Multiple Dose [PDF]

Citation preview

Topik : Pembuatan sediaan injeksi Multiple dose Difenhidramin HCl 1 % dengan volume 9 ml (vial) Tujuan : 1. Melakukan pembuatan sediaan steril dengan bahan aktif yang mudah teroksidasi dan tidak tahan panas 2. Melakukan sterilisasi dengan sediaan injeksi dengan metode filtrasi (teknik aseptis) 3. Melakukan sterilisasi alat dan bahan dengan pemanasan basah (otoklaf) dan pemanasan kering (oven) 4. mempelajari cara menghitung tonisitas I. Praformulasi 1.



Tinjauan farmakologi bahan obat a.



Indikasi: Antihistamin disertai efek sedatif dengan cara antimuskarinik. Antihistamin digunakan untuk gejala alergi termasuk urtikaria, angioedema, rhinitis, dan konjungtivitis, kerusakan kulit dan gangguan piretik. Antiemetik untuk pengobatan mual dan muntah, pencegahan dan pengobatan mabuk perjalanan dan vertigo. Efek dari antimuskarinik unutk mengontrol pekinson. Efek sedated imsomnia untuk pengobatan batuk dan pilek. Sediaan parenteral untuk penanganan syok anaflaktik (Martindale 38th p. 626)



b.



Kontraindikasi Penderita asma, bayi prematur, ibu hamil dan menyusui, penyakit hipersensitivitas terhadap Difenhidramin HCL (Martindale 38 th p. 626)



c.



Efek Samping Gangguan psikomotor, mulut kering, pandangan kabur, konstipiasi, peningkatan refluks gastrik, hipersensitivitas, hipertensi, sakit kepala, gangguan GI tract, retensi urin (Martindale 38th p. 626)



2.



Tinjauan sifat fisikokimia bahan obat a.



Kelarutan Larut dalam 1:1 air, dalam alcohol dan kloroform (1:2), dalam aseton (1:50), praktis tidak larut dalam eter dan benzene (Martindale 38 th p. 626)



b.



Stabilitas 1. Terhadap cahaya Tidak stabil terhadap cahaya jika terkena cahaya maka warna perlahan menjadi gelap. Simpan pada tempat terlindung dari cahaya (Martindale 38 th p. 626) 2. Terhadap suhu Tidak stabil pada suhu tinggi, melebur pada suhu 167°C-172°C. Disimpan pada suhu 15°C-30°C (Martindale 28th p. 1311) 3. Terhadap pH Stabil pada pH 4,0-6,5 (FI VI p. 403) 4. Terhadap oksigen Tidak stabil terhadap udara, penyimpanan di wadah kedap udara (Martindale 38th p. 626)



c.



Cara sterilisasi masing-masing bahan 1. Difenhidramin HCl: filtrasi 2. Na Metabisulfit: filtrasi



3. NaCl: oven 180°C 30 menit 4. Aqua proinjection + benzalkomunium chloride: autoklaf 121°C selama 15 menit



d.



OTT (inkompabilitas) Dengan amphotericin B, cefmetaxole Na, cefalotin Na, hidrokortison Na Succinate, beberapa golongan barbiturate, larutan alkali dan asam kuat (Martindale 38th p. 626)



e.



Cara penggunaan dan dosis 1. untuk dosis lazim IM dan IV sediaan Difenhidramin dengan konsentrasi 1% atau 5% tidak lebih dari 400 mg dalam 24 jam (Martindale 38 th p. 626) 2. Dosis untuk anak-anak 5mg/kg Bb perhari dan terbadi dalam beberapa dosis max 300 mg dalam 24 jam dapat diberikan bersamaan cairan infus IV (Handbook of Injectable Drugs 12th ed p. 444)



II. Formulasi A. Permasalahan dan penyelesaian ● Permasalahan : ○ Difenhidramin HCl tidak stabil terhadap cahaya ○ Difenhidramin HCl tidak stabil pada suhu tinggi ○ Difenhidramin HCl tidak stabil terhadap udara ○ Sediaan belum isotonis ○ Sediaan multiple dose (penggunaan dosis ganda) ● Penyelesaian : ○ Digunakan vial coklat sebagai wadah ○ Sediaan dapat disterilisasi dengan membran filter (filtrasi) ○ Digunakan wadah tertutup rapat, kedap udara, dan ditambahkan antioksidan ○ Ditambahkan NaCl agar tonisitas sama dengan tekanan osmotik tubuh



○ Sediaan ditambahkan dengan pengawet Pustaka : Farmakope Indonesia VI hal. 401 (422) B. Formulasi yang akan dibuat Formulasi terpilih → FI IV hal 16 R/



Difenhidramin HCl 1% NaCl 625 mg Benzalkonium Cl 0,01% Na-metabisulfit 0,01% Aqua pro injection ad 100 ml



C. Perhitungan bobot dan dosis - Sediaan vial v = (v’ + a)n v = (9 + 0,5) x 3 = 18,5 ml ~ 30ml 1



-



Diphenhydramine HCL 1% = 100x 30ml = 0,3gram



-



Dosis Diphenhydramine HCL = 100x 9,5ml = 0,095 → 95mg/vial



-



Na metabisulfat 0,01% =



-



Benzalkonium Klorida 0,01% =



1



0,01% 100%



x 30ml = 0,1003gram = 3mg 0,01 100



x 30ml = 0,003gram = 3mg



Perhitungan tonisitas 0,9



-



NaCl 0,9% untuk 30ml = 100x 30ml = 270mg



D.



Jumlah Diphenhydramine HCL = 300mg Eksvalensi 1% Diphenhydramine = 0,27 kesetaraan dengan NaCl = 0,27 x 0,3 = 0,081gram = 81mg NaCl yang dibutuhkan = 0,27gram - 0,081gram = 0,189gram = 189mg ~ 190mg Tabel bahan No



Komponen Bahan



Berat/Volume



Fungsi



Cara Sterilisasi



1



Diphenhydramine HCL



300mg



Bahan aktif



Radiasi



2



Na Metabisulfat



3mg



Antioksidan



Radiasi



3



Benzalkonium Klorida



3mg



Pengawet



Otoklaf 121°C 15 menit



4



NaCl 0,9%



190mg



Pengisotonis



Oven 180°C 30 menit



5



Aqua pro injektion



ad 30ml



Pelarut



Otoklaf 121°C 15 menit



E. Cara sterilisasi sediaan yang dipilih Dengan cara filtrasi karena bahan aktif yang digunakan yaitu Diphenhydramine HCL tergolong zat termolabil (MD 38th.p.626)



III. Pelaksanaan a. Penyiapan alat



No



Nama Alat



Ukuran



Jumlah



Cara Sterilisasi dan Waktu suhu



1



Kaca Arloji



5cm/8cm



3;1



Oven 180°C



30 menit



2



Beaker Glass



50mL /100mL



3;3



Oven 180°C



30 menit



3



Erlenmeyer



100 mL



2



Oven 180°C



30 menit



4



Pengaduk (kaca)



standart



2



Oven 180°C



30 menit



5



Pinset



standart



4



Oven 180°C



30 menit



6



Sendok Porselin



standart



1;1



Oven 180°C



30 menit



7



Ampul



2 mL



5



Oven 180°C



30 menit



8



Kantong Sampah



-



1



Oven 180°C



30 menit



9



Aluminium Foil



10 cm x 6 10cm



Oven 180°C



30 menit



10



Corong dan Kertas 5 cm Saring



2



Otoklaf 115°C



30 menit



11



Pipet Tetes



Panjang Pendek



. 4



Otoklaf 115°C



30 menit



12



Gelas Ukur



5 mL



1



Otoklaf 115°C



30 menit



13



Gelas Ukur



10 mL



1



Otoklaf 115°C



30 menit



14



Gelas Ukur



25 mL



1



Otoklaf 115°C



30 menit



15



Aqua Pro Injeksi



50 mL



1



Otoklaf 121°C



15 menit



16



Spuit Injeksi



3 mL



1



Sudah Steril



Sudah steril



17



Botok Coklat dan 100 mL Tutup Karet



1



Otoklaf 115°C



30 menit



b. Pencucian, pengeringan dan pembungkusan alat ● Pencucian wadah gelas/ alat gelas serta peralatan lab. Lain cara Huizinga



1. Sikat dengan larutan tepol 2. Bilas dengan air kran 3. Semprot dengan uap dan tiriskan 4. Bilas dengan aquadem 5. Bilas dengan air suling yang baru dibuat (steril dan bebas pirogen) 6. Keringkan dengan posisi terbalik dalam oven



● Pengeringan Alat 1. Keringkan dalam oven dalam keadaan terbalik pada suhu 100℃, tidak boleh terlalu lama kira-kira 15 menit (terutama gelas ukur, bahan yang terbuat dari karet dan plastik) 2. Untuk menghindari debu dapat ditutup dengan kertas yang tembus uap air 3. Wadah kecil harus benar-benar kering ● Pencucian Karet 1. Rendam dalam larutan HCl 2% selama 2 hari 2. Rendam dalam larutan tepol 1% dan Natrium Karbonat 0,5% selama 1 hari 3. Didihkan dalam larutan tersebut selama 15 menit, kemudian bilas dengan aquadest 4. Ulangi dengan larutan yang baru 5. Ulangi sampai larutan jernih 6. Rendam dalam aquadest (dalam beaker glass yang ditutup kertas perkamen) dan dicuci di otoklaf pada suhu 110℃ selama 20 menit ( 1 atau 2 kali ) sampai air rendaman jernih 7. Bilas dengan spirtus dilutes (Ethanol 70%) air sampai jernih 8. Masukkan kantong kering rangkap dua dan disterilkan dalam otoklaf



Tahap – tahap pencucian karet dengan otoklaf pada suhu 110℃ selama 20 menit adalah sebagai berikut : a.Waktu pemanasan



: pk.



( menit )



b. Waktu pengeluaran udara



: pk.



( menit )



c. Waktu menaik



: pk.



( menit )



d.Waktu suhu dipertahankan



: pk.



( menit )



e.Waktu menurun



: pk.



( menit )



f. Waktu pendinginan



: pk.



( menit )



Proses sterilisasi berlangsung dari : pk.



( menit )



● Pembungkusan Alat Masing – masing alat dibungkus dalam kantong yang terbuat dari kertas perkamen dan dituliskan nama alat tersebut. c. Sterilisasi alat 1. Sterilisasi alat – alat dengan oven pada suhu 180℃ selama 30 menit Tahap – tahap sterilisasi adalah sebagai berikut : a. Waktu pemanasan



: pk.



(menit)



b. Waktu kesetimbangan



: pk.



(menit)



c. Waktu pembinasaan



: pk.



(menit)



d. Waktu tambahan jaminan sterilitas



: pk.



(menit)



e. Waktu pendinginan



: pk.



(menit)



Proses sterilisasi berlangsung dari



: pk.



(menit)



2. Sterilisasi alat – alat dengan otoklaf pada suhu 115℃ selama 30 menit Tahap – tahap sterilisasi adalah sebagai berikut : a. Waktu pemanasan



: pk.



( menit)



3.



b. Waktu pengeluaran udara



: pk.



(menit)



c. Waktu menaik



: pk.



(menit )



d. Waktu kesetimbangan



: pk.



(menit )



e. Waktu pembinasaan



: pk.



(menit)



f. Waktu tambahan jaminan sterilitas



: pk.



(menit )



g. Waktu menurun



: pk.



(menit )



h. Waktu pendinginan



: pk.



(menit)



Proses sterilisasi berlangsung dari



: pk.



(menit)



Sterilisasi pelarut aqua pro injection dengan otoklaf pada suhu 121℃



selama 15 menit Tahap – tahap sterilisasi adalah sebagai berikut : a. Waktu pemanasan



: pk.



b. Waktu pengeluaran udara



(menit) : pk.



(menit)



c. Waktu menaik



: pk.



(menit)



d. Waktu kesetimbangan



: pk.



(menit)



e. Waktu pembinasaan



: pk.



(menit)



f. Waktu tambahan jaminan sterilitas



:pk.



(menit)



g. Waktu menurun



: pk.



(menit)



h. Waktu pendinginan



: pk.



(menit)



Proses sterilisasi berlangsung dari



: pk.



(menit)



d. Pemasangan label bersih & steril pada setiap masing-masing kantong alat e. Cara kerja Ruang C



1. Meja dibersihkan dengan alkohol 70% menggunakan kasa steril 2. Api spirtus dinyalakan 3. Kaca arloji ditara, lalu ditimbang Difenhidramin HCl 300 mg, ditutup dengan kaca arloji 4. Kaca arloji ditara, lalu ditimbang Na-Metabisulfit 50 mg 5. Kaca arloji ditara, lalu ditimbang NaCl 0,9% 190 mg Ruang A 6. LAFC dinyalakan a. Kabel dihubungkan ke stop kontak b. Ditekan tombol “ON” dengan cara menaikkan tombol hitam keatas c. Fan dinyalakan d. Lampu UV dinyalakan selama 30 menit e. Lampu UV diganti dengan lampu neon 7. LAFC diberdihkan dengan alkohol 70% dengan cara disemprotkan lalu dilap dengan kasa steril pada 5 sisi (sisi kanan, kiri, depan(paling depan dekat praktikan), dan meja kerja) 8. Wadah spirtus disemprot alkohol 70%, dimasukkan ke dalam LAFC, dibiarkan hingga kering. Disemprot alat-alat yang telah disterilkan dengan alkohol 70%, lalu dimasukkan LAFC kecuali kaca arloji yang berisi bahan obat 9. Bahan-bahan yang sudah ditimbang dimasukkan ke LAFC, lalu api spirtus dinyalakan 10. Dibuat pengenceran Na-Metabisulfit a. 50 mg Na-Metabisulfit pada kaca arloji dimasukkan ke dalam beaker glass 50 ml b. Diukur 10 ml aqua pro injectio dengan gelas ukur 10 ml, lalu dimasukkan ke dalam beaker glass 50 ml yang berisi 50 mg NaMetabisulfit c. Diaduk ad larut campuran Na-Metabisulfit dan aqua pro injectio d. (c) diambil 1 ml dengan gelas ukur 10 ml (1 ml/10 ml x 50 mg= 5 mg) dan di ad kan 10 ml dengan aqua pro injectio e. (d) diambil 6 ml (3 mg/ 5 mg x 10 ml= 6 ml) dengan gelas ukur 10 ml, kemudian dipindahkan ke beaker glass 50 ml 11. Difenhidramin HCl 300 mg ditambah dengan Na-Metabisulfit 6 ml, dicampur dalam beaker glass 50 ml 12. Dilarutkan NaCl a. Diukur aqua pro injectio 5 ml dengan gelas ukur 10 ml b. NaCl 220 mg dimasukkan ke dalam beaker glass 50 ml c. (a+b) diaduk ad larut di beaker glass 50 ml 13. (11+12) dicampur ad homogen pada beaker glass 50 ml 14. Diukur aqua pro injectio (+ Benzalkonium klorida) 5 ml dengan gelas ukur 5 ml 15. (13+14) dicampur ad homogen 16. (15) dimasukkan kedalam gelas ukur 50 ml, lalu ditambahkan aqua pro injectio (+ Benzalkonium Klorida) sebanyak 15 ml



17. Dilakukan cek pH dengan indikator universal (pH 6), kemudian di ad kan volume akhir (30 ml) 18. (15) difiltrasi dengan membran filter 0,8 mikrometer (corong kaca dan kertas saring) ke dalam labu erlenmeyer 19. Lalu diambil 9,5 ml dengan spuit 10 ml, kemudian jarum dilepaskan dan dipasang filter holder yang sudah dipasang membran filter 0,22 mikrometer 20. (17) difiltasi ke dalam vial coklat, lalu ditutup dengan karet penutup dan aluminium cup 21. Tali sebanyak 2 kali pada karet penutupnya, kemudian ditutup aluminium foil rangkap 2 dan ditali 22. Dilakukan bubble print test untuk uji membran filter a. Diisikan udara dalam spuit 10 ml, lalu jarum dilepaskan b. Dipasang kembali filter holder yang terdapat filter 0,22 mikrometer yang masih basah c. Disiapkan beaker glass berisi aquadest 30 ml d. Dimasukkan (b) ke dalam (c), filter holder dimasukkan ke bagian tengah beaker glass dan tegak lurus e. Udara dalam spuit disorong pelan-pelan hingga keluar gelembung pertama kali dan filter holder dan ditahan pada bagian yang didorong tersebut f. Diamati gelembung udaranya apakah bergerak ke permukaan air dari ujung filter holder g. Apabila sisa udara 2 ml, maka ukuran pori-pori terbesar 0,2 mikrometer dan bila sisa udara >2 ml, maka pori-pori terbesar adalah >0,22 mikrometer h. Bila gelembung udara tidak keluar dari ujung filter holder, maka saat dilakukan pemasangan ada kesalahan 23. Diberi etiket dan label, dimasukkan ke dalam wadah sekunder f. Sterilisasi akhir sediaan Proses sterilisasi akhir sediaan Difenhidramin HCl 1% dengan cara filtrasi menggunakan membran filter 0,22 mikrometer di LAFC IV. Wadah Vial coklat 9 ml, tertutup rapat, terlindung dari cahaya (wadah primer), disimpan pada tempat sejuk, diberi label dan kemasan pada luar vial (wadah sekunder), multiple dose, aplikasi untuk produk parenteral



V. Etiket dan Brosur