Kel 7 Metimazole Na Aufa Nafilah Siregar 077 BD Jurnal Sediaan Steril [PDF]

Citation preview

JURNAL PREFORMULASI TEKNOLOGI SEDIAAN FARMASI III NOVALGIN INJEKSI



Disusun Oleh : Aufa Nafilah Siregar 11171020000077



PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA APRIL 2020



Nama Mahasiswa NIM Kelas Nama dosen penilai



: Aufa Nafilah Siregar : 11171020000077 :D :



Nama kimia dan struktur kimia



Sodium;[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)methylamino]methanesulfonate (PUBCHEM)



Jenis senyawa kimia (asam/basa/garam)



Garam (PUBCHEM)



Data kelarutan dalam bbrp pelarut



Mudah larut dalam air, dalam metanol, dan tidak larut dalam Eter (FI V)



Cara analisis kimia



1. Uji Kualitatif a. Uji Organoleptis (Farmakope Indonesia V) Menggunakan alat indra sebagai acuan utama. Hal-hal yang diuji, seperti warna, bentuk, rasa, dan aroma. Zat aktif berupa serbuk hablur, putih, atau putih kekuningan b.Uji Titik Lebur (www.lookchem.com/Dipyrone) Akan melebur pada suhu 1870C c. Identifikasi (Farmakope Indonesia V) • Membuat larutan dengan kandungan metampiron 10% 1. Timbang metampiron sebanyak 1 gram 2. Larutkan di dalam labu ukur 10 ml 3. Tambahkan aquades hingga batas 10 ml • Cara Pertama 1. Ambil 3 ml larutan tersebut ke dalam tabung reaksi 2. Tambahkan 1-2 ml asam klorida P dan 1 ml besi (III) klorida P 5% 3. Apabila positif maka akan terdapat warna biru yang jika dibiarkan berubah akan menjadi merah, kemudian tidak berwarna



• 1. 2. 3. 4. a. 1. 2. 3. 4.



Cara Kedua Ambil 2 ml larutan tersebut Asamkan dengan asam klorida P 25% Panaskan di lemari asam Apabila positif maka akan terjadi gas belerang dioksida Uji Natrium Bisulfit (Farmakope Indonesia V) Timbang 100 mg metampiron Larutkan 100 mg metampiron ke dalam 10 ml air Tambahkan biru bromotimol LP Apabila positif maka larutan akan berawarna hijau



b. Uji Keasaman dan Kebasaan (British Pharmacopeia 2013) Untuk 5 ml larutan S, tambahkan 0,1 mL larutan fenaftalen R1 ; larutan tidak berwarna. Diperlukan tidak lebih dari 0,1 mL natriumm hidroksida 0,02 M untuk mengubah warna indikator menjadi merah muda. c. Uji Ukuran Kristal (Kimia Farmasi Komprehensif Kementrian Kesehatan Indonesia) Zat aktif dilihat dengan mikroskop 2. Uji Kuantitatif a. Uji Susut Pengeringan (Farmakope Indonesia V) 1. Tara cawan penguap 2. Ditimbang metampiron sebanyak 250 gram 3. Letakkan di cawan penguap lalu masukkan ke dalam oven bersuhu 1050C selama 30 menit 4. Keluarkan dan timbang 5. Susut pengeringan tidak lebih dari 5,5%; lakukan pengeringan pada suhu 105º hingga bobot tetap menggunakan 250 mg.



b. Uji Penetapan Kadar (Farmakope Indonesia V) Kadar metampiron mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 10% C13H16N3NaO4S dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan 1. Timbang metampiron sebanyak 200 mg 2. Larutkan di dalam 5 ml air 3. Tambahkan 5 ml asam klorida 0,02 N



Data Stabilitas



4. Titrasi dengan iodium 0,1 N LV dabn indikator kanji LP 5. Kocok sesekali hingga terjadi warna biru mantap selama 2 menit *Keterangan : Tiap ml iodium 0,1 N setara dengan 16,67 C13H16N3NaO4S c. Uji Arsen (Farmakope Indonesia V). Nilai arsen tidak boleh lebih dari 2 bpj d. Uji Logam Berat (Farmakope Indonesia V) Tidak lebih dari 20 bpj 1. Pada suhu kamar (25 – 30)° C dan tempat kering, terlindung dari cahaya (PUBCHEM) 2. Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya (PUBCHEM) 3. Terhadap cahaya : Tidak sabil dan harus terlindungi dari cahaya (PUBCHEM) 4. Terhadap oksigen : Tidak stabil, dapat teroksidasi (PUBCHEM) 5. Terhadap suhu : Dalam keadaan anhidrat, stabilnya maksimal (PUBCHEM) 6. Terhadap pH : 6-7 rentang sempit perlu didaparkan (PUBCHEM)



JURNAL PEMBUATAN SEDIAAN INJEKSI NOVALGIN 1.



Penelusuran Sediaan yang Beredar Sumber: PIONAS dan Farmakope Jepang Sediaan yang beredar di pasaran



Merk Dagang



Novalgin



Pabrik Pembuat



Diproduksi oleh: PT. Tunggal Idaman Abadi Untuk PT. Aventis Pharma



Spesifikasi sediaan



Sediaan injeksi Novalgin mengandung Na Metamizole dalam ampul 2 ml dengan kekuatan sediaan 500 mg/ml. 1 dus atau box berisi 5 ampul yang masing-masing memiliki volume 2 ml



Sediaan dalam Farmakope Jepang Spesifikasi



Sediaan Injeksi adalah larutan aqueous yg mengandung tidak kurang dari 95% dan tidak lebih dari 10,5% Metamizole Na yang tertera pada label



2.



Penetapan zat aktif dalam sediaan Pada kesempatan ini, pembuatan sediaan steril dengan menggunakan zat aktif Metamizole Sodium dangan kekuatan sediaan 500 mg/ml dalam ampul 5.2 ml sesuai dengan formula standar yang tercantum pada Handbook of Manufacturing Formulation: Sterile Product dan sediaan yang sudah beredar di pasaran.



3.



Penelusuran sifat fisiko kimia zat aktif Sumber:



Japanese



Pharmacopeia



dan



https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dypirone Struktur



Nama lain



Sodium;[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4yl)-methylamino]methanesulfonate



pH kelarutan



Antara 5-8,5



Berat Molekul



333.34 g/mol



Pemerian



Serbuk hablur putih, putih, atau putih kekuningan.



Kelarutan



Mudah larut dalam air, dalam metanol, dan tidak larut dalam Eter Terhadap cahaya : Tidak sabil dan harus terlindungi dari cahaya



Stabilitas



Terhadap oksigen : Tidak stabil, dapat teroksidasi Terhadap suhu : Dalam keadaan anhidrat, stabilnya maksimal Terhadap pH didaparkan Fungsi



Zat Aktif



: 6-7 rentang sempit perlu



Wadah penyimpanan



dan Dalam wadah tertutup rapat, dan wadah berwarna. Tahan terhadap cahaya dan dibawah udara nitrogen



Keterangan: 1. Wadah tertutup rapat dalam FI V adalah: Harus melindungi isi terhadap masuknya bahan cair, bahan padat atau uap dan mencegah kehilangan, merekat, mencair, atau menguapnya bahan selama



penanganan,



pengangkutan,



penyimpanan dan distribusi, harus dapat tertutup rapat kembali. Wadah tertutup rapat dapat diganti dengan wadah tertutup kedap untuk bahan dosis tunggal. 2. Wadah tertutup kedap dalam FI V adalah: Harus dapat mencegah menembusnya udara atau gas lain



selama



penanganan,



pengangkutan,



penyimpanan, dan pendistribusian. 3. Wadah tidak tembus cahaya dalam FI V adalah: Harus dapat melindungi isi dari pengaruh cahaya,



dibuat



dari



bahan



khusus



yang



mempunyai sifat menahan cahaya atau dengan melapisi wadah tersebut. Wadah yang bening dan tidak berwarna atau wadah yang tembus cahaya dapat dibuat tidak tembus cahaya dengan cara memberi pembungkus yang buram. Dalam hal ini pada etiket harus disebutkan bahwa pembungkus buram diperlukan sampai isi dari wadah habis diminum atau digunakan untuk keperluan lain. Cara sterilisasi



Terminal sterilisasi untuk produk dipilih karena karakteristik zat obat.



Data farmakologi



1.



Mekanisme kerja: Bekerja



sebagai



antiinflamasi,



analgesik



melalui penghambatan prostaglandin dengan menghambat enzim cyclooxygenase. 2.



Indikasi: Injeksi Metamizole Na hanya digunakan ketika rute oral atau rektal tidak dapat digunakan, ketika tdp indikasi -



Nyeri parah, akut atau kronik pada sakit kepala, sakit gigi atau tumor dan luka setelah operasi



-



Nyeri parah, akut atau kronik pada spasme otot, kolik yg mempengaruhi GI, Ginjal, atau saluran kemih bagian bawah



3.



Dosis -



Secara intramuskular (IM) dalam : Dewasa : 4-6 ml sehari. Anak berusia 2-14 tahun : 0,5-2 ml sehari.



-



Secara intravena (IV) lambat : Dewasa: 2 ml sehari, maksimal : 2 kali sehari 5 ml. Anak berusia 2-14 tahun: 0,5-1 ml.



4.



Kontraindikasi -



Memiliki riwayat alergi



-



Bayi kurang dari 3 bulan atau 5 kg berat badan.



-



Wanita hamil dan menyusui.



-



Orang



yang



memiliki



darah



rendah



(tekanan darah sistolik < 100 mmHg). -



Gangguan perdarahan



-



Defisiensi G6PD



-



Porfiria hepatic



5.



Efek samping -



Reaksi alergi bagi orang yang sensitif, seperti ruam kemerahan pada kulit, gatal, dan pembengkakan.



4.



-



Hiperhidrosis atau keringat berlebih



-



Retensi cairan dan garam dalam tubuh



-



Tekanan darah rendah



-



Pusing



-



Air seni kemerahan



-



Agranulositosis



-



Mual



-



Sakit perut



-



Gangguan fungsi hati



-



Gangguan pencernaan



Analisa Kualitatif dan Kuantitatifzat Aktif Uji



Uji Organoleptis



Keterangan



Jenis



(Farmakope Indonesia V) Menggunakan alat indra sebagai acuan utama. Hal-hal yang diuji, seperti warna, bentuk, rasa, dan aroma. Zat aktif berupa serbuk hablur, putih, atau putih kekuningan.



Uji Titik Lebur



(www.lookchem.com/Dipyrone) Akan melebur pada suhu 1870C



Kualitatif



Uji Natrium Bisulfit (Farmakope Indonesia V)



1. Timbang 100 mg metampiron 2. Larutkan 100 mg metampiron ke dalam 10 ml air 3. Tambahkan biru bromotimol LP Apabila positif maka larutan akan berawarna hijau Uji Keasaman Untuk 5 ml larutan S, tambahkan 0,1 mL larutan dan Kebasaan fenaftalen R1 ; larutan tidak berwarna. Diperlukan (British



tidak lebih dari 0,1 mL natriumm hidroksida 0,02 Kualiatif



Pharmacopeia



M untuk mengubah warna indikator menjadi



2013)



merah muda



Uji



Ukuran Zat aktif dilihat dengan mikroskop



Kristal (Kimia Farmasi Komprehensif Kementrian Kesehatan Indonesia) Uji Susut Pengeringan (Farmakope Indonesia V)



1. Tara cawan penguap 2. Ditimbang metampiron sebanyak 250 gram 3. Letakkan di cawan penguap lalu masukkan ke dalam oven bersuhu 1050C selama 30 menit Kuantitatif 4. Keluarkan dan timbang Susut pengeringan tidak lebih dari 5,5%; lakukan pengeringan pada suhu 105º hingga bobot tetap menggunakan 250 mg.



Uji Penetapan Kadar (Farmakope Indonesia V)



Kadar metampiron mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 10% C13H16N3NaO4S dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan



1. 2. 3. 4.



Timbang metampiron sebanyak 200 mg Larutkan di dalam 5 ml air Tambahkan 5 ml asam klorida 0,02 N Titrasi dengan iodium 0,1 N LV dabn indikator Kuantitatif kanji LP 5. Kocok sesekali hingga terjadi warna biru mantap selama 2 menit *Keterangan : Tiap ml iodium 0,1 N setara dengan 16,67 C13H16N3NaO4S Uji Logam Berat (Farmakope Indonesia V)



5.



Nilai arsen tidak boleh lebih dari 2 bpj Tidak lebih dari 20 bpj



Formula Untuk sediaan 1L Sediaan ampul sebanyak dengan volume 5.2 ml Sumber: Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Sterile Products Bahan Dipiron/Metamizole Sodium Chlorobutanol Benzyl Alcohol Water for Injection NaOH HCl Nitrogen Gas



Jumlah 500 g 4g 200 mL q.s sampai 1L Qs Qs Qs



6.



Data Fisiko Kimia Eksipien •



Chlorobutanol (Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition) Preformulasi Acetone



chloroform;



chlorobutanolum Sinonim



anhydrous



anhydricum;



chlorbutol;



chlorbutanol;



chlorbutol;



chloretone;



Coliquifilm; Methaform; Sedaform; trichloro-tert-butanol; b,b,btrichloro-tertbutyl alcohol; trichloro-t-butyl alcohol. (HOPE 6th Edition)



Titik lebur



76–78℃ for the hemihydrate; 95–97℃ for the anhydrous form. Chlorobutanol



terutama



menggunakan



bentuk



sediaan



dinophthalmic atau parenteral sebagai pengawet antimikroba pada konsentrasi hingga 0,5% b / v; lihat Bagian 10.Hal ini biasanya digunakan sebagai agen antibakteri untuk larutan epinefrin, larutan ekstrak pituitari posterior, dan sediaan oftalmik yang Definisi



dimaksudkan untuk pengobatan. miosis. ini sangat berguna sebagai agen antibakteri dalam formulasi nonaqueous. Chlorobutanol juga digunakan sebagai pengawet dalam kosmetik (lihat Bagian 16); sebagai plasticizer untuk ester dan eter selulosa; dan telah digunakan secara terapi sebagai obat penenang ringan dan analgesik lokal dalam kedokteran gigi.



Pemerian



Kristal yang mudah menguap, tidak berwarna atau putih dengan bau apek, berbau kamper. Asam asetat, glasial Bebas larut. Aseton Bebas larut. Kloroform



Kelarutan



Bebas larut. Etanol (95%) 1 in 1. Eter Bebas larut. Gliserin 1 dalam 10. Metanol Mudah larut. Minyak mudah menguap. Air mudah larut 1 dalam 125 Bebas larut dalam air panas Chlorobutanolisvolatile andreadilysublimes. Inaqueoussolution,



Stabilitas



degradasi menjadi karbon monoksida, aseton dan ion klorida dikatalisis oleh ion hidroksida. Stabilitas baik pada pH 3 tetapi menjadi semakin buruk dengan meningkatnya pH. (1) Waktu



paruh pada pH 7,5 untuk larutan klorobutanol yang disimpan pada 258C ditentukan sekitar 3 bulan. (2) Dalam 0,5% b / v berair larutan klorobutanol pada suhu kamar, klorobutanol hampir jenuh dan dapat mengkristal keluar dari larutan jika suhu berkurang. Kehilangan chlorobutanol juga terjadi karena volatilitasnya, dengan jumlah yang cukup besar yang hilang selama autoklaf; pada pH 5 sekitar 30% klorobutanol hilang. (3) Wadah berpori menghasilkan kerugian dari larutan, dan wadah polietilen menyebabkan kehilangan cepat. Kehilangan klorobutanol selama autoklaf dalam wadah polietilena dapat dikurangi dengan praotoklaf wadah dalam larutan klorobutanol; wadah kemudian harus digunakan segera. (4) Ada juga kerugian yang cukup besar dari chlorobutanol melalui penghenti dalam botol parenteral. Bahan curah harus disimpan dalam wadah kedap udara pada suhu 815℃. (HOPE 6thEdition) Karena masalah yang terkait dengan penyerapan, klorobutanol tidak sesuai dengan botol plastik, (4-8) sumbat karet, bentonit, (9) magnesiumtrisilikat, Inkompabilitas



(9)



polietilen,



dan



polihidroksietil



metakrilat, yang telah digunakan dalam lensa kontak lunak. (10) tingkat yang lebih rendah, karboksimetilselulosa dan polisorbat 80 mengurangi aktivitas antimikroba melalui penyerapan atau pembentukan kompleks. (HOPE 6thEdition)



Fungsi Penyimpanan



Pengawet antimikroba; plasticizer. (HOPE 6thedition) Disimpan di tempat yang terlindungi dari cahaya, sejuk, kering, dan dalam wadah yang tertutup rapat.



•



Sodium Hydroxide (Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition) Nama Resmi



Natrii Hydroxydum



Nama Lain



Natrium Hidroksida



Rumus Molekul



NaOH



Berat Molekul



40,00 Bentuk batang, massa hablur atau keping, keras, kering, rapuh



Pemerian



dan menunjukkan suasana hablur, putih atau praktis putih.. Jika terpapar udara , akan cepat menyerap karbondioksida dan menjadi lembab.



•



Kelarutan



Sangat mudah larut dalam air dan etanol (95%) P



Densitas



2,1 g/cm3



Penyimpanan



Dalam wadah tertutup rapat



Inkompatibilitas



NaOH encer bersifat



Hydrochloric Acid (Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition) Nama Resmi



Acidum Hydrochloridum



Nama Lain



Asam klorida



Rumus Molekul



HCl



Berat Molekul



36,46 g/mol



Pemerian Penyimpanan



•



Cairan, tidak berwarna, berasap, bau khas. Bau dan asap akan hilang jika diencerkan dengan 2 bagian air dalam wadah tertutup rapat



Benzyl Alcohol (Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition) Zat Sinonim Titik didih



Benzyl alcohol Alcohol benzylicus; benzenemethanol; a-hydroxytoluene; phenylcarbinol; phenylmethanol; a-toluenol. (HOPE 6th Edition) 204,7 °C (HOPE 6th Edition)



Definisi



Pemerian Kelarutan



Stabilitas



Inkompatibilitas



Fungsi Penyimpanan



•



Benzyl alcohol adalah pengawet antimikroba yang digunakan dalam berbagai formulasi sediaan farmasi, termasuk sediaan parenteral, pada konsentrasi dinaikkan hingga 2,0 v/v. Konsentrasi yang khas digunakan adalah 1% v/v, dan itu telah dilaporkan dalam protein, peptide, dan produk molekul kecil. Konsentrasi 5% v/v atau lebih digunakan sebagai pelarut, sedangkan larutan 10% v/v digunakan sedagai desinfektan. (HOPE 6th Edition) Cairan bening, tidak berwarna, berminyak dengan aroma aromatic yang samar dan tajam, rasa terbakar. (HOPE 6th Edition) Ethanol 50% 1 dalam 1,5; Air 1 dalam 25 pada suhu 25°C, 1 dalam 14 pada suhu 90°C. (HOPE 6th Edition) Benzil alcohol teroksidasi perlahan di udara menjadi benzaldehida dan asam benzoate; tidak bereaksi dengan air. Pada larutan berair yang disterilkan dengan filtrasi atau autoklaf beberapa larutan dapat menghasilkan benzaldehid selama autoklaf. Benzil alcohol dapat disimpan dalam wadah logam atau gelas. Wadah plastic tidak boleh digunakan; pengecualian untuk wadah polypropylene arau bejana yang dilapisi dengan inert terfluorinasi polimer seperti Teflon. Benzil alcohol harus disimpan dalam wadah kedap udara, terlindung dari cahaya, di tempat yang sejuk dan kering. (HOPE 6th Edition) Benzil alcohol tidak kompatibel dengan zat pengoksidasi dan asam kuat. Hal ini dapat menpercepat terjadinya autoksidasi lemak. Meskipun aktivitas antimikroba berkurang pada surfaktan nonionik, seperti polisorbat 80, reduksi yang terjadi kurang dari pada kasus ester hidroksibenzoat. Benzil alcohol tidak sesuai dengan metilselulosa. (HOPE 6th Edition) Antimikroba (HOPE 6th Edition) Disimpan dalam wadah kedap udara, terlindung dari cahaya, di tempat yang sejuk dan kering (HOPE 6th Edition)



Water for Injection (US Pharmacopeia) Nama



Rumus molekul Berat molekul Pemerian Kestabilan



Water pro injeksi Air untuk injeksi adalah air yang dimurnikan dengan proses distilasi atau pemurnian yang setara atau lebih unggul dari distilasi dalam menghilangkan bahan kimia dan mikroorganisme H2O 18,02 Cairan tidak berwarna, tidak berbau, tidak berasa Stabil secara kimia dalam bentuk fisika bagian dingan cairan uap (Excipient, Hal. 337)



BereaksiInkompatibilitas dengan obat dan b



Bereaksi dengan bahan obat dan bahan tambahan lainnya yg mudah terhidrolisis (terurai



karena adanya air) atau



kelembaban pada suhu tinggi, bereaksi kuat dengan logam alkali pH



Antara 5 dan 7 dalam larutan yang mengandung 0,3 ml larutan kalium klorida jenuh per 100 ml spesimen uji and Simpan dalam gelas dosis tunggal atau wadah plastik, berukuran tidak lebih besar dari 1-L



Packaging storage



• Nitrogen Gas (Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nitrogen) Rumus Kimia



N2



Nama Senyawa Kimia Berat Molekul



Nitrogen ; Nitrogen gas ; Molecular Nitrogen ; Dinitrogen 28,01



Struktur Kimia



Jenis



Senyawa



Kimia



Gas Gas nonreaktif, tidak mudah terbakar, tidak berwarna, tidak



Pemerian



berasa, dan tidak beraroma. Biasanya disimpan pada tabung metal silinder



Kelarutan



Praktis tidak larut dalam air dan kebanyakan pelarut, larut dalam air dalam tekanan tertentu



Densitas



0,97 g/cm3



Vapor Density



1,25 g/cm3



Penyimpanan Stabilitas Inkompatibilitas Kegunaan



7.



Tabung metal silinder tertutup pada suhu sejuk dan tempat yang kering Zat kimia yang stabil dan tidak reaktif Inkompatibel



dengan



kebanyakan



komposisi



farmasetis dan produk makanan Air displacement



Perhitungan Bahan Untuk 1000 pcs 1 ampul = 2 ml + 0,2 ml = 2,2 ml 2,2 ml x 1000 pcs = 2.200 ml = 2,2 L Produksi 1000 pcs ampul = 2.200 ml = 2,2 L Bahan



Jumlah (untuk



Jumlah Yang Diambil



jumlah 1 L)



6.



Dipiron/Metamizole Sodium Chlorobutanol



500 g



500 g x 2,2=



4g



4 g x 2,2=



Benzyl Alcohol



200 mL



200 mL x 2,2



NaOH



qs



HCl



qs



Nitrogen Gas



qs



Water for Injection



q.s sampai 1L



Alat dan Sterilisasi No



Nama Alat



Jumlah



Cara sterilisasi (lengkap)



1.



Pinset



2



Oven pada suhu 170°C selama 1 jam



2.



Spatel logam



5



Oven pada suhu 170°C selama 1 jam



formulasi



3



Batang pengaduk gelas



3



Oven pada suhu 170°C selama 1 jam



4.



Kaca arloji



6



Oven pada suhu 170°C selama 1 jam



5.



Labu Erlenmeyer



2



Mulut labu Erlenmeyer ditutup dengan aluminium foil, lalu dimasukkan ke dalam autoklaf (121°C selama 20 menit)



6.



Pipet tetes



5



Oven pada suhu 170°C selama 1 jam



7.



Karet penutup pipet tets 5



Direndam dalam etanol 70% selama 24 jam



Gelas ukur



Mulut gelas ukur



10 mL



4



ditutup dengan kertas



25 mL



2



perkamen kemudian



50 mL



2



diikat dengan benang kasur dan dilakukan sterilisasi autoklaf 121°C selama 20 menit



9.



Corong



2



Oven pada suhu 170°C selama 1 jam



10.



Kertas perkamen



5



Dimasukkan ke dalam plastic tahan panas kemudian autoklaf 121°C selama 20 menit



11.



Gelas kimia



Permukaan gelas kimia



50 mL



3



ditutup dengan kertas



100 mL



3



perkamen lalu diikat dengan benang kasur,



autoklaf 121°C selama 20 menit 12.



Membran filter 0,45



5



µm



Dimasukkan dahulu ke dalam plastic tahan panas kemudian autoklaf 121°C selama 20 menit



13.



Buret



1



Direndam etanol 70% selama 24 jam



7.



14.



Alumunium foil



Secukupnya Oven pada suhu 170°C



15.



Kertas pH



Secukupnya Sinar UV



Prosedur Pembuatan Ruang



Prosedur



Ruang Sterilisasi (grey Peralatan, wadah sediaan, dan aquabidest yang akan area)



digunakan disterilisasikan dengan cara sterilisasi yang sesuai.



Ruang



Penimbangan Keterangan : penimbangan dilakukan di atas kaca



(grey area)



arloji steril, lalu ditutup dengan alumunium foil.



Transfer box (ruang



Semua alat, wadah yang telah disterilkan dipindahkan



penimbangan)



ke ruang pencampuran (white area) melalui transfer box.



Ruang pencampuran (white area)



1. Larutkan Zat aktif disekitar 0,5 L aqua pro injection, dipanaskan hingga 60oC hingga 70oC dengan pengadukan konstan hingga larut sepenuhnya. 2. Tambahkan Clorobutanol dan Benzilalkohol dengan pengadukan konstan untuk menyelesaikan larutan 3. Dinginkan larutan ke suhu kamar dan buat volume dengan aqua pro injeksi. 4. Gelembungkan Gas Nitrogen dengan seksama dan diamkan selama 30 menit. 5. Periksa pH (6,8 hingga 7,0); sesuaikan dengan 10% Item NaOH atau 4% HCl sesuai kebutuhan; Sampel. 6. Saring larutan melalui rakitan filter 0,22 mm.



Ruang penutupan (grey



7. Isi ampul 5,2 mL di bawah penutup Gas Nitrogen. 8. Sterilisasi terminal pada 121oC selama 30 menit. 9. Uji Sampel untuk kebocoran dan pengujian terakhir. Masing-masing ampul ditutup menggunakan mesin



area)



penutup ampul atau dengan membakar ujung ampul dengan api bunsen. Sediaan dibawa ke ruang sterilisasi melalui transfer box.



Ruang sterilisasi (grey



Sterilisasi sediaan menggunakan autoklaf pada suhu



area)



121oC selama 20 menit. Kemudian dilakukan pemeriksaan kebocoran dengan membalik posisi sediaan.



Ruang evaluasi (grey Sediaan diberi etiket dan kemasan, lalu dilakukan area)



evaluasi pada sediaan yang telah diberi etiket dan kemasan.



8.



Wadah No



Nama alat



Jumlah



Sterilisasi



1.



Ampul 5 mL



200



Mulut ampul ditutup dengan kertas aluminium foil kemudian di Oven pada suhu 170 C selama 1 jam



9.



Pengujian Kualitas dan Evaluasi Sediaan 1. Uji Kebocoran Uji dilakukan dengan menggunakan tekanan negatif dalam ruang vakum, biasanya ditambahkan zat warna (0,5-1% methylen blue) untuk



melihat penetrasi zat warna ke dalam ampul. Setelah dicek kebocorannya maka dicuci kembali 2. Uji kejernihan Inspeksi secara visual dilakukan sedemikian rupa dalam kondisi pencahayaan dan latar belakang yang dikendalikan dan sesuai 3. Uji Sterilitas Pengujian digunakan untuk bahan, sediaan, alat sesuai dengan farmakope yang dipersyaratkan harus steril. Hasil yang diterima menunjukkan bahwa tidak ada kontaminasi mikroba ditemukan dalam sampel di bawah kondisi pengujian. Syarat media yang digunakan untuk uji sterilitas yaitu 1.



Media harus bersifat merangsang pertumbuhan mikroba → memenuhi syarat uji fertilitas aerob, anaerob, dan kapang



2.



Steril, inkubasi sebagian media pada suhu yang sesuai selama 14 hari Jenis media: a. FTM (Fluid Thioglycolate Medium) → untuk bakteri aerob dan anaerob, suhu inkubasi: 30-350C b. SCDM (Soybean-casein Digest Medium) → untuk jamur / kapang dan beberapa bakteri aerob, suhu inkubasi: 20-250C. Media untuk golongan penicilin dan sefalosporin perlu ditambahkan secara aseptis enzim B-laktamase yang sudah diuji inaktivasi daya hambat Metode uji sterilitas terbagi menjadi 2 macam yaitu:



1.



Inokulasi langsung dalam media uji, dilakukan secara aseptis, produk sudah terbukti tidak menghambat pertumbuhan bakteridan sederhana, namun gerakan berulang berpotensi kondisi menjadi non aseptis. Metode ini hanya digunakan jika produk tidak bisa dilakukan dengan uji filtrasi membran. Jika spesimen uji terdapat kandungan bakteriostatik / fungistatik, bilas dengan cairan pembilas → perolehan kembali cairan bilasan diuji dengan teknik penyaringan membran.



2.



Teknik penyaringan membran, untuk cairan & serbuk yang mengandung bakteriostatik dan fungistatik (memisahkan mikroba



kontaminan dari penghambat pertumbuhan), minyak, salep / krim bukan bakteriostatik dan fungistatik yang larut dalam larutan pengencer dan uji sterilitas permukaan kritis alat kesehatan. Berdasarkan Farmakope Indonesia Edisi V (2014), pengamatan terhadap kekeruhan dan atau pertumbuhan mikroba pada semua wadah dalam waktu 14 hari. Interpretasi Hasil: 1.



Memenuhi spesifikasi jika tidak terjadi pertumbuhan → (Steril)



2.



Tidak memenuhi spesifikasi jika terjadi kekeruhan → (Tidak Steril)



Tahap Lanjutan: 1.



Pindahkan sejumlah media yang digunakan untuk uji (tiap tabung tidak kurang dari 1 ml) pada media segar yang sama



2.



Inkubasi media dan sampel ≥ 4 hari a. Memenuhi spesifikasi: jika tidak terjadi pertumbuhan (bahan uji memenuhi syarat sterilitas) b. Tidak memenuhi spesifikas jika terjadi pertumbuhan



4. Uji Bebas Pirogen ALAT DAN PENGENCER. Alat suntik, jarum dan alat gelas dibebaskan dari pirogen dengan pemanasan pada 250° selama tidak kurang dari 30 menit atau dengan metode lain yang sesuai. Perlakukan semua pengencer dan larutan untuk mencuci dan membilas peralatan atau alat suntik parenteral sedemikian rupa yang dapat menjamin alat tersebut steril dan bebas pirogen. Lakukan uji pirogen pada pengencer dan larutan untuk pencuci atau pembilas alat secara berkala. Bila digunakan Injeksi Natrium Klorida sebagai pengencer, gunakan larutan yang mengandung natrium klorida 0,9%. REKAMAN SUHU. Gunakan alat pendeteksi suhu yang teliti seperti thermometer klinik atau alat termistor atau alat sejenis yang telah dikalibrasi untuk menjamin ketelitian ± 0,10 dan telah diuji untuk penetapan bahwa pembacaan maksimum dapat dicapai kurang dari 5 menit. Masukkan alat pendeteksi suhu ke dalam rektum kelinci uji dengan kedalaman tidak



kurang dari 7,5 cm dan setelah periode waktu tidak kurang dari yang ditetapkan sebelumnya, catat suhu tubuh kelinci. HEWAN UJI. Gunakan kelinci dewasa yang sehat. Tempatkan kelinci satu ekor dalam satu kandang dalam ruangan dengan suhu yang seragam antara 20° - 23° dan bebas dari gangguan yang menimbulkan kegelisahan. Perbedaan suhu tidak lebih dari ±3° dari suhu yang ditetapkan. Kelinci yang belum pemah digunakan untuk uji pirogen, adaptasikan kelinci tidak lebih dari tujuh hari dengan uji pendahuluan yang meliputi semua tahap yang tertera pada Prosedur, kecuali penyuntikan. Kelinci tidak boleh digunakan untuk uji pirogen lebih dari sekali dalam waktu 48 jam, atau sebelum 2 minggu untuk uji pirogen yang menunjukkan kenaikan suhu 0,6° atau lebih, atau telah digunakan untuk uji sediaan yang dinyatakan pirogenik. PROSEDUR. Lakukan uji dalam ruang terpisah yang dirancang untuk pengujian pirogen dan pada kondisi lingkungan yang sama dengan ruang pemeliharaan hewan dan bebas dan gangguan yang menimbulkan kegelisahan. Kelinci tidak diberi makan selama pengujian. Boleh diberi minum setiap saat, tetapi terbatas. Jika termistor pengukur suhu rektum digunakan untuk pengujian, kelinci diletakkan dalam penyekap yang dapat menahan kelinci dengan leher yang longgar sehingga dapat duduk dengan bebas. Tetapkan suhu kontrol dari tiap kelinci tidak lebih dari 30 menit sebelum penyuntikan larutan uji. Suhu tersebut digunakan sebagai awal untuk penetapan setiap kenaikan suhu yang dihasilkan dari penyuntikan larutan uji. Dalam setiap kelompok kelinci uji, gunakan kelinci yang mempunyai perbedaan suhu kontrol antara satu dengan lainnya tidak lebih dari 1°, dan suhu kontrol setiap kelinci tidak boleh lebih dari 39,8°. Kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi, suntikkan 10 ml larutan uji per kg berat badan kedalam vena telinga setiap tiga kelinci, lakukan penyuntikan dalam waktu 10 menit. Larutan uji berupa sediaan yang perlu dikonstitusi sesuai etiket, atau bahan uji yang diperlakukan seperti tertera pada masing-masing monografi dan disuntikkan sesuai dosis tersebut. Untuk uji pirogen dari alat atau perangkat injeksi, gunakan cucian atau



bilasan permukaan yang kontak dengan bahan yang diberikan secara parenteral, tempat penyuntikan atau janingan tubuh pasien. Semua larutan uji harus terjamin bebas kontaminasi. Lakukan penyuntikan setelah larutan uji dihangatkan pada suhu 370±2°. Rekam suhu berturut-turut antara jam ke1 dan ke-3 setelah penyuntikan dengan selang waktu 30 menit. Interpretasi hasil uji pirogen adalah sebagai berikut: Tahap 1



Tahap 2



Memenuhi syarat: tidak ada satupun kelinci menunjukkan



Menggunakan 5 ekor kelinci lain



kenaikan suhu 0.50 C Memenuhi syarat bebas pirogen: Bila ada kelinci menunjukkan



1. ≤ 3 kelinci menunjukkan kenaikan suhu 0.50 C / lebih



0



kenaikan suhu 0.5 C atau lebih, lanjutkan uji tahap 2



2. Jumlah kenaikan suhu 8 kelinci tidak melebihi 3.30 C



5.



Penetapan kadar 1.



Membuat fase gerak metanol P : air : asam asetat glasial P (55:44:1) disaring



2.



Pelarutan campuran metanol : air (1:1)



3.



Larutan baku internal (buat larutan naproksen P dalam metanol P dengan kadar lebih kurang 0,3 mg per ml)



4.



Larutan baku sediaan (timbang seksama sejumlah metimazole trometamin BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar kurang lebih 0,24 mg per ml)



5.



Larutan baku (pipet 5 ml larutan baku persediaan dan 5 ml larutan baku interal ke dalam labu terukur 50 ml di encerkan sampai tanda)



6.



Larutan uji (pipet sejumlah volume injeksi setara dengan lebih kurang 12 mg keterolak trometamin, ke dalam labu ukur 50 ml di encerkan dengan metanol p sampai tanda. Pipet 5 ml larutan ini dan 5 ml larutan



bau internal ke dalam labu ukur 50 ml. Keduanya di encerkan samapai tanda batas) 7.



Lakukan kromatografi kedalam larutan baku



8.



Suntikan secara terpisah sejumlah volume sama lebih kurang 100 mikroliter larutan baku dan uji ke dalam kromatogram



9.



Rekam kromatogram dan ukur respon puncak utama



10. Hitung jumlah dalam mg 6. Uji endotokin bakteri Uji endotoksin dilakukan melalui uji Limulus amebocyte lysate (LAL) yang merupakan uji in vitro untuk deteksi dan analisis kuantitatif endotoksin bakteri, terdapat 2 tipe teknik uji endotoksin, yaitu : a.



Teknik pembentukan jendal gel, beberapa hal yang harus diperhatikan dalam uji ini diantaranya : 1. Alat-alat gelas hendaknya di”de-pirogenasi” dengan pemanasan pada 180oC selama 4 jam atau 250oC selama 30 menit 2. Alat plastik (microplate, pipet tipis) dipastikan endotoxin free 3. Perlu pembanding yaitu Control Standard Endotoxin (CSE) 4. Air untuk BET & Lysate, WFI/ air yang tidak menunjukan reaksi terhadap lysate 5. pH sampel 7,0 – 8,0 jika diperlakukan pH diatur menggunakan asam atau basa depirogen



b. Teknik fotometrik : 1. Metode turbidimetri merupakan uji fotometri kekeruhan reaktan dengan prinsip (1) hubungan kuantitatif antara konsentrasi endotoksin dan kekeruhan dan (2) menggunakan kecepatan pembentukan gel untuk menentukan kandungan endotoksin. Pengujian dilakukan pada suhu inkubasi 37 ± 1oC 2. Metode kromogenik yaitu menggunakan substrat kromogenik sintetik. Adanya LAL dan endotoksin, menghasilkan warna kuning dan secara linier ekuivalen dengan konsentrasi endotoksin yang ada



10. Kemasan



I.



DESAIN FORMULASI DAN SEDIAAN 2. Zat Aktif



= Metimazol Na



3. Bentuk sediaan



= Larutan Injeksi IV/IM dalam ampul



4. Kekuatan sediaan



= 500 mg/ml



5. Jumlah eksipien



= 6 eksipien



6. Jenis Eksipien



= 1. Benzil alcohol 2. Chlorobutanol 3. Water for Injection 4. NaOH 5. HCl 6. Nitrogen Gas



7. Volume



= Ampul 5 ml



8. Penimbangan



= 200 pcs 1 ampul = 5 ml + 0,2 ml = 5,2 ml 5,25 ml x 200 pcs



9. Produksi 200 pcs ampul



= 1000 ml = 1 L



10. Novalgin 500 mg/ml



= 500 mg x 1 L = 500 mg / 1000 ml



DAFTAR PUSTAKA Allen, L. V., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Rowe R. C., Sheskey, P. J., Queen, M. E., (Editor), London, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Assosiation. Ayuhastuti,Anggreni.2016. Praktikum Teknologi Sediaan Steril. Kementerian kesehatan republik indonesia Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Jilid III. Jakarta: BPOM RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Jilid IV. Jakarta: BPOM RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2014. Farmakope Jilid V. Jakarta: BPOM RI Rowe, Raymond C, et al. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition. London: Pharmaceutical Press Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The complete Drug Reference Thirty sixth edition. Pharmaceutical press. London