Met. Insulin &glukagon [PDF]

Citation preview

Metabolisme Hormon Insulin Dan Glukagon



Wiryatun Lestariana Bagian Biokimia Fak. Kedokteran UGM



Pendahuluan • Pankreas tdr. dari organ-organ yg. berbeda ttp. terdapat dalam 1 bangunan • Terdiri bagian eksokrin dan endokrin • Mensekresi enzim dan ion-ion proses pencernaan lumen duodenum • Bag. endokrin terdiri dari pulau-pulau Langerhans yang mensekresi * insulin * glukagon * somatostatin * polipeptida pankreas



lanjutan * Hormon yang disekresi vena portal * terutama insulin dan glukagon hati terlibat dalam metabolisme trtm. karbohidrat * Somatotastin: 1. menghambat sekresi hormon pertumbuhan 2. mengatur sekresi hormon insulin dan glukagon * Polipeptida pankreas: mempengaruhi sekresi hormon gastrointestinal



Kepentingan Biomedik • Insulin * hormon polipeptida yang dapat disintesis dengan berbagai tehnik kimia dan molekuler biologik * mempunyai implikasi medik yang penting karena hubungannya dengan penyakit DM * DM disebabkan karena insufisiensi kerja insulin, baik krn. tidak ada kerja hormon tersebut atau akibat adanya resistensi thd. kerja hormon tsb.



• Glukagon * kerjanya berlawanan dengan insulin memperparah DM



Insulin • digunakan secara luas untuk pengobatan diabetes • pankreas babi dan pankreas sapi mengandung insulin yang dapat bekerja aktif dalam tubuh manusia • protein pertama yang terbukti mempunyai kerja hormonal • merupakan protein yang terdiri atas 2 rantai: rantai A dan rantai B digabungkan dengan 2 jembatan disulfida yang menghubungkan A7 dng. B7 dan A20 dng. B19, • sedang dalam rantai A itu sendiri ada 1 jembatan disulfida yang menghubungkan asam amino A6 dan A11



lanjutan



• Lokasi 3 jembatan disulfida selalu tetap • Rantai A mengandung 21 asam amino dan rantai B mengandung 30 asam amino • Dari struktur insulin, bagian yang selalu dipertahankan adalah * posisisi 3 ikatan sulfida * residu hidrofobik pada bagian karboksilterminal rantai B * bagian amino-terminal dan karboksil-terminal rantai A



Sekresi insulin • Pankreas manusia mengkresikan 40 – 50 unit/hari mewakili sekitar 15 – 20% dari hormon yg disimpan dalam kelenjar • Sekresi insulin merupakan proses yang membutuhkan tenaga dan sejumah zat-antara yang terlibat, a.l. A. Glukosa - peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma faktor fisiologik penting mengatur sekresi insulin



Lanjutan glukosa - konsentrasi ambang sekresi insulin kadar glukosa plasma puasa (80 – 100mg/dL) dan respon maksimum kadar glukosa plasma 300 – 500mg/dL) - Bagamana glukosa mengatur sekresi insulin Ada 2 mekanisme 1. pengikatan glukosa dengan reseptor yang terletak pada membran sel B mengaktifkan mekanisme pelepasan insulin 2. metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolik lewat suatu lintasan: pentosa fosfat, siklus asam sitrat, glikolisis



B. Hormon * sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin: - epineprin: menghambat pelepasan insulin yaitu dengan meningkatkan cAMP intrasel - paparan hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen, dan progestin yang tinggi dalam jumlah berlebihan sekresi insulin meningkat



• Preparat farmakologik * banyak obat meransang sekresi insulin * yang sering digunakan adalah senyawa sulfunilurea untuk terapi DM * obat tolbutamid merangsang sekresi insulin dng. mekanisme yang berbeda dng. yang dipakai glukosa DM tipe 2 (DM yang tidak tergantung insulin)



Metabolisme Insulin • Dimetabolisis dengan cepat • Insulin berbeda dng. faktor pertumbuhan miripinsulin, insulin tidak memp. protein pembawa dalam plasma usia paruhnya dalam plasma kurang dari 35 menit • Organ utama yang terlibat dalam metabolisme insulin: hati, ginjal, plasenta • 50% insulin dikeluarkan melalui jalan tunggal lewat hati



• Metabolisme insulin: mekanisme yang melibatkan 2 sistem enzim 1. enzim protease spesifik-insulin terdapat pada banyak jaringan (terutama dalam hepar, ginjal, plasenta) enzim yang bekerjanya tergantung pada gugus sulfhidril dan bekerja aktif pada pH fisiologis 2. enzim hepatik glutation-insulin transhidrogenase mereduksi ikatan disulfida rantai A dan B masing-masing diuraikan



Defisiensi insulin • Akibat defisiensi insulin hiperglikemia, karena - berkurangnya masuknya glukosa ke dalam sel - berkurangnya penggunaan glukosa oleh berbagai jaringan - peningkatan produksi glukosa di hepar (glukoneogenesis)



Defisiensi Insulin (dan kelebihan Glukagon)



Berkurangnya pengambilan glukosa



Peningkatan produksi glukosa



hiperglikemia, glukosuria diuresis osmotik, berkurangnya elektrolit



Peningkatan katabolisme protein



peningkatan asam amino plasma,



dehidrasi, asidosis



Gambar: patofisiologis defisiensi insulin



Peningkatan lipolisis



peningkatan asam lemak bebas plasma, ketogenesis, ketonuria, ketonemia



Gejala defisiensi insulin  Poliuria  Polidipsia  Penurunan berat badan meskipun asupan kalorinya memadai * Poliuria - kadar glukosa plasma pada orang normal tidak lebih dari 120mg/dL - Kadar glukosa plasma > 180mg/dL taraf maksimal reabsorbsi glukosa pd tubulus renalis akan dilampaui glukosa akan diekskresikan ke urin (glikosuria) volume urin meningkat karena diuresis osmotik dan kehilangan air pada saat yang bersamaan (poliuria)



* polidepsia - kehilangan air yang banyak dehidrasi (hiperosmolaritas) bertambahnya rasa haus dan gejala banyak minum (polidepsia) * polifagia - glikosuria kehilangan kalori yg cukup besar deplesi otot dan adiposa penurunan berat badan meskipun terjadi peningkatan selera makan (polifagia) asupan kalori normal/ meningkat



Efek defek insulin pada transportasi membran • Kadar glukosa intrasel < ekstrasel • Kecepatan pengangkutan glukosa lewat membran plasma sel otot dan adiposa menentukan kecepatan fosforilasi glukosa dan met. selanjutnya (kalau insulin normal) • Di dlm. jaringan adiposa pengangkutan glukosa dari sebuah depot inaktif dlm. fraksi Golgi dan kmd. menggerakkannya ketempat inaktif dlm. membran plasma yang distimulasi insulin dan tergantung dari suhu dan energi



Efek defisiensi insulin pada penggunaan glukosa • Pada orang normal, ± 50% glukosa diet energi lewat glikolisis dan ± 50% disimpan sebagai glikogen dan lemak • Insulin rendah - glikolisis, glikogenesis dan lipogenesis - 5% glukosa lemak - aktivitas glukosa 6-fosfatase (hati)



lanjutan



• Dalam kondisi normal, insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan, sebab - insulin menyediakan asetil-KoA dan NADPH sintesis asam lemak - mempertahankan kadar normal enzim asetil-KoA karboksilase mengatalisis asetil-KoA malonil-KoA - menyediakan gliseril-P yang terlibat dalam sintesis triasil-gliserol



Efek pada produksi glukosa (glukoneogenesis) • Pada defisiensi insulin glukoneogenesis meningkat karena def. insulin meningkatkan aktivitas fosfoenol karboksikinase • Dalam kondisi normal, insulin merangsang sintesis protein dan menghambat penguraian protein • Def. insulin sintesis protein menurun dan penguraian protein meningkat



Pengaruh defisiensi insulin • Pada metabolisme karbohidrat * glikolisis akan menurun * proses anabolik glikogenesis menurun * menurunkan aktifitas enzim glukokinase, fosfofrukto kinase, piruvat kinase * mengatifkan enzim fosfatase



Lanjutan pengaruh defisiensi insulin



• Pada metabolisme lipid * lipogenesis akan terhambat * mengatifkan enzim lipase lipolisis meningkat * asam lemak bebas dalam hepar dan plasma meningkat * menurunkan kadar cAMP * meningkatkan aktifitas enzim fosfodiesterse * meningkatkan badan-badan keton



Insulin



membran Glucose



Transmembrane



transport



signals



Protein



Activation,



Protein



phosphorylation-



inhibition of



synthesis



dephosphorylation



enzymes



Cell growth And replication NUKLEUS DNA synthesis



mRNA synthesis



Tabel: Pengaruh insulin pada aktivitas enzim yang terlibat dalam metabolisme Enzim



Perubahan aktivitas



Mekanisme yang mungkin terjadi



Metabolisme cAMP - fosfodiesterase (Km rendah) - protein kinase yg tgt cAMP



Meningkat Menurun



Metabolisme glikogen - Glikogen sintase - Fosforilase kinase - Fosforilase



Meningkat Menurun Menurun



Defosforilasi Defosforilasi defosforilasi



Glikolisis dan Glukoneogenesis - Piruvat dehidrogenase - Piruvat kinase - 6-fosfofrukto 2-kinase - Fruktosa 2,6-bisfosfatase



Meningkat Meningkat Meningkat Menurun



Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi



Metabolisme lipid



-



AsetilKoA karboksilase - HMG-KoAreduktase



Meningkat Mningkat Menurun



- Triasilgliserollipase Lain-lain mol. Penanda - p42/44 MAP kinase - P90rsk - GSK3 - p70 S6 kinase - fosfoprotein foafatase 1G



Meningkat Meningkat Menurun Meningkat meningkat



fosforilasi Pengikatan antara subunit R dan C



Adefosforilasi Defosforilasi Defosforilasi



Defosforelasi Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi Defosforilasi



Lanjutan pengaruh def insulin



Pada metabolisme protein • Pada kondisi normal, insulin - menstimulasi sintesis protein - menstimulasi uptake asam amino netral ke otot sintesis protein - efek insulin pd sintesis protein di otot skelet dan otot jantung serta di hepar karena stimulasi translasi mRNA



Mekanisme kerja insulin • Begitu Insulin mengikat reseptor glikoprotein spesifik pd. permukaan sel target - dlm. beberapa detik/menit proses transfer, fosforilasi protein, aktivasi atau penghambatan enzim, sintesis RNA berlangsung - dlm. beberapa jam sintesis DNA, sintesis protein, pertumbuhan sel berlangsung



Def insulin hubungannya dg met. KH, Lipid, Protein Glikogen Glukosa Hiperglikemia



Lemak (Jaringan adiposa)



Gllukosa 6-P Reaksi Pentosa fosfat



Asam lemak bebas (plasma)



Triosa fosfat Glukosa dlm. Urin (glukourea)



Fosfoenolpiruvat



lipolisis meningkat Piruvat glikogenolisis meningkat Okasoasetat glukoneogenesis Siklus Asam Sitrat meningkat Alfa-Ketoglutarat glikolisis, sintesis glikogen, oksidasi Asam-asam amino asetil-KoA menlemah



Asam amino



Asil-KoA



Triasilgliserol Asetil-KoA (hiperlipidemia)



Sitrat



Benda-keton (hiperketonemia) Benda-keton dalam urin



Glukagon  merupakan antagonis insulin  hormon yang diproduksi oleh sel-sel A pankreas  disekresi sebagai suatu respon terhadap hipoglisemia dan menstimulasi glikogenolisis di hepar dengan aktivasi fosforilase tetapi tidak mempunyai pengaruh pada fosforilase otot  meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat dengan jalan meningkatkan cAMP  baik glikogenolisis maupun glukoneogenesis di hepar kontribusi terjadinya hiperglikemia akibat efek glukagon



lanjutan



• Sekresi glukagon dihambat oleh glukosa • Glukagon menimbulkan mobilisasi cepat sumber energiyg potensial ke dalam glukosa dng merangsang: - glikogenolisis - lipolisis • Hormon glkoneogenik yang poten • Bersifat ketogenik • Hati mrpk sasaran utama kerja glukagon • Mengaktifkan enzim adenilil siklase: mengaktifkan enzim fosforilase menghambat kerja enzim glikogen sintase • Glukagon tidak memp. efek thd. glikogenolisis dlm. Otot, sedang epineprin bekerja aktif di otot dan hati



Kenaikan cAMP • Merangsang asam amino glukosa dgn mengiduksi enzim yg terlibat dlm lintasan glukoneogenesis trtm. glukosa hati meningkat glukosa darah meningkat • Meningkatkan kecepatan transkripsi mRNA dari PEPCK merangsang sintesis PEPCK • cAMP sel adiposa meningkat enzim lipase aktif lipolisis meningkat asam lemak meningkat dimetabolisis energi/ benda keton (asetoasetat dan hidroksi butirat) kadar glukagon pd DM selalu tinggi



Tabel: Enzim-enzim yg diinduksi atau direpresi oleh insulin atau glukagon • Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon tinggi dan yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yang rendah - * glukokinase -* piruvat kinase - * enzim pemecah sitrat -* 6-fosfofrukto 1-kinase/ - * asetil-KoA karboksilase fruktosa2,6 -bisfosfatase - * HMG-KoA karboksilase • Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon rendah dan yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yangtinggi - glukosa 6-fosfatase - fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK) - fruktosa 1,6-fosfatase



SELAMAT BELAJAR SUKSES SELALU