(FIX) 1 Gastroesophageal Reflux Disease [PDF]

Citation preview

Tren saat ini dalam Pengelolaan Gastroesophageal Reflux Disease Dalbir S. Sandhu dan Ronnie Fass The Terserang dan Menelan Pusat, Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, MetroHealth Medical Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA gastroesophageal reflux disease (GERD) ditandai dengan gejala rasa panas dan / atau regurgitasi adalah salah satu gangguan pencernaan yang paling umum dikelola oleh gastroen-terologists dan dokter perawatan primer. Telah ada peningkatan prevalensi GERD, khususnya di Amerika Utara dan Asia Timur. Selama tiga dekade terakhir inhibitor pompa proton (PPI) telah menjadi andalan terapi medis untuk GERD. Namun, baru-baru ini telah ada peningkatan kesadaran di antara dokter dan pasien mengenai efek samping dari kelas PPI obat. Selain itu, telah terjadi penurunan yang nyata dalam penggunaan fundoplikasi bedah serta peningkatan dalam pengembangan modalitas terapi nonmedis untuk GERD.Ulasan ini berfokus pada strategi manajemen yang berbeda untuk GERD, pengelolaan yang optimal dari GERD refraktori dengan fokus khusus pada terapi endoluminal yang tersedia di masa depan,(Gut Hati 2018; 12: 7-16)



Kata Kunci: gastroesophageal reflux; proton pump inhibitor; Mulas; Operasi



PENGANTAR Pedoman American College of Gastroenterology (ACG) mendefinisikan penyakit gastroesophageal reflux (GERD) sebagai “gejala atau komplikasi yang dihasilkan dari refluks isi lambung ke kerongkongan atau di luar, ke dalam rongga mulut (termasuk laring) atau paru-paru.”1 esofagitis erosif (EE), penyakit refluks nonerosive (NERD) dan esofagus Barrett adalah tiga fenotip pra-sentations dari GERD.2 Secara umum, pasien cenderung tetap dalam presentasi fenotip mereka sepanjang hidup mereka dengan kemajuan yang sangat sedikit atau regresi. GERD adalah penyakit yang umum dengan prevalensi tertinggi di Amerika Utara. Sebuah tinjauan sistematis menunjukkan bahwa prevalensi GERD berkisar antara 18,1% sampai 27,8% di Amerika Utara, 8,8% ke 25,9% di Eropa, 2,5% ke 7,8% di Asia Timur, 8,7% ke 33,1% di Timur Tengah, 11,6% di Australia, dan 23,0% di South Amerika. Gejala utama dari GERD adalah nyeri ulu hati dan REGUR-gitation.4 Namun, GERD dapat hadir dengan berbagai gejala lainnya, termasuk ludah yang berlebihan, nyeri dada atau ketidaknyamanan, disfagia, bersendawa, nyeri epigastrium, mual, dan kembung. Selain itu, pasien mungkin mengalami gejala extraesophageal seperti batuk, suara serak, kliring tenggorokan, sakit tenggorokan atau terbakar, mengi, dan gangguan tidur. Studi telah menunjukkan bahwa frekuensi gejala, tingkat keparahan, atau kombinasi keduanya tidak dapat di prediksi dari setiap presentasi phe-notypic spesifik GERD.5 Namun, pasien usia lanjut dengan GERD



tampaknya mengalami penyakit mukosa lebih parah dikaitkan dengan gejala keseluruhan yang lebih ringan dan lebih atipikal. Sebagian besar pasien dengan gejala khas GERD menerima pengobatan empiris dengan inhibitor pompa proton (PPI) dan tidak menjalani tes diagnostic. Namun, pada pasien dengan gejala alarm symptoms seperti disfagia, odynophagia, anoreksia, penurunan berat badan dan perdarahan gastrointestinal bagian atas, diperlukan investigasi dengan endoskopi bagian atas. Penggunaan tes diagnostik lainnya, seperti tes pH berbasis kateter, kapsul pH nirkabel, impedansi + pH dan lainnya dicadangkan untuk skenario klinis tertentu ketika manajemen lebih lanjut diperlukan pada pasien yang secara parsial atau menunjukkan kurangnya respon terhadap pengobatan PPI. Dekade terakhir telah melihat beberapa perubahan besar dalam lanskap pengobatan GERD, semakin banyak laporan tentang efek samping karena penggunaan PPI jangka panjang, penurunan yang nyata dalam penggunaan penggalangan dana bedah dan peningkatan dalam pengembangan pilihan terapi nonmedis. Ulasan berikut difokuskan pada manajemen GERD saat ini termasuk modalitas terapi medis, endoskopi, dan bedah serta arah masa depan (Tabel1). Tabel 1. Saat ini Tersedia Terapi Modalitas untuk Gastroesoph-ageal Penyakit Refluks Jenis Terapi Modifikasi gaya hidup



Subtipe Mengangkat ujung kepala tempat tidur Menghindari makanan dalam waktu 3 jam dari waktu tidur Berat badan



Medis



Antasida Gaviscon Inhibitor pompa proton Antagonis reseptor H2 Prokinetics Baclofen Carafate



bedah



Fundoplication LinxTM cincin magnet



terapi Endoluminal



Transoral fundoplication incisionless Stretta



MODIFIKASI GAYA HIDUP Modifikasi gaya hidup tetap menjadi landasan dari setiap intervensi terapeutik untuk GERD, yang biasanya diabaikan oleh dokter dan tidak diikuti oleh pasien. Sementara pasien melaporkan bahwa tembakau, cokelat, minuman berkarbonasi, bawang, saus tomat, mint, alkohol, jus jeruk, makanan pedas dan berlemak memperparah gejala GERD mereka, kami masih tidak memiliki uji coba kualitas tinggi yang memberikan bukti jelas untuk nilai menghindari ini. Tinjauan sistematis uji klinis yang meneliti dampak modifikasi gaya hidup pada GERD dengan perubahan gejala, variabel pH esofagus, atau tekanan basal sfingter esofagus yang lebih rendah menunjukkan bahwa ada kekurangan atau bukti lemah bahwa setelah penghentian tembakau, alkohol, cokelat, kafein atau kopi, jeruk, mint ataupun makanan pedas akan memperbaiki klinis atau parameter fisiologi pada GERD. Obesitas telah terbukti sebagai faktor risiko penting untuk perkembangan atau memburuknya GERD. Sebuah studi kohort besar dari Amerika Serikat yang terdiri dari 10.545 wanita menunjukkan bahwa setiap peningkatan indeks massa tubuh (BMI) pada individu dengan berat badan normal dikaitkan dengan peningkatan risiko GERD. Bahkan kenaikan berat badan sederhana dapat memperburuk gejala GERD dan wanita yang mengurangi BMI mereka sebanyak 3,5 unit atau lebih melaporkan penurunan 40% dalam frekuensi gejala GERD dibandingkan dengan kontrol.8 Dengan demikian, penurunan berat badan tampaknya merupakan modifikasi gaya hidup yang efektif dalam meningkatkan GERD. Yang penting, modifikasi gaya hidup yang terkait dengan tidur telah terbukti meningkatkan gejala GERD terkait dan bahkan menyembuhkan EE ringan (Tabel2) .9 Selain mengangkat kepala tempat tidur, pasien harus menghindari makan setidaknya 3 jam sebelum waktu tidur, dan posisi dekubitus kanan saat tidur. Selain itu, pasien harus meningkatkan kebersihan tidur mereka, karena tidur mengurangi refluks gastroesofageal dengan menekan relaksasi sphincter esofagus rendah sementara (TLESRs). Dokter harus merekomendasikan modifikasi gaya hidup tambahan berdasarkan laporan pasien dan menghindari "daftar laundry" rekomendasi, yang tidak mungkin untuk diikuti oleh rata-rata pasien GERD. Table 2. Pendekatan terapi untuk Malam hari Gastroesophageal Reflux Penyakit



Hindari makan setidaknya 3 jam sebelum tidur sebelum Tinggikan kepala tempat tidur Hindari posisi dekubitus tepat di tempat tidur Matikan lampu saat memasuki tempat tidur dan meminimalkan gangguan untuk tidur yang normal Perlakukan dengan PPI dan jika gejala terutama pada malam hari-memberikan sebelum makan malam Berpisah PPI dosis (pagi dan sore sebelum makan) Menambahkan H2RA, Carafate, Gaviscon, dll sebelum tidur Pertimbangkan terapi nonmedis PPI, proton pump inhibitor; H2RA, histamin 2 antagonis reseptor.



1. Terapi medis Pada pasien yang terus memiliki gejala yang berhubungan dengan GERD yang mengganggu meskipun ada modifikasi gaya hidup, terapi medis umumnya ditawarkan atau digunakan. Terapi medis meliputi, antasida, Gaviscon, antagonis reseptor histamin 2 (H2RA), PPI, Carafate, peredam TLESR, dan prokinetik. PPI dianggap sebagai terapi medis yang paling efektif untuk GERD, karena penekanan asam yang mendalam dan konsisten (Tabel 3). Senyawa pertama dalam kelas obat ini, omeprazole, diperkenalkan pada akhir 1980an. Secara keseluruhan, PPI aman dan menunjukkan tingkat kepuasan yang berbeda yang berkisar antara 56% hingga 100% dibandingkan dengan obat antireflux lainnya. PPI adalah obat yang paling banyak diresepkan untuk EE dan NERD, meskipun ulasan sistematis telah menunjukkan bahwa pasien dengan NERD merespon kurang baik terhadap PPI dibandingkan dengan EE.12 Beberapa penelitian skala besar telah menunjukkan bahwa pengobatan PPI lebih unggul daripada pengobatan H2RA untuk menghilangkan gejala pasien EE dan NERD. Yang penting, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat efek samping antara PPI dan H2RA, atau PPI dan plasebo. Tingkat keseluruhan pengurangan gejala PPI pada pasien NERD telah terbukti mencapai 51,4% (interval kepercayaan 95% [CI], 0,433 hingga 0,595; p = 0,0001) .14 Terapi PPI lebih baik bila dibandingkan dengan kombinasi H2RA plus prokinetik dalam penyembuhan EE (risiko relatif [RR], 0,51; 95% CI, 0,44-0,59). Menariknya, terapi prokinetik tidak lebih baik daripada plasebo dalam penyembuhan EE (RR, 0,71; 95% CI, 0,46-1,10). Studistudi tersebut di atas serta yang lain memperkuat keunggulan PPI dibandingkan terapi medis lain untuk GERD dalam mengendalikan gejala, menyembuhkan EE, dan mencegah kekambuhan kedua gejala dan peradangan esofagus. PPI juga merupakan terapi medis yang paling efektif dibandingkan dengan semua terapi medis lainnya dalam mengendalikan gejala berbagai presentasi fenotipik GERD. Secara khusus, PPI secara signifikan meningkatkan tingkat respons gejala dibandingkan dengan H2RA pada pasien dengan NERD.



Sejak diperkenalkannya omeprazole, enam PPI tambahan telah diperkenalkan ke pasar. Kebanyakan hanya sedikit berbeda dalam struktur mereka dari satu sama lain. Beberapa PPI yang lebih baru (Lansoprazole, rabeprazole, dan Pantoprazole) dibandingkan dengan omeprazole dalam mengontrol rasa panas dan penyembuhan EE. Sebuah meta-analisis dari studi ini menyimpulkan bahwa PPI baru yang khasiat mirip dengan omeprazole dalam hal mengotrol mulas, penyembuhan EE, dan tingkat kambuh. Semua PPI yang ditemukan unggul ranitidin dan plasebo dalam penyembuhan dan penurunan tingkat kekambuhan dari EE.17 Saat ini di Amerika Serikat, empat dari PPI ini tersedia tanpa resep (Omeprazole, Lansoprazole, Esomeprazole, dan Omeprazole-sodium bicarbonate) dan tiga hanya dapat diperoleh dengan resep (Dexlansoprazole, Pantoprazole, dan Rabeprazole). Esomeprazole adalah S-enansiomer omeprazole dan telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2001. Sebuah meta-analisis 2006 mengevaluasi esomeprazole versus PPI lain (omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole) dalam



penyembuhan EE. Pada 4 minggu dan 8 minggu, ada peningkatan relatif 10% dan 5% (RR, 1,05; 95% CI, 1,02 hingga 1,08) dalam kemungkinan penyembuhan. Pada 8 minggu ada pengurangan risiko absolut sebesar 4% dan jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) adalah 25. Dibandingkan dengan omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole, esomeprazole memberikan peningkatan signifikan secara statistik tetapi secara klinis hanya manfaat keseluruhan yang sederhana dalam penyembuhan EE. dan menghilangkan gejala. Selain itu, manfaat klinis esomeprazole tampaknya dapat diabaikan pada penyakit erosi ringan (NNT 50) tetapi lebih jelas pada EE parah (NNT 8). PPI tampaknya memiliki kemanjuran yang serupa.18 Namun, Dexlansoprazole, rilis ganda PPI tertunda yang memberikan profil waktu konsentrasi yang lama dan durasi yang lama dari penekanan asam, telah terbukti efektif sebagai PPI tunggal pada pasien yang membutuhkan PPI dosis standar dua kali sehari untuk mengendalikan gejala mereka. 19 Nilai pengobatan berkelanjutan dengan PPI versus terapi on demand atau intermiten masih kontroversial. Beberapa penelitian melaporkan bahwa perawatan berkelanjutan menghasilkan kepuasan pasien yang lebih besar daripada terapi sesuai permintaan. Namun, yang lain telah menunjukkan bahwa terapi on-demand lebih unggul untuk pengobatan berkelanjutan pada pasien dengan GERD ringan karena lebih murah, mengurangi kekhawatiran tentang penggunaan kronis PPI dan pasien secara keseluruhan sangat puas.20,21 Singkatnya, berdasarkan bukti saat ini PPI dapat mengurangi gejala sekitar 57% hingga 80% pada pasien dengan EE dan sekitar 50% pada pasien dengan NERD. Selain itu, penyembuhan EE (semua tingkatan) dapat diperoleh pada lebih dari 85% pasien GERD yang menjalani pengobatan dengan PPI dosis standar. Namun, uji coba terkontrol secara acak (RCT) adalah studi kemanjuran, melaporkan efek menguntungkan dari obat dalam kondisi yang terkontrol dengan hati-hati. 22 Di bawah " real world circumstances," banyak faktor yang dapat mempengaruhi respons terhadap pengobatan (efektivitas), seperti, akses ke pengobatan, akurasi diagnosis, penerimaan intervensi dan kepatuhan terhadap pengobatan. 23 Dengan demikian, respons terhadap pengobatan PPI dalam praktik klinis tidak mungkin mengikuti tingkat keberhasilan yang sama dengan yang dilaporkan oleh RCT. Kepatuhan yang buruk, kurangnya kepatuhan terhadap waktu yang tepat untuk pemberian PPI dan diagnosis yang salah adalah beberapa rintangan penting yang mengganggu keberhasilan perawatan pasien GERD dalam praktek klinis. 24 Tabel 3. Saat ini Tersedia Inhibitors Proton Pump PPI



Nama merk



Dosis, mg



OTC



1



omeprazole



Prilosec, Prilosec OTC 10, 20, 40



Iya



2



esomeprazole



Nexium



20, 40



Iya



3



lansoprazole



Prevacid, Prevacid 24 15, 30



Iya



jam 4



rabeprazole



Aciphex



10, 20



Tidak



5



pantoprazole



Protonix



20, 40



Tidak



6



Dexlansoprazole



Dexilant



30, 60



Tidak



7



Omeprazole dengan natrium



Zegerid, Zegerid OTC



20, 40



Iya



bikarbonat



2. Optimasi terapi PPI



Menurut pedoman ACG, langkah pertama dalam pengelolaan GERD refraktori adalah optimalisasi terapi PPI (Tabel 4). Dengan demikian, meningkatkan kepatuhan dengan pengobatan PPI merupakan langkah awal yang penting untuk optimalisasi pengobatan PPI. Penyedia resep harus mendidik pasien mereka tentang pentingnya minum PPI setiap hari untuk mencapai efek maksimum. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa kepatuhan terhadap PPI adalah yang tertinggi jika obat itu diresepkan oleh ahli gastroenterologi dan terendah jika pasien mendapatkan PPI mereka di atas meja. Kepatuhan terhadap waktu yang tepat untuk konsumsi PPI juga merupakan langkah penting dalam optimasi PPI. Sebuah penelitian telah menunjukkan bahwa 100% dari pasien yang refrakter terhadap PPI sekali sehari tidak mengonsumsi PPI secara optimal (30 menit sebelum makan).



26



Sebaliknya, mereka mengkonsumsinya lebih dari satu jam sebelum makan, saat



makan dan sebelum tidur. Dengan demikian, penting untuk menjelaskan kepada pasien tentang waktu yang tepat dari konsumsi PPI untuk efek maksimum. Langkah penting lainnya dalam mengoptimalkan pengobatan Langkah penting lainnya dalam mengoptimalkan perawatan PPI adalah kebutuhan terus menerus untuk mengikuti modifikasi gaya hidup terkait GERD. 7 Secara keseluruhan, tidak ada PPI yang pasien tidak bisa “makan di luar.” Dengan demikian, terlepas dari konsumsi PPI, pasien harus mempertimbangkan menghindari makanan besar, pedas dan berlemak, menurunkan berat badan dan memulai tindakan pencegahan di malam hari (mengangkat kepala tempat tidur, menghindari makan setidaknya 3 jam sebelum waktu tidur dan ikuti pedoman untuk kebersihan tidur yang baik). Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pemberian dosis PPI pada siang hari meningkatkan kontrol pH intragastrik. Sebuah penelitian melaporkan bahwa median pH intragastrik adalah 4,8, 5,7, dan 6,6 dengan Rabeprazole diberikan 40 mg sekali sehari, masing-masing 20 mg dua kali sehari atau 10 mg empat kali sehari. 27 Namun, pemberian dosis PPI sepanjang hari dapat mengurangi kepatuhan. Bukti untuk nilai menggandakan dosis PPI dalam meningkatkan kontrol gejala dari pasien yang gagal terapi PPI sekali sehari masih terbatas pada beberapa studi. Dalam kelompok 96 pasien GERD yang gagal omeprazole 20 mg sekali sehari, hanya 26,1% menunjukkan beberapa jenis respons terhadap omeprazole 40 mg setiap hari dibandingkan dengan 22,7% pada lansoprazole 30 mg dua kali sehari (p = NS). 28 Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa tingkat penyembuhan EE dan khususnya penyembuhan dini secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima 40 mg pantoprazole dibandingkan 20 mg atau 10 mg setiap hari, terlepas dari keparahan EE. 29 Perbandingan Omeprazole 40 mg versus 20 mg setiap hari menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam penyembuhan EE (p = 0,05) pada 4 minggu; Namun, perbedaan ini hilang pada 8 minggu (p = 0,10). Selain itu penyembuhan dipengaruhi oleh keparahan EE pada



tingkat entri dengan kurang dari setengah dari pasien EE kelas D yang sembuh dengan 20 atau 40 mg omeprazole. 30



Tabel 4. Langkah-langkah untuk Optimasi Perawatan Proton Pump Inhibitor



Modifikasi gaya hidup Meningkatkan kepatuhan Memastikan waktu dosis yang tepat Membagi dosis PPI Beralih ke PPI lain



PPI, proton pump inhibitor.



3. Heartburn Refractory Heartburn Refractory didefinisikan sebagai gejala refluks isi lambung yang tidak merespons dosis ganda PPI yang diberikan selama minimal 8 minggu.31 Keberhasilan Heartburn Refractory (rasa terbakar di dada) tergantung pada mekanisme yang mendasarinya. Gambar. 1 menggambarkan algoritma manajemen dan opsi terapi yang berbeda pada pasien Heartburn Refractory yang gagal dalam pengobatan PPI. Studi terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar pasien dengan Heartburn Refractory atau gejala GERD khas lainnya, sering tidak memiliki GERD sebagai penyebab yang mendasarinya.32 Mekanisme yang umumnya terlibat termasuk mulas fungsional dan refluks hipersensitivitas. Komorbiditas psikologis (kegelisahan, rasa cemas berlebihan, depresi, dan somatisasi) memang memainkan peran penting pada pasien dengan Heartburn Refractory. Selain itu, beberapa mekanisme lain termasuk kepatuhan, waktu pemberian yang tidak tepat, gangguan fungsi usus, penundaan pengosongan lambung, esofagitis eosinofilik, refluks empedu, asam residu dan refluks tidak asam, metabolisme PPI yang cepat, resistensi PPI mungkin berperan dalam berbagai tingkat pada Heartburn Refractory. Mekanisme-mekanisme ini selanjutnya dapat menambah keparahan Heartburn Refractory yang sulit disembuhkan. Yang terpenting, pasien yang gagal pada PPI sekali sehari lebih cenderung memiliki penilaian tingkat lanjut EE, NERD, refluks hipersensitivitas, atau mulas fungsional dibandingkan dengan pasien yang gagal PPI dua kali sehari yang lebih cenderung memiliki hipersensitivitas refluks dan Heartburn fungsional. 34 Pilihan medis untuk pasien yang tidak terkontrol dengan PPI dua kali sehari sangat terbatas. Pada pasien yang terus menunjukkan paparan asam esofagus abnormal pada PPI dua kali sehari, penambahan H2RA pada waktu tidur telah mendapatkan popularitas setelah penelitian telah menunjukkan peningkatan kontrol pH



intragastrik. Namun, efeknya pendek karena tachyphylaxis berkembang sangat cepat ketika dosis harian H2RA digunakan. 35 Baclofen, agonis gamma-aminobutyricacid-B telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengelolaan pasien GERD refraktori dengan asam residu atau refluks asam lemah (tingkat abnormal atau tingkat normal tetapi korelasi positif dengan gejala) dengan mengurangi tingkat TLESR dan dengan demikian refluks gastroesofagus. Efek samping neurologis seperti pusing, kelelahan, mengantuk umumnya dilaporkan dengan penggunaan baclofen. Efek samping yang kurang umum adalah mual, diare, dan perut kembung. Sebuah metaanalisis melaporkan tidak ada efek samping serius atau kematian yang terkait dengan penggunaan baclofen pada pasien GERD. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan dalam efek samping keseluruhan antara baclofen dan plasebo. Semua efek samping yang dilaporkan dari baclofen adalah intensitas ringan hingga sedang, dan obat tersebut dapat ditoleransi dengan baik. Penelitian ini juga mendukung nilai baclofen dalam mengobati pasien GERD, yang gagal PPI dua kali sehari, tetapi terus menunjukkan sisa refluks sebagai penyebab yang mendasari dari gejala mereka.38 Meskipun tidak disetujui oleh FDA untuk GERD, percobaan Baclofen 5 sampai 20 mg tiga kali sehari dapat dipertimbangkan pada pasien GERD yang tidak dikontrol secara efektif oleh PPI dua kali sehari, yang terus menunjukkan refluks gastroesofagus residual. 36,37 Karena refluks hipersensitivitas dan Heartburn fungsional sejauh ini menjadi penyebab utama Heartburn Refractory, diagnosis dan pengobatan gangguan ini harus dipertimbangkan. Pasien-pasien ini biasanya dikelola dengan neuro-modulator yang meliputi, antidepresan trisiklik, inhibitor reuptake serotonin selektif, inhibitor reuptake serotonin-norepinefrin, dan trazodon.



Urutan yang diusulkan untuk mengelola pasien dengan Heartburn Refractory adalah mulai dengan studi impedansi ditambah pH jika pasien telah mendokumentasikan riwayat GERD (uji pH abnormal atau EE pada endoskopi) atau kapsul pH nirkabel jika tidak ada riwayat GERD. Pasien dengan tes normal (salah satu dari 2 yang disebutkan di atas) tetapi menunjukkan indeks positif harus dianggap memiliki refluks hipersensitivitas. Mereka yang memiliki tes normal dan indeks gejala negatif harus dianggap memiliki Heartburn fungsional. Pengobatan Heartburn Refractory difokuskan pada evaluasi waktu dosis dan kepatuhan PPI, kemungkinan menambahkan H2RA pada waktu tidur (jika gejala berkorelasi dengan refluks asam), dengan mempertimbangkan peredam TLESR seperti Baclofen.39 Pilihan nonfarmakologis lainnya dapat dipertimbangkan, seperti pengobatan endoskopi atau operasi antireflux. Pada pasien dengan Heartburn fungsional atau refluks neuromodulator hipersensitivitas adalah landasan pengobatan.



4. Efek samping dari PPI PPI telah lama dianggap sebagai obat yang aman, dalam bebeapa decade terakhir peningkatan publikasi melaporkan berbagai efek samping akibat pengobatan jangka panjang seperti kekurangan nutrisi (magnesium, vitamin B), peningkatan risiko gastroenteritis, diare pada pelancong, Clostridium difficile colitis, osteoporosis dan patah tulang, colitis mikroskopis, penyakit jantung iskemik, cedera ginjal kronis, dan demensia. Data terbaru menunjukkan peningkatan insiden disfungsi ginjal kronis sekunder untuk nefritis interstitial akut pada pasien yang menerima PPI. Risiko lebih tinggi dengan dosis dua kali sehari daripada sekali sehari.12 Baru-baru ini, PPI telah terbukti meningkatkan kadar β-amiloid di otak tikus. Selain itu, sebuah studi kohort prospektif besar menunjukkan peningkatan risiko demensia yang signifikan pada pasien PPI dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima PPI. Secara keseluruhan, risiko efek samping apa pun yang disebutkan di atas karena pengobatan jangka panjang dengan PPI relatif sederhana. Karena hampir semua penelitian yang melaporkan efek samping ini berbasis populasi, tidak jelas apakah ada laporan retrospektif yang disebutkan di atas yang akan dikonfirmasi dalam uji coba prospektif. Bagaimanapun, pasien harus menerima dosis PPI terendah yang mengendalikan gejala mereka, kebutuhan untuk pengobatan PPI kronis harus dievaluasi secara teratur dan pilihan alternatif untuk pengobatan PPI kronis harus dicari pada pasien dengan risiko tinggi untuk efek samping terkait PPI.40,41



5. Pembedahan untuk GERD



Beberapa teknik bedah saat ini tersedia untuk perawatan GERD. Namun, sebuah penelitian terbaru menunjukkan penurunan yang cepat dalam tingkat pemanfaatan penggandaan dana bedah di Amerika Serikat antara 2004 dan 2013 ke tingkat yang terlihat pada tahun 2004. Secara keseluruhan, ada peningkatan dalam pemanfaatan operasi antireflux dari tahun 2004 hingga 2009 tetapi penurunan stabil sejak saat itu dengan signifikan (p = 0,044). Pada tahun 2013 dari fundoplikasi bedah yang dilakukan adalah 0,047%, mirip dengan persentase satu dekade sebelumnya (0,041%). Selain itu, penggunaan PPI dan H2RA pascabedah pasca bedah telah terus meningkat selama 4 tahun terakhir (PPI, 80%; H2RA, 52%). Secara keseluruhan, PPI menggunakan fundoplikasi pascaoperasi telah meningkat dari 45% pada tahun 2010 menjadi 80% pada tahun 2013.42 Pasien yang merupakan kandidat untuk operasi antireflux, harus menjalani pengujian pH sebelum prosedur jika mereka memiliki endoskopi normal dan tidak memiliki riwayat pengujian pH sebelumnya. Selain itu, semua pasien harus menjalani manometri esofagus resolusi tinggi sebelum operasi untuk menyingkirkan akalasia atau gangguan motorik kerongkongan lainnya, seperti tidak adanya kontraktilitas. Pasien dengan nyeri ulu hati tipikal yang sepenuhnya dikontrol pada PPI atau mereka yang menunjukkan pemantauan pH rawat jalan yang abnormal dengan korelasi gejala positif tampaknya memiliki hasil bedah terbaik. Gejala GERD yang atipikal atau ekstraesofageal cenderung menunjukkan respons yang kurang terhadap terapi bedah. Calon untuk operasi penggalangan dana termasuk subyek yang tidak tertarik, khawatir tentang, mengembangkan efek samping dan yang tidak dapat mematuhi perawatan medis jangka panjang yang teratur. Selain itu, mereka



dengan uji pH masih abnormal sementara pada dosis PPI maksimum, gejala regurgitasi, hernia hiatal besar (> 5 cm) dan mungkin mereka dengan gejala yang terkait dengan refluks non asam (Tabel 5).



Tabel 5. Calon Terapi Bedah Kandidat untuk Terapi Bedah Efek samping dari terapi medis Buruknya kepatuhan dengan terapi medis Kekhawatiran tentang atau ingin menghentikan terapi medis kronis Gejala dengan hernia hiatal besar Regurgitasi Tidak tertarik dengan terapi medis Tes pH abnormal pada dosis PPI maksimum Gejalanya berkorelasi dengan refluks non asam sementara pada dosis PPI maksimum PPI, inhibitor pompa proton.



Fundoplikasi bedah laparoskopi saat ini merupakan teknik yang paling umum dilakukan pada pasien GERD. Data saat ini memberikan dukungan level 1a untuk penggunaan pendekatan laparoskopi posterior sebagai perawatan bedah pilihan untuk GERD. Prevalensi Heartburn, penggunaan PPI dan tingkat operasi ulang lebih tinggi setelah pendekatan laparoskopi anterior.43,44 Studi perbandingan antara operasi antireflux dan terapi medis menunjukkan hasil yang beragam pada pasien dengan GERD. Sebuah meta-analisis besar yang mencakup tujuh percobaan menunjukkan bahwa perawatan bedah GERD lebih efektif daripada terapi medis sehubungan dengan hasil pasien yang relevan baik dalam jangka pendek dan menengah. Heartburn dan regurgitasi lebih jarang terjadi setelah intervensi bedah. Namun, sebagian besar pasien masih membutuhkan obat antireflux setelah operasi fundoplikasi. Pasien yang menjalani operasi secara signifikan lebih cenderung puas dengan kontrol gejala mereka dan juga menunjukkan tingkat kepuasan yang lebih tinggi dengan perawatan yang diterima. Namun, tinjauan Cochrane yang baru-baru ini diterbitkan yang melibatkan total 1.160 peserta dalam empat RCT yang secara acak ditugaskan untuk fundoplikasi laparoskopi (589 pasien) atau perawatan medis dengan PPI (571 pasien) menunjukkan bahwa ada ketidakpastian yang cukup besar dalam keseimbangan manfaat dibandingkan bahaya fundoplikasi laparoskopi bila dibandingkan dengan perawatan medis jangka panjang dengan PPI. Para penulis merekomendasikan bahwa RCT lebih lanjut dari fundoplikasi laparoskopi versus manajemen medis pada pasien dengan GERD harus dilakukan dengan hasil-penilaian yang menyilaukan untuk mencapai rekomendasi yang lebih konklusif. Uji coba tersebut harus mencakup hasil jangka panjang yang berorientasi pada pasien seperti efek samping



terkait pengobatan (termasuk tingkat keparahan), kualitas hidup, dan juga melaporkan dampak sosial dan ekonomi dari efek samping dan gejala tersebut.46,47,45 Sebuah tambahan baru pada repertoar bedah untuk GERD adalah sistem manajemen refluks Linx TM. Perangkat ini terdiri dari serangkaian manik-manik titanium dengan inti magnetik yang terhubung dengan kabel titanium untuk membentuk cincin. Cincin ini ditempatkan di sekitar ujung bawah esofagus distal melalui laparoskopi dan membantu meningkatkan sfingter esofagus bagian bawah dan dengan demikian mencegah refluks gastroesofagus. Pengalaman awal dari perangkat Linx dalam serangkaian kecil pasien yang dipilih dengan hati-hati (n = 100) telah menunjukkan normalisasi paparan asam esofagus atau 50% atau pengurangan yang lebih besar pada paparan asam pada 1 tahun pada 64% pasien (95% CI) , 54 hingga 73). Penurunan penggunaan PPI dan peningkatan kualitas hidup secara keseluruhan dilaporkan pada lebih dari 90% pasien. Efek samping yang paling sering adalah disfagia pada 68% pasien. 48 Bila dibandingkan dengan Nissen fundoplication, perangkat Linx TM telah menunjukkan peningkatan yang sama dalam kualitas hidup dan menghilangkan gejala, dengan efek samping yang lebih sedikit, tetapi tingkat eliminasi PPI yang lebih rendah.49 Meskipun hasil awal yang menjanjikan, kemanjuran jangka panjang, daya tahan dan keamanan perangkat belum terbukti pada kelompok pasien yang lebih besar.



TERAPI ENDOLUMINAL UNTUK GERD Selama 20 tahun terakhir, para peneliti telah fokus pada pengembangan terapi endoluminal untuk pengelolaan GERD. Teknik-teknik endoskopik kurang invasif dan lebih aman daripada fundoplikasi bedah dengan tujuan mencapai tingkat kemanjuran yang sama. Selain itu, ada penurunan ketergantungan pada PPI atau obat oral lain yang digunakan untuk GERD. Terapi endoluminal yang asli telah dikategorikan secara luas menjadi empat jenis; (1) fiksasi, (2) ablasi, (3) injeksi, (4) eksisi mukosa dan penjahitan. Saat ini, hanya dua teknik endoluminal yang tersedia di pasar, Stretta dan EsophyX®. Perangkat EsophyX®, juga dikenal sebagai fundoplication transision incisionless (TIF), digunakan untuk mengembalikan sudut-Nya dengan membuat katup di persimpangan esophagogastric (EGJ). Hal ini dicapai dengan memberikan beberapa pengencang multi-ketebalan dan tidak dapat diserap penuh pada EGJ. Sejak digunakan pertama kali pada tahun 2005, sekitar 17.000 prosedur TIF telah dilakukan. The Randomized EsophyX versus Sham Placebo-Controlled Trial (RESPECT), sebuah studi multicenter yang dilakukan di delapan pusat di Amerika Serikat, melaporkan bahwa TIF memberikan kontrol yang lebih baik terhadap mulas daripada prosedur palsu dari obat-obatan.50 Temuan ini didukung lebih lanjut oleh TIF EsophyX versus Medical PPI Open Label (TEMPO) percobaan yang melaporkan penghapusan regurgitasi merepotkan di 97% dan 93% dari pasien TIF pada periode tindak lanjut 6 dan 12 bulan, masing-masing.51,52 Kemanjuran jangka panjang dari TIF telah diuji dalam kelompok kecil 50 pasien GERD simtomatik yang dipilih dengan hati-hati diikuti hingga 6 tahun. Prosedur TIF mencapai eliminasi harian yang bertahan lama pada pengobatan PPI pada 75% hingga 80% pasien. Kandidat ideal untuk prosedur TIF adalah pasien dengan GERD kronis (uji pH abnormal atau EE grade rendah) yang tidak memiliki atau hernia hiatal kecil (≤2 cm).



Percobaan multicenter lain secara acak menugaskan pasien dengan GERD dan hernia hiatal ≤2 cm ke kelompok yang menjalani TIF dan kemudian menerima 6 bulan plasebo (n = 87), atau operasi palsu dan 6 bulan omeprazole sekali atau dua kali sehari (kontrol, n = 42 ). Dengan analisis intention-to-treat, TIF memberikan bantuan lengkap dari masalah regurgitasi pada proporsi pasien yang lebih besar (67%) dibandingkan dengan pengobatan PPI (45%) (p = 0,023). Subjek dari kedua kelompok yang menyelesaikan protokol memiliki penurunan skor gejala GERD yang serupa dengan jarang mengalami komplikasi parah. Sebuah RCT baru-baru ini membandingkan intervensi TIF dengan intervensi palsu untuk mengontrol GERD kronis juga menunjukkan bahwa TIF efektif pada pasien GERD dependen PPI kronis ketika diikuti hingga 6 bulan.50 Meskipun TIF telah ada selama beberapa tahun, teknik yang lebih baru telah terbukti memiliki profil keamanan yang sangat baik. Dengan meningkatnya jumlah pusat yang melakukan TIF, kemungkinan untuk mendapatkan popularitas dalam waktu dekat untuk manajemen pasien GERD yang dipilih dengan cermat. Teknik endoskopi lain untuk GERD yang telah ada lebih lama dari prosedur TIF adalah prosedur Stretta. Perangkat Stretta adalah kateter empat-jarum berujung balon yang memberikan energi frekuensi radio ke otot polos EGJ. Laporan pertama yang diterbitkan pada tahun 2001 menunjukkan hasil yang menjanjikan dari prosedur Stretta pada 25 pasien dengan GERD. Selama 16 tahun terakhir modalitas terapeutik ini telah membaik dan telah digunakan pada lebih dari 20.000 pasien.55 Tinjauan sistematis terbaru yang mencakup keempat RCT yang membandingkan prosedur Stretta dengan palsu, telah menyimpulkan bahwa prosedur tersebut tidak lebih efektif daripada intervensi palsu. RCT sebelumnya dikritik memiliki kualitas metodologi yang buruk. Namun, tindak lanjut jangka panjang dari pasien yang menjalani prosedur Stretta baru-baru ini diterbitkan oleh Noar et al.57 Para penulis melakukan 10 tahun, label terbuka, prospektif tindak lanjut dari pasien dengan GERD refraktori yang dirawat dengan Prosedur stretta. Dari 217 yang mencapai tindak lanjut 10-tahun, 72% memiliki normalisasi kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan dan 64% memiliki pengurangan lebih besar dari 50% dalam penggunaan PPI dasar dengan penghentian 41% pada tanda 10-tahun. Meskipun hasil yang bertentangan bukti saat ini menunjukkan bahwa prosedur Stretta adalah modalitas terapi yang efektif untuk pasien dengan GERD.



ARAH MASA DEPAN Pengembangan obat di arena GERD telah sangat menurun, karena tidak ada obat lain yang dapat melampaui PPI. Pada saat yang sama, masih ada banyak bidang kebutuhan yang tidak terpenuhi dalam GERD, memberikan peluang unik untuk pengembangan obat. Selain itu, semakin banyak laporan tentang berbagai efek samping dari perawatan PPI jangka panjang mendorong pasien untuk mencari pilihan terapi alternatif. Akibatnya, terapi endoluminal untuk GERD dan teknik bedah antireflux dapat meningkatkan minat pasien, yang dapat mengarah pada pengembangan lebih lanjut dari intervensi nonmedis baru dan minimal invasif.



KESIMPULAN GERD adalah gangguan yang sangat umum dan dapat dikelola secara efektif pada sejumlah besar pasien dengan kombinasi modifikasi gaya hidup dan terapi medis yang tepat. Mengelola GERD refraktori, yang dapat dilihat hingga 40% dari pasien yang menerima PPI sekali sehari, dapat menjadi tantangan. Pendekatan awal terbaik adalah optimalisasi terapi PPI. Sejarah dan penggunaan alat investigasi yang cermat dapat membantu mengidentifikasi faktor-faktor penyebab kegagalan PPI. Pada pasien dengan refluks residual, obat-obatan seperti H2 blocker, Prokinetics dan baclofen dapat digunakan. Pada mereka dengan neuromodulator sensitivitas mulas atau refluks membentuk bagian integral dari setiap pendekatan terapi. Operasi penggalangan dana untuk GERD masih dilakukan tetapi tingkat pemanfaatannya telah sangat menurun dalam beberapa tahun terakhir. Terapi endoluminal memberikan kontrol gejala yang manjur pada sekelompok pasien dan berfungsi sebagai alternatif yang baik untuk perawatan medis atau bedah. KONFLIK KEPENTINGAN Ronnie Fass-Advisor-Mederi terapi, Ethicon speaker-Astrazeneca Takeda, Dr. Redely.



REFERENSI



1. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Pedoman untuk diagnosis dan manajemen penyakit gastroesophageal reflux. Am J Gastroen-Terol 2013; 108: 308-328. 2. Fass R, Ofman JJ. gastroesophageal reflux disease: kita harus mengadopsi kerangka kerja konseptual yang baru? Am J Gastroenterol 2002; 97: 1901-1909. 3. El-Serag HB, Manis S, Winchester CC, Dent J. Update pada epidemiologi penyakit refluks gastro-esofagus: review sistematis. Gut 2014; 63: 871-880. 4. Nasrollah L, Maradey-Romero C, Jha LK, Gadam R, Quan SF, Fass R. Tidur siang berhubungan lebih umum dengan gastroesophageal reflux, dibandingkan dengan tidur di malam hari. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 94-99. 5. Penyakit Fass R. Non-erosif refluks (NERD) dan erosif esopha-gitis: spektrum penyakit atau badan khusus? Z Gastroenterol 2007; 45: 1156-1163. 6. Poh CH, Navarro-Rodriguez T, Fass R. Ulasan: pengobatan penyakit gastroesophageal reflux pada orang tua. Am J Med 2010; 123: 496-501. 7. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Apakah langkah-langkah gaya hidup ef-fective pada pasien dengan penyakit gastroesophageal reflux? Sebuah berbasis bukti pendekatan. Arch Intern Med 2006; 166: 965-971. 8. Jacobson SM, Somers SC, Fuchs CS, Kelly CP, Camargo CA Jr Tubuh massa indeks dan gejala gastroesophageal reflux pada wanita. N Engl J Med 2006; 354: 2340-2348. 9. Fass R. Hubungan antara penyakit gastroesophageal reflux dan tidur. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11: 202208. 10. Fujiwara Y, Arakawa T, Fass R. Gastroesophageal reflux disease dan gangguan tidur. J Gastroenterol 2012;



47: 760-769. 11. Chey WD, Mody RR, izat E. Pasien dan dokter kepuasan dengan inhibitor pompa proton (PPI):



ada peluang



untuk im-perbaik an? Dig Dis Sci 2010; 55: 3415-3422. 12. Dean



BB, Gano AD Jr, Ksatria K, Ofman JJ, Fass R. Efektivitas inhibitor pompa proton pada penyakit



refluks nonerosive. Clin Gas-troenterol Hepatol 2004; 2: 656-664. 13. Chiba



N, De Gara CJ, Wilkinson JM, berburu RH. Kecepatan penyembuhan dan gejala lega di kelas II ke



IV gastroesophageal reflux dis-kemudahan: meta-analisis. Gastroenterologi 1997; 112: 1798-1810. 14. Zhang



JX, Ji MY, Lagu J, et al. Proton pump inhibitor untuk penyakit refluks non-erosif: meta-analisis.



Dunia J Gastroenterol 2013; 19: 8408-8419. 15. Khan



M, Santana J, Donnellan C, Preston C, perawatan Moayyedi P. Medis dalam pengelolaan jangka



pendek refluks esofagitis. Cochrane database Syst Rev 2007; (2): CD003244. 16. Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, Lau J, Numans ME. pengobatan jangka pendek dengan inhibitor



pompa proton, antagonis reseptor H2 dan prokinetics untuk refluks gejala penyakit seperti gastro-esofagus dan endoskopi penyakit refluks negatif. Cochrane database Syst Rev 2013; (5): CD002095. 17. Caro



JJ, Salas M, Ward A. Penyembuhan dan tingkat kekambuhan penyakit refluks gastro-esophageal



diperlakukan dengan lebih baru proton-pump inhibitor lansoprazole, rabeprazole, dan pantoprazole



dibandingkan dengan omeprazole, ranitidin, dan plasebo: bukti dari uji klinis acak-terwujud. Clin Ther 2001; 23: 998-1017. 18. Gralnek



IM, Dulai GS, Fennerty MB, Spiegel BM. Esomeprazole vs inhibitor pompa proton lainnya di



esofagitis erosif: meta-analisis dari uji klinis acak. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1452-1458. 19. Fass



R, Inadomi J, Han C, Mody R, O'Neil J, Perez MC. Mainte-nance lega mulas setelah langkah-down



dari dua kali sehari proton pump inhibitor untuk dexlansoprazole dimodifikasi rilis sekali sehari. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 247-253. 20. van



Zanten SJ, Henderson C, Hughes N. Pasien kepuasan dengan obat untuk penyakit gastroesophageal



reflux: sistematis re-view. Bisa J Gastroenterol 2012; 26: 196-204. 21. Jiang



YX, Chen Y, Kong X, Tong YL, Xu SC. Pemeliharaan memperlakukan-ment penyakit



gastroesophageal reflux ringan dengan inhibitor pompa proton diambil on-demand: meta-analisis. Hepatogastroenter-ology 2013; 60: 1077-1082. 22. Compher



C. Khasiat vs efektivitas. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2010; 34: 598-599.



23. El-Serag



HB, Talwalkar J, Kim WR. Khasiat, efektivitas, dan efektivitas komparatif dalam penyakit hati.



Hepatologi 2010; 52: 403-407. 24. Hershcovici T, Fass R. manajemen Langkah-langkah dari penyakit yang sulit disembuhkan gastresophageal



refluks. Dis Kerongkongan 2013; 26: 27-36. 25.



Sheikh Aku, Waghray A, Waghray N, Dong C, Wolfe MM. penggunaan Con-sumer dari over-the-counter inhibitor pompa proton di pa-Sandhu DS dan Fass R: Tren Pengelolaan Gastroesophageal Reflux Disease sekarang 15 tients dengan penyakit gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 2014; 109: 789-794.



26. Gunaratnam NT, Jessup TP, Inadomi J, Lascewski DP. Sub-optimal proton pump inhibitor dosis lazim pada



pasien dengan penyakit refluks gastro-esofagus tidak terkontrol. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 14731477. 27. Sugimoto



M, Shirai N, Nishino M, et al. Rabeprazole 10 mg qds menurun 24 jam intragastrik keasaman



secara signifikan lebih dari rabe-prazole 20 mg bd atau 40 mg om, mengatasi CYP2C19 geno-type. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 627-634. 26. Fass R, Murthy U, Hayden CW, et al. Omeprazol 40 mg sekali sehari sama efektif sebagai lansoprazole 30 mg dua kali sehari mengendalikan gejala pasien dengan gastro-esofagus reflux dis-kemudahan (GERD) yang resisten terhadap konvensional dosis terapi-a lansoprazole prospektif, acak, multi-pusat belajar. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1595-1603. 27. Richter JE, Bochenek W. pantoprazole oral untuk esofagitis erosif: a, percobaan klinis acak terkontrol plasebo. Pantoprazole US Kelompok Studi GERD. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3071-3080. 28. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al. Penyembuhan dan kambuh esofagitis peptikum parah setelah pengobatan dengan omeprazole. Gastroenterol-ogy 1988; 95: 903-912. 29. Pilihan Fass R. Terapi untuk penyakit gastroesophageal reflux tahan api. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 3: 3-7. 30. Herregods TV, Troelstra M, Weijenborg PW, Bredenoord AJ, Sm-out AJ. Pasien dengan gejala refluks refrakter sering tidak memiliki GERD. Neurogastroenterol motil 2015; 27: 1267-1273. 31. Fass R, Sifrim D. Manajemen mulas tidak menanggapi inhibitor pompa proton. Gut 2009; 58: 295-309.



32. Hershcovici T, penyakit refluks Fass R. Nonerosive (NERD): up-date. J Neurogastroenterol motil 2010; 16: 8-21. 33. Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, Richter JE. efek jangka panjang terapi H2RA pada malam hari terobosan asam lambung. Gastroen-terology 2002; 122: 625-632. 34. Grossi L, Spezzaferro M, Sacco LF, Marzio L. Pengaruh baclofen pada motilitas esofagus dan sementara lebih rendah relaksasi sfingter esofagus pada pasien GERD: studi manometric 48-jam. Neuro-Gastroenterol motil 2008; 20: 760-766. 35. Koek GH, Sifrim D, Lerut T, Janssens J, Tack J. Pengaruh GABA (B) baclofen agonis pada pasien dengan gejala dan duode-no-gastro-oesophageal reflux tahan api untuk pompa proton inhibi-tor. Gut 2003; 52: 1397-1402. 36. Li S, Shi S, Chen F, Lin J. Efek dari baclofen untuk pengobatan penyakit gastroesophageal reflux: metaanalisis dari uji coba terkontrol secara acak. Gastroenterol Res Pract 2014; 2014: 307.805.



37. Hershcovici T, Fass R. Manajemen penyakit gastroesophageal reflux yang tidak merespon dengan baik untuk inhibitor pompa proton. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 367-378. 38. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, et al. penggunaan inhibitor pompa proton dan risiko penyakit ginjal kronis. JAMA Intern Med 2016; 176: 238-246. 39. Gomm W, von Holt K, Thome F, et al. Asosiasi pompa proton inhibitor dengan risiko demensia: analisis data klaim pharmacoepidemiological. JAMA Neurol 2016; 73: 410-416. 42. Khan F, Maradey-Romero C, Ganocy S, Frazier R, Fass R. Utilisa-tion fundoplikasi bedah untuk pasien dengan penyakit refluks gastro-oesopha-geal di Amerika Serikat telah menurun dengan cepat antara 2009 dan 2013. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43 : 1124-1131. 43. Broeders JA, Roks DJ, Ahmed Ali U, Draaisma WA, Smout AJ, EJ Ha-zebroek. anterior laparoskopi dibandingkan fundoplikasi posterior untuk penyakit gastroesophageal reflux: review sistematis dan metaanalisis dari uji klinis acak. Ann Surg 2011; 254: 39-47. 44. Memon MA, Subramanya MS, Hossain MB, Yunus RM, Khan S, Memon B. Laparoskopi anterior dibandingkan fundoplikasi posterior untuk penyakit refluks gastro-esofagus: meta-analisis dan sistem-ATIC ulasan. Dunia J Surg 2015; 39: 981-996. 45. Rickenbacher N, Kotter T, Kochen MM, Scherer M, Blozik E. Fundoplication terhadap manajemen medis penyakit gastroesophageal reflux: review sistematis dan meta-analisis. Surg Endosc 2014; 28: 143-155. 46. Garg SK, Gurusamy KS. Laparoskopi fundoplikasi sur-gery dibandingkan manajemen medis untuk re-fluks penyakit gastro-esofagus (GERD) pada orang dewasa. Cochrane database Syst Rev 2015; (11): CD003243. 47. Hatlebakk JG, Zerbib F, Bruley des Varannes S, et al. Asam Gastroesoph-ageal kontrol refluks 5 tahun setelah operasi antireflux, com-dikupas dengan terapi esomeprazole jangka panjang. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 678-685.e3. 48. Ganz RA, Peters JH, Horgan S, et al. perangkat esophageal sphincter untuk penyakit gastroesophageal reflux. N Engl J Med 2013; 368: 719-727.



49. Warren HF, Reynolds JL, Lipham JC, et al. hasil multi-institusi menggunakan magnet augmentation sfingter dibandingkan Nissen fundoplication untuk penyakit gastroesophageal reflux kronis. Surg Endosc 2016; 30: 3289-3296. 50. Håkansson B, Montgomery M, Cadiere GB, et al. uji klinis acak: transoral incisionless fundoplikasi vs sham di-tervention untuk mengontrol GERD kronis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1261-1270. 51. Trad KS, Barnes KAMI, Simoni G, et al. Transoral incisionless fun-doplication efektif dalam menghilangkan gejala GERD di penanggap parsial untuk terapi inhibitor pompa proton pada 6 bulan: TEMPO Acak Uji Klinik. Surg Innov 2015; 22: 26-40. 52. Trad KS, Simoni G, Barnes KAMI, et al. Khasiat transoral fundo-lipatan untuk pengobatan penyakit gastroesophageal reflux kronis tidak lengkap dikontrol dengan dosis tinggi proton-pump inhibitor terapi: acak, multicenter, label terbuka, studi crossover. BMC Gastroenterol 2014; 14: 174. 53. Testoni PA, Testoni S, Mazzoleni G, Vailati C, Passaretti S. jangka panjang kemanjuran transoral incisionless fundoplikasi dengan Eso-phyx (Tif 2.0) dan faktor-faktor yang mempengaruhi hasil pada pasien GERD diikuti hingga 6 tahun: calon tunggal-pusat belajar. Surg Endosc 2015; 29: 2770-2780. 54.



Hunter JG, Kahrilas PJ, Bell RC, et al. Khasiat fundo- transoral lipatan vs omeprazole untuk



pengobatan regurgitasi dalam uji coba terkontrol berlari-domized. Gastroenterologi 2015; 148: 324-333.e5. 55.



Richards WO, Scholz S, Khaitan L, KW Sharp, Holzman MD. Pengalaman awal dengan prosedur



stretta untuk pengobatan penyakit gastroesophageal reflux. J Laparoendosc Adv Surg Tek A 2001; 11: 267273. 56. Lipka S, Kumar A, Richter JE. Tidak ada bukti untuk kemanjuran radiofre-quency ablasi untuk pengobatan penyakit gastroesophageal reflux: review sistematis dan meta-analisis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1058-1067. 57. Noar M, Squires P, Noar E, Lee M. jangka panjang efek pemeliharaan pengiriman energi frekuensi radio untuk GERD refraktori: satu dekade kemudian. Surg Endosc 2014; 28: 2323-2333.