Natrium Diklofenak [PDF]

Citation preview

Natrium Diklofenak 1. Nama Obat dan Sinonim a. Natrium diklofenak mempunyai sinonim diclofenacum natricum, diclofenak sodium, diklofenaakkinatrium. (Clarke, hal.905; Martindale, hal.35,38) b. Nama kimia natrium diklofenak adalah Natrium[o-(2,6-dikloroanilino)fenil]asetat. (Suplemen I FI IV, hal.1405) c. Secara farmakologi termasuk golongan: NSAIA (Nonsteroidal Anti-Inflamatory Agent) yang juga termasuk golongan analgesik dan antipiretik. (AHFS 2010, hal.2081 dan 3588). d. Secara kimia termasuk golongan turunan asam fenil asetat. (AHFS 2010, hal.3588) 2. Struktur Kimia



3. Mekanisme Kerja Obat Diklofenak mempunyai aktivitas analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Diklofenak mempunyai kemampuan melawan COX-2 lebih baik dibandingkan dengan indometasin, naproxen, atau beberapa NSAIA lainnya. Sebagai tambahan, diklofenak terlihat/dapat mereduksi konsentrasi intraselular dari AA bebas dalam leukosit, yang kemungkinan dengan merubah pelepasan atau pengambilannya. (GG Ed.11, hal 698) Mekanisme kerja farmakologi secara pasti belum jelas, namun banyak aksi/aktivitas pada dasarnya adalah menginhibisi sintesis prostaglandin. Diklofenak menginhibisi sintesis prostaglandin di dalam jaringan tubuh dengan menginhibisi siklooksigenase; sedikitnya 2 isoenzim, siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2) (juga tertuju ke sebagai prostaglandin G/H sintase-1 [PGHS-1] dan -2 [PGHS-2]), telah diidentifikasikan dengan mengkatalis/memecah formasi/bentuk dari prostaglandin di dalam jalur asam arakidonat. Walaupun mekanisme pastinya belum jelas, NSAIA



berfungsi sebagai antiinflamasi, analgesik dan antipiretik yang pada dasarnya menginhibisi isoenzim COX-2; menginhibisi COX-1 kemungkinan terhadap obat yang tidak dihendaki (drug’s unwanted) pada mukosa GI dan agregasi platelet. (AHFS 2010,hal.2086). 4. Nasib Obat dalam Tubuh a. Absorpsi Absorpsi obat ini melalui saluran cerna berlangsung cepat dan lengkap. Obat ini terikat 99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama (first-pass) sebesar 40-50%. Maksudnya, Obat-obatan tidak semua yang diabsorpsi dapat mencapai sirkulasi sistemik terutama pemberiaan oral karena sebagian akan dimetabolisme oleh enzim didinding usus atau di hati pada lintasan pertama melalui organ-organ tersebut. Waktu paruh natrium diklofenak adalah selama 1-3 jam. Diklofenak pemberian topikal terabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, tetapi konsentrasi plasmanya sangat rendah jika dibandingkan dengan pemberian oral. Pemberian 4 g Natrium diklofenak secara topikal (gel 1%) 4x sehari pada satu lutut, konsentrasi mean peak plasma sebanyak 15 ng/ml terjadi setelah 14 jam. Pada pemberian gel ke kedua lutut dan kedua tangan 4x sehari (48 g gel sehari), konsentrasi mean peak plasma sebanyak 53,8 ng/ml terjadi setelah 10 jam. Pemaparan sistemik 16 g atau 48 g sehari adalah sebanyak 6 atau 20% jika dibandingkan dengan administrasi oral dosis 50 mg 3x sehari. Penggunaan heat patch selama 15 menit sebelum pemakaian gel tidak berpengaruh terhadap absorpsi sistemik. b.



Distribusi (AHFS 2010, hal.2087) Untuk sediaan topikal, seperti gel, diklofenak tidak mengalami distribusi. Sediaan oral, diklofenak terdistribusi ke cairan sinovial. Mencapai puncak 60-70% yang terdapat pada plasma. Namun, konsentrasi diklofenak dan metabolitnya pada cairan sinovial melebihi konsentrasi dalam plasma setelah 3-6 jam. Diklofenak terikat



secara kuat dan reversibel pada protein plasma, terutama albumin.Pada konsentrasi plasma 0,15-105 mcg/ml, diklofenak terikat 99-99,8% pada albumin. c. Metabolisme (AHFS 2010, hal.2087; GG Ed.11, hal.698) Metabolisme diklofenak secara jelas belum diketahui, namun dimetabolisme secara cepat di hati. Diklofenak mengalami hidroksilasi, diikuti konjugasi dengan asam glukoronat, amida taurin, asam sulfat dan ligan biogenik lain. Konjugasi dari unchanged drug juga terjadi. Hidroksilasi dari cincin aromatik diklorofenil menghasilkan 4′-hidroksidiklofenak dan 3′-hidroksidiklofenak. Konjugasi dengan asam glukoronat dan taurin biasanya terjadi pada gugus karboksil dari cincin fenil asetat dan konjugasi dengan asam sulfat terjadi pada gugus 4′ hidroksil dari cincin aromatik diklorofenil. 3′ dan/atau 4′-hidroksi diklofenak dapat melalui 4′-0. Metilasi membentuk 3′-hidroksi-4′-metoksi diklofenak. Diklofenak pemberian topikal tidak mengalami metabolisme. d. Eliminasi (AHFS 2010, hal.2087 dan GG Ed.11, hal.698) Diklofenak dieksresikan melalui urin dan feses dengan jumlah minimal yang dieksresikan dalam bentuk tidak berubah (unchanged). Eksresi melalui feses melalui eliminasi biliari. Konjugat dari diklofenak yang tidak berubah dieksresikan melalui empedu (bile), sementara metabolit terhidroksilasi dieksresi melalui urin. 5. Indikasi dan Dasar Pemilihan (AHFS 2010, hal.2081) Sebagai pengobatan jangka pendek untuk kondisi-kondisi akut sebagai berikut: a. Nyeri inflamasi setelah trauma seperti terkilir. b. Nyeri dan inflamasi setelah operasi, seperti operasi gigi atau tulang. Sebagai adjuvant pada nyeri inflamsi yang berat dari infeksi telinga, hidung, atau tenggorokan misalnya tonsilofaringitis, otitis. Sesuai dengan prinsip pengobatan umum, penyakitnya sendiri harus diobati dengan terapi dasar. Demam sendiri bukan suatu indikasi. 6. Kontraindikasi dan Alasannya (AHFS 2010, hal. 2085)



Penggunaan Na-diklofenak dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap diklofenak. Diklofenak juga dikontraindikasikan pada pasien yang mengalami serangan asma, urtikaria, atau reaksi sensitivitas lain yang disebabkan oleh asam asetilsalisilat atau NSAIA lain, karena terdapat potensial terjadi sensitivitas silang antara NSAIA dan asam asetil salisilat yang dapat menyebabkan reaksi anafilaktik parah. 7. Dosis dan Perhitungan Umumnya takaran permulaan untuk dewasa 100-150 mg sehari. Pada kasus-kasus yang sedang , juga untuk anak-anak di atas usia 14 tahun 75-100 mg sehari pada umumnya sudah mencukupi. Dosis seharian harus diberikan dengan dosis terbagi 2-3 kali Tablet harus diberikan dengan air, sebaiknya sebelum makan, tidak dianjurkan untuk pemakaian anak-anak. 8. Efek Samping (AHFS 2010, hal.2084) a. Saluran pencernaan : - Kadang- kadang : nyeri epigastrum, gangguan saluran pencernaan seperti mual, -



muntah, diare, kejang perut, dyspepsia, perut kembung, anoreksia. Jarang : perdarahan saluran pencernaan ( hematemesis, melena, tukak lambung



-



dengan atau tanpa perdarahan/ perforasi, diare berdarah ) Sangat jarang : gangguan usus bawah seperti “nonspesifik haemorrhagic colitis” dan eksaserbasi colitis ulseratif atau chron’s disease, stomatitis aphthosa, glositis,



lesi esophagus, konstipasi. b. Saluran saraf pusat dan perifer : - Kadang- kadang : sakit kepala, pusing, vertigo - Jarang : perasaan ngantuk - Sangat jarang : gangguan sensasi ternasuk parestesia, gangguan memori, disorientasi, gangguan penhlihatan ( blurred vision, diplopia ), gangguan pendengaran, tinnitus, insomnia, iritabilitas, kejang, depresi, kecemasan,mimpi buruk, tremor, reaksi psikotik, gangguan perubahan rasa. c. Kulit - Kadang-kadang : ruam atau erupsi kulit - Jarang : urtikaria - Sangat jarang : erupsi bulosa , eksema, eritema multiforme, SSJ, lyell syndrome ( epidermolisis toksik akut ), eritrodema ( dermatitis exfoliatif ), rambut rontok, reaksi fotosensitivitas, purpura termasuk purpura alergik Sistem urogenital, fungsi hati, darah, hipersensitivitas, susunan organ lainnya. Dosis berlebih



Penanganan keracunan akut dengan antiinflamasi nonsteroid pada dasrnya dilakukan dengan tindakan supportif dan simptomatik. Tidak ada gambaran klinis yang khas dari dosis berlebih diklofenak. Tindakan pengobatan yang dilakukan dalam hal dosis berlebih adalah sebagai erikut : absorbs harus dicegah segera setelah dosis berlebih dengan pencucian lambungdan pengobatan dengan arang aktif. Pegobatan suportif dan simptomatik harus diberikan untuk komplikasi seperti hipotensi, gagal ginjal, kejang, iritasi saluran pencernaan dan depresi pernapasan. Tetapi spesifik seperti “ forced dieresis”, dialysis atau hemoperfusi mungkin tidak membantu menghilangkan antirematik non steroid karena jumlah ikatan protein yang tinggi. 9. Toksisitas (AHFS 2010, hal. 2086) Dosis letal akut pada manusia tidak diketahui. 10. Interaksi dengan Obat lain dan Akibat Interaksinya Apabila diberikan bersamaan dengan preparat yang mengandung lithium atau digoxin, kadar obat-obat tersebut dalam plasma meningkat tetapi tidak dijumpai adanya gejala kelebihan dosis. Beberapa obat antiinflamasi nonsteroid dapat menghambat aktivitas dari diuretika. Pengobatan bersamaan dengan diuretika golongan hemat kalium mungkin mungkin disertai dengan kenaikan kadar kalium dalam serum. Pemberian bersamaan dengan antiinflamasi nonsteroid sistemik dapat menambah terjadinya efek samping. Meskipun pada uji klinik diklofenak tidak mempengaruhi efek antikoagulan, sangat jarang dilaporkan adanya penambahan resiko perdarahan dengan kombinasi diklofenak dan antikoagulan, oleh karena itu dianjrkan untuk dilakukan pemantauan yang ketat terhadap pasien tersebut. Seperti dengan anti inflamasi nonsteroid lainnya, diklofenak dalam dosis tinggi (200 mg ) dapat menghambat agrregasi platelet untuk sementara. Uji klinik memperlihatkan bahwa diklofenak dapat diberikan bersamaan dengan anti diabetic oral tanpa mempengaruhi efek klinis dari masing-masing obat. Sangat jarang dilaporkan efek hipoglikemik dan hiperglikemik dengan adanya diklofenak sehingga diperlukan penyesuaian dosis obat-obat hipoglikemik. Perhatian harus diberikan bila



antiinflamasi nonsteroid diberikan kurang dari 24 jam sebelum atau setelah pengobatan dengan methotrexate dalam darah dapat meningkat dan toksisitas dari pbat ini bertambah. Penambahan nefrotoksisitas cyclosporine munkin terjadi oleh karena efek obat-obat antiinflamasi nonsteroid terhadap prostaglandin ginjal. 11. Penggunaan Pada Kondisi Khusus a. Kehamilan: hindari penggunaan pada trimester ke-3 karena kemungkinan penutupan ductus arteriosus prematur, hindari penggunaan pada kehamilan akhir karena kemungkinan dapat menunda persalinan. b. Menyusui: hentikan menyusui untuk pemakaian obat karena potensial risiko pada bayi. c. Anak-Anak: efikasi dan keamanan belum terjamin pada pasien anak. d. Geriatri: pada individu 65 tahun/lebih, tidak terdapat perbedaan keamanan dan efikasi dibandingkan



dengan



pasien



dewasa,



tetapi



peningkatan



sensitivitas



tetap



diperhitungkan. 12. Peringatan (AHFS 2010, hal. 3589) a. Hati-hati penggunaan pada penderita dekomposisi jantung atau hipertensi, karena diklofenak dapat menyebabkan retensi cairan dan edema. b. Hati-hati penggunaan pada penderita gangguan fungsi ginjal, jantung, hati, penderita usia lanjut dan penderita dengan luka atau perdarahan pada saluran pencernaan. c. Hindarkan penggunaan pada penderita porfiria hati. d. Hati-hati penggunaan selama kehamilan karena diklofenak dapat menembus plasenta. e. Diklofenak tidak dianjurkan untuk ibu menyusui karena diklofenak diekskresikan melalui ASI. f. Pada anak-anak efektivitas dan keamanannya belum diketahui dengan pasti.