Medulloblastoma DAH [PDF]

Citation preview

MAKALAH UJIAN DIVISI NEUROONKOLOGI



MEDULLOBLASTOMA



Oleh: Asadullah NIM: 11628206306



DEPARTEMEN BEDAH SARAF RSUD AKADEMIK DR. SOETOMO FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA 2021



DAFTAR ISI



DAFTAR ISI............................................................................................................ii DAFTAR TABEL...................................................................................................iii DAFTAR GAMBAR..............................................................................................iv BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................2 2.1. Sejarah.....................................................................................................2 2.2. Epidemiologi............................................................................................3 2.3. Etiologi....................................................................................................5 2.4. Patofisiologi.............................................................................................5 2.5. Histologi..................................................................................................6 2.6. Patologi Molekular..................................................................................8 2.7. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik .......................................................12 2.8. Pemeriksaan Penunjang.........................................................................13 2.9. Klasifikasi..............................................................................................17 BAB III TATALAKSANA....................................................................................18 3.1. Penatalaksanaan ....................................................................................18 3.2. Komplikasi.............................................................................................22 3.3. Prognosis................................................................................................24 DAFTAR PUSTAKA............................................................................................26



ii `



DAFTAR TABEL



Tabel 2.1. Karakteristik medulloblastoma secara radiologis.................................15



iii `



DAFTAR GAMBAR



Gambar 2.1. Gambaran Histologi Klasik medulloblastoma....................................6 Gambar 2.2. Gambaran Histologi Desmoplastic-nodular........................................7 Gambar 2.3. Gambaran Histologi Large-cell anaplastic..........................................8 Gambar 2.4. Wingless Pathway Tumor...................................................................9 Gambar 2.5. Sonic Hedgehog Pathwat Tumor.......................................................11 Gambar 2.6. CT Scan Pada Medulloblastoma.......................................................13 Gambar 2.7. MRI Pada Medulloblastoma.............................................................14 Gambar 2.8. Approach Telovelar dan Transvermian.............................................19



iv `



BAB 1 PENDAHULUAN



Bila leukemia merupakan penyakit keganasan paling sering yang ditemui pada anak-anak, tumor otak merupakan tumor solid tersering yang ditemui pada kelompok ini(1). Diantara tumor otak pada anak medulloblastoma merupakan tumor ganas yang paling sering ditemui, kejadiannya mencakup hampir 20% dari seluruh hasus tumor susunan saraf pusat pada anak(2). Medulloblastoma dikatakan pada beberapa referensi termasuk dalam kelompok tumor neuroepitel embrional pada cerebellum(3–5). Tumor ini ditemukan terutama pada fossa posterior dan memiliki potensi untuk menyebar melalui celah sub arachnoid dan bahkan pada beberapa kasus dapat bermetastasis keluar dari susunan saraf pusat(6). Sejak pertama kali diperkenalkan oleh Harvey Cushing dan Percival Bailey pada tahun 1925 pendekatan dan penatalaksanaan dari medulloblastoma telah mengalami perubahan yang sangat dinamis(3). Saat ini standar penatalaksanaa untuk medulloblastoma ditentukan berdasarkan klasifikasi kriteria resiko “standar” san “tinggi” dengan modalitas terapi meliputi kombinasi antara tindakan pembedahan, radioterapi serta kemoterapi(7). Dalam pembahasan yang akan dijabarkan dalam artikel ini penulis akan memberikan rangkuman dari medulloblastoma secara keseluruhan mulai dari sejarah sampai terapi terbaru serta arah menejemen dari medulloblastoma di masa depan.



1 `



BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA



2.1.



Sejarah Medulloblastoma pertama kali perkenalkan oleh Harvey Cushing dan



Percival Bailey pada tahun 1925. Pada saat itu mereka memaparkan temuan tumor pada fosa posterior yang sering ditemukan pada anak-anak terutama sebelum beranjak remaja dengan nama “spongioblastoma cerebelli”, nama ini kemudian diganti menjadi medulloblastoma untuk membedakannya dari tumor glia yang juga diperkenalkan dengan nama “spongioblastoma” oleh Globus dan Straus. Nomenklatur baru ini mencerminkan medulloblastoma sebagai tumor yang berasal dari sel stem pluripotent(1–3). Pada awalnya Cushing mendefinisikan medulloblastoma sebagai tumor yang tumbuh dari vermis cerebellum dan dapat bermetastasis ke lokasi yang jauh serta lebih cenderung terjadi pada laki-laki usia muda. Penanganan pasien medulloblastoma pada era Cushing diwarnai dengan kejadian mortalitas yang tinggi melebihi 30%. Cushing juga mengamati pada pasien yang dilakukan reseksi lebih ekstensif memiliki durasi survival yang lebih tinggi dibandingkan pasien yang hanya dilakukan biopsi, hal ini berkontribusi secara signifikan terhadap evolusi teknik bedah pada medulloblastoma. Meskipun dengan majunya teknik pembedahan pada medulloblastoma, prognosis pasien dengan patologi ini tetap buruk sampai diperkenalkannya radiasi kraniospinal oleh Paterson dan Farr pada tahun 1953. Terapi ini meningkatkan survival rate secara siknifikan dengan pemberian 5000cGy pada fosa posterior dan 3500cGy sepanjang neural aksis, dikatakan saat itu survival rate 3th mencapai 65%(4).



2



Seiring dengan meningkatnya angka survival pasien-pasien medulloblastoma efek samping radioterapi berupa gangguan neurokognitif, munculnya tumor sekunder dan gangguan disfungsi endokrin mulai tampak, terutama pada pasien dengan usia yang semakin muda(5). Pada tahun 1970 mulai dikembangkan protokol yang menambahkan kemoterapi sebagai terapi adjuvant setelah pembedahan dan radiasi untuk meningkatkan angka survival dan sampai saat ini menjadi standar terapi medullblastoma(6).



2.2.



Epidemiologi Menurut data Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER) yang



berasal dari databse tahun 1973-2007, insiden medulloblastoma dilaporkan 6 per 1 juta anak pertahun, dengan kata lain berkisar 450 kasus baru setiap tahunnya. Kejadian terbanyak ditemui pada anak (4-9th) sebanyak 44%, diikuti remaja (1016th) sebanyak 23%, dan 12% pada infant (0-3th). Medulloblastoma diperkirakan 10 kali lebih sering ditemui pada anak dibandingkan dewasa serta 1,5 kali lebih sering pada laki-laki(7,8). Namun beberapa tahun terakhir data terbaru dari Central Brain Tumor Registry (CBTRUS) amerika menunjukan bahwa angka kejadian high grade glioma secara total pada anak sedikit lebih banyak dari pada medulloblastoma. Medulloblastoma diperkirakan mencakup 9,2% tumor otak pada anak usia 0-14th, sekitar 338 kasus baru setiap tahunnya(9).



3



2.3.



Etiology Sampai saat ini etiologi yang jelas mengenai penyebab terjadinya



medulloblastoma belum diketahui. Beberapa studi mengaitkan antra diit maternal dan gangguan immune selama kehamilan berhubungan dengan kejadian medulloblastoma(10). Penyebab lain yang dilaporkan terkait dengan kejadian medulloblastoma adalah infeksi virus, seperti pada infeksi John Cunningham atau citomegalo virus(11,12). Meskipun medullblastoma sering ditemukan sporadis namun pada beberapa kasus medulloblastoma ditemukan juga bersamaan dengan beberapa sindroma familial seperti sindroma Gorlin, Turcot’s, Li-Fraumeni dan Rubienstein-Tayabi.



2.4.



Patofisiologi Cerebellum berasal dari beberapa regio termasuk bagian atas rhombic lip



dan zona ventricular di sekeliling ventrikel empat yang berkembang selama fase embrio dan mencapai maturase pada beberapa bulan setelah kelahiran. Zona ventrikular berisi sel stem dan sel progenitor yang penting dalam pembentukan sel lain seperti sel neuron purkinje, sel interneuron, dan sel glia. Sel progenitor yang berada pada bagian atas rhombic lip berperan dalam pembentukan semua sel yang merupakan turunan lapisan granula interna dan eksterna. Hal ini diperkirakan menjadi



penyebab



cerebellum



sangat



rentan



terhadap



proses



mutasi



onkogenik(13) Studi mengenai pathogenesis dari medulloblastoma berawal dari artikel yang ditulis oleh James Homer Wright pada tahun 1910, saat itu Wright mempercayai bahwa medulloblastoma terlahir dari perkusor sel saraf yang



4



dinamakan “neuroblast”(14). Baru lah pada tahun 1925 Baily dan Cushing mengidentifikasi adanya sel neural dan glia pada medulloblastoma yang mengesankan bahwa medulloblastoma berasal dari sel yang lebih primitif yaitu embryonic neuroepithelial cell yang kemudian dinamakan “medulloblast”, hal ini kemudian mendasari terbentuknya konsep hubungan antara neural stem cell dan proses onkogenesis medulloblastoma(2). Temuan lain yang mendukung konsep ini adalah diketahuinya heterogenitas pada setiap sub-tipe medulloblastoma dari klasifikasi terbaru WHO yang diklasifikasikan berdasar studi molecular yang memicu



terjadinya



proses



tumorigenesis



medulloblastoma.



Terbentuknya



medulloblastoma dari neural stem cell yang merupakan sel primitive secara teoritis memungkinkan terjadinya fenomena ini(15–18). Salah satu hipotesis yang berkembang dalam proses terjadinya tumorigenesis pada sel primitive adalah cancer stem cell. Konsep ini sudah diperkenalkan oleh Rudolph Virchow dan Julius Conheim sejak 150 tahun yang lalu yang melihat adanya kemiripan antara teratocarcinoma dan perkembangan fetus(19,20). Konsep ini mengatakan bahwa ada sebagian kecil dari sel tumor yang dinamakan cancer stem cell, sel ini memiliki karakteristik dapat memperbanyak diri dan berdiferensiasi. Sel ini dapat menggandakan diri menjadi sel yang identic atau sel yang sama namun dengan fenotip yang berbeda, kemungkinan hal ini yang dapat ditemukan pada tumor(19).



5



menjelaskan adanya heterogenitas yang



Sistim klasifikasi molecular terbaru dari medulloblastoma saat ini telah memberikan kita pengetahuan mengenai jalur onkogenesis yang dapat memicu terjadinya medulloblastoma. Klasifikasi ini membagi medulloblastoma menjadi 5 sub-tipe, dua sub tipe diantaranya A dan B ditandai oleh adanya peningkatan gen wingless (Wnt) atau Sonic Hedgeog (Shh). Kedua sub-tipe ini dibedakan satu sama lain dan dari tiga sub-tipe lainnya karena prognosisnya yang lebih baik serta potensi untuk adanya terapi baru yang spesifik untuk masing-masing kelainan molekularnya. Ketiga sub-tipe lainnya dikenal sebagai kelompok non-Shh/Wnt yang memiliki kecenderungan untuk mengalami rekurensi dengan standard treatment. Pada sub-tipe Shh, jalur onkogen diketahui berawal dari adanya sekresi dari Shh ligand. Pada jalur perkembangan normal Hedgeog merupakan regulator kunci yang berperan penting pada proses proliferasi, diferensiasi serta perkembangan pola jaringan. pada embrio, sedangkan pada dewasa gen ini berperan untuk maintenance sel stem, perbaikan dan regenerasi sel. Hedgeog terdiri dari tiga jenis sekresi protein, sonic Hedgeog (Shh), Indian Hedgeog (Ihh),



6



dan smoothened (smo). Saat ligand Shh berikatan dengan reseptor patched (Ptch1), reseptor smoothened (smo) yang awalnya terrepresi menjadi teraktivasi kembali, hal ini menyebabkan aftivasi dari kompleks glioma-associated oncogene (Gli) dan supresor of fused (sufu), selanjutnya keduanya menyebabkan aktivasi dari faktor transkripsi Gli1 dan Gli2 serta degradasi Gli3. Ekspresi Gli1 dan Gli2 selanjutnya menyebabkan umpan positif pada gen spesifik Gli1 dan Gli2 yang banyak diantaranya berperan penting pada pembentukan dan regulasi pembelahan sel pada cancer. Kelainan genomic pada jalur Shh ditemukan pada 25% sporadic medulloblastoma yang ditandai oleh adanya mutase pada inaktivasi Prch1 dan supresor of fused (Sufu) dan/atau aktivasi mutase smo(21–23).



Pada sub-tipe Wnt jalur canonical Wnt dimediasi oleh B-catenin. Bcatenin merupakan protein sitoplasma yang stabilitasnya di regulasi oleh multi protein destruction complex yang terdiri dari axin, adenomatous polyposis coli (APC), glycogen synthase kinase 3 (GSK3), dan casein kinase 1 (CK1). Pada keadaan normal tanpa stimulasi dari Wnt, B-catenin di di fosforilasi oleh CK1 dan GSK3. Aktivasi dari jalur Wnt akibat melalui ikatan ligand Wnt dengan reseptor



7



Frizzled menyebabkan kaskade intraselular yang menyebabkan akumulasi Bcatenin dalam sitosol. B-catenin yang tidak terfosforilasi dapat bertranslokasi kedalam



nucleus,



didalam



nucleus



B-catenin



berikatan



dengan



T-cell



factors/lymphoid enhancer factor (TCF/LEFs) dan berperan sebagai koaktivator transkripsi target gen TCF seperti c-myc dan Cylin D1 yang berperan dalam proliferasi gen dan bersifat proto-oncogenes. Beberapa mutasi yang ditemukan pada jalur Wnt adalah pada CTNNB1, inaktivasi APC dan axin(24,25).



Aktivasi berlebihan pada kedua jalur diatas baik Shh dan Wnt dapat memicu terjadinya medulloblastoma akibat kegagalan sel untuk keluar dari kondisi proliferative dan masuk pada proses deferensiasi. Fenomena ini terbukti dengan meningkatnya kejadian medulloblastoma pada sindroma gorlin (mutase PTCH1) dan sindroma Turcot’s (mutase APC)(26,27).



8



2.5.



Histologi Pada tahun 2007 WHO memaparkan beberapa varian histopatologis dari



medulloblastoma yang mana semua varian termasuk dalam kategori tumor WHO grade IV. Lima sub tipe histologis yang diketahui adalah klasik, desmoplasticnodular, large-cell anaplastic, melanotic, medullomyoblastoma(28). 1. Klasik medulloblastoma Medulloblastoma klasik merupakan 70% dari keseluruhan kasus terdiri oleh lapisan sel kecil yang tidak berdiferensiasi dengan rasio nucleus dan sitoplasmin yang tinggi. Sel pada tumor ini tampak sangat padat dengan nukleus berbentuk bulat atau oval dengan gambaran hiperkromatik. Kadang dapat ditemui area nekrosis pada beberapa bagian tumor. Medulloblastoma memiliki tendensi untuk menyebar pada permukaan pia matter serebellum. Infiltrasi pada leptomeningen dapat menyebabkan gambaran desmoplasia(29,30).



Gambar 2.1. Gambaran Histologi Klasik medulloblastoma



9



2. Desmoplastic-nodular Pada jenis desmoplastic yang mencakup 15%, tumor memiliki gambaran retikulen-free nodul dengan densitas lebih rendah pada daerah internodular. Desmoplasia terjadi pada daerah internodular. Sel pada nodul memiliki rasio nucleus dan sitoplasmin lebih rendah dari pada sel disekitarnya, morfologi neurositik, penurunan fraksi pertumbuhan dan tingkat apoptosis yang tinggi(29,30).



Gambar 2.2. Gambaran Histologi Desmoplastic-nodular 3. Large-cell anaplastic Pada medulloblastoma jenis ini ditemui pada 10% kasus, terdiri dari sel yang berukuran besar dengan nucleus bulat dan prominen serta proporsi sitoplasma yang lebih banyak dari jenis klasik. Sel neoplasma tampak besar dengan nucleus pleomorfik dan aktivitas mitosis yang tinggi(29,30)



10



Gambar 2.3. Gambaran Histologi Large-cell anaplastic



Dua varian lain dari medulloblastoma melanotic dan medullomyoblastoma sangat jarang ditemui mencakup 5% dari keseluruhan medulloblastoma(31).



2.6.



Patologi Molekular Pada tahun 2010 sekelompok ahli medulloblastoma berkumpul di Boston



untuk membahas konsensus mengenai sub grup molecular dari medulloblastoma. Empat sub grup yang di identifikasi berdasarkan studi profil transkripsi adalah wingless (Wnt), sonic hedgehog (Shh), grup 3, dan grup 4. Setiap sub grup memiliki karakteristik demografi, genetik, dan ekspresi gen yang unik(7). Identifikasi dari sub grup molecular dapat membantu untuk memperkirakan outcome dan sifat sifat klinis dengan lebih akurat dibandingkan klasifikasi berdasarkan histopatologis serta klasifikasi klinis. Hipotesis yang berkembang saat ini bahwa setiap sub grup medulloblastoma berasal dari sel yang berbeda. Beberapa artikel yang mendukung hipotesis ini adalah diketahuinya sub grup medulloblastoma yang tidak mengalami perubahan pada kondisi rekuren serta metastasis, yang berbeda dengan tumor ganas lainnya yang cenderung mengalami



11



perubahan melukular(32,33). Klasifikasi molecular dari medulloblastoma berbeda dengan klasifikasi berdasarkan gambaran histologi, meskipun pada beberapa area terdapat kejadian yang tumpeng tindih antara masing masing klasifikasi. Sebuah meta analisis yang mencakup 550 pasien memaparkan bahwa 97% dari tumor Wnt secara histologi memiliki gambaran klasik medulloblastoma dan desmoplastic



medulloblastoma



merupakan



Shh



tumor



dari



89%



klasifikasi



molekularnya(31). 1. Wingless Pathway Tumor Wingless merupakan family dari faktor pertumbuhan yang mengatur ekspresi gen dan interaksi antar sel. Pada dewasa sinyal WNT memicu terjadinya diferensiasi, stimulasi mitogenic, dan perubahan polaritas sel. Saat ini ada 19 gen WNT yang ditemukan pada manusia, gen gen ini berperan dalam regulasi sinyal intra selular melalui dua jalur, “jalur canonical” yang mengontrol transkripsi gen melalui B-Catenin dan “jalur non-canonical” yang berguna untuk regulasi kalsium intra selular. Dari jalur catenin tersebut B-Catenin diketahui berperan dalam penambahan antar sel dan karena itu dikaitkan dengan proses tumorigenensis(34).



12



Gambar 2.4. Wingless Pathway Tumor Tumor Wnt merupakan jenis yang paling jarang ditemui, diperkirakan hanya 10% dari keseluruhan medulloblastoma yang termasuk ke dalam sub grup ini. Karakteristik tumor Wnt adalah ditemukannya monosmi pada kromosom 6, mutasi CTNNB1, dan B-Catenin nukelus pada pemeriksaan immunohistokimia. Secara demografis tumor Wnt lebih sering ditemukan pada anak dan dewasa daripada pada infant, dan kejadiannya antara laki-laki dan perempuan tidak berbeda. Kejadian metastasis pada sub grup ini sangat jarang ditemui ( 1,5cm beyond the tumor



Mostly hypointense and homogenous



Hyperintense/ isointense and homogenous



Absent or mild



Absent or mild



Intra tumoral bleeding Hydrocephal us



Can be present Microcyst; intratumoral



Metastasis



Absent (rarely, if ever seen)



Absent



Absent



Absent



Microcyst & microcyst; intra tumoral, peritumoral Variable incidence & posterior fossa possible multicentricity



Microcyst; peri-tumoral



Microcyst; intra-tumoral



Highest incidence spinal metastases laminar metastases



Moderate incidence suprasellar/ infundibular nodular metastases



Pemeriksaan penunjang lain yang disarankan adalah pemeriksaan sitologi cairan serebrospinal melalui lumbal pungsi. Pemeriksaan ini dilakukan untuk mencari tanda-tanda adanya penyebaran tumor melalui leptomeningen. Meskipun evaluasi cairan serebrospinal dapat negative pada penyebaran nodular medula spinalis namun pemeriksaan ini tetap disaranakan karena kombinasi pemeriksaan sitologi cairan serebrospinal dan MRI memberikan hasil yang paling sensitive dalam medeteksi adanya seeding dari tumor. Pemeriksaan ini umumnya dilakukan setelah memastikan tidak ada tanda-tanda peningkatan tekanan intra kranial. Bila pada pasien tidak dapat dilakukan pemeriksaan lumbal pungsi sebelum dilakukan operasi maka pemeriksaan dapat dilakukan setelah 14 hari post op untuk menghindari hasil positif palsu akibat sisa debris tumor post operasi(49–51). Medulloblastoma memiliki resiko untuk mengalami penyebaran ekstra neural terutama pada tulang, pemeriksaan bone scan dapat dilakukan bila ada keluhan yang mengarah adanya metastasis. Beberapa artikel juga menyarankan



19



pemeriksaan ini pada pasien dengan usia dibawah 3th atau pada pasien dengan kelainan pada pemeriksaan darah lengkap(49,50,52). 2.7 Klasifikasi Pasien medulloblastoma pada umunya dapat diklasifikasikan menjadi kelompok average-risk dan high-risk berdasarkan tiga karakteristik utama: 1. Usia 2. Sisa tumor setelah dilakukan reseksi 3. Derajat penyebaran saat diagnosis ditegakkan Pasien dengan usia minimal 3th saat diagnosis dan sisa tumor tidak lebih dari 1,5cm dari MRI dan tidak ditemukan adanya metastasis ekstra neural dikategorikan sebagai “average-risk”, selain dari pada ini dikategorikan sebagai “high-risk”(53,54). Klasifikasi ini mengabaikan gambaran histologi dan sifat sifat tumor serta prognosis pasien. Studi terbaru mengklasifikasikan medulloblastoma berdasarakan kesamaan gambaran



transkriptomes,



proteomes



dan



sitogenetik.



Klasifikasi



ini



menghasilkan lima sub grup primer dari WHO: 1. Wingless (WNT), klasik 2. SHH-activated (wild-type TP53), klasik, desmoplastic/nodular, atau largecell/anaplastik 3. SHH-activated (mutant TP53), klasik, atau large-cell/anaplastik 4. Non-WNT/SHH, Group 3, klasik, atau large-cell/anaplastik 5. Non-WNT/SHH, Group 4, klasik, atau large-cell/anaplastic System klasifikasi ini tidak hanya berguna untuk menentukan prognosis namun juga berpotensi mengembangkan pilihan terapi baru(55).



20



BAB III TATALAKSANA



Penatalaksanaan



umum



pada



medulloblastoma



meliputi



tindakan



pembedahan, radioterapi, dan adjuvant kemoterapi. Prinsip tindakan pembedahan pada medulloblastoma adalah eksisi tumor semaksimal mungkin secara aman. Tindakan biopsy bukan merupakan pilihan pada medulloblastoma. Penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan reseksi total atau mendekati total diikuti radiasi akan memberikan hasil survival yang lebih baik daripada pasien yang hanya dilakukan tindakan biopsi dan radiasi(56,57). Sebuah studi retrospektif analisis oleh Albright et al. dari 233 anak-anak mengatakan bahwa residual tumor 5th dan semakin berat seiring besarnya dosis obat yang terakumulasi(94). Dahulu penatalaksanaan medulloblastoma lebih berfokus pada angka survival dan sedikit sekali mempertimbangkan outcome jangka panjang terapi. Saat ini dengan semakin diketahuinya komplikasi yang mengikuti terapi pada medulloblastoma, Kualitas hidup dan fisiososial outcome menjadi faktor yang mulai dipertimbangkan dalam regimen penatalaksanaan medulloblastoma. Semoga dengan perkembangan molecular targeted terapi angka survival pada pasien medulloblastoma kedepannya semakin baik dengan kualitas hidup yang juga meningkat(95).



28



3.2.



Prognosis Outcome bergantung pada beberapa faktor, termasuk usia, staging, sisa



tumor post operatif dan respon terhadap terapi. Pada pasien dengan sub tipe WNT memiliki outcome yang lebih baik, sementara pada non WNT/SHH prognosis lebih buruk. Bagaimanapun disamping keberhasilan terapi faktor lain yang menjadi perhatian adalah gejala neurologis sisa dan deficit kognitif pada pasien pasien ini. Pasien biasanya dapat memiliki kesulitan belajar dan mengalami gangguan pertumbuhan. Selain itu defisiensi hormone gonadotropin dan thyroid juga sering ditemui. Kunci dari semua komplikasi ini adalah akibat radiasi pada kraniospinal(96). Survival rate 5th pada pasien dengan average risk sdapat mencapai 80% selama tidak didapatkan residual tumor yang bermakna serta tanda tanda metastasis. Pada grup high-risk survival rate 5 th dilaporkan kurang dari 40%. Pada anak kurang dari 3th angka survival bervariasi antara 30-70%(96).



29



DAFTAR PUSTAKA



1.



GLOBUS JH, STRAUSS I. SPONGIOBLASTOMA MULTIFORME: A PRIMARY MALIGNANT FORM OF BRAIN NEOPLASM: ITS CLINICAL AND ANATOMIC FEATURES. Arch Neurol Psychiatry. 1925;14(2):139–91.



2.



BAILEY P, CUSHING H. MEDULLOBLASTOMA CEREBELLI: A COMMON TYPE OF MIDCEREBELLAR GLIOMA OF CHILDHOOD. Arch Neurol Psychiatry [Internet]. 1925;14(2):192–224. Available from: https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1925.02200140055002



3.



Kunschner LJ. Harvey Cushing and medulloblastoma. Arch Neurol. 2002 Apr;59(4):642–5.



4.



PATERSON E, FARR RF. Cerebellar medulloblastoma: treatment by irradiation of the whole central nervous system. Acta radiol. 1953 Apr;39(4):323–36.



5.



Tait DM, Thornton-Jones H, Bloom HJ, Lemerle J, Morris-Jones P. Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP I). Eur J Cancer. 1990 Apr;26(4):464–9.



6.



Rutka JT, Hoffman HJ. Medulloblastoma: a historical perspective and overview. J Neurooncol. 1996 Jul;29(1):1–7.



7.



Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, Remke M, Cho Y-J, Clifford SC, et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol. 2012 Apr;123(4):465–72.



8.



Smoll NR, Drummond KJ. The incidence of medulloblastomas and primitive neurectodermal tumours in adults and children. J Clin Neurosci Off J Neurosurg Soc Australas. 2012 Nov;19(11):1541–4.



9.



Ostrom QT, Gittleman H, Fulop J, Liu M, Blanda R, Kromer C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro Oncol. 2015 Oct;17 Suppl 4(Suppl 4):iv1–62.



10.



Bunin GR, Kushi LH, Gallagher PR, Rorke-Adams LB, McBride ML, Cnaan A. Maternal diet during pregnancy and its association with medulloblastoma in children: a children’s oncology group study (United States). Cancer Causes Control. 2005 Sep;16(7):877–91.



11.



Krynska B, Del Valle L, Croul S, Gordon J, Katsetos CD, Carbone M, et al. Detection of human neurotropic JC virus DNA sequence and expression of the viral oncogenic protein in pediatric medulloblastomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Sep;96(20):11519–24.



30



12.



Baryawno N, Rahbar A, Wolmer-Solberg N, Taher C, Odeberg J, Darabi A, et al. Detection of human cytomegalovirus in medulloblastomas reveals a potential therapeutic target. J Clin Invest. 2011 Oct;121(10):4043–55.



13.



Sotelo C. Cellular and genetic regulation of the development of the cerebellar system. Prog Neurobiol [Internet]. 2004;72(5):295–339. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008204000401



14.



Wright JH. NEUROCYTOMA OR NEUROBLASTOMA, A KIND OF TUMOR NOT GENERALLY RECOGNIZED. J Exp Med. 1910 Jul;12(4):556–61.



15.



Thompson MC, Fuller C, Hogg TL, Dalton J, Finkelstein D, Lau CC, et al. Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Apr;24(12):1924–31.



16.



Northcott PA, Korshunov A, Witt H, Hielscher T, Eberhart CG, Mack S, et al. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 Apr;29(11):1408–14.



17.



Kool M, Koster J, Bunt J, Hasselt NE, Lakeman A, van Sluis P, et al. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One. 2008 Aug;3(8):e3088.



18.



Cho Y-J, Tsherniak A, Tamayo P, Santagata S, Ligon A, Greulich H, et al. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 Apr;29(11):1424–30.



19.



Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CHM, Jones DL, et al. Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells. Vol. 66, Cancer research. United States; 2006. p. 9339–44.



20.



ROSSLE R. [Rudolf Virchows lecture on general pathological anatomy and general pathology in the year 1852; in commemoration of Virchow’s death 50 years ago (5 Sept. 1902); comments on the true history of disease]. Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med. 1952 Oct;322(3):233–9.



21.



Stecca B, Ruiz i Altaba A. Brain as a paradigm of organ growth: Hedgehog-Gli signaling in neural stem cells and brain tumors. J Neurobiol. 2005 Sep;64(4):476–90.



22.



Lee EY, Ji H, Ouyang Z, Zhou B, Ma W, Vokes SA, et al. Hedgehog pathway-regulated gene networks in cerebellum development and tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May;107(21):9736–41.



23.



Fuccillo M, Joyner AL, Fishell G. Morphogen to mitogen: the multiple roles of hedgehog signalling in vertebrate neural development. Nat Rev Neurosci. 2006 Oct;7(10):772–83.



24.



Wielenga VJM, Smits R, Korinek V, Smit L, Kielman M, Fodde R, et al.



31



Expression of CD44 in Apc and TcfMutant Mice Implies Regulation by the WNT Pathway. Am J Pathol [Internet]. 1999;154(2):515–23. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002944010652972 25.



Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling in Development and Disease. Cell [Internet]. 2006;127(3):469–80. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867406013444



26.



Wechsler-Reya R, Scott MP. The developmental biology of brain tumors. Annu Rev Neurosci. 2001;24:385–428.



27.



Grimmer MR, Weiss WA. Childhood tumors of the nervous system as disorders of normal development. Curr Opin Pediatr. 2006 Dec;18(6):634– 8.



28.



Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007 Aug;114(2):97–109.



29.



Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, Rorke LB, Reifenberger G, Burger PC, et al. The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol. 2002 Mar;61(3):215–9.



30.



Jozwiak J, Grajkowska W, Wlodarski P. Pathogenesis of medulloblastoma and current treatment outlook. Med Res Rev. 2007 Nov;27(6):869–90.



31.



Kool M, Korshunov A, Remke M, Jones DTW, Schlanstein M, Northcott PA, et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international metaanalysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol. 2012 Apr;123(4):473–84.



32.



Wang X, Dubuc AM, Ramaswamy V, Mack S, Gendoo DMA, Remke M, et al. Medulloblastoma subgroups remain stable across primary and metastatic compartments. Acta Neuropathol. 2015 Mar;129(3):449–57.



33.



Gibson P, Tong Y, Robinson G, Thompson MC, Currle DS, Eden C, et al. Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins. Nature. 2010 Dec;468(7327):1095–9.



34.



Issack PS, Ziff EB. Altered expression of helix-loop-helix transcriptional regulators and cyclin D1 in Wnt-1-transformed PC12 cells. Cell growth Differ Mol Biol J Am Assoc Cancer Res. 1998 Oct;9(10):837–45.



35.



Zhukova N, Ramaswamy V, Remke M, Pfaff E, Shih DJH, Martin DC, et al. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2013 Aug;31(23):2927–35.



36.



Ryzhova M V, Zheludkova OG, Kumirova É V, Shishkina L V, Panina TN, Gorelyshev SK, et al. Characteristics of medulloblastoma in children under age of three years. Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko. 2013;77(1):3–10; discussion 11.



37.



Raffel C. Medulloblastoma: molecular genetics and animal models.



32



Neoplasia. 2004;6(4):310–22. 38.



Millard NE, De Braganca KC. Medulloblastoma. J Child Neurol. 2016 Oct;31(12):1341–53.



39.



Dasgupta A, Gupta T, Pungavkar S, Shirsat N, Epari S, Chinnaswamy G, et al. Nomograms based on preoperative multiparametric magnetic resonance imaging for prediction of molecular subgrouping in medulloblastoma: results from a radiogenomics study of 111 patients. Neuro Oncol. 2019 Jan;21(1):115–24.



40.



Zapotocky M, Mata-Mbemba D, Sumerauer D, Liby P, Lassaletta A, Zamecnik J, et al. Differential patterns of metastatic dissemination across medulloblastoma subgroups. J Neurosurg Pediatr. 2018 Feb;21(2):145–52.



41.



Mata-Mbemba D, Zapotocky M, Laughlin S, Taylor MD, Ramaswamy V, Raybaud C. MRI Characteristics of Primary Tumors and Metastatic Lesions in Molecular Subgroups of Pediatric Medulloblastoma: A SingleCenter Study. AJNR Am J Neuroradiol. 2018 May;39(5):949–55.



42.



Zhao F, Li C, Zhou Q, Qu P, Wang B, Wang X, et al. Distinctive localization and MRI features correlate of molecular subgroups in adult medulloblastoma. J Neurooncol. 2017 Nov;135(2):353–60.



43.



Keil VC, Warmuth-Metz M, Reh C, Enkirch SJ, Reinert C, Beier D, et al. Imaging Biomarkers for Adult Medulloblastomas: Genetic Entities May Be Identified by Their MR Imaging Radiophenotype. AJNR Am J Neuroradiol. 2017 Oct;38(10):1892–8.



44.



Patay Z, DeSain LA, Hwang SN, Coan A, Li Y, Ellison DW. MR Imaging Characteristics of Wingless-Type-Subgroup Pediatric Medulloblastoma. AJNR Am J Neuroradiol. 2015 Dec;36(12):2386–93.



45.



Blüml S, Margol AS, Sposto R, Kennedy RJ, Robison NJ, Vali M, et al. Molecular subgroups of medulloblastoma identification using noninvasive magnetic resonance spectroscopy. Neuro Oncol. 2016 Jan;18(1):126–31.



46.



Łastowska M, Jurkiewicz E, Trubicka J, Daszkiewicz P, Drogosiewicz M, Malczyk K, et al. Contrast enhancement pattern predicts poor survival for patients with non-WNT/SHH medulloblastoma tumours. J Neurooncol. 2015 May;123(1):65–73.



47.



Wefers AK, Warmuth-Metz M, Pöschl J, von Bueren AO, Monoranu C-M, Seelos K, et al. Subgroup-specific localization of human medulloblastoma based on pre-operative MRI. Acta Neuropathol. 2014;127(6):931–3.



48.



Perreault S, Ramaswamy V, Achrol AS, Chao K, Liu TT, Shih D, et al. MRI surrogates for molecular subgroups of medulloblastoma. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Jul;35(7):1263–9.



49.



Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, Rorke-Adams L, Burger PC, Robertson PL, et al. Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Sep;24(25):4202–8.



50.



Packer RJ, Sutton LN, D’Angio G, Evans AE, Schut L. Management of



33



children with primitive neuroectodermal tumors of the posterior fossa/medulloblastoma. Pediatr Neurosci. 12(4–5):272–82. 51.



Gajjar A, Fouladi M, Walter AW, Thompson SJ, Reardon DA, Merchant TE, et al. Comparison of lumbar and shunt cerebrospinal fluid specimens for cytologic detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1999 Jun;17(6):1825–8.



52.



Fouladi M, Gajjar A, Boyett JM, Walter AW, Thompson SJ, Merchant TE, et al. Comparison of CSF cytology and spinal magnetic resonance imaging in the detection of leptomeningeal disease in pediatric medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1999 Oct;17(10):3234–7.



53.



Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol. 2004 Apr;5(4):209–18.



54.



Gottardo NG, Hansford JR, McGlade JP, Alvaro F, Ashley DM, Bailey S, et al. Medulloblastoma Down Under 2013: a report from the third annual meeting of the International Medulloblastoma Working Group. Vol. 127, Acta neuropathologica. 2014. p. 189–201.



55.



Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803–20.



56.



del Charco JO, Bolek TW, McCollough WM, Maria BL, Kedar A, Braylan RC, et al. Medulloblastoma: time-dose relationship based on a 30-year review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Aug;42(1):147–54.



57.



Hughes EN, Shillito J, Sallan SE, Loeffler JS, Cassady JR, Tarbell NJ. Medulloblastoma at the joint center for radiation therapy between 1968 and 1984. The influence of radiation dose on the patterns of failure and survival. Cancer. 1988 May;61(10):1992–8.



58.



Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Stanley P. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Children’s Cancer Group. Neurosurgery. 1996 Feb;38(2):265–71.



59.



Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Milstein JM, et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children’s Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1999 Mar;17(3):832–45.



60.



Ebrahim KS, Toubar AF. Telovelar approach versus transvermian approach in management of fourth ventricular tumors. Egypt J Neurosurg [Internet]. 2019;34(1):10. Available from: https://doi.org/10.1186/s41984-019-0036-9



61.



Bhatia R, Tahir M, Chandler CL. The management of hydrocephalus in children with posterior fossa tumours: the role of pre-resectional endoscopic third ventriculostomy. Pediatr Neurosurg. 2009;45(3):186–91.



34



62.



Jean WC, Abdel Aziz KM, Keller JT, van Loveren HR. Subtonsillar approach to the foramen of Luschka: an anatomic and clinical study. Neurosurgery. 2003 Apr;52(4):860–6; discussion 866.



63.



Tanriover N, Ulm AJ, Rhoton AL, Yasuda A. Comparison of the transvermian and telovelar approaches to the fourth ventricle. J Neurosurg [Internet]. 2004 Sep;101(3):484—498. Available from: https://doi.org/10.3171/jns.2004.101.3.0484



64.



Lam S, Reddy GD, Lin Y, Jea A. Management of hydrocephalus in children with posterior fossa tumors. Surg Neurol Int. 2015;6(Suppl 11):S346-8.



65.



Riva-Cambrin J, Detsky AS, Lamberti-Pasculli M, Sargent MA, Armstrong D, Moineddin R, et al. Predicting postresection hydrocephalus in pediatric patients with posterior fossa tumors. J Neurosurg Pediatr. 2009 May;3(5):378–85.



66.



Needle MN, Goldwein JW, Grass J, Cnaan A, Bergman I, Molloy P, et al. Adjuvant chemotherapy for the treatment of intracranial ependymoma of childhood. Cancer. 1997 Jul;80(2):341–7.



67.



Robinson GW, Orr BA, Wu G, Gururangan S, Lin T, Qaddoumi I, et al. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic HedgehogSubgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2015 Aug;33(24):2646–54.



68.



Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Yauch RL, Tibes R, et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep;361(12):1164–72.



69.



Rudin CM, Hann CL, Laterra J, Yauch RL, Callahan CA, Fu L, et al. Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC0449. N Engl J Med. 2009 Sep;361(12):1173–8.



70.



Romer JT, Kimura H, Magdaleno S, Sasai K, Fuller C, Baines H, et al. Suppression of the Shh pathway using a small molecule inhibitor eliminates medulloblastoma in Ptc1(+/-)p53(-/-) mice. Cancer Cell. 2004 Sep;6(3):229–40.



71.



Lee MJ, Hatton BA, Villavicencio EH, Khanna PC, Friedman SD, Ditzler S, et al. Hedgehog pathway inhibitor saridegib (IPI-926) increases lifespan in a mouse medulloblastoma model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May;109(20):7859–64.



72.



Cimmino F, Scoppettuolo MN, Carotenuto M, De Antonellis P, Dato V Di, De Vita G, et al. Norcantharidin impairs medulloblastoma growth by inhibition of Wnt/β-catenin signaling. J Neurooncol. 2012 Jan;106(1):59– 70.



73.



Baryawno N, Sveinbjörnsson B, Eksborg S, Chen C-S, Kogner P, Johnsen JI. Small-molecule inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling inhibit Wnt/beta-catenin pathway cross-talk and suppress



35



medulloblastoma growth. Cancer Res. 2010 Jan;70(1):266–76. 74.



Ye Z-N, Yu M-Y, Kong L-M, Wang W-H, Yang Y-F, Liu J-Q, et al. Biflavone Ginkgetin, a Novel Wnt Inhibitor, Suppresses the Growth of Medulloblastoma. Nat Products Bioprospect. 2015 Mar;5(2):91–7.



75.



Yang J, Wu J, Tan C, Klein PS. PP2A:B56epsilon is required for Wnt/betacatenin signaling during embryonic development. Development. 2003 Dec;130(23):5569–78.



76.



Faria CC, Agnihotri S, Mack SC, Golbourn BJ, Diaz RJ, Olsen S, et al. Identification of alsterpaullone as a novel small molecule inhibitor to target group 3 medulloblastoma. Oncotarget. 2015 Aug;6(25):21718–29.



77.



Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, Rahl PB, Shi J, Jacobs HM, et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell. 2011 Sep;146(6):904–17.



78.



Milde T, Oehme I, Korshunov A, Kopp-Schneider A, Remke M, Northcott P, et al. HDAC5 and HDAC9 in medulloblastoma: novel markers for risk stratification and role in tumor cell growth. Clin cancer Res an Off J Am Assoc Cancer Res. 2010 Jun;16(12):3240–52.



79.



Morfouace M, Shelat A, Jacus M, Freeman BB 3rd, Turner D, Robinson S, et al. Pemetrexed and gemcitabine as combination therapy for the treatment of Group3 medulloblastoma. Cancer Cell. 2014 Apr;25(4):516–29.



80.



Robertson PL, Muraszko KM, Holmes EJ, Sposto R, Packer RJ, Gajjar A, et al. Incidence and severity of postoperative cerebellar mutism syndrome in children with medulloblastoma: a prospective study by the Children’s Oncology Group. J Neurosurg. 2006 Dec;105(6 Suppl):444–51.



81.



Korah MP, Esiashvili N, Mazewski CM, Hudgins RJ, Tighiouart M, Janss AJ, et al. Incidence, risks, and sequelae of posterior fossa syndrome in pediatric medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May;77(1):106–12.



82.



Doxey D, Bruce D, Sklar F, Swift D, Shapiro K. Posterior fossa syndrome: identifiable risk factors and irreversible complications. Pediatr Neurosurg. 1999 Sep;31(3):131–6.



83.



Cochrane DD, Gustavsson B, Poskitt KP, Steinbok P, Kestle JR. The surgical and natural morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood. Pediatr Neurosurg. 1994;20(1):19–29.



84.



Law N, Greenberg M, Bouffet E, Taylor MD, Laughlin S, Strother D, et al. Clinical and neuroanatomical predictors of cerebellar mutism syndrome. Neuro Oncol. 2012 Oct;14(10):1294–303.



85.



Wisoff JH, Epstein FJ. Pseudobulbar palsy after posterior fossa operation in children. Neurosurgery. 1984 Nov;15(5):707–9.



86.



Morris EB, Phillips NS, Laningham FH, Patay Z, Gajjar A, Wallace D, et al. Proximal dentatothalamocortical tract involvement in posterior fossa syndrome. Brain. 2009 Nov;132(Pt 11):3087–95.



36



87.



Packer RJ, Gurney JG, Punyko JA, Donaldson SS, Inskip PD, Stovall M, et al. Long-term neurologic and neurosensory sequelae in adult survivors of a childhood brain tumor: childhood cancer survivor study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2003 Sep;21(17):3255–61.



88.



Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, Neglia JP, Sklar CA, Punyko JA, et al. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer. 2003 Feb;97(3):663–73.



89.



Morris B, Partap S, Yeom K, Gibbs IC, Fisher PG, King AA. Cerebrovascular disease in childhood cancer survivors: A Children’s Oncology Group Report. Neurology. 2009 Dec;73(22):1906–13.



90.



Mueller S, Fullerton HJ, Stratton K, Leisenring W, Weathers RE, Stovall M, et al. Radiation, atherosclerotic risk factors, and stroke risk in survivors of pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jul;86(4):649–55.



91.



Legha SS. Vincristine neurotoxicity. Pathophysiology and management. Med Toxicol. 1986;1(6):421–7.



92.



Trobaugh-Lotrario AD, Smith AA, Odom LF. Vincristine neurotoxicity in the presence of hereditary neuropathy. Med Pediatr Oncol. 2003 Jan;40(1):39–43.



93.



Roelofs RI, Hrushesky W, Rogin J, Rosenberg L. Peripheral sensory neuropathy and cisplatin chemotherapy. Neurology. 1984 Jul;34(7):934–8.



94.



Li Y, Womer RB, Silber JH. Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose. Eur J Cancer. 2004 Nov;40(16):2445–51.



95.



Gudrunardottir T, Lannering B, Remke M, Taylor MD, Wells EM, Keating RF, et al. Treatment developments and the unfolding of the quality of life discussion in childhood medulloblastoma: a review. Child’s Nerv Syst ChNS Off J Int Soc Pediatr Neurosurg. 2014 Jun;30(6):979–90.



96.



Cavalli FMG, Remke M, Rampasek L, Peacock J, Shih DJH, Luu B, et al. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell. 2017 Jun;31(6):737-754.e6.



37