Makalah Amlodipin Besilat - Kel 1 - B2 [PDF]

Citation preview

STUDI KASUS FARMASI INDUSTRI STUDI PREFORMULASI “AMLODIPINE BASILAT”



Dosen Pengampu : apt. M. Dzakwan, M.Si.



Disusun Oleh: Kelompok 1-B2 Mohamad Andry Irfani



2120424752



Nikmatul Khusna



2120424759



Octaria Santy



2120424763



Pudyastuti Sih Nugraheni



2120424764



PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SETIA BUDI SURAKARTA 2021



No. 1.



Deskripsi Zat Aktif



Keterangan  Nama AMLODIPIN BASILAT / Amlodipine Basylate 



Struktur kimia







Rumus Molekul



:



C20H25ClN2O5.C6H6O3S 



Berat Molekul 567,05







Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih.







Kelarutan Mudah larut dalam metanol; agak sukar larut dalam etanol; sukar larut dalam 2-propanol dan dalam air.



2.



Organoleptis



Serbuk putih sampai hampir putih, tidak berbau dan rasa



3.



Kemurnian



4.



Titik leleh



pahit Amlodipin besilat mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% amlodipin besilat (C20H25ClN2O5,C6H6O3S) dihitung dari zat anhidrat (USP 35, 2012) Titik lebur atau titik leleh amlodipin basilat yaitu 199-201℃



Parameter



Mudah larut dalam metanol; agak sukar larut dalam etanol;



kelarutan



sukar larut dalam 2-propanol dan dalam air.  pKa 8,6. Penetapan nilai pKa menggunakan persamaan Handerson-Hasselbach 



koefisien partisi



Amlodipine free base LogP (octanol/water): 3.00, 2.96 ; 3.17 ; 1.5 (32OC) 



garam



basilat larut dalam air (2.93±0.03mg/mL dengan suhu 37˚C 



pH kelarutan



Amlodipine besylate memiliki kelarutan sebesar 0,38 mg/mL ± 0,017 dalam pH 1,2 dan berkurang menjadi 0,11 mg/mL ± 0,0002 pada pH 6,8. (Tiwari S, 2016) 



kelarutan kuantitatif



Amlodipine besilat: Sedikit larut dalam air (2.930.03mg/mL pada 37˚Cdan 1,91g/L pada 32˚C) dan sedikit larut dalam etanol 



BCS



Menurut ketentuan mengenai Biopharmaceutics Clasification System (BCS) Amlodipin besilat agak sukar larut dalam air dimana dalam sistem BCS (Biopharmaceutics Classification System), senyawa ini tergolong senyawa kelas II, yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi (low solubility and high intestinal permeability drugs) (Makmur, 2018). 



pengaruh suhu



Amlodipine besilat sangat tergantung pada keberadaan pelarut (air). Pencairan bentuk hidrat diamati antara 80°C dan 100°C di hot-stage mikroskop dan dalam termogram DSC. Lelehan yang terbentuk mengkristal pada 135°C menjadi bentuk anhidrat amlodipine besilat. Mencairnya bentuk anhidrat diamati dalam termogram DSC sebagai endotermik puncaknya sekitar 201°C. 



disolusi



Amlodipine besilat yang dievaluasi termasuk kategori cepat larut karena dalam waktu 15 menit zat aktif larut lebih 85 %



(Feroz, 2014). 5.



Metode analisis



 Gugus fungsional Gugus kromofor pada benzen dan ausokrom pada gugus fungsi piridin, amin primer dan ester. 



Metode analisis



Spektrofotometri UV-vis Pelarutan hidrotropik digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut dalam air seperti amlodipine besilat dalam bentuk sediaan tablet. Hasil studi kelarutan menunjukkan bahwa peningkatan kelarutan amlodipine besilat dalam larutan urea lebih dari 7 kali lipat dibandingkan dengan kelarutannya dalam air suling. Absorbansi amlodipin besilate diukur pada 243 nm. Metode yang dikembangkan ekonomis, sederhana, tepat dan cepat dan karenanya dapat digunakan untuk analisis rutin untuk estimasi amlodipine dari formulasi yang dipasarkan. (Bernard, 2011)



6.



Analisis Stabilitas







Larutan



Larutan amlodipine besilat menjadi sasaran hidrolisis asam dan alkali, oksidasi kimia dan fotodegradasi. (Stoiljković 2014) 



Padatan



Amlodipin ditemukan paling banyak terdegradasi di bawah hidrolisis basa (sekitar 99%) diikuti oleh hidrolisis asam



(sekitar 87%) kemudian dalam oksidasi (sekitar 12%) dan diabaikan dalam degradasi termal (sekitar 0,2%). (Saxena, 2014) 



Kompatibiltas eksipien







Laktosa Monohidrat



Reaksi kondensasi tipe Maillard mungkin terjadi antara laktosa dan senyawa dengan gugus amina primer membentuk warna coklat,atau produk berwarna kuning-coklat. (HOPE, Ed 6)  Penelitian menunjukkan ketidakstabilan dalam formulasi padat



antara



amlodipine



besilat



dengan



campuran



multikomponen yaitu laktosa, magnesium stearat dan air. Ketidakstabilan ini ditunjukkan oleh degradasi amlodipine besilat yang terkait dengan pembentukan amlodipine besylate glikosil (senyawa I), yang terjadi sebagai hasil reaksi Maillard antara gula pereduksi seperti laktosa dan senyawa yang memiliki terminal kelompok amina primer atau 7.



Morfologi partikel



sekunder seperti amlodipine besilat. (Abdoh, 2004).  Bentuk partikel Scanning Electron Microscope (SEM) Amlodipine Besilate



Morfologi partikel SEM mikrofotografi diilustrasikan pada Gambar . Gambar SEM menunjukkan bahwa rasemat berupa kristal prismatik ukuran yang berbeda termasuk partikel yang sangat halus, yang paling mungkin hasil penggilingan (Gambar a, b dan c) sedangkan enantiomer muncul sebagai partikel yang



diaglomerasi dengan yang tidak dapat dikenali bentuk kristal (Gambar d, e dan f) sehingga mengkonfirmasi perbedaan 8.



Polimorfi



morfologinya. (Hadzˇidedic, 2013). Powder X-Ray Diffraction (PXRD) Masing-masing gambar mengungkapkan motif bilayered dalam struktur kristal mereka, di mana daerah bermuatan (hidrofilik) dipisahkan dari daerah hidrofobik. Struktur berlapis ganda ini memungkinkan untuk menjaga bentuk kristal dari bentuk terhidrasi tetap utuh pada penghapusan lembut air pada suhu sekitar 60oC atau kurang (bentuk dihidrat). Namun, pemanasan di atas suhu ini menyebabkan runtuhnya bentuk kristal ini dan pembentukan bentuk anhidrat (Ananchenko, 2012). 



Bentuk anhidrat



 Bentuk dihidrat



9.



Sifat mikromiretik



 Higroskopisitas Basis bebas amlodipin tidak higroskopis. Kemampuan amlodipine besilat menyerap air sangat tergantung pada bentuk kristal dari bahan. Bentuk anhidrat stabil dari amlodipine besilat disimpan selama hampir 2 bulan pada kelembaban relatif 92% dan 25 C tanpa signifikan penyerapan air. Transformasi lambat dari amlodipine besilat anhidrat atau bentuk monohidratnya menjadi dihidrat terjadi jika bahan ditempatkan langsung di air. Namun, jika air telah dihilangkan dengan perlahan dari bentuk monohidrat meninggalkan struktur kristal utuh, rehidrasi hanya membutuhkan beberapa menit jika disimpan pada kelembaban relatif 92%. (Ananchenko et al., 2012).  Kristalin dan amorf Bentuk Kristal,hasil analisis dari Powder X-Ray Diffraction (PXRD).



10.



Profil



 Ukuran partikel 482 µm, untuk penentuan ukuran partikel digunakan metode optical mikroskop.  Luas permukaan 163 Å2  Densitas partikel 1,227 g/cm3  Sudut diam 0,49±0,013 gm/cm3  Kompresibilitas Hausner’s ratio = 1,122±0,032  Porositas  Farmakokinetika



farmakokinetika-



Amlodipin diserap dengan baik pada dosis oral dengan



farmakodinamik



konsentrasi darah puncak 6-12 jam dengan konsentrasi 6065%. Amlodipin secara ekstensif (sekitar 90%) diubah menjadi metabolit tidak aktif melalui metabolisme hati dengan 10% senyawa induk dan 60% metabolit diekskresikan dalam urin. Penelitian ex vivo telah menunjukkan bahwa sekitar 97,5% obat beredar terikat pada protein plasma pada pasien hipertensi. Eliminasi dari plasma adalah bifasik dengan paruh eliminasi terminal sekitar 30-50 jam. Tingkat amlodipin plasma steady-state dicapai setelah 7 sampai 8 hari pemberian dosis harian berturut-turut (Pubmed). Cmax = 18,1 ± 7,1 p.g/L AUC = 118 µg/L Volume distribusi amlodipin = 21 L/kg Ikatan protein = 98% Metabolism Amlodipine dimetabolisme secara ekstensif di hati (tetapi tidak ada metabolisme presistemik atau first-pass yang signifikan) dan secara perlahan dibersihkan dengan waktu paruh eliminasi terminal 40 hingga 50 jam. Farmakodinamik Amiodipine adalah inhibitor influks kalsium (slow channel blocker atau antagonis ion kalsium), yaitu menghambat influks ion-ion kalsium transmembran ke dalam jantung dan otot polos Mekanisme kerja antihipertensi amiodipine dikarenakan adanya efek relaksasi secara langsung pada otot polos vaskular, sedangkan mekanisme yang tepat untuk menghilangkan angina belum sepenuhnya diketahui Dua cara kerja amlodipine untuk memperkecil iskemia total adalah sebagai berikut: 1) Amiodipine menimbulkan dilatasi arteriola perifer sehingga memperkecil tahanan perifer total (afterload)



terhadap kerja jantung Karena tidak menimbulkan refleks takikardia, maka tidak ada muatan



terhadap



jantung sehingga konsumsi energi miokardial dan kebutuhan oksigen menurun 2) Amiodipine menimbulkan dilatasi arteri koroner utama dan arteriola koroner, baik pada keadaan normal maupun iskemia. Dilatasi ini meningkatkan penyampaian oksigen miokardial pada penderita dengan spasme arteri koroner (Prinzmetal’s atau angina varian) 11.



Usulan bentuk sediaan







Orally Disintegrating Tablet, untuk meningkatkan kelarutan amlodipine besilat yang buruk



DAFTAR PUSTAKA



Abdoh, A. Dkk. 2004. Amlodipine Besylate–Excipients Interaction in Solid Dosage Form. PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY. 9(1). 15–24 Allen, L. V., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition. Ananchenko, G. Novakovic, J. Lewis, J. 2012. Amlodipine Besylate. Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology, Volume 37. ISSN 1871-5125, DOI: 10.1016/B978-0-12-397220-0.00002-7. Elsevier Inc. Bernard, S. Mathew, M. Senthilkumar, K.L. 2011. Spectrophotometric method of estimation of Amlodipine besylate using hydrotropic solubilization. Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (09); 2011: 177-180. Ditjen, P. O. M. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Departemen Kesehatan RI, 126, 652. Hadzidedic, S. Uzunovic, A. Jazic, S.S. El-Arini, S.K. 2013. The impact of chirality on the development of robust and stable tablet formulation of (S-) amlodipine besylate. Pharm Dev Technol, Early Online: 1–12. Kaynak MS, Bogacz A, Stelmasinski M. Bioavailability File: Amlodipine/Biyoyararlanim Dosyasi: Amlodipin. FABAD J Pharm Sci Ankara. 2011;36(4):207-222. Tiwari S. Study Of Amlodipine Besylate on Acid, Ba Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2020. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Makmur, I. Halim, A. Octavia, M.D. Anggreanie, H. 2018. Kompleks Inklusi Amlodipin Besilat – β-siklodekstrin Dengan Metode Kneading. Jurnal Farmasi Higea. 10 (1). 60-75. Rani Nur, 2007, penentuan sifat elektronik (pKa) dan sterik (Rm) serta uji aktivitas analgesik asam o0(4-klorobenzoil) salisilat dan asam o-(2,4-diklorobenzoil) salisital, FAK. Farmasi Universitas



Airlangga,



Surabaya



https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4127875.htm Saxena, D. Damale, S. Joshi,A. Datar, A. 2014. Forced Degradation Studies Of Amlodipine Besylate And Characterization Of Its Major Degradation Products By Lc-Ms/Ms. IJLBPR. 3 (3). 196-207.



Stoiljkovic, Z. dkk. 2014. Investigation Of Forced And Total Degradation Products Of Amlodipine Besylate By Liquid Chromatography And Liquid Chromatography-Mass Spectrometry. Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly. 20 (2) 295-304.