radiofarmasi saat ini masih menggunakan Farmakope Eropa. Hal ini menyatakan bahwa pengujian penuh produk dengan metode di farmakope terhadap Departemen Radiofarmasi sebelum rilis sering tidak mungkin . Harus ada prosedur tertulis yang merinci semua data Persiapan dan Pengendalian Mutu yang harus dipertimbangkan sebelum persiapan dikirim. Suatu prosedur juga harus menjelaskan langkahlangkah yang akan diambil oleh orang yang bertanggung jawab jika hasil tes yang diperoleh tidak memuaskan. Parameter yang akan dinilai pada setiap produk sebelum rilis  



Label harus diperiksa untuk kebenaran dan kelengkapan Total radioaktivitas . Karena kadar radioaktivitas menentukan dosis radiasi ke pasien , dosis masing-masing pasien harus memiliki pemeriksaan independen dari total radioaktivitasnya sebelumnya administrasi . Aktivitas setiap dosis pasien harus hati-hati







diukur dan didokumentasikan . Penampilan dan kebebasan dari kontaminasi partikel kotor



Parameter kontrol kualitas eluat generator teknesium-99m 



Molibdenum - 99 terobosan pada eluat pertama dari masing-masing generator teknesium-



 



99m Kegiatan Elusi harus diukur pada setiap eluat . Aluminium terobosan ion harus diperiksa pada setiap eluat digunakan untuk menyiapkan produk yang terpengaruh oleh adanya ion aluminium .



Pelabelan kit disiapkan di pabrik dan dirilis untuk dijual setelah semua diresepkan dan tes kontrol kualitas selesai . Oleh karena itu , komposisi , kemurnian kimia , apyrogenicity , kesterilan dan ukuran partikel ( jika ada) dijamin oleh produser. Petunjuk untuk menggunakan kit harus disertakan dalam pelabelan. Setiap penyimpangan dari instruksi ini harus divalidasi . Verifikasi efektivitas pada pelabelan yang diterapkan dilakukan dengan memeriksa Kegiatan akhir ( pada waktu lain) , hasil pelabelan dan / atau kemurnian radiokimia dari persiapan serta kontaminasi partikel . Parameter seperti ukuran partikel ( jika berlaku ) , kesterilan , pH , dan isotonisitas harus dikontrol pada interval waktu yang teratur juga. Parameter kontrol kualitas kit untuk label dengan teknesium-99m dan menghasilkan persiapan radiolabelled -



Integritas setelah menerima Kemurnian radiokimia ( RCP ) pengujian produk dibuat dari pelabelan kit berlisensi harus



-



dilakukan pada setiap persiapan . Tanpa izin radiofarmasi , apakah dibeli sebagai produk jadi , disiapkan membentuk kit berlisensi atau dipersiapkan sesuai dengan in- house formula , harus sepenuhnya diuji



-



pada setiap kesempatan . Sterility harus dikontrol pada random sampling peluruhan berikut radioaktivitas .



-



Ukuran partikel partikel radiofarmasi digunakan untuk perfusi paru pencitraan atau ukuran partikel koloid radiofarmasi mungkin berharga dalam memastikan farmakokinetik konsisten



-



produk. Hal ini melibatkan metode mikroskopis cahaya atau membran filtrasi . Penyusunan radiofarmasi dan kontrol kualitas mereka harus, jika mungkin ,dilakukan di



-



kamar terpisah . Pengukuran pH menggunakan kertas pH kisaran sempit dapat dilakukan pada technetium -Eluat 99m Generator dan pada produk dikenal memiliki pH non - fisiologis atau produk yang pH harus disesuaikan selama prosedur pelabelan .



Sterilisasi dan endotoksin bakteri pengujian Tujuan pengujian sterilitas adalah untuk memastikan bahwa prosedur yang digunakan dalam radiofarmasi yang menghasilkan produk steril . Frekuensi pengujian tergantung pada pengalaman Department . Persiapan aseptik dan prosedur pengeluaran harus secara teratur diperiksa, , terutama jika personel baru yang terlibat . Biasanya , sampel untuk pengujian sterilitas disimpan untuk radioaktivitas peluruhan cukup dan kemudian dikirim untuk pengujian sterilitas oleh eksternal , divalidasi laboratorium. Menurut Farmakope Eropa, pengujian sterilitas internal hanya direkomendasikan jika kamar dan peralatan khusus yang tersedia. Pirogen atau pengujian endotoksin bakteri radiofarmasi tidak secara rutin dilakukan .The Limulus amoebocyte lisat ( LAL ) uji dapat bermanfaat akan digunakan sebagai bagian dari validasi sistem baru atau perubahan dalam praktek kerja. Bila satu atau lebih kolom pemurnian terlibat dalam persiapan sebuah radiofarmaka , sebuah tes endotoksin bakteri harus dilakukan pada persiapan akhir . Prosedur harus divalidasi sebelum pengenalan digunakan secara rutin dan persiapan dapat dilepaskan untuk digunakan sebelum penyelesaian Uji endotoksin bakteri . Pemantauan lingkungan sangat penting untuk menjaga kondisi aseptik . Pengujian mikrobiologi workstation aseptik harus dilakukan secara berkala . Metode dapat mencakup menggunakan penyeka atau pelat kontak untuk permukaan , dan menetap piring atau samplers udara dinamis untuk kualitas udara . Persiapan dari bahan pasien autologous ' Persyaratan yang ketat mengenai penanganan aseptik bahan autologous pasien harus diikuti . Semua bahan awal harus diidentifikasi . Untuk setiap pereaksi, bahan atau larutan khusus ditujukan untuk penggunaan manusia itu harus diuji dan didokumentasikan bahwa spesifikasinya memenuhi standar yang dibutuhkan . Hanya bahan dan reagen bersertifikat untuk digunakan manusia harus digunakan . Persiapan sel berlabel harus dilakukan satu demi satu atau dengan orang yang berbeda dalam lokasi yang berbeda . Pemeriksaan berikut harus dilakukan : -



Perhitungan hasil pelabelan setiap persiapan



-



Pengendalian kemurnian radiokimia ( sejauh mungkin ) pada setiap persiapan sebelum



-



administrasi Pengendalian identitas pasien sebelum pemberian Kontrol viabilitas sel , morfologi atau fungsi , tergantung pada jenis sel , pada tiga persiapan ( reagen dan personil yang sama ) .