MF Scale Up Pharmaceutical [PDF]

Citation preview

SCALE UP PHARMACEUTICAL Secara umum, scale up didefinisikan sebagai proses untuk meningkatkan ukuran batch atau prosedur untuk menerapkan proses yang sama untuk volume output yang berbeda. Scale up penting untuk mengetahui pengaruh skala pada kualitas produk. Bertujuan untuk memberikan wawasan praktis aspek dari proses skala-up. Dalam aplikasi pencampuran, skala-up berkaitan dengan peningkatan dimensi linear dari ukuran laboratorium dengan ukuran industri. Di sisi lain, ada proses (misalnya, tablet) yang "scale-up" berarti memperbesar output dengan meningkatkan kecepatan.Seorang harus menunjukkan prosedur khusus (terutama di bidang bioteknologi) di mana peningkatan dari skala adalah kontraproduktif dan "skala-down" diperlukan untuk meningkatkan kualitas produk. Dalam perpindahan antara R & D ke skala produksi kadang diperlukan intermediate batch scale. Hal ini dicapai pada skala yang disebut dengan skala pilot, yang didefinisikan sebagai pembuatan produk obat dengan mewakili seluruh prosedur yang digunakan untuk skala penuh. Ini juga memungkinkan produksi produk yang cukup untuk pengujian klinis dan sampel untuk pemasaran. Namun, dalam sebuah proses tidak mungkin menghasilkan produk yang sempurna baik di laboratorium dan pilot plant atau kegagalan kualitas tes jaminan dalam produksi. Tujuan dari scale up sebagai berikut : 



Formulation related Mengidentifikasi dan mengontrol komponen penting dan variabel lainnya







Equipment related Identifikasi dan kontrol parameter penting and rentang pengoperasian







Documentation







Production and process related Evaluasi, validasi dan control akhir







Product related pengembangan dan validasi prosedur pengolahan



Salah satu cara untuk menghilangkan masalah skala-up adalah dengan mengembangkan formulasi yang berhubungan dengan kondisi pengolahan, seperti



database eksipien tentang rincian sifat material. Namun, hal ini tidak dapat tercapai tanpa cara pengujian dalam lingkungan produksi, dan, karena substansi obat awal biasanya hanya tersedia dalam jumlah kecil, beberapa bentuk simulasi diperlukan dalam skala kecil. Dalam aplikasi tablet, proses skala-up melibatkan kecepatan yang berbeda dalam produksi yang pada dasarnya memiliki volume unit yang sama (rongga di mana pemadatan terjadi). Dengan demikian, salah satu teori model (mirip ruang geometris) terpenuhi. Dalam proses pengembangan obat, setelah studi klinis selesai dan disetujui, hal yang sulit adalah untuk mengubah produk atau proses untuk mengakomodasi kebutuhan produksi tertentu. Seperti kebutuhan perubahan dalam ukuran batch dan proses manufaktur peralatan. Perubahan ukuran batch dari skala pilot untuk lebih besar atau skala produksi yang lebih kecil diperlukan penyampaian informasi tambahan dalam aplikasi, dengan syarat batch baru yang akan diproduksi menggunakan test dan peralatan sesuai dengan CGMPs dan ada SOP. Perubahan manufaktur membutuhkan stabilitas in vivo dan uji bioekivalensi. Hal ini berlaku untuk level 2 perubahan peralatan (Perubahan peralatan untuk desain yang berbeda dan prinsip-prinsip operasi yang berbeda) dan perubahan proses level 2 (proses perubahan, misalnya, pada saat pencampuran dan operasi kecepatan dalam aplikasi / validasi rentang) dan perubahan level 3 (dalam jenis dari proses yang digunakan dalam pembuatan produk, seperti dari granulasi basah langsung kompresi bubuk kering). Setiap pengujian tersebut disertakan dokumentasi yang mendapatkan persetujuan FDA . Langkah – langkah dalam scale up pharmaceutical adalah : 



Menetapkan ekonomi produk berdasarkan ukuran pasar dan penjualan yang kompetitif dan memberikan bimbingan untuk biaya produksi yang diijinkan







Melakukan penelitian laboratorium dan skala-up planning pada saat yang sama







Menetapkan langkah utama tingkat-pengendali dalam proses yang diajukan







Melakukan pendahuluan yang lebih besar dari penelitian laboratorium dengan



peralatan



yang



akan



digunakan



dalam



langkah



tingkat



pengendalian untuk membantu dalam perancangan pabrik 



Merancang dan membangun pilot plant termasuk ketentuan untuk proses dan kontrol lingkungan, pembersihan dan sistem sanitasi, kemasan dan sistem penanganan limbah, dan memenuhi persyaratan badan pengawas







Mengevaluasi hasil pilot plant (produk dan proses) termasuk proses ekonomi untuk membuat koreksi dan keputusan tentang untuk melanjutkan pembangunan skala pabrik



SCALE-UP OBAT PARENTERAL Prinsip-prinsip dasar yang digunakan produk parenteral lakukan tidak berbeda dari yang banyak digunakan dalam preparat cair steril dan steril. Namun, sangat penting bahwa semua perhitungan akurat dan tepat. Oleh karena itu, masalah solusi parenteral skala-up pada dasarnya menjadi tugas skala-up cair, yang membutuhkan tingkat akurasi yang tinggi. Untuk fase tunggal sistem cair, kriteria skala-up utama adalah gerak cair yang sama ketika membandingkan percontohan ukuran batch untuk yang lebih besar, ukuran batch produksi. Salah satu proses yang paling penting yang terlibat dalam up-skala dari parenteral cair persiapan adalah mencampur. Pada skala besar, pencampuran terjadi melalui difusi massal, di mana unsur-unsur dicampur dengan pemompaan impeller mixer. Pada skala terkecil, pencampuran akhir terjadi melalui difusi molekul dan tidak terpengaruh oleh pencampuran mekanik. SCALE UP LIQUID ORALS Cairan oral 



Bentuk fisik dari produk obat yang menampilkan sifat dari aliran Newtonian atau pseudoplastik







Bentuk sediaan cair bisa dalam bentuk sistem dispersi atau larutan.







Dalam sistem dispersi terdapat dua atau lebih fase, di mana satu fase didistribusikan dalam fase lainnya







Larutan menunjukkan dua atau lebih zat yang bercampur secara homogen



Langkah dalam proses produksi cairan  Perencanaan kebutuhan bahan  Persiapan Liquid (produksi)  Pengisian dan pengemasan  Penjaminan mutu (Quality assurance) Aspek penting dalam liquid manufacturing  Physical Plant: Pemanas, ventilasi dan sistem udara pengendalian: Pengaruh waktu pengolahan yang lama pada suhu optimal harus dipertimbangkan dari segi dampaknya terhadap stabilitas fisik atau kimia dari bahan-bahan serta produk. Peralatan 



Pencampur







Homogenizer







filteration assembly







pembotolan assembly



Quality assurance 



Disolusi obat dalam larutan







Potensi obat dalam suspensi







Keseragan suhu dalam emulsi







Kontrol mikrobiologi







Keseragaman produk







Volume akhir







Stabilitas



SCALE-UP UNTUK PRODUK BIOTEKNOLOGI Selain prinsip-prinsip desain teknik dasar, skala-up dari produk bioteknologi membutuhkan pemahaman tentang mekanisme seluler dan peraturan yang mengatur fisiologi sel dan karakteristik biofisik dan biokimia produk. Sebuah pemahaman menyeluruh proses operasi dan keterbatasan proses penting untuk transfer teknologi sukses dari pembangunan untuk manufaktur. Desain dan pengoperasian fasilitas, termasuk pemisahan sesuai produk, personil dan peralatan



pada setiap tahap manufaktur, harus sesuai dengan saat pedoman peraturan. Ukuran sebenarnya dari keberhasilan skala-up adalah validasi proses pada manufaktur skala dan persetujuan akhir dari produk biofarmasi. Karena kompleksitas



sistem



biologis



dan



fisik



dan



biokimia



karakteristik dari produk protein, desain dan skala-up dari biologi proses dapat menantang. Batch ukuran untuk produksi bioteknologi yang diturunkan produk bisa mencapai 10.000 L untuk 12.500 L dan di atas. Meskipun 95 skala operasi sering lebih kecil dari fermentasi konvensional, tinggi nilai banyak produksi individu membutuhkan perencanaan yang matang dan pengendalian proses. Untuk alasan ini, laboratorium dan pilot-skala data bersama-sama dengan pengalaman yang sebenarnya sangat penting untuk pemilihan efektif skala-up strategi, peralatan, dan proses parameter. Penyelesaian efisien dan tepat waktu skala-up untuk pembuatan komersial sangat penting untuk perusahaan bioteknologi. Dalam beberapa kasus, operasi unit baru atau teknik diperlukan untuk mencapai ekspresi yang memadai, pemulihan, kualitas, atau integritas produk, yang mungkin tidak layak dengan teknik yang lebih konvensional. Namun, hal ini dapat menyebabkan keterlambatan dalam persetujuan produk karena penggunaan teknologi baru dapat dikaitkan dengan ketidakpastian yang lebih besar sebagai skala operasi meningkat. Selain itu, kemudahan proses validasi mungkin merupakan faktor penting mempengaruhi pemilihan baru dibandingkan teknik proses konvensional. Sebagai contoh, sel proses budaya dapat dilakukan baik sebagai proses batch atau sebagai proses yang berkesinambungan. Namun, waktu yang dibutuhkan untuk memvalidasi proses yang berkesinambungan mungkin lebih lama dari itu untuk proses batch. Sebagai akibatnya, hal ini dapat berdampak waktu yang diperlukan untuk persiapan dan penyerahan dokumen peraturan lembaga serta waktu yang dibutuhkan untuk diperiksa dan disetujui. Bagi banyak perusahaan, durasi pengembangan klinis dan strategi untuk penelitian khasiat dapat menentukan perbedaan antara sukses di pasar dan gagal total. Waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan transfer teknologi dapat bervariasi dengan kompleksitas proses. Sebuah tim terdiri dari manufaktur dan pengembangan Personil bertanggung jawab untuk desain fasilitas atau integrasi



proses menjadi ada fasilitas. Tim ini juga bertanggung jawab untuk spesifikasi peralatan dan mendefinisikan hubungan fisik operasi proses dalam rangka memenuhi standar peraturan. Tim harus menyadari skala-up kriteria yang relevan dengan digunakan karena penyalahgunaan mereka dapat menyebabkan perbedaan kinerja yang signifikan antara skala benchtop dan manufaktur-pabrik . Untuk alasan ini, bertahap skala-up dianjurkan. Selain itu, sukses skala-up mengharuskan manufaktur personel secara baik dilatih pada persyaratan proses dan Good Manufacturing Practices untuk memberikan transisi yang efisien dan mulus menjadi komersial produksi dalam waktu sesingkat mungkin. Kemajuan terbaru dalam keamanan, selektivitas, kualitas, dan integritas molekul yang diperoleh dari mikroorganisme rekombinan dan baris sel diabadikan telah disediakan berbagai macam produk yang digunakan sebagai agen terapeutik. Dipasarkan bioteknologi produk dapat diklasifikasikan ke dalam lima kategori: koagulasi faktor, enzim, hormon dan faktor pertumbuhan, inhibitor molekul / antagonis, dan vaksin. SCALE-UP DI BIDANG GRANULASI DAN PENGERINGAN Perubahan dalam distribusi granul ukuran, kadar air akhir, kerapuhan, kompresibilitas, dan kompaktibilitas dari butiran sangat mungkin mempengaruhi sifat dari tablet akhir, seperti tablet kekerasan, kerapuhan tablet, disintegrasi waktu, laju disolusi zat aktif, dan penuaan tablet. Dalam berikut bagian, proses skala-up dianalisis, dengan mempertimbangkan matematika pertimbangan skalaup teori, pencarian untuk skala-up invariants, pembentukan dalam proses metode pengendalian , serta desain dari bentuk sediaan yang kuat Akhirnya, sebuah konsep baru tentang sebuah kuasi-menerus lini produksi butiran disajikan. Konsep ini memungkinkan produksi skala kecil batch untuk uji klinis dan produksi batch menggunakan peralatan yang sama. Dengan demikian skala-up masalah dapat dihindari dengan cara yang elegan dan hemat biaya. I. Batch Ukuran Kenaikan Fluid Bed Granulasi Diperlukan pemahaman yang baik tentang fungsi peralatan, aspek teoritis fluidisasi, interaksi eksipien, dan, yang terpenting, mengidentifikasi variabel penting yang mempengaruhi proses aglomerasi.



Teori Fluidisasi Sebuah fluidized bed adalah bed dari partikel padat dengan aliran udara atau gas yang lewat ke atas melalui partikel pada tingkat yang cukup besar untuk mengatur gerak dalam kecepatan.. Ketika laju aliran gas meningkat, tekanan jatuh di bed juga meningkat, pada tingkat tertentu aliran, gesek tarik pada partikel sama dengan berat badan yang bed efektif. Pada kecepatan rendah gas bed partikel penurunan tekanan sebanding dengan kecepatan superfisial.Kecepatan superfisial yang diperlukan untuk mempertahankan bed partikel dikenal sebagai kecepatan fluidisasi minimum (UMF). Kecepatan udara yang diperlukan untuk proses aglomerasi dalam prosesor tidur fluida biasanya lima sampai enam kali kecepatan fluidisasi minimum. Fluidisasi dan Granulasi Fluid Bed Fluidisasi adalah operasi dimana padatan halus berubah melalui kontak dengan



gas.



Pada



kecepatan



gas



tertentu,



cairan



akan



mendukung



partikel, memberi mereka kebebasan mobilitas tanpa entrainment. Seperti bed fluidized menyerupai cairan mendidih dengan penuh semangat partikel padat mengalami sangat turbulen gerak, yang meningkat dengan kecepatan gas. Granulasi fluidized bed adalah suatu proses dimana butiran diproduksi dalam tunggal peralatan dengan menyemprotkan larutan pengikat ke bubuk fluidized tidur. Proses ini kadang-kadang diklasifikasikan sebagai sistem satu-pot. Tempat tidur fluida Proses granulasi telah menerima banyak perhatian dalam farmasi industri. Namun, industri proses lainnya, seperti makanan, agrokimia, zat warna, dan industri kimia lainnya, telah mengadopsi granulasi tidur fluida proses untuk mengatasi aglomerasi partikel, penahanan debu, dan material handling. Teknik fluidisasi seperti yang dikenal saat ini dimulai dengan pekerjaan Standard Oil Company (sekarang dikenal sebagai Exxon di Amerika Serikat) dan MW Kellogg Perusahaan dalam upaya untuk menghasilkan tanaman retak pertama katalitik pada komersial skala pada tahun 1942. Tempat tidur fluida pengolahan obat-obatan pertama kali dilaporkan oleh Dale Wurster, yang menggunakan teknik suspensi udara untuk tablet coat. Pada tahun 1960, ia melaporkan pada granulasi dan pengeringan granulasi farmasi, cocok untuk penyusunan tablet dikompresi, menggunakan teknik suspensi udara. Di 1.964



Scott



et



al.dan



Rankell



et



al.



melaporkan



pada



teori



dan



desain



pertimbangan dari proses menggunakan pendekatan rekayasa fundamental dan mempekerjakanneraca massa dan energi termal. Mereka memperluas aplikasi ini untuk 30-kg kapasitas percontohan model yang dirancang untuk kedua batch dan operasi yang terus menerus. Proses variabel seperti laju aliran udara, temperatur udara proses, dan cairan laju aliran yang dipelajari. Contini dan Atasoy kemudian melaporkan rincian pengolahan dan keuntungan dari proses fluidized bed dalam satu langkah terus menerus. Fluidized bed hanya digunakan untuk pengeringan farmasi granulasi efisien dalam hari-hari awal, tapi sekarang digunakan secara rutin untuk pengeringan, aglomerasi, pelletizing, dan memproduksi dimodifikasi-release bentuk sediaan menggunakan lapisan suspensi udara. Karena itu, unit-unit ini biasanya disebut unit fluida tidur multiprosesor. Air Handling Unit (AHU) Sebuah sistem udara khas persiapan termasuk bagian untuk udara penyaringan, pemanasan udara, udara pendinginan, dan penghapusan kelembaban. Umumnya, udara luar digunakan sebagai pencairan media dalam prosesor tidur fluida. Untuk udara yang akan digunakan untuk produk farmasi, itu harus bebas dari debu dan kontaminan. Hal ini dicapai dengan menempatkan coarsedust filter (30-85%) di AHU. SCALE-UP OF THE COMPACTION AND TABLETING PROCESS



Sebagian besar efek skala-up terlihat dalam operasi unit yang terjadi sebelum mengompresi, terutama pencampuran, granulasi, penggilingan, dan pengeringan. Ini akan memberikan sifat fisik penting untuk campuran yang kompres.



Misalnya, pemisahan ukuran partikel dalam hopper akan menjadi



pertimbangan pemilihan eksipien atau pengolahan langkah-langkah untuk sampai ke akhir granulasi atau campuran kompresi langsung. Namun , ada beberapa masalah pemadatan scale up yang berhubungan dengan langkah pemadatan yang tidak dapat ditentukan pada skala yang lebih kecil. Ini meliputi : 



Kecepatan tekanan bahan kompak oleh deformasi plastik







Overmixing dari pelicin







Batch Size/Length of the Compaction Run







Tooling Care



Parameter atau karakteristik yang paling penting selama mengamati scale up dari proses pemadatan adalah kekerasan tablet dan disolusi tablet. Selain itu juga terdapat beberapa parameter lainnya yang bisa memberikan informasi, seperti : 1) Keseragaman bobot tablet Keseragaman bobot tablet akan memberikan ukuran sifat aliran serbuk, kekuatan pengisi, atau sistem kontrol berat. 2) Keseragaman Kekerasan Tablet Keseragaman Kekerasan Tablet akan mengamati parameter yang sama, tetapi juga bisa menjadi indikasi kecocokan pada tablet kompres 3) Instrumented Press Data 1. Menekan tablet mengisi volume. Volume ini dikendalikan oleh posisi dari pukulan rendah dalam cetakan. Hal ini, pada gilirannya, mengontrol berat badan dan tablet, Oleh karena itu, dosis. 2.



Bentuk tablet ditetapkan oleh bentuk rongga mati dan wajah pukulan.



3. Pada semua penekanan, pukulan atas diatur untuk datang ke sebuah titik tertentu dalam rongga mati, posisi ini, yang ditetapkan oleh operator, kontrol ketebalan tablet.



TUGAS GOOD MANUFACTURING PRACTICE (GMP) “SCALE UP PHARMACEUTICAL”



NAMA



: MEYDIZA FAHREFI



BP



: 0911013090



FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS ANDALAS PADANG 2012