INSULIN [PDF]

Citation preview

INSULIN



Insulin adalah hormon yang di produksi oleh organ tubuh yang berfungsi untuk mengatur metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Kadar insulin dalam tubuh dapat menjadi indikator gejala penyakit diabetes mellitus. Karena kegagalan organ tubuh untuk memproduksi insulin atau kadar insulin yang tidak mencukupi merupakan penyebab utama penyakit kecing manis atau diabetes mellitus. Organ tubuh yang bertanggungjawab terhadap produksi insulin adalah kelenjar pankreas Sel yang menghasilkan hormon insulin dalam kelenjar pankreas di sebut sel beta Produksi insulin dipengaruhi oleh asupan nutrisi yang kita makan. Terutama kadar glukosa yang terdapat dalam darah. Normalnya, semakin tinggi kadar glukosa dalam darah, maka semakin banyak insulin yang di lepaskan oleh organ pankreas untuk membawa gula darah ke dalam sel sehingga dapat digunakan sebagai bahan bakar atau disimpan sebagai lemak apabila kelebihan. Kadar insulin yang tinggi akan menyebabkan kegemukan atau obesitas. Sementara kegemukan atau obesitas sendiri akan menyebabkan resistensi insulin yang pada akhirnya akan berpuncak pada timbulnya penyakit diabetes mellitus ada dua jenis kelainan yang berhubungan dengan kinerja insulin, yaitu defisiensi Insulin dan resistensi insulin Defisiensi insulin terjadi jika organ pankreas gagal atau mengalami gangguan saat memproduksi hormon insulin, sehingga insulin tidak terbentuk atau kadarnya sangat kecil. Sedangkan resistensi insulin adalah fenomena di mana tubuh terlalu banyak memproduksi insulin sampai berada pada tingkat jenuh sehingga dapat menyebabkan kerusakan pada reseptor-reseptor dari sel-sel yang dapat memicu reaksi-reaksi biokimia yang kompleks yang dapat mengontrol kadar gula dalam darah. Fungsi insulin yang utama adalah untuk melawan beberapa fungsi hormon yang menyebabkan hiperglikemia dan sekaligus bersamaan dalam mempertahankan jumlah glukosa dalam darah tetap normal. Disamping fungsinya yang mengatur dalam metabolisme glukosa,



Obat Insulin (Injeksi) Beberapa orang ada yang mengalami gangguan metabolisme dalam memproduksi insulin atau bahkan yang tidak berespon sama sekali dengan insulin yang diproduksi oleh tubuhnya, misalnya pada pasien dengan penyakit Diabetes Mellitus (DM). Oleh sebab itu dibutuhkan insulin yang diambil dari luar dalam bentuk obat. Biasanya digunakan insulin dalam bentuk cairan yang disuntik di jaringan subkutan. Kenapa di subkutan? karena jaringan subkutan, misalnya di perut, lebih mudah menyerap insulin dan subkutan di perut lebih konsisten dari lokasi lainnya Pasien DM, terutama tipe 1, dengan glukosa darah yang meningkat, pankreas tidak mampu menghasilkan cukup insulin, oleh sebab itu diutuhkan terapi insulin. Sedangkan



yang tipe 2, pasien memang dapat memproduksi insulin, akan tetapi tetapi sel-sel di seluruh tubuh tidak mampu merespon secara normal terhadap insulin yang dihasilkannya. Insulin Insulin termasuk hormon polipeptida yang awalnya diekstraksi dari pankreas babi maupun sapi, tetapi kini telah dapat disintesis dengan teknologi rekombinan DNA menggunakan E.coli. Susunan asam amino insulin manusia berbeda dengan susunan insulin hewani; insulin rekombinan dibuat sesuai dengan susunan insulin manusia sehingga disebut sebagai human insulin. Saat ini insulin biosintetik tersedia di Indonesia. Insulin merupakan hormon yang diproduksi oleh sel beta di dalam pankreas dan digunakan untuk mengontrol kadar glukosa dalam darah. Sekresi insulin terdiri dari 2 komponen. Komponen pertama yaitu: sekresi insulin basal kira-kira 1 unit/jam dan terjadi diantara waktu makan, waktu malam hari dan keadaan puasa. Komponen kedua yaitu: sekresi insulin prandial yang menghasilkan kadar insulin 5-10 kali lebih besar dari kadar insulin basal dan diproduksi secara pulsatif dalam waktu 0,5-1 jam sesudah makan dan mencapai puncak dalam 30-45 menit, kemudian menurun dengan cepat mengikuti penurunan kadar glukosa basal. Kemampuan sekresi insulin prandial berkaitan erat dengan kemampuan ambilan glukosa oleh jaringan perifer. Insulin berperan dalam penggunaan glukosa oleh sel tubuh untuk pembentukan energi, apabila tidak ada insulin maka sel tidak dapat menggunakan glukosa sehingga proses metabolisme menjadi terganggu. Proses yang terjadi yaitu karbohidrat dimetabolisme oleh tubuh untuk menghasilkan glukosa, glukosa tersebut selanjutnya diabsorbsi di saluran pencernaan menuju ke aliran darah untuk dioksidasi di otot skelet sehingga menghasilkan energi. Glukosa juga disimpan dalam hati dalam bentuk glikogen kemudian diubah dalam jaringan adiposa menjadi lemak dan trigliserida. Insulin memfasilitasi proses tersebut. Insulin akan meningkatkan pengikatan glukosa oleh jaringan, meningkatkan level glikogen dalam hati, mengurangi pemecahan glikogen (glikogenolisis) di hati, meningkatkan sintesis asam lemak, menurunkan pemecahan asam lemak menjadi badan keton, dan membantu penggabungan asam amino menjadi protein. Insulin sampai saat ini dikelompokkan menjadi beberapa jenis antara lain: 1. Kerja cepat (rapid acting) Contoh: Actrapid, Humulin R,Reguler Insulin (Crystal Zinc Insulin) Bentuknya larutan jernih, efek puncak 2-4 jam setelah penyuntikan, durasi kerja sampai 6 jam. Merupakan satu-satunya insulin yang dapat dipergunakan secara intra vena. Bisa dicampur dengan insulin kerja menengah atau insulin kerja panjang. 2. Kerja menengah (intermediate acting) Contoh: Insulatard, Monotard, Humulin N, NPH, Insulin Lente Dengan menambah protamin (NPH / Neutral Protamin Hagedom) atau zinc (pada insulin lente), maka bentuknya menjadi suspensi yang akan memperlambat absorpsi sehingga efek menjadi lebih panjang. Bentuk NPH tidak imunogenik karena protamin bukanlah protein. 3. Kerja panjang ( long acting) Contoh: Insulin Glargine, Insulin Ultralente, PZI Insulin bentuk ini diperlukan untuk tujuan mempertahankan insulin basal yang konstan. Semua jenis insulin yang beredar saat ini sudah sangat murni, sebab apabila tidak murni



akan memicu imunogenitas, resistensi, lipoatrofi atau lipohipertrofi. Cara pemberian insulin ada beberapa macam: a) intra vena: bekerja sangat cepat yakni dalam 2-5 menit akan terjadi penurunan glukosa darah, b) intramuskuler: penyerapannya lebih cepat 2 kali lipat daripada subkutan, c) subkutan: penyerapanya tergantung lokasi penyuntikan, pemijatan, kedalaman, konsentrasi. Lokasi abdomen lebih cepat dari paha maupun lengan. Jenis insulin human lebih cepat dari insulin animal, insulin analog lebih cepat dari insulin human. Insulin diberikan subkutan dengan tujuan mempertahankan kadar gula darah dalam batas normal sepanjang hari yaitu 80-120 mg% saat puasa dan 80-160 mg% setelah makan. Untuk pasien usia diatas 60 tahun batas ini lebih tinggi yaitu puasa kurang dari 150 mg% dan kurang dari 200 mg% setelah makan. Karena kadar gula darah memang naik turun sepanjang hari, maka sesekali kadar ini mungkin lebih dari 180 mg% (10 mmol/liter), tetapi kadar lembah (through) dalam sehari harus diusahakan tidak lebih rendah dari 70 mg% (4 mmol/liter). Insulin sebaiknya disuntikkan di tempat yang berbeda, tetapi paling baik dibawah kulit perut. Dosis dan frekuensi penyuntikan ditentukan berdasarkan kebutuhan setiap pasien akan insulin. Untuk tujuan pengobatan, dosis insulin dinyatakan dalam unit (U). Setiap unit merupakan jumlah yang diperlukan untuk menurunkan kadar gula darah kelinci sebanyak 45 mg% dalam bioassay. Sediaan homogen human insulin mengandung 25-30 IU/mg. Salah satu insulin yang dapat menjadi pilihan untuk terapi DM yaitu LANTUS®(nama dagang) dengan nama generik insulin glargine, indikasi dari LANTUS® yaitu untuk DM tipe 1 dan tipe 2. LANTUS® dikontraindikasikan bagi pasien yang hipersensitif terhadap insulin glargine, efek samping yang mungkin terjadi yaitu nyeri pada sisi injeksi dan hipoglikemia. LANTUS® (PT Sanofi-Aventis) bisa menjadi pilihan karena insulin glargine telah diuji dan dinyatakan efektif dan aman untuk diberikan kepada kasus-kasus DM tipe 1 dan tipe 2 oleh FDA dan oleh ’the European Agency for the Evaluation of Medical Products’. LANTUS® juga memiliki keuntungan karena memberikan kenyamanan untuk pasien dengan satu kali suntikan per hari dan pasien dapat dengan mudah dan aman mentitrasi LANTUS®. Bentuk sediaan LANTUS® yaitu (1) Cartridges: 3 ml untuk digunakan OptiPen Pro (300 IU insulin glargine), box cartridges 5 x 3 ml, (2) Vials: 10 ml vials (1000 IU insulin glargine), (3) Pre-filled pens: 3 ml Optiset pre-filled, disposable pen (pen sekali pakai) dengan nama OptiSet®, optiset 5×3 ml, incremental dose = 2 IU, max dose/inj = 40 IU. Dosis LANTUS® yaitu pasien tipe 2 yang telah diobati dengan obat hiperglikemia oral, memulai dengan insulin glargine dengan dosis 10 IU sekali sehari. Dosis selanjutnya diatur menurut kebutuhan pasien,dengan dosis total harian berkisar dari 2-100 IU.Pasien yang mau menukar insulin kerja sedang atau panjang sekali sehari menjadi insulin glargine sekali sehari, tak perlu melakukan perubahan dosis awal. Tapi jika pemberian sebelumnya dua kali sehari, maka dosis awal insulin glargine dikurangi sekitar 20% untuk menghindari kemungkinan hipoglikemia. Untuk selanjutnya dosis diatur sesuai kebutuhan pasien. Insulin glargine adalah ’long-acting basal insulin analouge’ yang pertama kali dipergunakan dalam pengobatan DM baik tipe-1 maupun tipe-2, disuntikkan subkutan malam hari menjelang tidur. Insulin glargine tidak diberikan secara intra vena karena dapat menyebabkan hipoglikemia. Preparat ini dibuat dari modifikasi struktur biokimiawi ’native human insulin’ yang menghasilkan khasiat klinik yang baru yaitu ’delayed onset of action



and a constant, peakless effect’, yang mencapai hampir 24 jam efektif. Memiliki potensi yang setara dengan insulin NPH dalam menurunkan HbA1c dan kadar glukosa darah, namun lebih aman oleh karena ’peakless effect’ tersebut dapat mengurangi kejadian hipoglikemi malam hari. Preparat ini dinyatakan efektif dan aman untuk diberikan kepada kasus-kasus diabetes melitus tipe-1 maupun tipe-2, dan mampu memenuhi kebutuhan insulin basal. Target pengendalian glukosa darah pada penggunaan monoterapi insulin glargine pada kasus-kasus DMG mengacu pada ’American Collage of Obstetricians and Gynecologist for Women with GDM’, yaitu glukosa puasa ≤ 95 mg/dl, 2 jam pp ≤ 120 mg/dl. Hasil penelitian pada dasarnya menjelaskan bahwa insulin glargine berhasil mengendalikan glukosa darah pada kasus-kasus DMG sesuai target seperti tersebut di atas, tanpa terjadi hipoglikemi, dengan beberapa catatan sebagai berikut: (a) glukosa 2 jam pp sebelum perlakuan tidak lebih dari 150 mg/dl, (b) dosis awal bervariasi 10-50 unit, disuntikkan pagi hari sebelum makan pagi, ditingkatkan 3-5 unit bertahap untuk mencapai target pengendalian glukosa darah, (c) dosis waktu partus bervariasi 18-78 unit, (d) waktu dilahirkan tidak ada bayi dengan berat badan lebih dari normal, dan tidak ada yang mengalami hipoglikemi, (e) dosis perhari dalam trimester pertama adalah 0,4-0,5 unit/kg, trimester kedua 0,5-0,6 unit/kg, dan trimester ketiga 0,7-0,8 unit/ kg. Thiazolidiendion adalah obat antidiabetik yang juga dikenal sebagai insulin sensitizer, karena kerja utamanya memperbaiki resistensi insulin. Mekanisme kerja yang pasti dari obat golongan ini belum jelas, tetapi diduga hampir semua efek hipoglikemik thiazolidiendion adalah melalui interaksi dengan suatu reseptor nuklear yang dikenal sebagai peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma). Belum diketahui pengaruh langsung thiazolidinedion terhadap sekresi insulin, oleh karena dengan mengaktifasi PPAR-gamma, thiazolidinedion diketahui mengatur transkripsi dan translasi sejumlah protein yang mengatur adipogenesis, diferensiasi adiposit, dan metabolisme asam lemak. Thiazolidinedion diketahui tidak mempengaruhi sekresi insulin secara langsung. Troglitazone merupakan obat golongan thiazolidiendion yang pertama kali dipasarkan, tetapi kemudian ditarik kembali oleh karena terjadinya efek samping pada hati yang tidak diinginkan. Saat ini telah dipasarkan dua jenis obat golongan thiazolidinedion yang lebih kurang toksik dibandingkan dengan troglitazon yaitu pioglitazon (Actos) dan rosiglitazon (Avandia). Resistensi insulin adalah suatu keadaan dimana respons terhadap efek fisiologis insulin pada metabolisme glukosa, lipid dan protein, dan fungsi endotel vaskular terganggu. Dengan konsep ini, resistensi insulin tidak hanya merupakan kelainan dasar diabetes melitus tetapi diduga juga merupakan kelainan yang mendasari sekelompok kelainan metabolik faktor risiko penyakit jantung koroner yang dikenal sebagai sindroma metabolik. Hampir 92% penderita diabetes melitus tipe 2 dengan keadaan resistensi insulin. Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak di dalam nukleus sel, pertama kali ditemukan oleh Issemann dan Green pada tahun 1990, dimana asam fibrat ternyata mengaktivasi suatu reseptor steroid dalam nukleus yang mengakibatkan peroksisom sel hati rodent berproliferasi. Reseptor ini disebut reseptor yang mengaktivasi proliferator peroksisom untuk berproliferasi. Proses ini diduga menyebabkan karsinogenesis pada sel hati rodent. Pada manusia dan interaksi PPAR dengan ligan sintetis lain tidak menimbulkan proliferasi peroksisom oleh karena reaksi ini merupakan reaksi yang



species-specific dan ligand-specific. Sebelum ditemukan ligan-nya, PPAR dikenal sebagai orphan receptor . Peroxisome Proliferator-Activator Receptor mempunyai peran penting dalam proses transkripsi, PPAR menterjemahkan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi ekspresi sejumlah gen yang penting untuk metabolisme asam lemak dan lipid, serta beberapa proses seluler lain misalnya karsinogenesis, inflamasi dan aterosklerosis . Peroxisome Proliferator-Activator Receptor - gamma adalah salah satu tipe dari 3 tipe PPAR yang sudah diidentifikasi (alpha, beta dan gamma ). Aktifasi PPAR-gamma memacu proses adipogenesis, diferensiasi dan distribusi adiposit sehingga memacu efisiensi penyimpanan energi. Pengetahuan tentang PPAR-gamma menjadi berkembang setelah ditemukan thiazolidinedion atau glitazon sebagai ligan sintetis PPAR-gamma. Thiazolidinedion adalah obat anti diabetik dengan kemampuan meningkatkan sensitifitas insulin (insulin sentiziser) . Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respons biologis terhadap insulin baik yang endogen maupun eksogen . Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga penyebabnya antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan peningkatan asam lemak bebas . Selanjutnya artikel ini akan membahas efek aktivasi PPAR-gamma oleh thiazolidinedion pada keadaan resistensi insulin. PEROXISOME PROLIFERATOR - ACTIVATOR RECEPTOR - GAMMA Peroksisom adalah suatu organella dalam sitoplasma sel yang diduga berperan dalam metabolisme hidrogen peroksida, proses katabolik dan anabolik lipid (gambar 1) . Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak dalam nukleus sel, dan merupakan suatu molekul kompak yang terdiri dari 441 sampai 479 asam amino yang tersusun dalam 6 struktur, yaitu domain A/B, C, D, dan E/F. Domain C mengandung DNA-binding domain (DBD) untuk berinteraksi dengan Peroxisome Proliferator Respons Element (PPRE) pada DNA sel target, dan domain E/F mengandung ligand-binding domain (LBD) untuk berinteraksi dengan ligan. Sebagai faktor transkripsi, PPAR menterjemahkan / mengekspresikan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi sejumlah protein baru yang meregulasi sintesis sejumlah protein atau gen untuk metabolisme asam lemak dan lipid . Setelah PPAR teraktifasi oleh ligan-nya, sama dengan reseptor nuklear lain dalam superfamili reseptor nuklear, PPAR akan berikatan dengan reseptor retinoat X (9-cis retinoic acid receptor, RXR) membentuk kompleks heterodimer PPAR-RXR sebelum berikatan dengan hormon response element (HRE) DNA sel target membentuk kompleks ikatan Peroxisome Proliferator Respons Element (PPRE) dan memulai proses transkripsi (gambar 2). Struktur PPRE pada DNA yang dikenali oleh PPAR adalah TGACCT X TGACCT . Peroxisome Proliferator-Activator Receptor gamma adalah salah satu tipe dari 3 tipe PPAR yang sudah diidentifikasi (alpha, beta dan gamma). Sebelum ditemukan ligan-nya, PPAR dikenal sebagai orphan receptor. Asam lemak bebas dan derivatnya misalnya leukotrin B4, prostaglandin, dan hasil dari jalur lipooksigenase adalah ligan alamiah PPAR-gamma, sedangkan ligan sintetis PPAR-gamma adalah obat golongan thiazolidinedion . Pada manusia ditemukan 3 subtipe PPAR-gamma, yaitu gamma 1, gamma 2 dan PPAR-gamma 3. Berbeda dengan PPAR-alpha yang lebih banyak di hati, ekspresi PPAR-gamma lebih terutama



ditemukan pada jaringan adiposa. Kecuali PPAR-gamma 2 yang hanya diekspresikan di jaringan adiposa, kedua tipe yang lain (gamma 2 dan gamma 3) diekspresikan juga pada usus besar, usus halus, ginjal, hati dan jaringan otot. Kadar PPAR-gamma di jaringan otot dan hati hanya sebanyak 5-10% kadar PPAR-gamma di jaringan adiposa.



RESISTENSI INSULIN Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respons biologis terhadap insulin baik yang endogen maupun eksogen. Pada keadaan resistensi insulin, sel-beta pankreas memacu sekresi insulin, atau dengan kata lain dibutuhkan kadar insulin lebih banyak daripada normal (hiperinsulinemi) untuk mempertahankan keadaan normoglikemi . Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga penyebabnya antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan peningkatan asam lemak bebas. Gangguan insulin signaling (pengiriman sinyal insulin) menyebabkan transpor glukosa ke dalam sel mengalami terganggu dapat terjadi pada a) pre-reseptor (abnormal insulin), b) reseptor (defek jumlah reseptor atau afinitasnya), dan c) post-reseptor (jumlah GLUT-4 berkurang, transduksi signal dan fosforilasi abnormal) . Kerja insulin dimulai saat insulin berikatan dengan reseptor insulin pada permukaan membran sel target. Ikatan insulin dengan domain ekstraseluler reseptor insulin yang terdapat pada permukaan membran sel mengaktifasi domain intrasitoplasmik reseptor. Residu tirosin reseptor yang teraktivasi (tyrosine phosphorylated) selanjutnya berikatan dengan molekul protein substrat reseptor insulin (insulin receptor substrates, IRS) atau protein Shc. Interaksi molekul protein substrat reseptor insulin dengan molekul p85subunit phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) memacu translokasi glucose transporter 4 (GLUT4) ke membran plasma dan ambilan glukosa meningkat (Gambar 3)



Kadar asam lemak yang meningkat dan adipositokine, misalnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) dapat menghambat insulin signaling (gambar 4). Peningkatan kadar asam lemak bebas plasma seperti umumnya pada obesitas dan penderita diabetes melitus tipe 2, menyebabkan resistensi insulin melalui siklus glukosa-asam lemak (siklus Randle). Menurut hipotesis Randle (siklus glukosa-asam lemak), dkk kadar asam lemak bebas yang tinggi dalam sirkulasi berkompetisi dengan glukosa untuk metabolisme oksidatif di otot rangka. Peningkatan ambilan asam lemak bebas menghambat oksidasi glukosa pada tingkat pyruvat dehidrogenase (PDH) dan glikolisis pada tingkat phosphofructokinase; keadaan ini berakibat kadar glucose-6-phosphate intraselular meningkat sehingga menghambat fosoforilasi glukosa yang masuk oleh heksokinase menyebabkan ambilan glukose berkurang. Peningkatan distribusi kadar asam lemak bebas ke hati melalui sirkulasi portal memacu oksidasi asam lemak menjadi acetyl coenzyme A (CoA) sehingga memacu pyruvate carboxilase dan produksi glukosa dari pyruvate (gambar 5). Belum jelas mekanisme pasti asam lemak bebas menghambat insulin signaling dan transpor glukosa, diduga long-chain acetyl-coenzyme A (LCAC), bentuk asam lemak bebas



yang teraktifasi, menghambat aktivitas protein kinase C yang menyebabkan sintesis glikogen terhambat. Selain itu, LCAC juga meregulasi translokasi GLUT-4. Akumulasi trigliserid dan asam lemak dalam sel otot rangka menghambat insulin signaling melalui beberapa mekanisme termasuk aktivasi protein kinase C, pembentukan ceramide dan inhibisi translokasi GLUT-4 secara langsung. Selain asam lemak bebas, sebagai organ endokrin jaringan adiposa juga mensekresi beberapa molekul protein signaling atau yang dikenal sebagai adipositokine (adipokine), termasuk TNF-alpha. Tumor necrosis factor-alpha meningkatkan fosforilasi serine IRS, menghambat fosforilasi tyrosine dan insulin signalling.



AKTIFASI PPAR-GAMMA OLEH THIAZOLIDINEDION PADA RESISTENSI INSULIN Thiazolidinedion atau glitazone, misalnya troglitazon, pioglitazone, ciglitazone, englitazone, adalah ligan sintetis yang spesifik untuk PPAR-gamma, dan ligand sintetis mengaktivasi PPAR-gamma. Thiazolidiendion adalah obat antidiabetik yang juga dikenal sebagai insulin sensitizer oleh karena kerja utamanya dengan memperbaiki resistensi insulin. Hal ini menarik karena secara langsung hubungan PPAR-gamma dengan gen-gen yang mengatur homeostasis glukosa belum sepenuhnya jelas. Ekspresi PPAR-gamma di jaringan otot yang merupakan jaringan utama terjadinya resistensi insulin hanya sedikit dibandingkan pada jaringan adiposa. Secara tidak langsung aktifasi PPAR-gamma oleh thiazolidinedion meningkatkan sensitifitas insulin dengan memacu ekspresi sejumlah protein gen-gen yang berperan penting dalam adipogenesis, diferensiasi adiposit dan remodelling jaringan adiposa (gambar 6)



Asam lemak bebas masuk ke dalam adiposit dapat dengan cara difusi dan diperantarai oleh protein-protein transpor spesifik di membran dan dalam sitoplasma sel. Aktifasi PPAR-gamma menginduksi lipoprotein lipase (LPL), fatty-acid transport protein (FATP)-1, dan acyl coenzyme A synthetase (ACS) jaringan adiposa secara selektif tanpa mempengaruhi ekspresi gen-gen ini pada jaringan otot rangka sehingga mempercepat klirens asam lemak bebas dan adipogenesis tanpa peningkatan distribusi ke jaringan otot rangka dan hati mencegah peningkatan glukoneogenesis . Menurut beberapa penelitian distribusi asam lemak yang berlebihan menyebabkan deposisi lemak dalam hepatosit (hepatic steatosis) dapat mengganggu ikatan reseptor-insulin dan otofosforilasi . Jaringan adiposa terbentuk oleh adiposit yang berasal dari adipoblas (preadiposit). Ada dua jenis adiposit, yaitu yang berukuran besar dan yang berukuran kecil. Adiposit berukuran kecil membentuk jaringan adiposa coklat (brown adipose tissue, BAT) dan lebih banyak didistribusikan di jaringan adiposa subkutan, lebih sensitif terhadap insulin yang mempunyai efek antilipolisis, sehingga tidak mudah mengalami lipolisis. Aktifasi PPAR-gamma menyebabkan remodelling jaringan adiposa putih (white adipose tissue, WAT) dengan memacu apoptosis sel adiposa berukuran besar dan sebaliknya memacu lebih banyak terbentuk adiposit berukuran kecil untuk menggantikan adiposit berukuran besar. Adiposit besar mensekresikan lebih banyak sitokin seperti interleukin-6 (IL-6) dan TNF-alpha. Penelitian juga menunjukkan bahwa PPAR-gamma menekan sekresi TNF-alpha dan sitokin



lain, serta memacu kecepatan sintesis dan translokasi GLUT-4 ke membrane plasma sel . RINGKASAN Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak dalam nukleus sel, dan sejauh ini sudah diidentifikasi ada tiga tipe yaitu PPAR alpha, beta, dan gamma. Ekspresi PPAR-gamma terutama ditemukan pada jaringan adiposa dan aktifasi PPAR-gamma memacu adipogenesis dan diferensiasi adiposit, serta mengatur distribusi jaringan adiposa. Hal ini menarik karena aktifasi PPAR-gamma oleh thiazolidinedion memperbaiki sensitifitas insulin . Resistensi insulin adalah suatu kegagalan respons efek fisiologis insulin terhadap metabolisme glukosa, lipid, protein serta fungsi endotel vaskuler. Walaupun belum jelas sepenuhnya, defek post-reseptor diduga yang paling banyak menyebabkan resistensi insulin. Defek post-reseptor dapat diakibatkan oleh karena kadar asam lemak bebas yang tinggi, adipositokin dan TNF-alpha yang dihasilkan oleh jaringan adiposa. Interaksi thiazolidinedion dengan PPAR-gamma memperbaiki sensitifitas insulin secara tidak langsung dengan cara: a) memacu ekspresi gen lipoprotein lipase dan proteinprotein transpor asam lemak jaringan adiposa secara selektif sehingga mempercepat klirens asam lemak bebas dan adipogenesis tanpa peningkatan distribusi ke jaringan otot rangka dan hati mencegah peningkatan glukoneogenesis; b) remodelling jaringan adiposa dengan memacu diferensiasi adiposit sehingga lebih banyak terbentuk adiposit berukuran kecil yang lebih stabil, dan mengatur distribusi jaringan adiposa; dan c) menekan sekresi TNF-alpha, dan memacu sintesis glucose transporter dan translokasi GLUT-4.