Referat Ewing Sarcoma - Stase IKA [PDF]

Citation preview

BAB I PENDAHULUAN I.



Latar Belakang Pada tahun 1921, James Ewing mendeskripsikan sarkoma sel kecil pada tulang. Sarkoma tersebut kini menyandang namanya, sarkoma Ewing. Sarkoma Ewing adalah neoplasma ganas yang terdiri dari sel kecil bulat yang tidak membentuk matriks. 3 Namun, studi terkini menunjukkan bahwa tumor Ewing kemungkinan berasal dari sel neuro-ektodermal dengan berbagai variasi derajat diferensiasi dari sel primitif jaringan neural. Secara klinis, tumor ini memiliki karakter yang agresif dengan ciri pertumbuhan yang cepat dan kemungkinan yang tinggi terjadinya mikrometastasis.1 Sarkoma Ewing yang berasal dari tulang daerah wajah dan leher adalah hal yang tidak umum terjadi. Ketika terjadi di rahang, maka angka kejadian pada mandibula lebih sering daripada maksila. Pembengkakan, nyeri, leukositosis dan demam adalah beberapa gejala Sarkoma Ewing, tetapi hal ini juga menyerupai gejala dari suatu infeksi odontogen.2 Meskipun angka kejadiannya jarang akan tetapi sarkoma Ewing menyerang usia muda dan dahulu memiliki prognosis yang buruk, sampai dikembangkan tata laksana dalam beberapa dekade terakhir. Sarkoma Ewing adalah penyakit sistemik, dengan sebagian besar pasien telah mengalami mikrometastasis saat diagnosis. Pada pengamatan-pengamatan terdahulu bahwa pasien-pasien dengan sarkoma Ewing berakhir dengan buruk bila ditatalaksana dengan radiasi atau amputasi tumor primer saja. Kemoterapi memberikan perbaikan angka survival karena kemampuannya mengendalikan mikrometastasis. Perbaikan protokol kemoterapi memberikan hasil yang lebih baik dari beberapa dekade yang lalu. Kontrol lokal dilakukan dengan reseksi tumor primer dan atau radioterapi.3 Perawatan yang sesuai untuk Sarkoma Ewing adalah eksisi bedah dari tumor yang dilaksanakan bersama dengan radioterapi dan kemoterapi. Karena tinggi angka kejadian rekurensi (20%) dari perawatan terapi saja, maka eksisi bedah radikal harus dilakukan untuk meningkatkan kontrol lokal di saat memungkinkan. Hal ini berlaku sama terhadap mandibula, karena teknik rekonstruksi saat ini dapat membantu memperbaiki estetik dan kecacatan fungsional pada pasien. Radioterapi harus dilakukan sebagai terapi neoadjuvan atau pada kondisi tumor radiosensitif primer yang tidak dapat dilakukan reseksi. Kemoterapi juga harus dilakukan untuk menjaga serta mencegah sekaligus merawat metastasis dari tumor. Gabungan dari bedah, 1 | Sarkoma Ewing



radioterapi, dan kemoterapi dapat secara signifikan meningkatkan rasio survival 5 tahun hingga kini dari 40% dapat mencapai 75%.4 Faktor utama dari prognosis meliputi lokasi tumor dan volumenya, serta ada tidaknya metastasis. Tumor yang muncul pada tulang rahang memiliki prognosis yang lebih baik daripada yang tumbuh pada tulang panjang. Anak dengan usia yang lebih muda memiliki survival yang lebih baik daripada remaja yang lebih besar dan dewasa muda. Gejala klinis seperti gejala sistemik (demam, anemia), tingginya kecepatan sedimentasi eritrosit, trombositosis dan meningkatnya serum laktat dehidrogenase biasanya memiliki prognosis yang buruk. Kenaikan serum laktat dehidrogenase sebelum perawatan memiliki korelasi dengan adanya penyakit metastasis dan survival yang lebih rendah terhadap kebebasan tanpa penyakit.1



2 | Sarkoma Ewing



BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1 Definisi, Epidemiologi, dan Etiologi Sarkoma Ewing adalah suatu tumor ganas jaringan mesenkimal yang tersusun atas sel bulat, kecil yang berasal dari jaringan neuro-ektodermal dimana dapat ditemukan pada tulang dan jaringan lunak. 1-4 Lokasi utama meliputi ekstremitas bawah (41%), ekstremitas atas (9%), dinding dada (16%), pelvis (26%), tulang belakang (6%), dan tulang tengkorak dan wajah (2%).3 Tulang wajah memiliki angka kejadian yang jarang, dan tulang mandibula merupakan tulang yang paling umum terkena. Sekitar 90% kasus yang dilaporkan terjadi pada mandibula sebagai lesi primernya dan 10%nya telah bermetastasis. Angka kejadiannya lebih banyak pada pasien di bawah usia 20 tahun (80%). Puncak angka kejadian berada pada usia remaja (50%). Sarkoma Ewing tidak pernah terjadi pada individu berkulit hitam. Berdasar jenis kelamin, laki-laki muda lebih sering daripada wanita muda dengan rasio 1,4:1.5 Data dari Amerika Serikat menunjukkan rentangan 0,3 kasus per satu juta pada anak di bawah 3 tahun sampai 4,6 kasus per satu juta pada remaja usia 15 – 19 tahun. Menurut registrasi tumor tulang Jepang, sarkoma Ewing adalah sarkoma tulang tersering ketiga setelah osteosarkoma dan chondrosarkoma. Pada pasien di bawah 20 tahun sarkoma Ewing merupakan sarkoma tersering setelah osteosarkoma. Data dari register subdivisi Onkologi Orthopedi FKUI-RSCM tahun 1995 – 2008 mencatat rata-rata 2 kasus baru setiap tahunnya atau rata-rata 3% dari seluruh kasus tumor muskuloskeletal tiap tahun.3 Sebenarnya, penyebab sarkoma Ewing masih diperdebatkan, terutama mengenai sel-sel yang menjadi asal muasalnya. Sarkoma Ewing terkait dengan translokasi kromosom spesifik yang kemudian membentuk gen gabungan/fusi yang mengkode protein-protein. Gabungan gen terdiri dari domain transaktivasi EWS dan domain pengikat DNA yang merupakan salah satu dari keluarga faktor transkripsi yakni FLI1, ERG, ETV1, ETV4 dan FEV. Lebih dari 85% sarkoma Ewing terkait dengan translokasi kromosom t(11;22) (q24;q12) yang menghasilkan gen gabungan EWSFLI-1. Protein yang dihasilkan bersifat sebagai faktor transkripsi aberan yang menderegulasi program ekspresi gen sel-sel target, sehingga menampakkan fenotip neuroektodermal primitif. Ekspresi gen gabungan ini yang diyakini berperan kunci 3 | Sarkoma Ewing



dalam patogenesis sarkoma Ewing. Sebuah studi menunjukkan gen gabungan EWSFLI-1 memiliki ekspresi yang stabil pada sel-sel punca mesenkim, yang dapat menjadi petunjuk patogenesis lebih lanjut dari sarkoma Ewing dan bisa menunjukkan sel-sel yang menjadi asal muasal. Walaupun terjadi translokasi kromosom, penyakit ini tidak diturunkan dari orang tua kepada anaknya.1,2,3,6,7 II.2 Staging Sarkoma Ewing Enneking dkk. menciptakan sistem staging untuk tumor muskuloskeletal untuk membantu pembuatan keputusan dalam tata laksana. Sistem ini berdasarkan derajat keganansan (grade) histologik tumor, perluasan lokal, dan keberadaan metastasis. Grading neoplasma tergantung selularitas lesi dan gambaran sitologis dari sel-sel neoplasma. Neoplasma low grade memiliki gambaran menyerupai sel-sel asal. Neoplasma high grade memiliki sel-sel ganas yang yang tidak terdiferensiasi sehingga sulit diidentifikasi sel-sel asalnya. Sebagian besar tumor tulang digradasikan dari 1 sampai 4.3 Grading neoplasma memerlukan variasi morfologik. Sarkoma Ewing memiliki sedikit variasi dari tumor ke tumor, sehingga tidak ada cara yang praktis untuk melakukan grading. Sarkoma Ewing digolongkan sebagai highgrade. Tumor-tumor dianggap terjadi di kompartemen anatomi. Sarkoma yang terkurung dalam tulang adalah intrakompartemen, bila meluas ke jaringan lunak maka digolongkan ekstrakompartemen.3 Grading histologis dan deskripsi anatomis tumor digabungkan untuk mendefinisikan stage pada Sarkoma Ewing:3     



Stage IA—low-grade, intrakompartemen stage IB—low-grade, ekstrakompartemen stage IIA—high-grade, intrakompartemen stage IIB— high-grade, ekstrakompartemen stage III dengan metastasis



Lesi high-grade seperti sarkoma Ewing termasuk pada stage II. Kebanyakan pasien dengan sarkoma Ewing jatuh pada stage IIB atau III akibat perluasan di luar kompartemen anatomik atau metastasis. Seperti telah disebut pencitraan untuk staging adalah CT scan thorak dan bone scan.3 II.3 Manifestasi Klinis & Sistemik 4 | Sarkoma Ewing



Manifestasi klinis sarkoma Ewing dapat berupa manifestasi local maupun sistemik. Manifestasi lokal meliputi : nyeri dan bengkak pada daerah tulang yang terlibat dan umumnya bertumbuh dengan cepat. 1,5 Massa tulang dan jaringan lunak didaerah sekitar tumor sering dan bisa teraba fluktuasi dan terlihat eritema yang berasal dari perdarahan dalam tumor. Selain itu terjadi pembesaran nodus limfatikus terdekat.5 Manifestasi sistemik biasanya meliputi : ciri umum dari inflamasi yakni demam, nyeri, parestesia, anemia, peningkatan laju endap darah (LED), peningkatan serum laktat dihidrogenase (LDH) dan leukositosis. Riwayat demam biasanya tidak konsisten dan nyeri bervariasi mulai dari sedang hingga sangat berat dan seringkali terus menerus serta lebih berat di saat malam hari. Nyeri pada bagian tulang lain dapat menjadi indikasi paling awal kemungkinan terjadinya metastasis.3,4,5



Gambar 1. Gambaran klinis dari Sarkoma Ewing pada mandibula, tampak benjolan yang mendesak gigi geligi dari lengkung normal.1



II.4 Pemeriksaan Penunjang Tes dan prosedur diagnostik berikut ini harus dilakukan pada semua pasien yang dicurigai Ewing Sarkoma, antara lain:1-10



5 | Sarkoma Ewing



1) Pemeriksaan darah: a) Pemeriksaan darah rutin b) Transaminase serum hepar c) Alkali fosfatase d) Laju Endap Darah (LED) e) Laktat dehidrogenase (LDH) Kenaikan kadar enzim ini berhubungan dengan adanya atau berkembangnya metastase 2) Pemeriksaan radiologis: a) Foto rontgen : Gambaran radiologis sarkoma Ewing: tampak lesi destruktif yang bersifat infiltratif yang berawal di medulla; pada foto terlihat sebagai daerah-daerah radiolusen. Tumor cepat merusak korteks dan tampak reaksi periosteal. Kadang-kadang reaksi periostealnya tampak sebagai garis-garis yang berlapis-lapis menyerupai kulit bawang dan dikenal sebagai onion skin appearance. Gambaran ini pernah dianggap patognomonis untuk tumor ini, tetapi biasa dijumpai pada lesi tulang lain. Tumor dapat meluas sampai ke jaringan lunak dengan garis-garis osifikasi yang berjalan radier disertai dengan reaksi periosteal tulang yang memberikan gambaran yang disebut sunray appearance. Interpretasi radiologis pada Sarkoma Ewing di mandibula dapat memiliki diagnosis banding antara lain: Sarkoma osteogenik, neuroblastoma, limfosarkoma, histiositosis X, rhabdomyosarkoma, osteomyelitis dan carcinoma metastatik.



Gambar 2. Gambaran Radiologis Sarkoma Ewing pada mandibula, tampak adanya “sun ray” appereance yang merupakan pertumbuhan tulang dari mandibula.5 Gambar 3. Gambaran Radiologis Sarkoma Ewing pada ekstremitas bawah. Tampak adanya tampilan “moth eaten” pada gambar A dan gambaran khas “Onion skin” pada gambar B yang merupakan ciri khas dari 6 | S aEwing. r k o 3m a E w i n g Sarkoma



b) CT scan: pada daerah yang dicurigai neoplasma (misal : pelvis, ekstremitas, kepala) dan penting untuk mencatat besar dan lokasi masa dan hubungannya dengan struktur sekitarnya dan adanya metastase pulmoner. Bila ada gejala neurologis, CT scan kepala juga sebaiknya dilakukan.



Gambar 4. Gambaran CT scan potongan potongan transversal dan sagital pada pasien Sarkoma Ewing. Tampak adanya benjolan pada berukuran besar pada tulang maksilla yang melibatkan zygoma dan rongga nasal.8



3) Pemeriksaan invasif: a) Biopsi dan aspirasi sumsum tulang. Aspirasi dan biopsi sampel sumsum tulang pada jarak



tertentu dari tumor dilakukan untuk



menyingkirkan adanya metastase. b) Biopsi insisi atau biopsi aspirasi dengan jarum pada massa tumor sangat penting untuk mendiagnosis Sarkoma Ewing. Jika terdapat jaringan lunak, biopsi pada daerah ini biasanya lebih memungkinkan. Massa tumor terlihat seperti lapisan-lapisan sel bulat, menyerupai limfosit tetapi lebih besar. Sel-sel mitotik jarang dijumpai, stroma intercelullar berjumlah sedikit dan sebagian besar dari massa tumor bisa jadi mengalami nekrotik. Sel-sel tumor terletak di tengah-tengah area dan membentuk rosette, seperti rosette Homer-Wright, hal yang spesifik untuk neuroblastoma.



7 | Sarkoma Ewing



Gambar 5. Gambaran histopatologis pada Sarkoma Ewing. Tampak gambaran sel berdiferensiasi buruk bentuk bulat monomorfik dengan inti sel bulat hingga oval.3,5



II.5 Diagnosis Perkembangan terakhir dari mikroskop, sitogenetik immunohistokimia dan teknik genetik molekuler telah meningkatkan keakuratan dari diagnosis banding Sarkoma Ewing. Penggunaan imunohistokimia dan sitogenetik dapat membantu dalam diagnosis dari tumor ini. Secara umum sel-sel tumor Sarkoma Ewing positif terhadap Vimentin dan CD99 dan negatif pada penanda sel saraf, skeletal, vaskular dan sel limfoid.1,3,5 Pada studi akhir-akhir ini menunjukkan bahwa antigen Mic2 sangat sensitif pada produksi gen Mic2 (CD99) untuk semua kelompok tumor Sarkoma Ewing dengan lebih dari 95% dari kasus-kasus yang dilaporkan menunjukkan nilai yang positif untuk penanda ini. Bahkan, ekspresi dari protein CD99 tidak hanya konklusif untuk Sarkoma Ewing karena sel tumor bulat yang lain seperti karsinoma sel Merkel, osteosarkoma sel kecil, limfoma T-limfoblastik dan sarkoma sinovial yang berdiferensiasi buruk dapat memberikan ekspresi terhadap penanda ini.1,3,5 II.6 Penatalaksanaan Tata laksana Sarkoma Ewing memerlukan kemoterapi sistemik digabungkan dengan pembedahan atau radioterapi atau keduanya untuk kontrol lokal tumor. Dengan penggunaan regimen terapi multimodal termasuk kombinasi kemoterapi, pembedahan, dan radioterapi, angka kesembuhan 50% atau lebih dapat dicapai. Secara umum pasien mendapatkan kemoterapi sebelum tindakan untuk kontrol lokal. Pada pasien yang menjalani pembedahan, margin bedah dan respon histologik perlu dipertimbangkan dalam tata laksana pasca bedah.1,2,3 



Kemoterapi Dasar kemoterapi kombinasi untuk sarkoma Ewing dimulai tahun 1974 ketika



Rosen



et



al



dari



Memorial



Sloan-Kettering



Cancer



Center



8 | Sarkoma Ewing



memperkenalkan kombinasi vincristine, actinomycin dan doxorubicin (VACD) yang memberikan survival jangka panjang pada 12 pasien sarkoma Ewing. Sekarang ini kemoterapi untuk sarkoma Ewing selalu melibatkan vincristine, doxorubicin, ifosfamide, dan etoposide.1,5,9 Protokol kemoterapi di Amerika Serikat secara umum menggunakan vincristine, cyclophosphamide, dan doxorubicin kemudian digilirkan dengan ifosfamide/ etoposide. Protokol Eropa secara umum mengabungkan vincristine, doxorubicin dan alkylating agent dengan atau tanpa etoposide dalam satu siklus. Durasi kemoterapi primer berkisar antara 6 bulan sampai 1 tahun.1 Seperti halnya protokol-protokol kemoterapi lain, protokol kemoterapi untuk sarkoma Ewing terus diuji coba untuk intensifikasi. Asumsi dari intensifikasi adalah bahwa kemoterapi memiliki kurva respon-dosis, sehingga memberikan terapi lebih banyak akan membunuh lebih banyak sel tumor, sehingga meningkatkan kemungkinan tata laksana yang sukses. Intensifikasi didukung oleh kemajuan modalitas suportif, salah satunya adalah identifikasi sitokin seperti granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) yang akan mempercepat penyembuhan neutrofil.3 



Kontrol lokal Tata laksana untuk sarkoma Ewing menyeimbangkan agresivitas terapi untuk memaksimalkan kontrol lokal dengan meminimalisasi morbiditas. Kontrol lokal sarkoma Ewing dapat dilakukan dengan radioterapi dan atau pembedahan.1-8 Pasien yang menerima radioterapi sebagai satu-satunya modalitas (radioterapi definitif) terapi umumnya adalah pasien-pasien yang sudah memiliki faktor prognosis buruk seperti ukuran tumor yang besar dengan lokasi yang sulit sehingga radioterapi sulit dilakukan dan pembedahan tidak mungkin dilakukan.3 Untuk mengontrol sarkoma Ewing diperlukan dosis radiasi di atas 40 Gy, penggunaan dosis yang lebih rendah akan memberikan rekurensi lokal yang cukup besar. Radioterapi definitif menggunakan dosis antara 55 dan 60 Gy. Bila pembedahan dilakukan sebelum atau sesudah radioterapi maka dosis yang diberikan adalah antara 45 dan 55 Gy. Dosis ini diberikan dalam fraksinasi harian 1,8-2 Gy, hiperfraksinasi diberikan dua kali sehari sebesar 1,6 Gy.1,3,5,10 Kontrol lokal kombinasi lebih dipilih karena menunjukkan berkurangnya rekurensi lokal (200 ml (EFS: 42%), maka memiliki prognosis lebih buruk daripada ukuran 100 - 200 ml (70%) dan