Materi 2. Konsep Membran Dan Biotransport [PDF]

Citation preview

PROSES BIOTRANSPORT OBAT DALAM TUBUH



Drug in dosage form Release



Drug particles in body fluids



Pharmacologic effect



Dissolution Drug in solution



Degradation Peripheral Tissues



GI Absorption Liver Excretion



Distribution Central Compartment Free  Bound



Mekanisme : • Absorpsi (tahap awal); penembusan zat aktif →(efek farmakologi); saat mencapai target mel.perantaraan darah → perubahan hayati (metabolisme) → eliminasi • Penyerapan; penetrasi • Distribusi/metabolisme; difusi



Kesamaan



Berbeda utk setiap bahan aktif



perlintasan melalui membran biologis



MEMBRAN BIOLOGIS Definisi halangan/sawar yang dilalui zat aktif sebelum mengalami proses ADME



Bentuk



-sawar dpt mrp susunan beberapa lapisan sel (kulit) - atau hanya satu sel basal (epitel sel usus halus) - atau bahkan berukuran lebih kecil dari sel itu sendiri (membran antar sel atau pembatas organ intraseluler spt inti atau mitokondria)



merupakan satu kesatuan struktur yang sama utk semua membran (hewan, manusia, tumbuhan)



Sifat Membran Konsep dikembangkan oleh: - Overton → lapisan tipis, bahan menyerupai lemak



- Stain and Danielli → tdd 2 lap lemak (fosfolipid & kolesterol), kutub hidrofob menghadap ke bgn dlm dan kutub hidrofil mrp basal protein berada difase berair. - Singer & Nicholson (Mozaik cair) →lap.ganda



muskolipid yg tdk sinambung yang salah satu sisi nya disisipi protein - Pratt & Taylor → membran tdd 2 pori (diameter 10 nm dan 50-70 nm); air, ion dan zat terlarut dpt melintasi membran



polar



non polar



protein



Struktur Mosaik (konsep Singer&Nicholson)



Membrane Characteristics 1. Membrane Composition Membrane Type General 40%



Phospholipid 60%



Protein



Inner mitochondrial 20-25% 75-80% Myelin 75% 25%



phospholipid{ non-polar tail



polar head



Membrane Characteristics 2. Membrane Structure



Fluid-mosaic model of Singer and Nicholson (Science 175:720-731, 1972



MEMBRANE COMPOSITION • Structure of Lipid Bilayers



MEMBRANE STRUCTURE



Terdiri atas : 2 basal lipid monomolekular fosfolipid dan kolesterol •Kutub hidrofob ke bagian dalam •Kutub hidrofil pada bagian luar



Struktur Membran Sel (lanjutan) Tebal 75 A ° 2 kutub hidrofil mengandung protein dan ujung fosfolipid yang polar susunan statis



Model dinamik yang banyak diterima : Mosaik Cair – Matrik membran terdiri dari 2 lapisan lipid protein globular yang tidak berkesinambungan dan saling menyesuaikan – Gugus polar terletak pada permukaan membran dan non polar di dalam – Tebal pori ± 85 A°



Membran sel barrier permeasi obat, semipermeable Faktor yg mempengaruhi obat melintasi membran A.Komposisi membran sel B. Sifat fisikokimia obat Ukuran & bentuk kelarutan Derajat ionisasi Kelarutan lipid



Characteristics of Cell membrane – Lipid bilayer: bergerak scr horizontal, flexible, & mgd seny polar yg tinggi. – Molekul protein yg berfungsi sbg reseptor atau ion channels di tempat obat bekerja.



Drug Characteristics •molecular weight, shape, size Tissue jejunem ileum



Estimated Pore Radius



cell



7.5 A 3.5A



•lipid solubility •ionization



unstirred layer



•solubility in unstirred layer around cell



MECHANISMS OF BIOTRANSPORT • Difusi Pasif • Transpor Aktif



• Transpor dipermudah (fasilitasi) • Vesikuler (Pinositosis dan Fagositosis) • Transpor pasangan ion



• Filtrasi



MECHANISMS OF BIOTRANSPORT Biotransport Translokasi zat terlarut dari satu sisi barrier biologi ke sisi lainnya dlm bentuk utuh.



Passive Diffusion External



Internal



semi-permeable membrane



DIFUSI PASIF Transpor dari kadar tinggi ke rendah Gaya pendorong : gradien konsentrasi V = P (Ce - Ci) V = D A K (Ce - Ci) X Laju difusi tergantung pada : – – – – –



Tetapan difusi obat dalam bahan lipid (D) Luas permukaan membran (A) Koefisien partisi (K) Tebal membran (X) Gradien konsentrasi



Pergerakan molekul obat



Molekul obat berpindah scr acak dari satu titik ke titik lain



Proses ini disebut difusi pasif Tidak ada energi yg dibutuhkan utk mengangkut molekul



Passive Diffusion



High concentration in this area



Pergerakan acak dr daerah kons. Tinggi ke kons. rendah



Molekul obat terdistribusi secara merata (equilibrium)



Passive Diffusion



Molekul obat dpt berpindah dari satu sel membran ke sisi lainnya scr difusi pasif



C e l l M e m b r a n e



Tapi molekul obat hanya dpt berpindah scr difusi pasif jika mrk terlarut dlm membran



Proses transport paling umum absoprsi obat pd difusi pasif. – Tergantung proses difusi melalui phospholipid bilayer – Harus ada perbedaan/gradien konsentrasi melintasi membran – harus senyawa larut lemak – Harus dlm btk tdk ter-ion



TRANSPOR AKTIF ➢Arah absorpsi dari konsentrasi rendah ke tinggi



➢Diperlukan carrier dan energi • Carrier merupakan konstituen membran, enzym yang mampu membentuk komplek dengan zat aktif dipermukaan membran selanjutnya memindahkannya dan dilepaskan ke sisi lain, lalu carrier kembali ke tempat semula



Active Transport



Melibat sebuah carrier molecule



C e l l



Molekul obat bertemu dg molekul pembawa



M e m b r a n e



Sel memerlukan energi untuk membawa & melepaskan molekul bat ke sisi yg lain



Active Transport C e l l



Melibat sebuah carrier molecule



M e m b r a n e



Molekul obat bertemu dg molekul pembawa Sel memerlukan energi untuk membawa & melepaskan molekul bat ke sisi yg lain



Active Transport C e l l



Melibat sebuah carrier molecule



M e m b r a n e



Tidak seperti difusi, transport aktif tdk tergantung gradien konsentrasi



Semua molekul dpt berakhir di sisi ini



TRANSPOR DIPERMUDAH (DIFUSI TERFASILITASI) Mekanisme seperti transpor aktif tapi tidak butuh energi



Facilitated Diffusion



molekul tdk dpt melewati membran tanpa bantuan



C e l l M e m b r a n e



Molekul obat memerlukan carrier utk menembus membran



Facilitated Diffusion C e l l



Protein pembawa molekul dlm membran



M e m b r a n e



Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran



Facilitated Diffusion C e l l



Protein pembawa molekul dlm membran



M e m b r a n e



Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran



Facilitated Diffusion C e l l



Protein pembawa molekul dlm membran



M e m b r a n e



Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran



Facilitated Diffusion



Protein pembawa molekul dlm membran



C e l l



Molekul pembawa kemudian me-reset diri sendiri



M e m b r a n e



Tdk ada energi sel yg digunakan



Hanya bergerak dg gradien konsentrasi



Transport aktif & Transport dipermudah: – Memerlukan carrier yg spesifik – Proses akan jenuh pd substrat kons. tinggi – Substrat bisa bersaing pd penyerapan 5-fluorouracil, obat antikanker, akan diserap oleh sistem transpor pyrimidine Timbal akan diserap 0leh sistem tranport calcium



EXAMPLES OF TRANSPORTERS



TRANSPORTER



Examples of drugs transported



Amino acids transporter



Gabapentin, methyldopa, Dcycloserine



Oligopeptide transporter



Cefadroxil, cefixime, cephalexin, lisinopril, captopril



Phosphate transporter



Fosfomycin



P-glycoprotein efflux



Etoposide, vinblastin



Monocarboxylic acid transporter



Salicylic acid, pravastatin



CHARACTERISTICS OF CARRIERMEDIATED TRANSPORT Facilitated Diffusion



Active Transport



Gradien konsentrasi



tidak



√



Energi



tidak



√



Exhibits saturation



√



√



Example substances



riboflavin, Vit B12



5-flurouracil



VESICULAR TRANSPORT • Vesicular transport is a process of engulfing particles or dissolved materials by the cell • Pinocytosis: engulfment of small solutes or fluids • Phagocytosis: engulfment of larger particles or macromolecules (proteins) • Endocytosis: moving into a cell



• Exocytosis: moving out of a cell



PINOSITOSIS • Proses memungkinkan absorpsi molekul-molekul obat melewati membran dikarenakan kemampuan membran membalut bahan obat dengan membentuk sejenis vesikule yang menembus membran



• Contoh : Absorpsi Vit A, D, E, K



Phagocytosis and Pinocytosis Partikel asing



Cell



Phagocytosis – sel mengalir disekitar partikel besar & menelannya



Pinocytosis – cell takes in molecules through invations in the membrane



TRANSPORT PASANGAN ION • Transport senyawa-senyawa terionisasi sangat kuat pada pH fisiologis • Pembentukan kompleks netral (pasangan ion) dengan substansi endogen seperti mucin memungkinkan difusi pasif dengan melewati membran



Filtrasi / konvektif • Melalui pori membran (secara pasif) yang disebabkan gradien tekanan hidrostatik atau osmotik • Transpor obat BM kecil (< 150) larut dalam air • Laju absorpsi dipengaruhi oleh laju absorpsi air, ukuran molekul dan ukuran pori