10 0 879 KB
FAKTOR INTRINSIK DAN EKSTRINSIK ZAT BERACUN DAN MAHLUK HIDUP
Penentu ketoksikan Keefektifan antaraksi
Keberadaan
Dipengaruhi Faktor
Intrinsik ZB dan MH
EFEK TOKSIK
Ekstrinsik
FAKTOR INTRINSIK ZB dan MH ZAT BERACUN 1. FAKTOR KIMIA a. Sifat fisika-kimia b. Struktur kimia 2. KONDISI PEMEJANAN 3. Pengolahan, Pengawetan, Pegemasan
MAKHLUK HIDUP 1. Fisiologis 2. Patologis 3. Kapasitas fungsional cadangan 4. Penyimpanan racun 5. Genetika 6. Toleransi & Resistensi
FAKTOR KIMIA ZAT BERACUN
SIFAT FIS & KIM Kimia-Fisika
KIMIA
Ionisasi Keterlarutan
Struktur
Translokasi obat
Reaksi / Interaksi
Efektivitas Translokasi Aksi Kimia
Toksisitas Obat
Spesifik / selektif
Tak spesifik
Reseptor spesifik Menyeluruh
Biotransformasi
Sifat Metabolik
• Contoh Sifat Fisika-kimia: Asam benzoat lebih mudah diabsorbsi dari lambung daripada usus (kaitannya dg pH dan pKa) • Contoh aksi spesifik: paration dan metilparation ketoksikan (LD50) lebih besar paration, berkaitan dg penghambatan enzim asetilkolinesterase lebih besar paration shg asetilkolin menumpuk • Contoh yang tak spesifik: Asam dan basa kuat mampu merusak sel, mungkin dg cara presipitasi protein yang berakibat denaturasi protein • Larutan pekat dari pelarut organik, eter, kloroform, CCl4 aksinya tak spesifik.
Apa pengaruh ionisasi dan keterlarutan didalam lipid atas translokasi dan ketoksikan zat beracun? Zat beracun (pka) pH medium
[Tak terionkan ]
ionisasi
+
[ terionkan]
Larut Lipid Lipid Translokasi mudah
membran
Bagaimana cara memperkirakannya ? Asam = pKa +log [tak terionkan]/[terionkan]
SIFAT FISIKA-KIMIA • ZB umumnya asam lemah atau basa lemah • Ionisasi & kelarutan keefektifan translokasi racun • pKa racun & pH medium ionisasi (Henderson Hasselbach) Asam lemah : pKa – pH = log (tak terion)/(ion) Basa lemah : pKa – pH = log (ion)/tak terion Contoh : Asam benzoat Lambung (pH = 2), tak terion : ion = 100 : 1 Plasma (pH = 7,4), tak terion : ion = 1 : 2512 Usus (pH = 6) absorpsi di lambung > usus
Ionisasi asam benzoat dan anilin pada pH 2
STRUKTUR KIMIA • Menentukan aksi atau antaraksi ZB • ZB mempunyai afinitas dan aktivitas intrinsik ZB
LD 50 dermal tikus (mg/kg)
Paration
21 67
Metilparation
(S)-thalidomide
(R)-thalidomide
Thalidomide is racemic: it contains both left- and right-handed isomers. The (R) enantiomer is effective against morning sickness. The (S) is teratogenic and causes birth defects. The enantiomers can interconvert in vivo. The (S) enantiomer intercalates (inserts) into the DNA in G–C (guanine – cytosine) rich regions.
Apa hubungannya antara biotransformasi dan t o k s i s i t a s z a t b e r a c u n Sistem enzim
ZB-induk
Metabolit
terubah
Sifat Aktif (toksik)
In aktif (tdk toksik)
> Tak polar
> polar
Resirkulasi/ redistribusi
Sel sasaran
Ekskresi
Toksisitas
Induksi Biotransformasi zat beracun ZB-Induk
Sistem enzim
Metabolit >>>>>>>>
induktor
Toksik >>>
Toksisitas meningkat
Tidak toksik >>>
Toksisitas menurun
Parasetamoll
Inhibisi Biotransformasi zat beracun ZB-Induk
Sistem enzim
Metabolit >>>>
? Ketoksikan >>>>>>>>
PENGAWETAN • Pendinginan (lemari es) : contoh : mematikan/menonaktifkan mikroba. Pencairan kembali mikroba tetap hidup toksik
• Penggaraman : resiko tercemar bakteri halofilik dan ragi • Kadar gula tinggi : resiko tercemar ragi • Sulfurdioksida, benzoat, sorbat : resiko tercemar Saccharomycetes bailli & Candida krusei
PENGEMASAN Contoh : Migrasi dietilftalat (DEP) dari wadah plastik ke isinya, plastik 64 dm2 pada 400C Produk Buncis Serbuk puding Garam Mustard Sagu Serbuk susu skim
Jumlah (g) 676 496 1199 760 667 288
Migrasi DEP (mg/dm2) 0,4 3,5 0,8 2,3 0,7 2,0
Faktor Intrinsik makhluk Hidup
= Kondisi Makhluk Hidup 1.Keadaan Fisiologi 2.Keadaan Patologi Jenis Kelamin Berat Badan Umur Suhu Tubuh Kecepatan pengosongan Lambung Kecepatan aliran darah Status Gizi Kehamilan Genetika
Jenis kelamin Kloroform : Tikus betina : tidak toksik Tikus jantan : nefrotoksik Tikus jantan (dikebiri/diberi estrogen) : nefrotoksik berkurang Pengaruh metabolism e
Berat Badan • Menentukan keberadaan racun • BB besar kadar racun cenderung kecil • Dosis keberadaan racun di sasaran
Umur Pestisida Umur Tikus Malation Baru lahir Sebelum disapih Dewasa DDT Baru lahir Sebelum disapih Dewasa Metabolisme, fungsi organ
LD 50 (mg/kgBB) 134,4 925,5 3697 > 4000 437,8 194,5
Suhu Tubuh • Hipotermi / hipertermi mempengaruhi translokasi racun • Menentukan ketersediaan racun pada sasaran
Kecepatan Pengosongan Lambung • Menentukan keefektifan absorpsi racun • Faktor yang mempengaruhi pengosongan lambung : – jenis makanan padat, – jumlah cairan, – kekentalan isi cairan cerna, – pH, – posisi tubuh, – adanya tekanan (stress), – antaraksi zat kimia
Kecepatan aliran darah • Menentukan translokasi racun, karena perfusi jaringan tergantung pasok darah • Faktor yang mempengaruhi aliran darah: kondisi istirahat, hipotermi, syok, gangguan jantung mengurangi aliran darah olah raga meningkatkan aliran darah
Status Gizi • Defisiensi asam lemak & protein biasanya menekan aktivitas MFO • Heksobarbital & aminopirin didetoksikasi oleh MFO. Tikus & mencit yang kurang nutrisi: meningkatkan toksisitas heksobarbital & aminopirin
Kehamilan • Tikus hamil lebih rentan terhadap aktivitas karsinogenik etilnitrosourea.
Pengaruh hormonal metabolisme
Genetika • Mutasi DNA : mengubah struktur protein pembawa, reseptor, enzim pemetabolisme • Mempengaruhi keefektifan ADME serta keefektifan antaraksi. • INH : Slow acetylation (homozigot resesif gen) : Eskimos & Japanese (10-20%) Blacks & Eropa (40-60%) Rapid acetylation : asetilisoniazidasetilhidrazin (kovalen dg makromolekul sel hati) liver nekrosis
GENETIKA • Mempengaruhi target aksi racun (enzim, reseptor, protein) • Mempengaruhi proses disposisi racun (metabolisme, ekskresi, distribusi) Contoh : P450 Malation malationdiasam (tak toksik)
Genetika Tempat aksi Obat Protein
Reseptor
Protein nir enzim
Ciri Model genetika Cacat
Jumlah