Patoloji Dersi Slaytları [2018 ed.] [PDF]

Table of contents :
01-temel patoloji.pptx......Page 1
HÜCRESEL ADAPTASYON MEKANİZMALARI......Page 3
ATROFİ......Page 6
HİPERPLAZİ......Page 10
METAPLAZİ ÖRNEKLER......Page 14
N-2015......Page 19
BookmarkTitle:......Page 26
MİTOKONDRİYAL HASAR......Page 39
APOPTOZİS......Page 59
HÜCRE İÇİ MADDE BİRİKİMLERİ......Page 86
Slide Number 126......Page 126
KİMYASAL MEDİATÖRLER Vazoaktif aminler......Page 175
DENTRİTİK HÜCRELER......Page 247
HİPER IgM SENDROMU......Page 344
benign ve malign tm ayırımı......Page 469
02-vask+kalp+hemato.pptx......Page 560
Vasküler hastalIKLAR......Page 561
Atherogenezde Oluşum Basamakları......Page 564
ARTERİOSKLEROZİS......Page 572
POLİARTERİTİS NODOSA PAN......Page 591
MALİGN TÜMÖRLER......Page 634
TUS SORULARI......Page 689
Mantle Cell Lenfoma......Page 750
03-solunum sistemi hastalıkları.pptx......Page 814
ATELEKTAZİ......Page 816
Mikroatelektazi ( Nonobstüktif atelektazi )......Page 819
Akciğer hastalıkları......Page 822
Sigara kullanımı ve Amfizem......Page 825
AMFİZEM......Page 828
AMFİZEM......Page 831
OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIKLARI......Page 834
PATOGENEZ......Page 837
ASTIM......Page 840
BRONŞEKTAZİ......Page 846
İDİYOPATİK PULMONER FİBROZİS (USUAL İNTERSTİSYEL PNÖMONİA, KRİPTOJENİK FİBROZAN ALVEOLİTİS)......Page 861
Berilyum......Page 879
PNÖMONİ......Page 903
BRONKOALVEOLAR KANSER ( Adenoca in situ )......Page 932
04-urogenital.pptx......Page 950
KİSTİK BÖBREK HASTALIKLARI......Page 951
OR Çocukluk çağı polikistik böbrek hastalığı......Page 955
Kistik renal displazi OD......Page 959
Yetişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık......Page 964
NEFRİTİK SENDROM......Page 975
Membranöz Glomerülonefrit......Page 991
HENOCH-SCHONLEİN PURPURASI......Page 1012
BÖBREK ADENOKANSERİ HİPERNEFROMA......Page 1036
SKROTUM,TESTİS VE EPİDİDİM İLE İLGİLİ HASTALIKLAR......Page 1070
VULVA DİSTROFİLERİ......Page 1112
GERM HÜCRELİ OVER TÜMÖRLERİ......Page 1160
05-gis.pptx......Page 1177
KONGENİTAL ANOMALİLER......Page 1178
KONJENİTAL HİPERPLASTİK PİLOR STENOZU......Page 1180
HERPETİK STOMATİT......Page 1182
TÜYLÜ (HAİRY) LÖKOPLAKİ......Page 1186
TÜKRÜK BEZİ HASTALIKLARI......Page 1190
PLEOMORFİK ADENOM......Page 1194
MUKOEPİDERMOİD KARSİNOM......Page 1198
Slide Number 26......Page 1202
AKALAZYA......Page 1206
Barret Özefajiti......Page 1211
MİDE HASTALIKLARI......Page 1217
Slide Number 47......Page 1223
PEPTİK ÜLSER......Page 1230
Aşağıdaki poliplerden hangisinin malignleşme ihtimali en azdır ?......Page 1238
MİDE KANSERİ......Page 1246
Aşağıdaki hastalıklardan hangisinde c-kit mutasyonu görülür ?......Page 1254
WHIPPLE HASTALIĞI......Page 1264
ULSERATİF KOLİT......Page 1276
Hamartomatöz Polipler......Page 1289
Slide Number 127......Page 1303
FİBROZİS......Page 1319
VİRAL HEPATİTLER......Page 1337
HEMOKROMATOZİS......Page 1359
HEPATOSELLÜLER KANSER......Page 1385
ADACIK HÜCRE TÜMÖRLERİ......Page 1418
06-meme.pptx......Page 1423
BENİGN EPİTELYAL MEME LEZYONLARI......Page 1424
NONPROLİFERATİF DEĞİŞİKLİKLER......Page 1426
ATİPİK MEME DEĞİŞİKLİKLERİ......Page 1428
İntraduktal papillom......Page 1431
PHYLLOİDES TÜMÖR CYSTOSARCOMA PHYLLODES......Page 1435
MEMENİN DUKTAL EKTAZİSİ (PLAZMA HÜCRELİ MASTİT )......Page 1439
GRANÜLAMATÖZ MASTİT......Page 1443
Slide Number 25......Page 1447
MEME KARSİNOMU......Page 1451
İNSİTU DUKTAL KARSİNOM......Page 1456
Slide Number 40......Page 1462
TUBULER KARSİNOM......Page 1469
Slide Number 57......Page 1479
07-nöroendokrin.pptx......Page 1482
NÖROMÜSKÜLER UNİTEDE GENEL KAVRAMLAR......Page 1483
PERİFERİK SİNİR TÜMÖRLERİ......Page 1485
Slide Number 6......Page 1487
Slide Number 9......Page 1490
ASTROSİT HASARI......Page 1493
NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ (Tus)......Page 1496
ARNOLD CHARİ TİP 1......Page 1499
SEREBRAL ÖDEM......Page 1502
NÖROKUTANÖZ HASTALIKLAR (FAKOMATOZLAR) (Tus)......Page 1505
NÖROFİBROMATOZİS 11......Page 1508
VON HİPPEL LİNDAU HASTALIĞI (Tus)......Page 1511
TRAVMATİK VASKÜLER HASTALIKLAR......Page 1515
SSS KANAMALARI......Page 1519
Slide Number 42......Page 1523
HIV LEZYONLARI......Page 1527
CMV ENSEFALİTİ......Page 1531
SUBAKUT SKLEROZAN PANENSEFALİT......Page 1535
DEMİYELİNİZAN HASTALIKLAR......Page 1541
PARKİNSON HASTALIĞI (Tus)......Page 1547
ANAPLASTİK ASTROSİTOM......Page 1561
GERM HÜCRELİ TM......Page 1575
HİPOFİZ ADENOMLARI......Page 1591
HİPOPARATİROİDİZM......Page 1608
Slide Number 144......Page 1625
TİROİT NEOPLAZİLERİ......Page 1642
Slide Number 181......Page 1662
08-derma+kas.pptx......Page 1665
PİGMENTASYON BOZUKLUKLARI......Page 1666
DİSPLASTİK NEVÜS (CLARK NEVÜS )......Page 1668
Slide Number 6......Page 1670
MALİGN MELANOM......Page 1672
MALİGN MELANOM......Page 1674
MALİGN MELANOM......Page 1676
BENİGN DERİ LEZYONLARI......Page 1680
Slide Number 21......Page 1685
SQUAMOZ HÜCRELİ CA......Page 1690
BAZAL HÜCRELİ KARSİNOM......Page 1695
MALİGN FİBRÖZ HİSTİYOSİTOM......Page 1700
MASTOSİTOZİS......Page 1705
PSORİYAZİS......Page 1710
SEBOREİK DERMATİT......Page 1716
Dermatititis herpetiformis ( Duhring hastalığı )......Page 1722
YUMUŞAK DOKU TÜMÖRLERİ......Page 1729
FİBROMATOZLAR......Page 1736
RHABDOMYOSARKOM......Page 1743
RİKETS VE OSTEOMALASİ......Page 1750
TUBERKULOZ OSTEOMYELİTİ pott hastalığı......Page 1758
OSTEOİD OSTEOM......Page 1766
OSTEOKONDROM......Page 1774
EWİNG SARKOMU......Page 1782
Slide Number 126......Page 1790
PSÖDOGUT......Page 1798
10-pediatrik ve genetik hastalıklar.pptx......Page 1803
KİSTİK FİBROZİS......Page 1804
KİSTİK FİBROZİS......Page 1806
KİSTİK FİBROZİS......Page 1808
NEKROTİZAN ENTEROKOLİTİS......Page 1810
Slide Number 10......Page 1812
Slide Number 12......Page 1814
Küçük yuvarlak mavi hücreli tümörler......Page 1816
NÖROBLASTOM......Page 1818
NÖROBLASTOM......Page 1820
Panda gözü......Page 1822
NÖROBLASTOM PROGNOZ......Page 1824
WİLMS TÜMÖRÜ NEFROBLASTOMA......Page 1827
BookmarkTitle:......Page 0
11-cevresel hastalıklar.pptx......Page 1831
SİGARA......Page 1832
KURŞUN ZEHİRLENMESİ......Page 1835
ARSENİK ZEHİRLENMESİ......Page 1839
Slide Number 13......Page 1843
ESER ELEMENT EKSİKLERİ......Page 1847
SİFİLİZ......Page 1852
ŞANKROİD ( YUMUŞAK ŞANKR )......Page 1857

Citation preview

HÜCRE ZEDELENMESİ



HÜCRESEL ADAPTASYON MEKANİZMALARI Reversible 1. 2. 3. 4.



Atrofi Hipertrofi Hiperplazi Metaplazi



 hücre boyutunda küçülme  hücre boyutunda büyüme  hücre sayısında artış  farklı hücre tipine dönüş



Hem fizyolojik hem patolojik olabilirler



ATROFİ Hücre boyutunda küçülme ve dokudaki hücre sayısında azalma • Embryogenez esnasında notokord ve tiroglossal kistin atrofisi • Doğum sonrasında uterus boyutlarında küçülme – Fizyolojik atrofi örnekleridirler.



ATROFİ Patolojik atrofi örnekleri • • • •



Azalmış iş güçü (kullanmama atrofisi) Atelleme sonrası İnnervasyon kaybı Azalmış kan akımı (en sık) Yetersiz beslenme (marasmus)



• Endokrin uyarı kaybı (menopozda endomet, vajina epiteli ve meme) • Basınç (Bası atrofisi) • Senilite (yaşlılık atrofisi) • Kronik iltihap



ATROFİ Otofaji artmıştır • Otofajik vakuoller • Sindirilemeyen vakuoller rezidüel cisim olarak birikir (lipofuscin pigmenti en güzel örneğidir) Lipofuscin yaşlılıkta da birikir. Yaşlılıkta en sık myokartda birikir. Patogenezde tek cümle: protein sentezinde azalma ve protein yıkımında artış Ubiquitin-proteozom yolu aktivasyonu



HİPERTROFİ • Hücre ve organ boyutunda artış • Bölünebilen hücreler hem hipertrofi hem hiperplazi



• Bölünemeyen hücreler sadece hipertrofi



kalp kası ve iskelet kasında Kalp ve iskelet kasında hiperplazi olmaz!!!!!!!! Patogenezde tek cümle: Protein sentezinde artış ve organel sayısında (GER) artış



HİPERTROFİ Gebelikte uterus büyümesi (hormon bağımlı organ büyümesi) Aslında gebelikte uterus büyümesini sağlayan • Düz kas hücrelerinde hiperplazi ve hipertrofi (major rol) Organellerde hipertrofi – KC’de endoplazmik retikulum (barbiturat kullanımı)



HİPERPLAZİ Hücrelerin sayısında artış olmasıdır 1-Fizyolojik (hormonal, kompansatuar) – Gebelikte uterus büyümesi hormonal •



Gebeliğebağlı uterus büyümesinde



hem hiperplazi ve hem hipertofi (ana neden) rol oynar



– Laktasyonda meme bezinin büyümesi  hormonal – hepatektomi sonrası hiperplazi  kompansatuar hiperplazi



2-Patolojik hiperplazi – Estrojen artışı sonrası endometrial hiperplazi – Androjen artışı sonrası BPH



Diğer patolojik hiperplazi örnekleri • HPV nin neden olduğu papillomlar – HPV kaynaklı hastalıklar (kondiloma akkuminatum, sinonazal papillom, laryngeal papillom….)



• Tiroit hiperplazi • Paratiroit hiperplazi



HİPERPLAZİ • Mekanizması – Büyüme faktörlerin ve hormonal uyarının artışı



METAPLAZİ İRRİTASYON • Normal matur hücrenin yerini başka matür hücrenin alması



Sıklıkla epitel dokusunda • En yaygın formu skuamoz metaplazi



METAPLAZİ ÖRNEKLER • Sigara içenlerde ve vitamin A eksikliğinde • Solunum sisteminde skuamoz metaplazi



• Sekretuar duktuslardaki taş (pankreas, tükrük bezi, safra kanalı) – Skuamoz metaplazi



• Kronik sistitte – Skuamoz metaplazi



• Barret özefagusu – Kolumnar metaplazi



METAPLAZİ • METAPLAZİ  DİSPLAZİ  CANSER • Mezenkimal dokularda metaplazinin en tipik örneği – Myozitis ossifikans



Patogenezde tek cümle – kök hücrelerinin yeniden programlanması



Hücresel Adaptasyon Mekanizmaları Patogenez • Atrofi : Protein sentezinin azalması • Hipertrofi: Protein sentezinin artışı • Hiperplazi – Büyüme faktörlerinin artışı ile matür hücre çoğalması



• Metaplazi – Matur hücrelerin gerçek fenotipik değişimi değil kök hücrelerinin yeniden programlanması



E-2015



A)Hiperplazi B)Hipertrofi C)Atrofi D)Metaplazi E)Apoptozis



N-2015



Nisan 2014 TUS sorusu 79. Sistemik hipertansiyonu olan bir hastada kalp kasında gözlenen değişiklik aşağıdakilerden hangisi ile ifade edilir? A) Patolojik atrofi B) Patolojik hipertrofi C) Patolojik hiperplazi D) Fizyolojik hiperplazi E) Fizyolojik atrofi



Eylül 2013 TUS sorusu • 80.Aşağıdakilerden hangisinde gereksinim halinde adaptif yanıt olarak sadece hipertrofi görülür? A) Kalp B) Beyin C) Endometrium D) Sürrenal E) Tiroid



Endojen ve ekzojen uyaranlara karşı hücrenin canlılığını koruyarak, olgun bir hücre tipinin bir başka olgun hücre tipine dönüşümü ile kendini gösteren adaptif patolojik değişim aşağıdakilerden hangisidir? A) Hiperplazi B) Nekroz C) Atrofi D) Metaplazi E) Apoptoz Nisan 2010



Hücre içi protein yapımında artış, hücresel adaptasyon mekanizmalarından hangisinin gelişiminde ana etken olarak rol alır? a) b) c) d) e)



Metaplazi Displazi Hiperplazi Atrofi Hipertrofi E-2011



Bronş siliyalı epitelin skuamoz epitele dönüşmesine ne ad verilir ? a) b) c) d) e)



Anaplazi Displazi Metaplazi Hiperplazi Karsinoma in situ N-2008



Barret özefagusunda izlenen morfolojik değişiklikler aşağıdaki patolojik olaylardan hangisine örnektir ? a) b) c) d) e)



Hiperplazi Hipertrofi Atrofi Metaplazi Anaplazi



E-2006



Aşağıdakilerden hangisinde kanser gelişme riski yüksektir? A) Endometrial hiperplazi B) Pübertede meme bez epitel hiperplazisi C) Gebelikte hipofiz laktotrop hiperplazisi D) Gebelikte troid follikül epitel hiperplazisi E) Parsiyel hepatektomi sonrası hepatosit hiperplazisi



Nisan-2004



Aşağıdakilerden hiperplazi tiplerinden hangisi patolojik hiperplazi örneği değildir? A. Paratiroit hiperplazisi B. Verruka vulgaris C. Benign prostat hiperplazisi D. Gebelikte uterus büyümesi E. Tiroit foliküler hiperplazi



Aşağıdaki patolojik olaylardan hangisinin patogenezinde normal dokunun kök hücrelerin yeniden programlanması rol oynar ? A) Aplazi B) Hipertrofi C) Metaplazi D) Hiperplazi E) Anaplazi



• • • • • • • • •



Menopoz endometriyum Patolojik Atrofi Doğum sonrası uterus  Fizyolojik Atrofi Hipertansiyonda kalp  Pat. Hipertrofi Kapak hastalığı myokart kalınlaşması  Pat. hipertofi Gebelikte Uterusun büyümesi  Fizyolojik Hipertrofi (major) Nefrektomi sonrası böbrek  Kompansatuar fizy. hiperplazi Taşı olan tükrük bezi  metaplazi Steroid kullananda adrenal korteks  Pat. Atrofi Alzheimer beyin  Pat. Atrofi



• HPV bağlı papillom  patolojik hiperplazi • Vit A yetmezliği epitel metaplazi • Kronik sistit mesane epiteli  metaplazi



HÜCRE ZEDELENMESİ NEDENLERİ VE MORFOLOJİK DEĞİŞİKLİKERİ Hücre zedelenmesi nedenleri: Hipoksi, fiziksel ajanlar, kimyasal ajanlar ve ilaçlar, mikroorganizmalar,genetik defektler, immünolojik reaksiyonlar, beslenme bozuklukları ((major sebep)) ve yaşlanma.



Hücre zedelenmesi nedenleri • Hipoksi ( en sık ) – Hipoksinin en sık sebebi arteryel kan akımının azalması ( iskemi )



HİPOKSİ  mitokondri hasarı  ATP Aktif transport ( NA-K pompası ) çalışmaz İntrasellüler sıvı birikimi  hücresel şişme



Hipokside oluşan ilk morfolojik değişiklik



Hücre zedelenmesi • ATP azalması ile – – – –



Hücre içi glikojen azalır Aneorobik glikoliz artar inorganik fosfat purin nukleozidler laktik asit artar Hücre içi pH azalır



• Hücre içi pH azalırsa  KROMATİN KÜMELEŞMESİ veya KABALAŞMASI



• ATP azalması ile ayrıca – Ribozomlar endoplazmik retikulumdan ayrılır – Endoplazmik retikulum şişer – Protein sentezi durur – Hücre içi lipid birikimi olur



• Hipoksik hücre hasarında ilk gözlemlediği ışık mikroskopik bulgu nedir? – Hücresel şişme



• Hipoksik bir hücrede ilk etkilenen organel mitokondridir. • Hipoksik bir hücrede ilk etkilenen sistem aerobik solunumdur. • Hipoksik hücre hasarında patoloğun ilk gözlemlediği ışık mikroskopik bulgular nelerdir? – Hücresel şişme ve yağlanma



• Hipoksik hücre hasarında kromatin kümeleşmesi ve kabalaşmasının nedeni nedir? – pH da düşme



Hücre zedelenmesi ATP azalması ile etkilenen ilk pompa ?



Na-K pompası İkinci etkilenecek pompa?? Ca ATP az pompası



Hücre içinde kalsiyum birikir



Kalsiyum hücre içi enzimleri aktifler (1) Fosfolipaz Proteaz ATPaz Endonukleaz • Hücre ölümü gerçekleşir • Kalsiyum sitokrom C çıkışını artırarak kaspazları aktifler apoptoz başlar (2) (sitokrom C kaspaz apoptoz)



İskemik hücrede artanlar ve azalan maddeler Artanlar ADP,Sodyum, Su, Kalsiyum, Klor, Purin nükleozitler, İnorganik fosfatlar, Laktik asit, Yağ Azalanlar ATP, Glikojen, Protein, Potasyum



MİTOKONDRİYAL HASAR 1-Mitokondriyal geçirgenliği artırıcı gözenek (Siklofilin D) oluşumu artışı 2-Sitokrom C dışa akışı artar.



E-2013



MYELİN FİGÜR ? • Membran fosfolipid hasarını gösterir. • Ölü nekrotik hücreler – fosfolipidler sindirilemediği için – myelin figürler halinde izlenebilirler. – irreversible



• Endoplazmik retikulum hasarı sonucu – İntrasellüler myelin figürler izlenebilir – Reversible



Sadece MYELİN FİGÜR:



İRREVERSİBLE



HÜCRE HASARI REVERSİBLE HÜCRE HASARI



İRREVERSİBLE HÜCRE HASARI



Hücresel şişme (ilk bulgu) Mikrovillus bozulması veya yok olması Membranda blebler Hücreler arası bağlantılarda gevşeme Ribozomların endoplazmik retikulumdan ayrılması Endoplazmik retikulumda şişme (intrasellüler myelin figürler) Nükleer değişiklikler Protein sentezinde azalma Hücresel yağlanma (yağlı değişiklik)



Hücre membran hasarı (en önemli) Lizozomların membranlarında yırtılma ve enzimlerin aktive olması Şiddetli mitokondri hasarı ve kaba dansiteler olması



NİSAN 2014 TUS SORUSU 85. Hipoksik hücre hasarında aşağıdakilerden hangisi sürecin geri dönüşümsüz olduğunu gösterir? A) Mikrovillus kaybı B) Hücre şişmesi C) Endoplazmik retikulum şişmesi D) Hücre içi lipit birikimi E) Stoplazmik membranın ağır hasarlanması



HÜCRE HASARININ SERBEST RADİKAL YOLU İLE GERÇEKLEŞMESİ



SERBEST RADİKALLER



hidroksil iyonu (OH-), superoksid anyonu (O2-), hidrojen peroksid H2O2) ve peroksinitrit (ONOO-)



Hasar oluşturma mekanizmaları 1. 2. 3. 4.



Membran lipitlerinin peroksidasyonu Proteinlerin ve enzimlerin oksidatif modifikasyonu DNA hasarı Polipeptit fragmantasyonu



Antioksidan Enzimler



Antioksidan Maddeler



Glutatyon Peroksidaz Glutatyon Reduktaz Superoksit Dismutaz Katalaz



Serbest Fe ve Cu taşıyan moleküller (Seruloplazmin,Laktoferrin,Ferritin, Transferrin) Selenyum A,E ve C vitamini Beta karoten Glutatyon



Hücre zedelenmesinde ilk görülen değişiklik Aşağıdakilerden hangisidir? a) b) c) d) e)



Apoptoz Hücre şişmesi Yağlanma Atrofi Nekroz E-2011



Hücre yaralanmasında, hücre içi enzimleri aktive ederek geri dönüşsüz yaralanmanın oluşmasında aşağıdakilerden hangisi etkilidir? A) B) C) D) E)



Sodyum Kalsiyum Magnezyum Potasyum Klor



Nisan 2012



Hipoksiye bağlı hücre zedelenmesinde aşağıdakilerden hangisi gözlenmez? A) Mitokondrilerde enerji üretiminin azalması B) Hücre membranında sodyum pompasının çalışmasının bozulması C) Hücre içi pH’nin yükselmesi D) Endoplazmik retikulumun dilatasyonu E) Miyelin cisimciklerinin oluşumu A-2010



İskemik hücre hasarında ilk izlenen reversible patolojik bulgular nelerdir? A. Hücresel şişme ve Kromatin kümeleşmesi B. Karyopiknozis ve karyoreksiz C. Hücresel şişme ve steatozis D. Hücresel şişme ve parçalanma E. Kromatin kümeleşmesi ve myelin figürler



HÜCRE ÖLÜMÜ



• NEKROZ • APOPTOZİS



NEKROZ • Nekrotik hücreler eozinofilik gözlenirler – Rna kaybı ve denatüre globülinler



• Nekrotik hücreler daha homojen boyanırlar – Glikojen kaybı



NEKROZda ÇEKİRDEK DEĞİŞİKLİKLERİ



karyo --- lizis ( çekirdekte ayrışma ve soluklaşma ) karyo --- piknozis ( çekirdeğin küçülmesi koyu boyanması ) karyo --- reksiz ( çekirdeğin parçalanması )



NEKROZ TİPLERİ • En sık görülen nekroz – Koagulasyon nekrozudur.



• İskemi sonrası gelişen nekroz – Koagulasyon nekrozudur.



• İskemi varsa protein ve enzim denaturasyonu var  koagulasyon nekrozu • Diğer nekroz tiplerinde enzim denaturasyonu olmadığından direkt hücrenin enzimatik sindirimi olur



NEKROZ TİPLERİ 1.



Koagulasyon nekrozu ( en sık ) – – –



İskemik ve neoplastik dokularda en sık görülen nekroz Protein denaturasyonu Hücreler sindirilmeksizin bütünlüklerini korur ( hücre çatısı korunur )



–



Nükleusunu kaybetmiş hayalet hücreler



2.



Likefikasyon nekrozu – Nekroze doku parçalanır ve sindilip visköz bir yapı alır – 2 yerde olur ( Abse , SSS nekrozudur ) 3. Gangrenöz nekroz – –



4.



Diyabetik ayak (Kuru gangren ) Yaş gangren ( anaerop enfeksiyon eşlik ederse)  Koagulasyon nekrozu + likefaksiyon nekrozu



Kazeifikasyon nekrozu = tbc makroskopik olarak peynirimsi, beyaz görünümlü ve doku ayrıntısına ait belirti olmaksızın amorf granüler ve eozinofilik doku nekrozu



5.



Enzimatik yağ nekrozu (sabunlaşma) – –



6.



Pankreatitler ve retroperitoneal yağ dokusunda Meme de travma



Fibrinoid nekroz –



İmmün kompleks vaskülitlerinde görülür



Nisan 2013 tus sorusu



APOPTOZİS Apoptozis, hücrelerin koordineli internal programlanmış ölümüdür – Kısacası hücre intiharıdır. Apoptozisde rol oynayan enzimler ? KASPAZ Apoptozisde inflamasyon yoktur-nötrofil yoktur



EYLÜL 2016



APOPTOZİS Fizyolojik Apoptozis Embriyogenezis esnasında programlanan hücre ölümü (gelişimsel involüsyon, farklılaşma) Hormon bağımlı involüsyon (menstrüasyonda endometriyal hücreler, sütten kesme memede regresyon, menopoz overde folikül atrezisi) Hızlı çoğalan hücrelerde oluşan delesyonlar (timusda delesyonlar, germinal merkezlerde B, intestinal kriptalarda epitel hücre delesyonları) Akut inflamasyonda görevi biten immün hücrelerin ölümü Gelişim sürecinde otoreaktif T hücrelerin yok edilmesi



Patolojik Apoptozis DNA hasarı durumları Hatalı katlanmış proteinlerin birikimi Parenkimal organlarda duktus obstruksiyonu Virüslerle enfekte hücrelerde T lenfosit aracılığıyla hücre ölümü (Councilman cisimcikleri)



APOPTOZİS MORFOLOJİSİ 1- Hücresel büzüşme (ilk bulgudur) 2- Kromatin kondansasyonu ( en karekteristik bulgu) 3- Stoplazmik blep ve apoptotik cisimlerin oluşumu 4-Apoptotik cisimlerin makrofajlarca ortadan kaldırılması (fosfotidilserin ve trombospandin) ayrıca C1q • Apoptozis süresince plazma membranı son döneme kadar sağlamdır.



• Apoptozisde ilk izlenen morfolojik bulgu nedir? – Hücresel büzüşme



• Apoptotik cisimler – fosfotidilserin ve trombospandin reseptörleri ile tanınırlar



• Apoptozisin en karekteristik bulgusu – Kromatin kondansasyonu



• Apoptozisde rol oynayan enzimler – Kaspazlar • Apoptotik hücreleri boyayan boya – Annexin V



APOPTOZİS PATOGENEZ



APOPTOZİS APOPTOZİS de protein yıkımından sorumlu enzimler ? • Sistein yapıda proteazlar olan kaspazlardır. • Kaspaz 3,8,6,9 APOPTOZİS de temel executer-yıkıcı kaspaz? • Kaspaz 3 Hasarlı mitokondriden stoplazmaya geçerek kaspaz aktivasyonu yapan madde? • Sitokrom C



KASPAZ TİPLERİ • İnisiyatör kaspazlar nelerdir? – kaspaz 8 ve 9



• Exacütör kaspazlar nelerdir? – kaspaz 3 ve 6 – İntrinsik kaspaz yolu (mitokondriyal yol) kaspaz 9 ile başlar. – Ekstrensek kaspaz yolu (ölüm reseptörü yolu) kaspaz 8 ile başlar.



İntrinsik yol



Ekstrinsik yol



MAJOR YOL



KSPZ 9



KSPZ 3



KSPZ 8



İntrinsik Apoptozis yolu (Mitokondriyal yol) Major yol



• Mitokondriden stoplazmaya geçen Sitokrom C nin kaspaz enzimlerini aktivasyonuyla gerçekleşir



Ektrinsik Apoptozis yolu (Ölüm Reseptörü kaynaklı yol) Apoptotik sinyali taşıyan ölüm reseptörlerinin aktivasyonuyla karekterizedir. Bu yolda rol oynayan reseptörler TNF reseptörleridir. – En iyi bilinen ölüm reseptörü TNF tip 1 reseptörü ve ilişkili protein Fas (CD95) dir. Sitotoksik T lennfositlerde Fas ligand mevcuttur. – Bağlanma sonrası FADD (Fas associated death domain) aktivasyonu gerçekleşir. – FADD aktivasyonu sonrası kaspaz 8 veya 10 aktivasyonu gerçekleşir.



Bu yolakta inhibitör FLIP’ dir.



• Apoptozis sürecinde inhibisyondan sorumlu temel gen? – Bcl-2



• Kromatin kondansasyonu apoptozisin en karekteristik bulgusudur. • Apoptozisde hücresel fragmantasyon sonucu apoptotik cisimcikler oluşur. • Apoptotik cisimciklerin makrofajlar tarafından fagositozunu kolaylaştıran moleküller fosfotidilserin ve trombospandindir. • Apoptozisde inflamasyon yoktur. • Apoptozisde membran bütünlüğü sağlamdır, nekrozda membran parçalanır. Nekrozda hem DNA, hem de sitoplazmik organel hasarı, apoptozisde yalnızca DNA hasarı vardırorganeller sağlamdır ve apoptotik cisimler içerisinde sağlam olarak izlenir.



APOPTOZİS ( HÜCRE İNTİHARI ) APOPTOZU REGÜLE EDEN GENLER Apoptozu artıranlar * p53 * bax * bak ve PUMA



Apoptozu azaltanlar * Bcl2 * Bcl-XL * Mcl-1



APOPTOZUN NEKROZDAN FARKLARI



OTOFAJİ • Hücrenin kendi komponentlerini sindirmesi olayıdır.



Apoptotik hücrenin makrofajlarca ortadan kaldırılmasında,ölü hücrenin yüzeyinde oluşan aşağıdaki reseptörlerden hangisi kullanılır? A) Fosfatidil serin B) Kompleman C) Toll benzeri D) Mannoz E) Fc NİSAN 2012



Aşağıdakilerden hangisi irreversible hücre hasarına yol açar ? a) b) c) d) e)



Endoplazmik retikulum şişmesi Hücre membranında parçalanma Kromatin kümeleşmesi Mitokondri membranında şişme Hücrede bulanık şişme



E-2002



Hücre ve doku çatısının korunduğu , protein denaturasyonunun hakim olduğu nekroz tipi aşağıdakilerden hangisidir ? a) b) c) d) e)



Abse Koagulasyon nekrozu Likeifikasyon nekrozu Kazeoz nekrozu Yağ nekrozu E-2008



Yirmi beş yaşında erkek hasta hematüri şikâyetiyle başvuruyor. Yapılan böbrek biyopsisinde vasküler yapılarda nekrotizan inflamasyon saptanıyor. İleritetkikler ile hasta poliarteritis nodosa tanısı alınıyor. Bu hastada vasküler Yapılarda saptanan nekroz tipi aşağıdakilerden hangisidir? A) Koagülasyon nekrozu B) Gangrenöz nekroz C) Fibrinoid nekroz D) Kazeifikasyon nekrozu E) Likefaksiyon nekrozu NİSAN 2012



NİSAN 2013



NEKROPTOZİS • Morfolojik olarak ve biyokimyasal olarak (kısmen) nekroz özellikleri taşır fakat reseptör aracılı programlanmış hücre ölümü ile apoptozis özellikleri taşır. • Apoptozisden farkı kaspaz bağımsız olmasıdır. • Apoptozise benzer özelliği reseptör uyarımıyla hücre ölümünün başlatılmasıdır. • TNF reseptör uyarımı sonrası RIP1-RIP3 (Reseptor interacting protein) kompleksi uyarılır



PİROPTOZİS • Bu programlanan hücre ölümün IL-1 salınımı olması nedeniyle ve biyokimyasal olarak apoptozise benzer özellikler taşıması nedeniyle bu ismi almıştır. • KASPAZ 1 VE KASPAZ 11 aktivasyonu vardır.



• Nekroptozisde kaspaz aktivasyonu yoktur. Piroptozisde kaspaz 1 ve 11 aktivasyonu vardır. • Nekroptozide programlanan hücre ölümü vardır ve nekropitozis fizyolojik süreçlerde izlenebilir. • Her ikisinde de morfoloji nekroza benzer (hücresel şişme, membran hasarı ve serbest radikal oluşumu) • Nekropitozisde reseptör etkileşimi sonrası RIP proteinleri hasarı başlatır. • Piroptozisde mikrobiyal ajanların inflamazomları uyarması sonrası hasar başlar.



HÜCRE İÇİ MADDE BİRİKİMLERİ



Steatozis



Steatozis



• En sık karaciğer sonra myokard – En sık sebebi alkol ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı



• Myokartta yağ birikim sonucu • Kaplan postu görünümü, tekirleşme etkisi



• Sudan IV ve Oil Red boyaları ile boyanır



HÜCRE İÇİ MADDE BİRİKİMLERİ Protein Birikimi • Proteinlerin hatalı katlanması Endoplazmik retikulum (ER)’da bulunan şaperonlar yeni sentezlenen proteinlerin doğru olarak katlanmasında rol oynarlar. Hatalı katlanmış proteinler, ubikitin tarafından işaretlenir (ubikitinize olur) ve sonuç olarak proteozomlarda proteolize olur.



ER Stress • Aşırı stress (UV, radyasyon, hipoksi,hipoglisemi,ısı) veya kalıtsal mutasyonlarda bazen aşırı miktarda katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinler ER’de birikir. • Bu proteinler “unfolded protein response” yanıtını oluştururlar. Bu yanıt sonucunda şaperon üretimi artar, protein translasyonu azalır ve ubikitin yolağı aktive olur. • Herşeye rağmen eğer hücre hatalı katlanmış protein birikimine karşı koyamıyorsa kaspaz aktive olur ve apoptozis gelişir. Buna ER stress denir. • Hatalı katlanmış proteinleri neden olduğu bazı hastalıklar: Alzheimer, Hungtinton hastalığı, Parkinson ve Tip 2 diyabet.



• Russel Body:Plazma hücrelerinde aşırı immunoglobulin sentezi sonucu intrasitoplazmik eozinofilik birikimlerdir. • Dutcher Body:Plazma hücrelerinde aşırı immunoglobulin sentezi sonucu intranükleer eozinofilik birikimlerdir



HÜCRE İÇİ MADDE BİRİKİMLERİ Glikojen birikimi – PAS boyası – Armani Ebstein hücreleri



KOLESTEROL • Aterosklerotik plaklarda birikir



• Ksantoma :Lipid ve kolesterol fagosite eden makrofajların çeşitli dokularda birikip tümör benzeri kitle oluşturmasıdır.



• Ksantolezma :Lipid ve kolesterol fagosite eden makrofajların periorbital bölgede birikimi



• Kolesterolozis: Kolesterol fagosite etmiş makrofajların safra kesesinde lamina propriada toplanması • Nieman pick hastalığı tip C: Lizozomal depo hastalığı, multiple organlarda lipid birikimi



Dokularda Biriken Maddeleri Gösteren Boyalar Demir



Prusya mavisi



Melanin Masson Fontana Bakır



Orsein, Rhodamin



Kollojen Masson trikrom -Kas Yağ Sudan IV, Oil red Müsin



Alcian-Blue, PAS



Glikojen PAS Amiloid Kongo red



NİSAN 2013 tus sorusu



Agust 2017



PATOLOJİK KALSİFİKASYON 1. Distrofik kalsifikasyon –



Serum Ca normal



2. Metastatik kalsifikasyon –



Serum Ca yüksek



DİSTROFİK KALSİFİKASYON • Ca normaldir – – – – –



Nekrotik , hasarlı tümoral skarlı dokular Aterosklerotik plaklar İleri yaşlarda kalp kapaklarında Tüberkulozlu lenfadenitlerde Psammom cismciği



METASTATİK KALSİFİKASYON • Ca yüksek • Normal veya hasarlı dokularda birikir – Mide mukozası interstisyel doku (en sık), damarlar, böbrek ve AC



• En tipik örneği nefrokalsinozis Hiperparatiroidizim (en sık sebep) Multipl miyelom Metastatik tümörler* Vit D. İntoksikasyonu Süt- alkali sendromu Sarkoidoz ** Kemiğin Paget hastalığı Kronik böbrek yetmezliği Alüminyum toksikasyonu



HÜCRESEL YAŞLANMA



Sirtuin ve Uzun yaşama



Sirtuin ve Uzun yaşama • Uzun yaşamanın bilinen tek etkili yolu – Kalori kısıtlaması



• Kalori kısıtlaması – Sirtuin proteinleri aracılığıyla – Ömrü uzatır



• Sirtuin proteinleri – Diabet tedavisinde yeri ?



HÜCRESEL YAŞLANMADA ROL ALAN MEKANİZMALAR 1. Hücre replikasyonunun azalması 2. DNA zedelenmesi 3. Metabolik hasarın birikmesi 4. Yaşlanmayı hızlandıran büyüme faktörlerinin etkileri 5. Dokudaki kök hücrelerin rejenerasyon kapasitesinde azalma



Hücre replikasyonunun azalması Telomer – Kromozomun son kısmı , her hücre bölünmesinde bir miktar azalır



Telomeraz – Kısalan telomeri tekrar sentezler – Telomeraz aktivitesi 



– Germ hücresi kök hücreler  normal hücreler Werner sendromu



Prematur yaşlanma DNA helikaz geni defektiftir



TUS SORULARI Aşağıdakilerden hangisinin metastatik kalsifikasyon olduğu söylenebilir? a) Plevral kalsifikasyon b) Kalsifiye lenfadenit tüberkülozu c) Kalsifiye aterosklerozis d) Nefrokalsinozis e) Kalsifiye tiroid nodülü



Olgun bir hücrenin başka bir hücreye reversible dönüşmesine ne denir ? a) b) c) d) e)



Displazi Metaplazi Hiperplazi Atrofi Hipertrofi



• Agust 2017



İskemik ortamda ilk etkilenen hücre organeli Hangisidir? A) EPR B) Ribozom C) Hücre duvarı D) Çekirdek E) Mitokondri



Nekroz tipinin koagülatif olarak tanınmasında Aşağıdaki hücre içi olaylardan hangisi rol oynar? A) Karyoliz B) RNA kaybı C) Karyoreksiz D) Glikojen kaybı E) Proteinlerin denatürasyonu



Hipokside beyin nekrozu hangi tiptir ? a) b) c) d) e)



Rejenerasyon Likefaksiyon nekrozu Koagulasyon Gliozis Fibrozis E-2000



Aşağıdakilerden hangisinde distrofik kalsifikasyon gözlenir? A. Sarkoidoz B. Tiroid papiller kanseri C. Renal osteodistrofi D. Multiple myelom E. Vitamin D intoksikasyonu



E-2014



Aşağıdaki eşleştirmelerde histokimyasal boya ve gösterdiği madde ya da yapı verilmiştir. Hangisi yanlıştır? a) Prusya mavisi-Demir b) PAS alcian blue-Lipufuskin c) Masson fontana-Melanin d) Kongo red-Amiloid e) PAS (Periyodik asit-schift)-Glikojen



Aşağıdakilerden hangisi distrofik kalsifikasyona örnek olarak verilebilir? a) Paratiroid adenomu b) Aterosklerotik plak c) Multiple myelom d) Kemiğin paget hastalığı e) Sarkoidoz



Metastatik kalsifikasyonla ilgili ifadelerden hangisi yanlıştır? a) Hastalarda hiperkalsemi vardır. b) Normal dokularda birikim olabilir. c) Tiroid nodüllerinde sık izlenir. d) Ektopik paratiroid hormon benzeri protein salgılayan kanserlerde görülebilir. e) Nefrokalsinozis tipik örnektir.



Telomeraz aktivitesi en yüksek olan hücre hangisidir? a) Kök hücreler b) Somatik hücreler c) Germ hücreleri d) Nöronlar e) Kemik iliği hücreleri



Aşağıdakilerden hangisi apoptoz için yanlıştır? a) Genellikle fizyolojiktir, ancak patolojik durumlarda da görülebilir. b) Çekirdekte kromatin kondensasyonu izlenir. c) Hücreler kçülür, sitoplazma yoğunlaşır. d) Plazma membranı hasarlıdır, bu yüzden makrofajları uyarır. e) İnternükleozomal DNA parçalanması izlenir.



Menstural siklusta endometrial hücre dökülmesi hangisi ile açıklanabilir? a) Koagülasyon nekrozu b) Apoptoz c) Fibrinoid nekroz d) Atrofi e) Likefaksiyon nekrozu



İNFLAMASYON



İLTİHABIN ÖZELLİKLERİ Akut ve Kronik İnflamasyonun Genel Özellikleri AKUT İLTİHAP



KRONİK İLTİHAP



Süre



Kısa süreli (dakika,1-2 gün)



Uzun süreli (ay-yıl)



Hücre



Nötrofil



Monosit,makrofaj ve lenfosit



Damar Konjesyon Doku



Doku ödemi



Anjiyogenezis,Neovaskülarizasyon Fibrozis



AKUT İLTİHAP Akut inflamasyonun 5 klasik belirtisi 1- Calor (ısı) 2- Rubor (kızarıklık) 3- Tümör (şişlik) 4- Dolor (ağrı) 5- Organ fonksiyonunda kısıtlılık



Akut inflamatuar yanıtı uyaran faktörler • Enfeksiyonlar • Doku nekrozuna neden olacak her şey (iskemi, travma, fiziksel ve kimyasal hasar) Hipoksinin kendiside inflamasyonaneden olur. Hipoksik hücrelerde HIF 1-alfa (hipoksi ile uyarılmış faktör) proteini kodlanır ve böylelikleinflamasyonda rol oynayan mediatörlerin, VEGF gibi mediatörlerin salınımı artar • Yabancı cisimler • Hipersensitivite reaksiyonları (immün yanıtın kendisi)



Akut iltihapta 2 ana değişiklik – Vaskular değişiklikler – Lökositer değişiklikler



İLTİHAP SONRASI VASKÜLER DEĞİŞİKLİKLER Vazodilatasyon (Kapiller konjesyon ve eritem gelişir.) Mikrovasküler geçirgenlik artışı (Ana sebep: histamin, kinin ve diğer mediyatörlerdir.) Proteinden zengin sıvı geçişi olur ve ödem gelişir Staz (sıvı ekstravazasyonu kan akımını yavaşlatır) Staz sonrası lökosit hareketleri başlar



MİKROVASKÜLER GEÇİRGENLİK ARTIŞI Akut inflamasyonda mikrovasküler geçirgenlik artışına en önemli nedeni histamindir. Endotelyal nedenler • Venüllerde gap formasyonu/ endotelyal kontraksiyon – Damar geçirgenliğini en fazla artıran ve en erken oluşan damar geçirgenlik nedeni – Reversible



• Direkt endotel zedelenmesi (irreversible)



Nisan 2013 TUS sorusu



LÖKOSİT HAREKETLERİ Endotelyal aktivasyon İnflamasyon etkisiyle E-selektin, P-selektin artar



1. Marginasyon duvara yaklaşma 2. Yuvarlanma ( gevşek yapışma ) Selektinler



3. Adezyon ( yapışma ) Lökosit endotele entegre olur endotel de ICAM Lökositlerde integrin



4. Transmigrasyon PECAM



5. Kemotaksis Kollojenaz  bazal membran parçalanır



İNFLAMASYONDA HÜCRE? • Akut inflamasyonun erken döneminde (6-24 saat) iltihap alanında nötrofiller • (24-48 saat) makrofajlar sayıca artar ve baskın hücre olur.



INFLAMASYONDA BASKIN HÜCRE İSTİSNALAR



ADEZYON MOLEKÜLLERİ • E-selektin – TNFalfa ve IL-1 e-selektin ekspresyonunu artırır.



• P-selektin (Weibel-Palade içinde bulunur) – Histamin, trombin ve PAF p-selektin ekspresyonunu artırır.



ADEZYON MOLEKÜLLERİ ADEZYON MOLEKÜLLERİ



Rolling (Yuvarlanma)



Endotel



Lökosit



E selektin P selektin CD 34,GlyCam-1



Sialy Lewis x Sialy Lewis x L-selektin*



LFA-1(CD11) MAC-1(CD18) VLA-4 integrin, LPAM1 Transmigrasyon PECAM-1 (CD 31) PECAM-1 (CD31) Adezyon



ICAM-1 ICAM-1 VCAM-1



*L-selektin nötrofiller üzerinde az bulunur, Daha çok lenfositlerin lenf nodlarına ve mukozal lenfoid dokulara yerleşimine katkıda bulunur.



KEMOTAKSİS • • • • •



Çözünebilen bakteriyel ürünler (En sık ekzojen kaynak) C5a Lökotrien B4 IL-8 Doku yıkım ürünleri



• Eotaksin (Eozinofil) • MCP-MIP (Makrofaj) • RANTES (Lenfositler)



FAGOSİTOZ VE DEGRANÜLASYON Fagositoz üç basamaktan oluşmaktadır. 1- Yabancı partikülün tanınması (opsonizasyon) ve tutulması 2- Fagositik bir vakuol yardımıyla sarılması (engulfment) ve yutulması 3- Fagosite edilen partikülün öldürülmesi yada parçalanması



Lökositlerin inflame dokuya yönelmesine yardımcı olan kemotaksisten sonra lökositler opsonizan maddelerin yardımıyla partikülleri tanır ve sonra onları fagositik bir vakuol yardımıyla sarar, fagosite eder ve hücre içerisinde parçalar ve öldürür.



OPSONİZASYON • En önemli opsonizan maddeler



– IgG ( – C3b



özellikle Fc parçası )



– Mannoz bağlayıcı lektin



mikroorganizma



NON-OPSONİN TANIMA MOLEKÜLÜ • Makrofajlarda opsonin madde olmadan integrinleri yardımıyla m.oları tanır • Makrofajlarda non-opsonin tanıma molekülü – MAC-1 (CD18)’dir



E-2015



P-Selektinler aşağıdaki lökosit hareketlerinden hangisinde en önemli rol oynar ? a) b) c) d) e)



Marginasyon Adezyon Yuvarlanma Diapedezis Kemotaksis



E-2003



Akut inflamasyonda polimorf çekirdekli lökositlerin zedelenme alanına doğru yönelmesine ne ad verilir ? a) b) c) d) e)



Aktif hiperemi Karyoreksis Pasif hiperemi Kemotaksis Kromatolizis E-2003



Akut inflamasyonda lökositlerin damar lümeni ile interstisyel doku arasındaki hareketinin aşamaları aşağıdakilerin hangisinde doğru sıralanmıştır? A) Marjinasyon – yuvarlanma – adezyon – göç –kemotaksi B) Yuvarlanma – kemotaksi – marjinasyon – göç – adezyon C) Adezyon – yuvarlanma – kemotaksi – göç – marjinasyon D) Kemotaksi – marjinasyon – adezyon – yuvarlanma – göç E) Göç – kemotaksi – yuvarlanma – adezyon – marjinasyon E-2012



Normal endotelde bulunmayan, İL-1, TNF etkisi ile endotelde sentezlenen ve yuvarlanmada görev alan molekül aşağıdakilerden hangisidir? a) E-selektin b) L-selektin c) P-selektin d) VLA-4 e) PECAM-1



Aşağıdakilerden hangisi akut inflamasyonda damar dışına çıkan nötrofillerin zedelenme alanına göçünde etkilidir? a) IFN gama b) LTC4 c) IL-8 d) IL-10 e) TNF



Mikropların ROS ve NO yardımıyla öldürülmesi



ÖLDÜRME VE PARÇALAMA • En önemli öldürücü ajan serbest (reaktif ) oksijen radikalleri ve reaktif nitrojen ürünleridir.



• Superoksid hidrojen peroksite dönüştürülür Superoksid dismutaz



• Hidrojen peroksit, nötrofil içinde en güçlü antibakteriyel olan hipokloride dönüştürülür Hidrojen peroksid HOCl myeloperoksidaz ( lizozomal azuforilik granullerde yer alırlar )



ÖLDÜRME VE PARÇALAMA • H2O2-MPO sistemi nötrofilleri içerindeki en etkili antibakteriyel sistemdir. • Hipoklorit nötrofiller içerisindeki en güçlü antibakteriyeldir. • NO ürünü peroksinitrit (ONOO-)’dir.



OKSİJEN RADİKALLERİ Oksijen radikalleri oluşumda ilk ve anahtar enzim? NADPH oksidaz (FAGOSİT OKSİDAZ)



DİĞER ANTİMİKROBİYAL ENZİMLER • • • • • •



Nötrofil elastazı Bakteriyel permabilite artırıcı protein (BPI) Lizozim Laktoferrin Major basic protein: Eozinofillerde bulunur Defensin



• Kathelisidin: nötrofillerde bulunur.



MAKROFAJLARIN FARKLI ROLLERİ • Klasik olarak aktive edilen makrofajlar – İFN-γ ile uyarılır. – IL-4 ve IL-13 ile inhibe edilir. – Mikrobisidal aktivite



• Alternatif olarak aktive edilen makrofajlar – İFN-γ ile inhibe edilir – IL-4 ve IL-13 ile uyarılır. – Antiinflamatuar aktivite (doku tamiri-fibrozisden sorumlu) TGF-beta ve IL-10 sentezi



Anormal aktive olan lökositlerin neden olduğu hastalıklar Hastalık



Hasarda rol oynayan hücre



AKUT ARDS Akut transplant rejeksiyonu Astım Glomerulonefrit Septik şok Akciğer apsesi



Nötrofil Lenfosit Eozinofil Nötrofil Sitokinler Nötrofil ve bakteriler



KRONİK Artrit Astım Atheroskleroz Kronik transplant rejeksiyonu Pulmoner fibrozis



Lenfosit ve makrofaj Eozinofil Makrofaj Lenfosit Makrofaj



KALITSAL LÖKOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI 1. Adezyon defekti – LAD-1 •



İntegrin yapısında sorun var



•



Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar , yara iyileşmesinde sorunlar



( CD18 subunitinde )



– LAD-11 • • 2. 3.



Sialyl – Lewis x sorun (fukozil transferaz enzim defekti) Yuvarlanma sorunlu ,başlangıçta sorun var



Fagositoz kemotaksis defektleri Mikrobisidal aktivite defektleri



KALITSAL LÖKOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI 2. Fagositoz kemotaksis defektleri Chediak-Higashi hastalığı –



– – – –



Mikrotubulus düzenlenmesi bozuk 1. Kemotaksis 2. Lizozomal degranülasyon bozuk Dev defektif lizozomal granuller ( nötrofiller, melanositler nöronlar içinde ) Ağır immun yetmezlik , nötropeni , defektif degranulasyon , Albinizm , nöronal hasar , kanama bozuklukları LYST geni defektif



KALITSAL LÖKOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI 1. 2.



Adezyon defekti Fagositoz kemotaksis defektleri



3. Mikrobisidal aktivite defektleri Çocukluk çağı Kronik Granulamatoz hastalık



– • • •



NADPH oksidaz defektif Oksijen radikalleri oluşamaz Katalaz ( +) mo enfeksiyonlar , Staf gibi



Akut inflamasyonun seyri 1-Tam iyileşme (rezolüsyon) 2-Skar-Fibrozis ile iyileşme 3-Abseleşme 4-Kronikleşme



KRONİK İNFLAMASYON İltihap aylar yıllar sürebilir Mononükleer hücre infiltrasyonu



• Onarım  fibrozis ve angiogenezisorgan fxlarında kısıtlılık • MAKROFAJ



Kronik iltihabın ana hücresi



• Kronik inflamasyonda diğer hücreler – – – –



Lenfositler Plazma hücreleri Eozinofiller Mast hücreleri



• Yoğun plazma hücre infiltrasyonuna ek olarak makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu lenfoid organ benzeri görünüme neden olur. Buna tersiyer lenfoid organ denir. – En tipik örneği romatoid artritli hastalarda synoviumda izlenen lenfoid yapılardır.



ANTİİNFLAMATUAR AJANLAR • TGF-β • İL-10 • Lipoksinler ( Antilökotrien etki ) • Resolvin (Protektin) • NO



GRANÜLAMATÖZ İLTİHAP Kronik inflamasyonun ayrı bir paternidir ve Granülamatöz iltihabın değişmez temel hücresi



– Epiteloid histiositlerdir. Monosit ve makrofajların major stimülanı SİTOKİN ? Granülom oluşumunda rol oynayan major sitokin ?



• İFN-gama



GRANÜLAMOZ İLTİHAP



•Langhans tipi dev hücre •Çekirdekler periferde •Tbc, lepra , sarkoidoz



•Yabancı cisim tipi dev hücre •Çekirdekler ortada gelişigüzel



•Warthin-Finkeldey tipi dev hücre •Kızamık



Değişmez temel hücre



Epiteloid hücre



GRANÜLAMOZ İLTİHAP ÖRNEKLERİ Granulamatöz inflamasyonun Spesifik Örnekleri Sarkoidoz



Lepra Sifiliz



Nonkazeifiye granülomlar, granülomlar içerisinde Langhans tipi dev hücreler, Schauman ve Asteroid cisimler, CD4 T lenfositler Daha çok tüberkuloid leprada granülom izlenir. Plazma hücre infiltrasyonu, kogaulasyon nekrozu, epiteloid histiositler (GOM)



Kedi Merkezde nötrofil bulunan stellat apseler tırmığı hastalığı Tüberküloz Epiteloid histiositler, Langhans tipi dev hücre, kazeifikasyon nekrozu,



GRANULAMATÖZ İNFLAMASYON ETKENLERİ • BAKTERİYEL – Tbc , lepra , sifiliz , kedi tırmığı ,Bruselloz, Lenfogranuloma venerum



• MANTAR – Histoplazma, blastomikoz , coccidioides immitis , crptoccus neofarmans



• PARAZİT – Şistozomiyasis,Trişinoz, Filariazis



• Berilyozis • yabancı cisim ( sütür , protez.... ) • sarkoidoz , chron, primer biliyer siroz, Wegener granulamatozisi,



İNFLAMASYONUN MORFOLOJİK PATERNLERİ • Seröz iltihap – Transüda ( proteinden fakir dansite1020 ) – Mikrobik,otoimmun hast,kanserler



• Süpüratif iltihap – pürülan eksuda. Tipik örneği abse ve akut apandisitdir.



– Staf.areus



• Seröanjinöz iltihap – Seröz inflamasyona ek olarak eritrositlerin bulunması



İLTİHAP PATERNLERİ • Pseudomembranöz iltihap – Difteri



• Kataral iltihap – Nazal,trakeal mükoz membranlardaki sekretuar iltihap – Mukus dan oluşur



Agust 2017



Kronik inflamasyonda fibrozis ve angiyogenezisten sorumlu temel hücre hangisidir ? a) b) c) d) e)



Aktive makrofaj Endotel hücre Nötrofil Eozinofil Plazma hücresi NİSAN 2000



Aşağıdakilerden hangisi kemotaktik değildir ? a) b) c) d) e)



C5a LTB4 Bakteri ürünleri Nötrofil kemotaktik faktör Histamin



E-98



Mycobacterium tuberculosis’e ikincil gelişen granülomatöz iltihap odağında aşağıdaki histopatolojik değişikliklerden hangisinin görülmesi karakteristik değildir? A) Plazma hücrelerinin infiltrasyonu B) Multinükleer histiyositik dev hücreleri C) Lenfositlerden zengin inflamasyon D) Fibroz E) Nekrozis Eylül 2011



KİMYASAL MEDİATÖRLER • DEPO HALDE BULUNANLAR – Vazoaktif aminler (Histamin, Serotonin)



KİMYASAL MEDİATÖRLER • İNFLAMASYON SIRASINDA SENTEZLENEN MEDİYATÖRLER: Kompleman sistemi, Kinin sistemi , Pıhtılaşma sistemi, Araşidonik Asit metabolitleri, PAF, sitokinler, NO, Plazminojen Aktivatör, Lizozomal enzimler ve nöropeptidlerdir



VAZOAKTİF AMİNLER Hem histamin hem serotonin depo halde bulunurlar!!! ( hemen salınsın diye )



HİSTAMİN – Artmış damar geçirgenliğinin en önemli sebebi • Arteiolar dilatasyon • Venüllerde endotelyal kontraksiyon yapar ve intersellüler gap formasyonuna neden olur



• Doku ( mast hücre ) Kan ( bazofil ve trombosit )



HİSTAMİN • Histamin artışı – – – – –



Travma ve ısı gibi fiziksel etkenler IgE aracılı immun reaksiyonlar Substans P IL-1 , IL-8 C3a , C5a ( anaflatoksinler )



• Armış damar geçirgenliğinin erken fazda en önemli mediatörü – Venüllerde interendotelyal gap formasyonu



KİMYASAL MEDİATÖRLER Vazoaktif aminler SEROTONİN • Trombositlerde ve enterokromaffin hücrelerde bulunur. Gastrointestinal sistemde nörotransmitter olarak bulunması primer görevidir.



• Ayrıca vazokonstriktör etkisi vardır fakat inflamasyonda rolü net değildir. • Mast hücrelerinde bulunmaz.



İNFLAMASYON SIRASINDA SENTEZLENEN MEDİYATÖRLER



PLAZMA PROTEİNLERİ 1. PIHTILAŞMA SİSTEMİ 2. KİNİN SİSTEMİ 3. KOMPLEMAN SİSTEMİ



PIHTILAŞMA SİSTEMİ • Bu sistemin sonunda trombin oluşur. • Trombin – fibrinojeni fibrine dönüştürür. – Fibrin ürünleri vasküler permeabiliteyi artırır.



• Trombin ayrıca lökosit adezyonunu artırır.



• Faktör X11 (hageman faktör) pıhtılaşma sistemini ve birçok sistemi aktive eder. – Kinin aktivasyonu – Kompleman sistem aktivasyonu – Pıhtılaşma aktivasyonu – Fibrinolitik sistem aktivasyonu ( Plazminojen aktivatör PA aktivasyonu ile plazmin oluşur oda fibrini yıkar  fibrin yıkım ürünleri )



Hageman faktör (Faktör XII) etkilerinden olmayan hangisidir? a) Kinin sistemini aktive eder. b) NADPH oksidazı aktive eder. c) Kompleman sistemini aktive eder. d) Pıhtılaşma sistemini aktive eder. e) Fibrinolitik sistemi aktive eder.



KİNİN SİSTEMİ Faktör 12a



Bradikinin etkileri  Histamin gibi •Vasküler geçirgenlik artışı  ödem •Ekstravasküler düz kaslarda kasılma (Bronşları kasar) Ek olarak



AĞRI



KOMPLEMAN SİSTEMİ



Klasik yol: Ig G ve Ig M içeren IC ile aktive olur. Alternatif yol : Endotoksinler, Ig A ile aktive olur Lektin bağımlı yol: Mantar ve bazı bakteri yüzeyine yapışan MBP, CRP aktive eder.



KOMPLEMAN SİSTEMİ ETKİLERİ •



Lökosit adezyonu, kemotaksisi ve aktivasyonu –



•



C5a potent kemotaktik ajan



Vasküler etkiler – C3a ve C5a ( anaflatoksinler ) – C 5a lipooksijenaz aktivasyonu •



•



Lökotrienler  artmış damar geçirgenliği



Opsonizasyon – C3b



• Enzim aktivasyonu –



•



(plazmin gibi bazı enzimlerin aktivasynu)



MAC – İmmunitede en önemli fonksiyonu



– C5-9 bakteri membranında delik oluşturup öldürme



• C1 inhibitör kalıtsal eksikliği herediter anjiyoödem gelişimine sebep olur. • DAF(Decay accelarating Factor) ve CD59 eksikliği paroksizmal noktürnal hemoglobuniri gelişimine sebep olur.



Hageman faktör (Faktör XII) etkilerinden olmayan hangisidir? a) Kinin sistemini aktive eder. b) NADPH oksidazı aktive eder. c) Kompleman sistemini aktive eder. d) Pıhtılaşma sistemini aktive eder. e) Fibrinolitik sistemi aktive eder.



ARAŞİDONİK ASİT METABOLİTLERİ



ARAŞİDONİK ASİT METABOLİTLERİ 5-Lipooksijeneaz aktivasyonu sonucu bu enzim nötrofillerde baskın yoldur



LÖKOTRİENLER Herşeyi kasarlar • LTB 4  Kemotaktik • LTC4,LTD4,LTE4  SRS-A ( VC,BC,permeabilite artışı )



ARAŞİDONİK ASİT METABOLİTLERİ 12 lipooksinejaz aktivasyonu ile ( transellular sentez )



LİPOKSİNLER Anti lökotrien etki Anti inflamatuar etki Herşeyi gevşetirler ( vazodilatator )



PROSTOGLANDİNLER • PGE2, PGD2, PGF2α – vasodilatatör maddelerdir.



• PGD2 – mast hücrelerinden salınan major prostoglandindir – PGE2 ile birlikte vazodilatasyon ve postkapiller venüllerde artmış permeabiliteden sorumludurlar.



• PGD2 nötrofiller için kemaotraktan görevi görür



PROSTOGLANDİNLER • PGF2α – uterus düz kas, bronşiyal düz kas ve küçük arteriollerin kontraksiyonunu stimüle eder.



• PGE2 ağrı ve ateş oluşumu • TXA2 (trombositler) – Trombosit agregasyonu, vazokonstruksiyona yol açar.



• PGI2 (prostasiklin) (endotelden) – vazodilatasyon yapar ve trombosit agregasyonunu engeller.



PROSTOGLANDİNLER • Prostasiklin ve TXA2 imbalansı – koroner ve serebrovasküler damarlarda trombüs oluşumunun erken dönemlerinde izlenmiştir.



ARAŞİDONİK ASİT METABOLİTLERİ Glukokortikoidler antiinflamatuar etkileri – Lipokortin sentezi artırarak( fosfolipazı inhibe ederek ) – COX-2 geni inhibisyonum gösterir



TROMBOSİT AKTİVE EDEN FAKTÖR (PAF ) • Bir çok hücreden salınır (sıklıkla trombosit) • Trombosit agregasyonu faktörü • Hem VC hem de VD yapar. Ayrıca bronkospazm !!!Ekstrem düşük dozlarda VD ve damar geçirgenlik artışına neden olur. • histamine göre 10000 kat fazla



NİTRİK OKSİT ( NO ) Endotelden üretilir  Vazodilatasyona neden olur (Endotel derive gevşetici faktör) L-arginine NO (PARAKRİN ETKİ) NOS sentetaz



•



cGMP artışı sonucu düz kas gevşemesi



E-NOS  endotel de bulunur. Ca artışı üretimi tetikler. N-NOS  nöronlarda bulunur.Ca artışı üretimi tetikler. İ-NOS  makrofajlarda. Sitokinler aktive eder.



NİTRİK OKSİT ( NO ) 1. Vazodilatasyon 2. Antiinflamatuar etki 1. Trombosit aggregasyon inhibisyonu 2. Lökosit adezyon inhibisyonu



İnflamasyonu kontrol eder (DUAL ETKİ)



NİTRİK OKSİT ( NO ) 1. Septik şokta hipotansiyon (makrofajlar) – Myokardiyal kontraktiliteyi azaltıcı etki (i-NOS)



2. Antimikrobik etki (makrofajlar) 3. Mast hücre aracılı inflamasyonu inhibe edici etki



NÖROPEPTİTLER • Substans P , nörokinin • Nöronlarda daha çok GIS ve AC nöronlarında



AĞRI • Etkisi aynı bradikinin gibi – AĞRI – VASKÜLER PERMEBİLİTE ARTIŞI – Kan basıncı regülasyonu – İmmün ve endokrin hücre sekresyon stimülasyonu



SİTOKİNLER VE KEMOKİNLER



T HÜCRELERİ CD 4 ( + ) Mikro o.



IFN-gama



T h1 TNF- alfa IL-1



Th0 Mikro o.



Th 2



IL-2



1. Fagosite edecek



2. Sunacak • APC



IL-4 IL-5



B Lymp



Başlıca lenfosit kaynaklılar



IFN-gama • Th1 lenfositlerden salınır. – Makrofaj stimulatoru – NO sentetaz aktivatörü – Dev hücre oluşumu (Granulom oluşumu)



IL-2 T lenfositlerden salınır – T lenfositlerin çoğalması ve aktivasyonuna neden olur. Ayrıca NK ve makrofaj aktivasyonu



IL-4 • Th2 salınır B lenfositleri uyarır • B lenfosit çoğalması • IgG1 ve IgE sentezi – Ayrıca antiinflamatuar özellik var



IL-5 Eozinofil koloni stimülasyonu B hücre differansiasyon artışı ve IgE sentezi



Makrofaj kaynaklılar



Makrofajlardan ne salınır ? IL-1 ve TNF- alfa



IL-1 • Endojen pirojen • Akut faz reaksiyonu ve reaktanların oluşumu • Ateş , iştahsızlık, hemodinamik değişiklik, nötrofili



• T lenfosit aktivasyonu



TNF-alfa ( kaşektin ) • Kaşeksi  iştahsızlık ve kilo kaybı • Nötrofil stimülasyonu , enzim sekresyonu  doku hasarı



• Septik şokta hipotansiyon ( NO sentezini indukleyerek ) • IL-6  sedimantasyon artışı ve fibrinojen artışından ve osteoklast aktivasyonu.



SİTOKİNLER • Amiloid üretiminden sorumlu major sitokinler: IL-1 ve IL-6’dır. • Histamin artışından sorumlu major sitokinler: IL-1 ve IL-8’dir. • Antinflamatuar sitokinler: TGF-beta, IL-4,10 ve 13’dür. • Septik şokta hipotansiyondan sorumlu major sitokin: NO’dur • Akut inflamasyonda doku hasarından sorumlu major sitokin:NO’dur.



IL-1 aşırı stimülasyonu • IL-1 inflamazom olarak adlandırılan multiprotein sellüler kompleks tarafından kontrol edilmektedir – Bu kompleksi kodlayan genlerde mutasyon olursa – Otoinflamatuar hastalıklar ortaya çıkar



• En güzel örneği – Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) (Tekrarlayan ateşler) – Gut



KEMOKİNLER Spesifik lökosite etkili kemotaktik etkili maddelere denir



α kemokinler (C-X-C) •Nötrofiller üzerine etkili •Grubun prototipi IL-8



β kemokinler (C-C) •Nötrofil dışındakilere etkili •MCP-1,eotaksin,MIP-1,RANTES



γ kemokinler (C) •Lenfotaktin (sadece lenfosit)



CX3C kemokinler •Fractalkine



SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ İlk ve anahtar enzim NADPH oksidaz • Superoksit • Hidrojen peroksit • Hidroksil türevleri (hipoklorid ) en güçlü Çeşitli doku zedelenmelerine neden olur....



LİZOZOMAL ENZİMLER • Nötrofillerde bulunan 2 çeşit granül vardır. • Primer (azurofil) granüller, büyüktürler – Myeloperoksidaz,nötral proteaz



• Spesifik = sekonder granuller, küçüktürler – Lizozim, kollojenaz, jelatinaz, nötral protezlar



• Nötral proteaz inhibiasyonu – Alfa 1 antitripsin ve alfa 2 makroglobulin



İNFLAMASYONDA MEDİATÖRLERİN FARKLI REAKSİYONLARDA ROLÜ Vazodilatasyon Histamin Prostaglandinler Nitrik oksid Lipoksin Vasküler C3a-C5a geçirgenlik artışı Histamin, Serotonin Bradikinin PAF Lökotrien C4, D4, E4 Substans P KemotaksisİL-1, TNFα Lökosit Kemokinler aktivasyonu C3a, C5a Lökotrien B4 Bakteri ürünleri Ateş İL-1 TNFα Prostaglandinler Ağrı Substans P Prostaglandinler Bradikinin Doku hasarı Nitrik oksid (major etken) Lizozomal enzimler Oksijen radikalleri



Eylül 2013 TUS sorusu 79.Aşağıdakilerden hangisinin vazodilatasyon yapıcı etkisi yoktur? A) Prostasiklin B) Nitrik oksit C) Platelet aktive edici faktör D) Lökotrien C4 E) Histamin



Aşağıdakilerden hangisi İL-1 ve TNF’nin sistemik etkilerinden değildir? a) Ateş b) Uyku hali c) Nötrofili d) Akut faz proteinlerini artışı e) İştah artışı



Aşağıdakilerden hangisi damar geçirgenliğini artıran maddelerden biri değildir? A) C5a B) Bradikinin C) Lökotrien E4 D) Katyonik proteinler E) C3b Aralık 2010



Granülamatöz iltihap tanısının kesinleşmesi içiin granülomun yapısında mutlaka bulunması gereken karekteristik hücre hangisidir ? a) b) c) d) e)



Lenfosit Langhans tipi dev hücre Epiteloid hücre Fibroblast Plazma hücresi NİSAN 2002



Aşağıdaki araşidonik asit metabolitlerinden hangisi trombosit aggregasyonuna yol açar ? a) b) c) d) e)



LTB4 PGI2 PGG2 LTE4 TxA2 NİSAN 2005



Aşağıdakilerden hangisinde granülomatoz inflamasyon görülmez ? a) b) c) d) e)



Bruselloz Lepra Kedi tırmığı hastalığı Sarkoidoz Difteri N-2005



Akut iltihapta damar geçirgenliğinin erken dönemde artmasında en etkili olan hangisidir ? a) Lokötrien b) Prostoglandin c) PAF d) Histamin e) Bradikinin N-95



Aşağıdakilerden hangisi damar geçirgenliğini artıran maddelerden biri değildir? A) C5a B) Bradikinin C) Lökotrien E4 D) Katyonik proteinler E) C3b A-2010



Aşağıdaki hastalıkların hangisinde, merkezinde nötrofiller ve granüler materyalin bulunduğu granülomatöz iltihap görülür? A) Tüberküloz B) Sarkoidoz C) Lepramatöz lepra D) Sifiliz E) Kedi tırmığı hastalığı Nisan 2010



İMMUNOLOJİ



İmmun sistem hücreleri Lenfoblast NK



B



T



(Bone Marrow)



T4 % 60



(Timus)



T8 % 30



= 2



T HÜCRELERİ • Hücresel immunite • Humoral immunite  mediatör



• Yerleşke ( kampüs ) – Lenf nodu ( parakortikal ) – Dalak ( periarteriolar )



T HÜCRELERİ • T lenfosit yüzey markerları – CD 1 ile 8 arası olanlar



• TCR ( ag bağlayıcı bölge ) – CD 3 ( T hücresinin



diğer hücrelerden ayıran marker )



• ag ile bağlanmaz • Sinyalleri hücre içine iletmekle görevlidir.



CD4-CD8 • CD4: – Matur T lenfositlerin %60’ı – MHC II bağlanır.



• CD8: – Matur T lenfositlerin %30’u – MHC I bağlanır



T HÜCRELERİ Mikro o.



IFN-gama



T h1 TNF- alfa IL-1



Th0 Mikro o.



1. Fagosite edecek



2. Sunacak • APC



Th 2



IL-2



Th 17



IL-4 IL-5



B Lymp



T HÜCRELERİ CD 4 ( + ) • Memory cell (TH1 CD4+ hücre) – IL- 2 ve IFN gama salgılayarak hücresel immüniteyi sağlar. – Gecikmiş hipersensitiviteyi regüle eder ve otoimmün hastalıklarda rol oynar.



• Helper cell (TH2 CD4+ hücre ) – IL-4, IL-5 ve 13 salgılayarak hümoral immüniteyi regüle eder. – IL- 5 ile eozinofil lökositleri aktive eder. – Paraziter enfeksiyonlar ve allerjik reaksiyonlarda rol oynar.



• Th 17= nötrofilik inflamasyonun baskın olduğu bir çok kronik bakteriyel ve fungal enfeksiyonda rol oynar. • Th 1 ile ilişkili inflamasyonlarda donimant olan hücreler makrofaj • Th17 ilişkili inflamasyonlarda dominant hücre nötrofiller



T HÜCRELERİ CD 4 ( + )



T HÜCRELERİ CD 4 ( + )



Hücreyi uyaran sitokinler Hücrenin ürettiği sitokinler Hücrenin immunolojik fonksiyonu Etkili olduğu mikroorganizma Hastalıklardaki rolü



IFN-gama, IL-12



IL-4



TGF-beta, IL-6, IL-1,IL-23



IFN-gama



IL-4, IL-5, IL-13



IL-17, IL-22, kemokinler



Makrofaj aktivasyonu, IgG üretimi stimülasyonu (antikor switching) İntrasellüler m.o



Ig E üretimi stimülasyonu, Nötrofil ve monosit uyarımıı mast hücre ve eozinofil aktivasyonu Parazitler Ekstrasellüler m.o, mantar



Kronik inflamatuar hastalıklar (sıklıkla otoimmün)



Allerjik hastalıklar



Kronik inflamatuar hastalıklar (sıklıkla otoimmün)



T HÜCRELERİ CD 8 ( + ) • Class 1 MHC moleküllerine bağlanır • Virüsler , virüs enfekte hücrelere, tümör hücreleri



sitotoksik etki yapar • Hedef hücrelerde apoptozis başlatarak onları öldürürler



B LENFOSİTLER • Kemik iliğinde matüre olurlar • Kandaki lenfositlerin % 10-20 sini oluştururlar



• Yerleşke – Lenf nodları ( yüzeyel korteks = folikül merkezinde ) – Dalak ( beyaz pulpa ) • Plazma hücrelerine dönüşür ve lenf nodlarında germinal merkez adı verilen soluk boyanan santral zonu oluşturur ve antikor sentezler



B LENFOSİTLER CD19 , 20 , 21 ve 40 BCR  Antijen bağlayıcı reseptör. Antijene spesifik.



CD40  T hücrelerinin tutunması için CD 21  kompleman reseptörü ve EBV buna tutunur.



NATURAL KİLLER HÜCRELER • Periferik lenfositlerin % 10-15 • Azurofilik granüller ( geniş granuler lenfositler) LGL



• CD 16-56 • Yüzeyinde bir aktivatör bir inhibitör reseptör vardır



• KIR (killing inhibitör reseptör ) KAR ( killing aktivatör reseptör )



NK hücreleri İL-2 ve İL-15 gibi sitokinlerle regüle ve stimüle edilir. IL-12 NK hücrelerinin proliferasyonunu uyarır.



NATURAL KİLLER HÜCRELER CD 16 IgG Fc için reseptör görevi ile antikor bağlı selüler toksisite neden olabilir (ADCC) Yüzey antijen CD 16- CD 56



MAKROFAJLAR • • • •



Yüzeylerinde class 11 MHC Antijen sunucu hücrelerdir. Hem hücresel immünite Hem de hümöral immünite de rol oynar (ADCC)



MAKROFAJLAR DOKULARDAKİ MAKROFAJLAR Deri



Langerhans



Beyin



Mikroglia



Akciğer



Alveolar makrofaj



Lenf nodu folikülü Lenf nodu sinüsleri Dalak sinüsleri



Dendritik retikulum hücresi



Karaciğer



Kupffer hücresi



Kemik Böbrek



Osteoklast Mezengial hücre



Sinüs histiyositi Sinüs histiyositi



DENTRİTİK HÜCRELER Dentrit şeklinde sitoplazmik uzantıları olduğundan bu şekilde isimlendirilirler



DENTRİTİK HÜCRELER



Vücutta dentritik yapıları olan iki hücre var •İnterdijitating dentritik hücreler •folikuler dentritik retikulum hücreleri



DENTRİTİK RETİKULUM VE LANGERHANS HÜCRELERİ • İnterdigitating dentritik hücreler – Lenf folikülü – Kalp , Ac intersitisyel dokularında bulunur



– En güçlü antijen sunucu hücrelerdir



Epidermisde yerleşen immatur dentritik hücre  Langerhans hücresi



• Dentritik retikülüm hücreleri – Lenf foliküllerinin ve dalakta yer alır. – IgG Fc ve C3b tanıyan reseptörleri var – Sadece B lenfositlere sunum yaparlar.



Eozinofiller • Parazitik infeksiyonlarda ve IgE aracılıklı immunolojik reaksiyonlar • Major Basic Protein (MBP) ve Eozinofilik katyonik protein (EKP)  parazitelere karşı çok etkili • Dokulara yönlendirilmesinde ve aktivasyonlarında ayrıca rol oynayan sitokinler – IL-3, IL-5 ve GMCSF



• Eotaxin ve IL-5 (en güçlü)



Mast Hücreleri Allerjik reaksiyonlarda fonksiyon gösterir



N-2015



Aşağıdakilerden hangisi T ve B hücrelerinin ortak özelliklerindendir? A) Hücre yüzeyinde antijen reseptörlerinin olması B) Hücre yüzeyinde CD3 proteinlerinin olması C) Timusta olgunlaşmaları D) IL-2 ve gama interferon üretimi yapmaları E) İmmünoglobulin üretmeleri Eylül 2012



Aşağıdakilerden hangisi makrofajlardan salgılanarak endojen pirojen olarak etki eder? A) IL-1 B) IL-2 C) IL-3 D) IL-4 E) IFN-gama Nisan-2001



İmmunoglobulinleri sentezleyen ve üzerinde taşıyan hücre aşağıdakilerden hangisidir ? a) b) c) d) e)



Monosit Plazma hücresi B lenfosit T lenfosit Mast hücresi N-2000,E-2003



Aşağıdakilerden hangisi sitotoksik T ( CD8 ) lenfositlerin fonksiyonlarından biridir ? a) b) c) d) e)



Virüsle enfekte hücrenin ortadan kaldırılması Antikor sentezi Fagositoz Yardımcı T lenfositlere antijen sunma B lenfosit proliferasyonunun indüklenmesi E-2002



İnvaziv parazitik enfeksiyonlarda kanda sayısı artan ve özellikle savunmada rol alan hücre grubu aşağıdakilerden hangisidir? A) Nötrofiller B) B lenfositler C) Eozinofiller D) Dendritik hücreler E) Monositler Nisan 2009



AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI TİP I TİP II TİP III TİP IV



ANAFLAKTİK TİP SİTOTOKSİK HİPERSENSİTİVİTE İMMUN KOMPLEKS HASTALIĞI GECİKMİŞ VE HÜCRE ARACILI HİPERSENSİTİVİTE



TİP 1 HİPERSENSİTİVİTE ( ANAFLAKTOİD TİP ) ANTİJEN



T Lymp



TNF- alfa IL-1



IL-2



1. Fagosite edecek



2. Sunacak • APC



IL-4 IL-5



IgE Plazma hücresi



Mast



B Lymp



TİP 1 HİPERSENSİTİVİTE Kısacası anaflaktoid tip hipersensitivite reaksiyonu önceden sensitize mast hücrelerinin yüzeyinde antikor-antijen etkileşimi sonucu ani gelişen bir reaksiyondur.



TEMEL ROL MAST hücre ve Ig E etkileşimi



TİP 1 HİPERSENSİTİVİTE ( ANAFLAKTOİD TİP ) Atopi : Lokalize anaflaksiye kalıtsal yatkınlık durumu



Sistemik : Penisilin allerjisi Lokalize :  Ürtiker,



anjiyonöritik ödem, egzema, saman nezlesi, gıda allerjisi, böcek ısırığı, Astım



TİP 2 HİPERSENSİTİVİTE SİTOTOKSİK



• Antikorlarlar meydana gelen doku hasarı – İmmun kompleks yok



Doku hasarı 3 yolla gelişebilir. 1- KOMPLEMANA BAĞLI REAKSİYON 2-ANTİKORA BAĞIMLI HÜCRESEL SİTOTOKSİSİTE 3-ANTİKOR NEDENLİ HÜCRESEL DİSFONKSİYON



TİP 2 HİPERSENSİTİVİTE SİTOTOKSİK



A-Komplemana bağlı reaksiyon



– Zedelenmiş hücre  antikor  kompleman 1. MAC direk komplemanların etkisi ile hasar 2. Opsonizan ( C3b) etki ile makrofajlar ile sitotoksiste



B-Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC ) – Hasarlı hücre  IgG ile kaplanır  IG Fc ( opsonizan ) reseptör taşıyan hücreler – ADCC yapan hücreler • • • •



NK hücreleri Makrofajlar / Monositler Nötrofil Eozinofil lökositler ( Parasitlere karşı Ig E ile )



C-Antikor aracılı sellüler disfonksiyon – Otoantikor hücre komponentine bağlanır ve fonksiyonlarını bozar. MG,GRAVES



Antikor- aracılı hastalık (tip II hipersensitivite) örnekleri Hedef antijen Mekanizma Eritrosit membran proteinleri Eritrositlerin opzonizasyonu ve fagositozu



Belirtiler Hemoliz, anemi



Otoimmün trombositopenik purpura



Trombosit membran protenileri



Kanama



Pemfigus vulgaris



Epidermal hücrelerin intersellüler Proteazların antikor aracılı Deride büller aktivasyonu (epidermal kaderin) aktivasyonu, intersellüler adezyonlarda kopma Nötrofil granül proteinleri Nötrofil degranülasyonu ve iltihap Vaskülit bulguları



Hastalık Otoimmün hemolitik anemi



ANCA(+) vaskülitler



Trombositlerin opzonizasyonu ve fagositozu



Akut romatizmal ateş



Akciğer ve böbrek bazal membran Kompleman ve Fc reseptör aracılı Nefrit, hemorojik alveolit inflamasyon Streptokok hücre duvarı antijeni, İnflamasyon ve makrofaj Myokardit, artrir antikor myokard antijeniyle çapraz reaksiyon verir



Myasthenia Gravis



Asetil kolin reseptörleri



Antikor asetilkolin bağlanmasını Kas zayıflığı, paralizi baskılar, sereptörleri downmodüle eder



Graves Hastalığı



TSH reseptörü



İnsulin rezistan diabetus



İnsülin reseptörü



Pernisyöz anemi



Mide pariteal hücreler, intrinsik faktör



TSH reseptörlerinin antikor aracılı Hipertroidizim stimülasyonu Antikor insülinin dokulara Hiperglisemi, ketoasidoz bağlanmasını inhibe eder İntrensek faktörün nötrolizasyonu, Anormal eritropoez, anemi azalmış B12 emilimi



Goodpasture sendromu



TİP 3 HİPERSENSİTİVİTE İMMUN KOMPLEKS HASTALIĞI • Antijenler antikorlarla birleşir immun kompleksleri oluşturur. • Tip 3 HS sistemik bir vaskülittir. • LOKALİZE – İmmun kompleksler lokalize dokularda çökerek hasar oluşturur – Glomerulonefrit , vaskulit, artrit – Arthus ( deride lokalize tip 3 HS ) deneysel



• SİSTEMİK – Serum hastalığı



• Tip III Hipersentivite örnekleri • SLE, PAN, Akut GN, Reaktif artrit, Poststreptokoksik GN, Arthus reaksiyonu, Serum hastalığı



TİP 3 HİPERSENSİTİVİTE PATOGENEZ Faz I : İmmun komplekslerin oluşumu



Faz II : İmmun komplekslerin dokularda depolanması



Faz III: Depolanan komplekslerin iltihabi yanıtı başlatması



TİP 3 HİPERSENSİTİVİTE PATOGENEZ • İmmün kompleksler en sık böbrekler, eklemler, deri, kalp, serozal yüzeyler ve damarlarda • Damar duvarında homojen, pembe materyal birikimiyle karekterize fibrinoid nekroz oluşur.



TİP 4 HİPERSENSİTİVİTE HÜCRE ARACILI , GECİKMİŞ TİP • Gecikmiş tip



CD4+ T lenfositler



– GRANULOM



• Hücresel aracılı CD8+ T lenfositler CD 4



IFN gama



makrofaj



T helper



IL-2



CD 8 T



TİP 4 HİPERSENSİTİVİTE Gecikmiş tip hipersensitivite Antijenik madde vucuda girdiğinde antijen sunucu hücre (APC) tarafından yakalanır ve lenfositlere sunulur. Antijen sunan hücre ayrıca IL-12 ile CD4+Th1 hücrelerini uyarır ve gecikmiş tip hipersensitivite başlar. CD4+Th1 hücreleri İL-2 ve İFNγ salgılar. Özellikle IFN-γ, monositlerin olay yerine gelmelerini prolifere ve aktive olmalarını sağlar.



• CD4 T Helper hücreler (ana regulatuar hücre ) • Tüberkülin reaksiyonu en tipik örneğidir. • GRANULOM ( epiteloid histoyositler ve çevresinde lenfositler ) – IFN-γ



TİP 4 HİPERSENSİTİVİTE Gecikmiş tip hipersensitivite • Örnekler: • M. tüberkülozis enfeksiyonları, Paraziter enfeksiyonlar, Graft rejeksiyonu, bazı fungal enfeksiyonlar, Lepra, Sarkoidoz, kontakt dermatit, Brusellozis, Berilyozis



TİP 4 HİPERSENSİTİVİTE Hücre aracılı sitotoksisite • Viral infeksiyonlar, greft rejeksiyonu ve tümöral iltihap durumlarında CD8+ sitotoksik T hücreler tarafından class 1 MHC yardımıyla gelişen tablodur.



• CD8+ T lenfositler iki şekilde öldürür. – Perforin ve granzim  osmotik lizis – Fas-fas ligand etkileşimi  apoptozu başlatabilir • Viral enfeksiyonlarda deri döküntüleri, Councilman cisimcikleri , pigmente nevüslerin spontan regresyonu



HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI ÖZET Tip Mekanizma Hastalık Tip 1: Anaflaktik • Aşırı IgE antikoru üretimi Anaflaksi tip • Mast hücresi ve bazofillerden Bronşial astım vazoaktif amin salgı artışı Saman nezlesi • Diğer iltihap hücrelerinin Ürtiker birikimi Allerjik konjonktivit Allerjik gastroenterit Tip II: Sitotoksik • Anti reseptör antikorları ile Otoimmün hemolitik anemi hipersensitivite hasar Otoimmün trombositeni • Antikora bağlı selüler İnsülin Rezistan Diyabet (Tip2) sitotoksitite Eritroblastozis fetalis • Hedef hücre yüzeyinde oluşan Goodpasture sendromu antijenlere IgG ve M Pernisyöz Anemi bağlanması ve kompleman Pemfigus Vulgaris aktivasyonu ile opsonizasyon ANCA+ vaskülitler ve hücrenin fagositozu veya Akut Romatizmal Ateş MAC ile lizisi oluşumu Graves Hastalığı



HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI ÖZET Tip Mekanizma Hastalık Tip III: İmmün • Antijen antikor kompleksi Arthus reaksiyonu kompleks hastalığı ile kompleman aktivasyonu. Serum hastalığı • Kemotaktik SLE komplemanın(C5a) etkisiyle Reaktif artrit nötrofil lökosit birikimi ve Glomerülonefritler Nötrofilik oksijen radikalleri Vaskülitler ve lizozomal enzimlerle, vasküler ve doku hasarı Tip IV: Gecikmiş ve Hücre aracılı Hipersensitivite



• Gecikmiş tip: Granülomatoz iltihap, kazeifikasyon nekrozu • Hücre aracılı tip : Sensitize T Lenfosit sitokin salgısı ve T hücre aracılı hasar, histiyositlerle hasar



Tüberküloz ve PPD reaksiyonu Kontakt dermatit Multipl sklerozis Transplant reddi Polimiyozit İnklüzyon cisim myoziti Romatoid Artrit Tip I diabet



TUS SORULARI Aşağıdakilerden hangisinin patogenezinde immün kompleks depolanması rol oynamaz? A) Sistemik lupus eritematozus B) Serum hastalığı C) Poststreptokoksik glomerülonefrit D) Poliarteritis nodosa E) Otoimmün hemolitik anemi E-2011



Hangisi Tip 111 hipersensitivite ile ilişkilidir? a) b) c) d) e)



Mast hücresi IgE İmmun kompleksler Sitotoksik hücreler ADCC



Nisan-98



Aşağıdaki hastalıklardan hangisinin patogenezinde dokuda immün komplekslerin birikim rol oynar? a) b) c) d) e)



Good pasture sendromu Post Streptokoksik glomerulonefrit İmmun Trombositopenik Purpura Myastenia Gravis Graves hastalığı N-2006



Aşağıdaki vaskülitlerden hangisi immun kompleks birikimi ile oluşur? a) b) c) d) e)



Wegener Granulomatozisi Churg-Strauss sendromu Good Pasture sendromu Buerger hastaligi Serum hastaligi e 2009



Aşağıdakilerden hangisi tip 2 aşırı duyarlılık hastalıklarından biridir ? a) b) c) d) e)



Kontakt dermatit Allerjik rinit Sistemik Lupus Eritematozis Goodpasture sendromu Serum hastalığı



N-2007



Aşağıdakilerden hangisinin patogenezinde hücre aracılı hipersensitivite rol oynar ? a) b) c) d) e)



Otoimmun hemolitik anemi Sistemik Lupus Eritematozis Diabetus Mellitus Tip 1 Astım Pernisyöz Anemi



M-2011



DOKU UYUM (HİSTOKOMPABİLİTE) MOLEKÜLLER 6. Kromozom



MHC I  CD8+ T lenfositler •tüm çekirdekli hücreler •β2-mikroglobulin MHC1’in komponentidir.



MHC II  Antijen sunan hücrelerde bulunur



CD4+ T lenfositler



HLA BİRLİKTELİKLERİ VE HASTALIKLAR • İnflamatuar hastalıklar – Ankilozan spondilit, postinfeksiyöz artropatiler gibi hastalıklar HLA B27



• Otoimmün hastalıklar – Otoimmün endokrinopatiler sıklıkla DR lokusuyla ilişkilidir



• Kalıtsal metabolizma bozuklukları – 21-hidroksilaz eksikliği (HLA BW47) ve herediter hemokromatozis (HLA-A)



Bazı hastalıkların HLA birliktelikleri HASTALIK



HLA Aleli



Relatif Risk



Ankilozan Spondilit



B27



87.4



Akut anterior üveit



B27



14.6



Postgonokokal artrit



B27



14.0



Kronik Aktif Hepatit



DR4



13.9



Romatoid Artrit



DR4



5.8



Sjögren sendromu



DR3



5.7



İnsüline bağımlı diyabet 21 Hidroksilaz defekti



DR3, DR4, DR3 / 14.3 DR4 BW47 15.0



Çölyak hastalığı



DQA1



7.0



E-2014



TRANSPLANTASYON REDDİ Hiperakut red      



Hümöral nedenli bir reddir. Gelişeceği transplantasyon öncesi bilinebilir. Fakat tedavi şansı yoktur. Önceden greftin antijenlerine karşı duyarlı olan bireylerde görülür. Birkaç dakika –saat içerisinde gelişir. Kanda dolanan antikorlar yabancı organın endotel hücrelerine saldırır. Greftte akut arteritis, damar lümeninde fibrin trombüsleri ve iskemik nekrozla karekterizedir. (Vaskülit ile karekterize)



  



Hücresel ve humoral immünite ikiside rol oynayabilir En sık görülen red reaksiyondur. Akut reddin gelişeceği önceden tahmin edilemez fakat gelişirse tedavi şansı vardır. (Siklosporin) Sıklıkla ilk dört ay içerisinde gelişir. Eğer humoral bir rejeksiyon ise vaskülit (endotelitis) görülürken, hücresel rejeksiyonda monosit infiltrasyonu ve interstisyel lenfosit birikimi görülür Hücresel ve humoral immünite bir aradadır. Transplantasyondan 4-6 ay sonra oluşur Gelişeceği önceden tahmin edilemez ve tedavi şansı da yoktur. Günümüzde graft yetmezliğinin en sık görülen sebebidir Arteriollerde kalınlaşma, fibrozis, kortikal atrofi ve yaygın iskemi vardır



Akut red



  Kronik red



    



KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU • Transplant rejeksiyonu (Host versus graft): – Konağın NK hücreleri ve T lenfositleri transplant rejeksiyonuna



• Graft versus host hastalığı (GVHD): – Greft tarafından üretilen immün hücrelerin konağın vücut hücrelerini yabancı olarak algılaması



•Günümüzde transplantasyon sonrası en fazla immün yanıt oluşturan organ kemik iliğidir. • En az immün yanıt oluşturan organ ise karaciğerdir.



OTOİMMÜN HASTALIKLAR • Otoimmünitede en sık rol oynayan ve en önemli gen PTPN-22 genidir. (özellikle RA) • NOD-2 gen polimorfizminin Chron hastalığında



NÜKLEER İMMUNFLOUROSANS BOYANMA PATERNLERİ • Homojenöz veya diffüz nükleer boyanma: Kromatin, histon ve nadirende ds-DNA’ya karşı otoantikorlar bu şekilde boyanır. • Rim veya periferal boyanma: Sıklıkla ds-DNA karşı otoantikorları gösterir. • Benekli patern: En sık boyanma paternidir. Bu nedenle daha az spesifiktir. Non-DNA nükleer komponentlerin boyanma paternidir. (Sm,ribonükleoprotein, SS-A, SS-B) • Nükleolar patern: En sık sistemik sklerozda bu patern izlenir. RNA’ya karşı antikorlarda izlenir.



ANA test. SLE’ de çok tipik “rim” patern.



“Speckled” Benekli patern. Non-DNA’ ya karşı otoantikorları gösterir. Spesifik değil. Ancak mikst konnektif doku hastalığını gösterebilir.



SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZİS



SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZUS • Orta yaş , kadınlar • Otoimmun , multisistemik bir hastalık • TİP 3 Hipersensitivite



• Antikorlar – ANA (tarama testi ) % 95 +



– – – – –



Anti-dsDNA spesifik ve diagnostik % 70 + Anti-Sm en spesifik , ribonükleoproteinlere karşı %15 + Anti histon İlaca bağlı lupus ( en sık procainamid ) Anti eritrosit, trombosit, lenfosit antikorları Anti fosfolipid • Lupus antikoagulanı veya anti kardiyolipin antikorlarıdır. • Sekonder antifosfolipid sendromunun en sık sebebi lupus



SLE • Homojenoz cisimcikler , hematoksilen cisimcik – Antikorlar nükleer elemanlarla karşılaşır. Antikorlarla karşılaşan hücrenin çekirdeği homojen bazofilik olur ve – hematoksilen cisimciğine dönüşür. • Antijen-antikor kompleksini yutmuş lökositlere ( LE hücresi denir) • Eskiden bakılırdı günümüzde gelişmiş antikor testlerinin bulunmasından dolayı artık nadiren kullanılmaktadır.



SLE SLE de hematolojik tutulum % 100 dür . İkinci tutulan eklemdir.



• HEMATOLOJİK SİSTEM – Hemolitik anemi (retikulositoz), lökopeni, lenfopeni, trombositopeni, – Tromboz (antifosfolipid sendromu) • EKLEM ( en sık tutulan organ ) – Nonspesifik ve noneroziv sinovit



SLE • DERİ – Fotosensitivite – Malar rash • ( nazolabial kıvrımlrdan başlayan kelebek kanadı görüntüsünde )



– Diskoid lupus eritematosus, Ürtiker , büller ,makulopapüler lezyonlar



• BÖBREK – En sık ölüm nedeni ( yada infeksiyonlar ) – Anti dsDNA yüksekse  böbrek tutulumu sık – SS-B yüksekse  böbrek tutulumu seyrek •



wire loop görünümü ( kapiller duvar kalınlaşması sonucu )



class III te izlenir.



en sık class ıv ve



SLE de BÖBREK TUTULUMU CLASS 1



Miminmal mezengial(çok nadir )



CLASS 11



Mezengial lupus glomerulonefriti



CLASS 111



Fokal proliferatif glomerulonefrit



CLASS 1V



Diffuz proliferatif glomerulonefrit •en sık ve en kötü prognozlu tip % 50 tubul epitelinde immun kompleks birikimi ( tubuler immun kompleks hastalığı ) crescentik GN’e ilerleyebilir



CLASS V



Membranöz glomerulonefrit



CLASS VI



İleri sklerozan glomerülonefrit



SLE de BÖBREK TUTULUMU • Class IV ile Class III arasındaki en önemli fark tutulan glomerüllerin yüzdesidir. Tutulan glomerül sayısı %50’nin altındaysa class III, üstündeyse class IV olarak adlandırılır. • Bütün tiplerde granüler mezengial immünglobülin ve kompleman birikimi izlenir. (IgG) • Serum C3 seviyesi düşüktür. • Subepitelyal birikim daha çok class V’te, subendotelyal birikim ise proliferatif tiplerde class III ve IV’te izlenir.



SLE • KALP – Perikardit ( en sık görülen kalp patolojisi ) – Valvüler endokardit ( Libman – Sacks Endokarditi ) • Kapakların her iki yüzünde vejetasyonlar • Steroid kullanımından dolayı günümüzde az – Ateroskleroz, koroner arter hastalığı sıktır. KAH genç, uzun süreli ve kortikosteroid tedavisi almış hastalarda daha sık izlenir. Nadiren myokardit görülebilir



• DALAK – Santral arteriollerde perivasküler soğan zarı fibrozisi



– Splenomegali



SLE • SSS  Sık görülür. Antinöral antikorlar saptanmıştır. Depresyon, psikiyatrik semptomlar • AKCİĞERLER – En sık tutulum plevra (plevrada seröfibrinöz eksuda)



Kronik Diskoid LE Sadece deri lezyonları ile seyreder, nadiren sistemik bulgular eşlik eder. Eleve eritematöz sınırları olan diskoid lezyonlar ile karekterizedir. Lezyonlar en sık yüzde izlenir. ANA (+)’liği %35 oranından izlenir. •



dSDNA’ya karşı antikorlar ise çok nadirdir.



Subakut Kutanöz LE • Başlıca deri tutulumuyla gider fakat diskoid LE’den iki farkı vardır. • Buradaki deri lezyonları yaygın, yüzeyel ve skar bırakmaz. Diğer fark ise bu hastalara hafifde olsa SLE’ye benzer sistemik bulgular eşlik eder. • HLA-DR3 ve SS-A yüksekliği bu hastalık için oldukça spesifiktir.



• İlaca bağlı gelişen lupusda – böbrek ve SSS tutulumu nadirdir. – Antihiston anitkoarları yüksektir.



– İlaç kesilince geriler.



ROMATOİD ARTRİT Sistemik kronik inflamatuar hastalık karakteristik bulgu: nonsuppuratif proliferatif sinovitis



Eklem tutulumu • Simetrik ve küçük eklemler • PIF ve MKP (en sık tuttuğu eklemler), DIP (nadir) • En sık servikal vertebralar tutulur (diğer vertebralar nadir, kalça eklemi son derece nadir) • Eklemlerde fibröz ankiloz sonra osseöz ankiloz gelişir.



ROMATOİD ARTRİT • PANNUS (eklemlerde yoğun pannus) – Synovium içerisinde yoğun granulasyon dokusu, inflamatuar hücreleri



ROMATOİD ARTRİT • Deri tutulumu – Subkutan romatoid nodüller – En sık ön kolun ekstansör yüzeyinde – Romatoid nodül



– fibrinoid nekroz ve etrafında epiteloid histiositler ve yoğun lenfositler, plazma hücreleri izlenir.



ROMATOİD ARTRİT • Kan damarları tutulumu – RA vasküliti izlenebilir. – PAN benzer şekilde orta ve küçük çaplı arterlerin tutulumu izlenir. Fakat romatoid artrit vaskülitinde böbrek tutulumu yoktur.



Sıklıkla tuttuğu damarlar – vasa nervorum (periferik sinirlere kan taşıyan damarlar) ve dijital arterlerde – obliteratif endarterite neden olur.



• Sonuç olarak – periferik nöropati, ülserler ve gangren oluşumuna neden olur. Lökositoklastik venülitise neden olup purpura, deri ülserleri ve tırnak yatağı enfarktlarına neden olabilir.



ROMATOİD ARTRİT • Göz tutulumu sık – kuru göz, üveit, episklerit, sklerit



• Romatoid faktör % 80 (+) – En fazla sjögrende (+)



• En spesifik antikor anti-CCP antikorlarıdır. Bu antikor ayrıca kronikleştiğini gösterir.



• Sekonder amiloidozun en sık sebebidir. • Romatoid Artritte en çok tutulan viseral organ akciğerlerdir. (interstisyel fibrozis ve fibrinöz plevrit)



SİSTEMİK SKLEROZİS(S.scl)



SİSTEMİK SKLEROZİS(S.scl) • 50-60 yaş kadınlarda – Deri ve viseral organlarda anormal aşırı fibröz doku birikimi



• En sık deriyi sonra GIS tutar. • Diffuz skleroderma – Deri ve viseral organlarda tutulum – % 70 -75 scl-70 (+) Topoizomeraz 1’e karşı



• Sınırlı skleroderma ( CREST sendromu ) – Yüz ve parmak derilerinde lezyon, viseral tutulum geç – İyi prognoz antisentromer antikor



SİSTEMİK SKLEROZ • DERİ (en sık tutulan organ) – – – –



Tutulum üst ekstremitelerin distal kısmı , parmaklar ile başlar İleri aşamalarda proximale ilerler. Dermiste fibröz doku artışı , epidermal atrofi , Parmaklarda sklerodaktili , dermal sklerotik atrofi



– pençe eli



parmaklarda iskemik ülserler



maske yüzü



• Bu hastalarda digital arterlerde intimal kalınlaşma %100 En sık klinik bulguları Parmak derisinde ödem,kalınlaşma ve reynaould fenom (ilk bulgu) • Raynaud’s fenomeni nerdeyse hastaların tamamında izlenir. %70 hastada ilk bulgudur.



SİSTEMİK SKLEROZ Gastrointestinal sistem • Kas dokusunda atrofi nekroz fibröz doku artışı



• En sık tutulan organ özafagus – Atrofi , yutma güçlüğü , reflü artışı , dismotilite – Barret metaplazisi • Villüslerde atrofi, malabsorbsiyon , hemorajik enteropati



SİSTEMİK SKLEROZ • Akciğer – interstisyel fibrozis , pulmoner hipertansiyon



• Böbrek – böbrek yetmezliği – Malign hipertansiyona benzer vasküler lezyonlar • Lezyonlar farklı olarak 150-500 mikron çapında damarlarda olur. Spesifik glomerüler değişiklik yoktur.



• Eklem – Synovial inflamasyoni, synoviumda hiperplazi ve hipertrofi, geç dönemde fibrozis görülür. Romatoid artrite benzer bulgular izlenir, fakat eklem hasarı nadiren izlenir.



• Kalp tutulumu ( intersitsyel fibrozis , perikardit )



SJÖGREN SENDROMU • Keratokonjonktivitis sicca ( Kuru göz ) – Göz yaşı yokluğu , kornea hasarları



• Kserostomi ( Kuru ağız ) – Tükrük azalması , oral mukozada kuruluk – Burunda kuruluk , nasal septum perforasyonu



SİCCA SENDROMU



SİCCA SENDROMU + OTOİMMUN HASTALIK  SJÖGREN SENDROMU



En sık RA • 50-60 yaş kadınlarda otoimmün Otoantikor



Ribonukleoproteinlere karşı SS-A(Ro) ve SS-B(La) SS-A: yüksekliğinde daha erken başlangıç, uzun hastalık süresi ve daha sık ekstraglandüler bulgular



SJÖGREN SENDROMU • EBV, HIV, HTLV-1,



• CD4+ T hücreleri ile hasar – Alfa –fodrin proteinine karşı aktive olurlar



Histolojik inceleme • Periduktal lenfosit infiltrasyonu,duktal epitel hiperplazisi,luminal obstruksiyon – atrofi ve fibrozis



SJÖGREN SENDROMU • Klinik bulgular – kuru göze bağlı erozyon ülserler, oral mukozada atrofiler, ülserasyonlar, solid gıdaları yutmada güçlük, nazal kuruluk nadiren septal perforasyon, bronşit bulguları – Ekstraglandular tutulum yaparsa organlarda duktus tutulumu – Eğer böbrek tutulumu yapmışsa tubüler ve tubulointerstisyel tutulum izlenir ve glomerüler lezyonlar çok nadirdir.



SJÖGREN SENDROMU • Tanı minör tükrük bezlerinin incelenmesi için dudak biyopsisi yapılarak konur. • %1 B hücreli lenfoma gelişir. Lenfoma riski 40 kat artar – Marginal zon lenfoması Mikulicz Sendromu  herhangi bir nedenle tükrük bezi ve lakrimal glandlarda şişkinlik oluşması – Sjögren, Sarkoidoz , lösemi , lenfoma ,



İNFLAMATUAR MYOPATİLER • Dermatomyozit • Polimyozit • İnkl üzyon body myozitisi



İNFLAMATUAR MYOPATİLER DERMAT O MYOZİT 



Patogenez :



küçük arteriollerin endoteline karşı gelişen otoantikorlar  Jo-1 antikoru : t-RNA sentetaza karşı  diagnostik  Deri ve iskelet kası 



 Paraneoplastik tablo olarak ortaya çıkabilir (akciğer ve



meme kanseri)  Klasik deri döküntüsü – heliotroprik diskolorasyon veya lila renk değişikliği ve periorbital ödem



DERMATOMYOZİT  El eklemleri, dirsek ve dizde yama tarzında kırmızı erüpsionlar (Gottron lezyonları)



• Bilateral simetrik kas güçsüzlüğü ile yavaş başlar ve tipik olarak proksimal kas gruplarını ◦ Proksimal özefagus ve orofarinks ( disfaji )



◦ Perifasiküler atrofi yeterli bir bulgudur (yazın)



POLİOMYOZİT Sadece kaslar • Deri tutulmaz • Daha çok yetişinlerde • İç organ maligniteleri eşlik etmez • Patogenezde CD8 T lenfositleri rol oynar (Tip IV hipersensitivite)



İNKLÜZYON BODY MİYOZİTİSİ • Distal kaslar (quadriseps,dirsek ekstansörleri …) asimetrik tutulum • Sarkolemma içerisinde berrak vakuoller – İnklüzyonlar içerisinde amiloid (amiloid beta, tau )



• Patogenez : CD8+ T hücreleri – Yaşlılarda myopatinin en sık sebebi



MİKS KONNEKTİF DOKU HASTALIĞI • SLE, skleroderma ve poliomyozit karışımıyla – ribonükleoproteinlere karşı antikorlar mevcuttur(anti U1-RNP)



Bazı Otoimmün Hastalıklarda Yüksek Bulunan, Spesifik ve Diagnostik Önemi Olan Otoantikorlar Antijen



Otoankior



(+) lik %



SLE



Nativ DNA



Anti çift sarmal DNA



40-70



SLE



Ribonükleoprotein (Smith antijeni)



Anti Sm



15-30



Sistemik skleroz



DNA topoizomeraz 1



Scl- 70



70-75



Crest Sendromu



Sentromerik proteinler



Antisentromer antikoru 60-80



Sjögren sendromu



Ribonükleoprotein Ribonükleoprotein



SS-A(Ro) SS-B(La)



85-95 70-95



İnflamatuar myopatiler



Sitoplazmik Histidil t-RNA sentetaz



Jo-1



20-40



TUS SORULARI Üç yıl önce sistemik lupus eritematozus tanısı almış olan 42 yaşında bir kadın hasta, ağız kuruluğu şikâyetiyle başvuruyor. Yapılan incelemelerde serumda romatoid faktör ile ribonükleoprotein SS-A(Ro) ya karşı antinükleer antikor varlığı saptanıyor. Minör tükürük bezlerini içeren biyopsi materyalinde periduktal lenfositik infiltrasyon ve duktal epitelyal hiperplazi dikkati çekiyor. Bu hasta için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? A) Ehlers-Danlos sendromu B) Sarkoidoz C) Sjögren sendromu D) Liken planus E) Reiter sendromu Eylül 2009



Sjögren sendromunun birlikte görüldüğü hastalıklar arasında en sık olanı aşağıdakilerden hangisidir? A) Skleroderma B) Vaskülit C) Polimiyozit D) Amiloidoz E) Romatoid artrit NİSAN 2012



Dalak arterinde soğan zarı görünümü (onion skin) hangisinde oluşur? A) PAN B) Polimyozit C) SLE D) RA E) W. Granülomatozu Eylül-93



Genellikle kadınlarda daha sık olan, deri tutulumu başta olmak üzere tüm organlarda yaygın fibrozise neden olan kollajen doku hastalığı hangisidir? A) Skleroderma B) Dermatomyozit C) Polimyozit D) SLE E) Sjogren Sendromu Nisan-97



Lupus nefritinde en sık görülen ve prognozu en kötü etkileyen histolojik tip aşağıdakilerden hangisidir? A) Mezengial proliferatif B) Diffüz proliferatif C) Minimal değişiklikler gösteren D) Membranöz E) Fokal proliferatif Nisan 2007



%10-20 oranında iç organ kanseri olan kimselerde oluşan hastalık aşağıdakilerden hangisidir ? a) b) c) d) e)



SLE Sistemik Skleroz Romatoid Artrit Polimyozit Dermatomyozit E-98



Göz ve ağız kuruluğu ile karakterize otoimmun hastalık hangisidir ? a) b) c) d) e)



Hashimoto Raynauld hastalığı Skleroderma Sjögren sendromu SLE E-97



Libmann Sacks endokarditi hangisinde görülür? A) RA B) M. Myeloma C) SLE D) Amiloidozis E) KBY



İMMUN YETMEZLİK HASTALIKLARI • İzole IgA yetmezliği (en sık görülen tip) • Yaygın değişken immün yetmezlik • Şiddetli kombine immün yetmezlik • Hiper IgM sendromu • Bruton Hastalığı (X’e bağlı agammaglobulinemi) • Wiskott-Aldrich sendromu • Di George sendromu • Kompleman yetersizlikleri



İZOLE IgA YETMEZLİĞİ • En sık görülen immün yetmezlik • Serum ve sekretuar IgA yok • Kalıtsal değildir – Rekürren sinopulmoner enfeksiyonlar,diare – Otoimmun hastalıklar sık



X’e bağlı Agammaglobülinemi (Bruton) Pre B ( sorun )  B hücresi ve plazma hücresi yok Lenfoid hipoplazi Plazma hücresi yoktur, antikorların tümü serumda düşüktür Erkek bebeklerde sık , 6. aydan sonra enfeksiyonlar sık – Bakteriyel enfeksiyonlar ( H.inf, S.pneumoni,S.aerus) –



Viral enfeksiyon sıklığında artış



Yaygın Değişken İmmun Yetmezlik Sendromu • B hücreleri plazma hücresine dönüşemez • Tüm İmmunoglobulin tipleri eksik , nadiren sadece IgG – DİFFÜZ HİPOGAMMAGLOBULİNEMİ



Kan da normal sayıda B hücreleri, lenf nodlarında B hücre alanları hiperplastik



Yaygın Değişken İmmun Yetmezlik Sendromu • Tekrarlayan piyojenik ve viral enfeksiyonlar sıktır. Kliniği Bruton hastalığı ile karışır fakat bulgular • 20-30’lu yaşlarda başlar 1-Otoimmun hastalık sıklığında artış ( 2-Malignite riskinde artış



Şiddetli kombine immün yetmezlik • En öldürücü kalıtsal immün yetmezlik tipi – İnfantlarda tekrarlayan ağır, hayatı tehdit eden viral, bakteriyel ve fungal (kandida) fırsatçı enfeksiyonlar



IL-7 reseptörleri defektif – Hem B hem T hücre yetmezliği



1-X’e bağlı tip (%50-60) erkeklerde sık  Common γ-chain (γc) subunitinde defekt



2-Otozomal Resesif Tip  ADA Eksikliği



TEDAVİ: KİT



HİPER IgM SENDROMU • T hücre yüzey molekülü CD40 ligandında (CD154) mutasyon – En sık görülen T hücre bozukluğu – X’e bağlı geçiş



• IgM,D yüksek , IgA,IgG,IgE defektif



HİPER IgM SENDROMU Yüksek IgM düzeyleri  otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni, nötropeni nedeni



• Pyojenik enfeksiyonlar sık • Pneumocystis carinii pnömonisi sıktır



WİSKOTT-ALDRİCH SENDROMU • Trombositopeni – egzema – immun yetmezlik – X e bağlı Erkek Timus morfolojik olarak normal ve lenf nodlarında parakortikal alanlar küçülür



– Kanda T hücreleri sayıca az • Hem humoral hem sellüler immunite bozuk



• Tedavi: KİT Rekürren infeksiyonlar , trombositopeni , hemorajiler ve egzema



TİMİK HİPOPLAZİ ( Di George Sendromu ) • Timus kongenital agenezik, hipoplazik – T hücresi yok – B hücre fonksiyonları ve sayı normal



• 22. kromozomda delesyon(22q11)



TİMİK HİPOPLAZİ ( DI GEORGE SENDROMU ) •3. ve 4. brakiyal yarıklarda hasar



•NEZELOF SENDROMU Bu tabloya kardiyak , paratioroid ve vasküler anomali eşlik etmez ise



KOMPLEMAN SİSTEMİNİN BOZUKLUKLARI • En sık C2 eksikliği • C3 defekti  bakteriyel enfeksiyonlara duyarlılık • C1q , C2 , C4 defekt  immun kompleks temizlenmesinde sorun ve SLE gibi otoimmun hastalık artışı



• C1 esteraz inhibitörü yokluğu  herediter anjiyoödem



• C5-C9 eksikliği  Rekürren Neisserial enfeksiyonlar



Aşağıdakilerden hangisi CD40L mutasyonu sonucu A-E ‘nin oluşamadığı T hücre bozukluğudur? a) İzole IgA yetmezliği b) Hiper IgM sendromu c) Wiscott-Aldrich sendromu d) Ağır kombine immün yetmezlik e) Bruton agamaglobulinemisi



Ig G-



1 yaşında erkek bebek ateş, öksürük şikayeti ile pediatri polikliniğine başvuruyor. Hastanın anamnezinde 2 aylıkken başlayan sürekli kanlı ishal atakları, 7 aylıktan sonra ağız kenarında yaralarının, burun kanamalarının olduğu ve tekrarlayan alt ve üst solunum yolu infeksiyonu geçiridiği ve vücudunda yaygın egzemalar olduğu tespit ediliyor. Hastanın tetkiklerinde trombosit sayısı 60000 bulunuyor. Olguda olası tanı hangisidir? •Hiper IgM sendromu •Di-George sendromu •Wiscott-Aldrich sendromu •Ağır kombine immün yetmezlik •İzole IgA yetmezliği



AİDS 1. İmmun yetmezlik 2. Sekonder neoplazmlar 3. Nörolojik bulgular



AIDS



HIV virüsü • Çift sarmal RNA + lipid zarf • 3 önemli protein – P 24 ( major kapsid protein ) – P 17 ( matrix protein ) – Zarf üzerindeki Glikoproteinler ( gp 120 gp 41 )



• 3 önemli enzim  reverse transkriptaz, proteaz, integraz • 3 önemli gen  gag, pol, env



AİDS PATOGENEZ Immün sistem ve santral sinir sistemi olmak üzere majör iki hedefi



Ön planda sellüler immünite etkilenir. •T Helper hücrelerinin sayılarında azalma ve fonksiyonlarında bozulma görülür.



CD4 molekülü HIV virüsü için reseptör görevi görür.



•HIV virüsünün bu moleküle ve koreseptörlerine bağlanmasından gp120 •T hücre membranına penetre olması ve hücre içine girmesinden gp41 sorumludur.



AİDS • HIV yüzeyindeki iki protein gp 120, gp 41 – Gp 120 CD4 molekülüne bağlanmayı sağlar – Gp 41 proteini ise bağlanılan membranın perfore edilmesini sağlar – KORESEPTÖRLER • CCR5  T lenf ve makrofajlarda • CXCR4  lenfositlerde



AIDS 1. CD4 hücre sayısında azalma  CD4/CD8 = ½ 2. CD4 subtipler arasında dengesizlik – Th1 salınan IL-2 , IFN gama azalmışken – IL-4 ve IL-10 etkilenmemiştir



• Bu dengesizlik selüler cevapların erkenden bozulmasına karşın, hümoral cevapların bir süre normal kalır • T lenfositler • Dentritik hücreler • Monosit,makrofaj • Bu 3 hücre HIV için rezervuar görevi görürler.



AIDS • Erken evre – Virüs hızla ürer – Makrofajlar IL-6 salgılar  B lenfosit çoğalması ve hipergamaglobülinemi – LAP ve lenf nodlarında foliküler hiperplazi



• İleri evre – B hücre prolifere olamaz , foliküler involuzyon – Lenfopeni  brunt-out ( tükenmişlik ) – Kapsüllü bakterilerle fırsatçı enfeksiyonlar



AIDS • CD4+ hücreler yetersiz olduğundan Tbc de granülom oluşamaz. • Oppurtunistik enfeksiyonlar tedavi edilmemiş AIDS hastalarında en sık ölüm sebebidir. AİDS’te en sık görülen fungal infeksiyon ajanı candidiadır. CMV ise en sık olan viral infeksiyon ajanıdır. • AIDS’te son evreye kadar hipogammaglobulinemi değil hipergammaglobulinemi görülür.



AIDS ile Gelişen Fırsatçı Enfeksiyonlar Protozoal ve Helmintik enfeksiyonlar Fungal Enfeksiyonlar



Viral Enfeksiyonlar



Bakteriyel Enfeksiyonlar



Kriptosporidosis İsosporidozis (enterit) Toksoplazma (pnömoni veya SSS infeksiyonu) Kandida (özofagus, trakea, pulmoner) Kriptokok menenjiti Histoplazmozis (dissemine) Pnomosistosis (pnömoni veya dissemine infeksiyon) CMV ( pulmoner , intestinal, CNS veya retinitis) HSV (oral-genital mukozal ülserler) ve V. Zoster (lokal veya yaygın) JC virüsü (Progresif Multifokal Lokoensefalopati) Mycobakteriozis (M.Avium intrasellülere, pulmoner Tbc, dissemine veya ekstrapumoner Tbc) Nokordia (pnomoni, menenjit, dissemine) Salmonella (dissemine)



AIDS’TE TÜMÖRLER • en sık oluşan fırsatçı tümör Kaposi sarkomudur. – Eşlik eden kaposi sarkomu tipi epidemik tipdir. Eytoloji HHV-8



• 2. sıklıkla oluşan tümörler Non-Hodgkin lenfomalardır – Ekstranodal gelişirse en sık beyinden gelişir. İkinci sıklıkla GIS



AIDS’TE TÜMÖRLER



HHV-8:Kaposi Sarkomu, Primer effüzyon lenfoması HPV:İnvaziv serviks kanseri,erkeklerde anal karsinom EBV: Non-hodgkin lenfomalar, Hodgkin lenfomalar (Lenfositten fakir, Mikst), Burkitt lenfoma, Nazofarenks kanseri



AİDS’te sıklığı artan tümörler Kaposi sarkomu (en sık) Non Hodgkin lenfoma (Burrkit, İmmünoblastik) Primer beyin lenfoması ve beyin tümörleri Erkeklerde anal kanal kanseri İnvaziv serviks, vajen, vulva kanseri



AIDS VE SSS TUTULUMU • Mikroglia HIV ile enfekte olan tek SSS hücresidir – TNF alfa ile nöronlarda apoptozis 1-Meningoensefalit AIDS-Demans kompleksi, mental yavaşlama ve hafıza kaybı gibi semptomlarla karekterizedir. 2-Vakuoler myelopati (%20 vakada görülür) 3-Periferal nöropati ve myopati ( Bilateral simetrik periferal nöropati )



37 yaşında HIV (+) erkek hastanın yüzünde, sağ kol ve ker iki alt ekstremitesinde ortalama 1 cm çapında deriden hafif kabarık mor siyah renkli deri lezyonları gelişiyor. Hastanın sağ tonsil üzerinde de aynı şekilde lezyon izleniyor. Deri biyopsisinde vasküler yapıların ortadan kalktığı yarık benzeri boşluklar ve atipik iğsi hücreli proliferasyon izleniyor. Yapılan immünohistokimyasal incelemede Anti HHV-8 boyası ile tümör hücreleri boyanıyor. Olguda ön planda ne düşünülür? a) Skuamöz hücreli karsinomu b) Bazal hücreli karsinom c) Malign melanom d) Kaposi sarkomu e) Malign lenfoma



Aşağıdakilerden hangisi AIDS’de görülen bir immün işlev bozukluğu değildir? A) Lenfopeni B) Neoplazm gelişimine yatkınlık C) Kemotaksis ve fagositozda azalma D) Hipogamaglobulinemi E) Gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta azalma Eylül 2011



Aşağıdaki sistemik hastalıklardan hangisi, ağız boşluğunda görülen viral ve fungal enfeksiyonlar, bazen de Kaposi sarkomu ve saçlı (hairy) lökoplazi ile karakterizedir? A) Enfeksiyöz mononükleozis B) Rendu-Osler-Weber sendromu C) Pemfigus D) HIV enfeksiyonu (Nisan 2007) E) Dermatomiyozit



AIDS te fonksiyonu bozulan hücre hangisidir? A) CD4+T lenfosit B) CD8+ T lenfosit C) B lenfosit D) Makrofaj E) Endotel



(Eylül-99)



AMİLOİDOZİS • Bir çok organda birikin anormal proteinöz madde • Rutin boyamada  eozinofilik , translusen, şekilsiz  Fibriller protein (%95)  P protein (% 5) : tüm amiloid tiplerinde aynı



1-AL •



Ig Light chain



Plazma hücre neoplazileri (multiple myelom)



2-AA  reaktif amiloidoz , sekonder amiloidoz – SAA ( apoprotein ) birikimi – Kronik iltihabi durumlar



3-Amiloid β2 protein – Alzheimerda beyinde birikir.



AMİLOİDOZİS •Transthyretin ( prealbümin ) Sistemik senil amiloidoz ( en sık kalp te) Familyal amiloid nöropati



•β2-mikroglobulin



 MHC-1 komponenti



Uzun züreli hemodiyaliz hastaları Eklemlerde birikir.



AMİLOİDOZİS



•Primer amiloidozis (AL) En sık görülen tip Multiple myelom



•Sekonder amilodioz ( AA) Kronik hastalıklar •Romatoid artrit ( en sık )



AMİLOİDOZİS • Hemodiyaliz Assosiye Amiloidoz – Uzun süreli hemodiyaliz tedavisi uygulanan hastalarda β2mikroglobulin birikimi – kliniğe en sık geliş sebebi karpal tünel sendromu



• Heredofamilyal Amiloidoz 1- OR Ailevi Akdeniz Ateşi • Pyrin gen defekt , AA birikimi (serum assosiye amiloid)



2-OD Familyal Amiloid Nöropati • mutant ATTR (transtiretin) birikimi



AMİLOİDOZİS • Lokalize Amiloidoz – Nodüler amiloid proteini birikimi – en sık akciğer, larinks, deri, mesane dil ve göz



• Endokrin Amiloidoz – – – – –



Tiroidin medüler karsinomu Pankreasın adacık hücre tümörleri Feokromasitoma Midenin undifferansiye karsinomu Tip 2 DM



AMİLOİDOZİS • Senil Sistemik Amiloidoz(Yaşlılık Amiloidi) – en sık kalp tutulumu – Mutant yapıda ve normal transtretin proteini birikim olur



AMİLOİDOZİS Amilodoz tanısı biyopsi • En sık kullanılan boya; Kongo kırmızısıdır. • Işık mikrosk amiloid depozitlerini pembe gösterirken polarize ışık altında birefrejans (çift kırma) gösterir. • Biyopsi eğer renal bulgular varsa böbrekten yoksa rektal veya gingival bölgeden alınır. gözlenir.



AMİLOİDOZİS Amiloidoza özgün boyanmanın ve birefrejans oluşumunun sebebi ???? amiloid proteininde çapraz beta tabaka oluşumudur. (Cross-β-palted) X-ray crystallography ve infrared spectroscopy ile bu görünüm



AMİLOİDOZİS Böbrek: Hastalıkta en sık tutulan, en ciddi sonuçları olan ve en sık ölüm nedeni olan organ tutulumudur. Amiloid proteinleri öncelikle glomerüllerde birikir. Dalak: Sago dalağı ve lardaceous dalak Karaciğer öncelikle Disse aralığında birikim, Hepatomegali



Kalp: Senil sistemik amiloidozda en sık tutulan organdır. Aritmiler Dil: Makroglossi gelişebilir



AMİLOİDOZİS



Amiloidoz tanısında, hasta takibinde ve hastalığın klinik yayılımında kullanılan spesifik diğer bir test •amiloid p proteini (SAP) ile yapılmış sintigrafilerdir



E-2016



E-13



Böbrek yetmezliği nedeniyle uzun süre hemodiyaliz uygulanan hastalarda eklemlerde biriken amiloid maddesinin öncü proteini aşağıdakilerden hangisidir? A) Transtiretin B) Serum amiloid protein C) β2-mikroglobulin D) İmmünoglobulin hafif zinciri E) Amiloid prekürsör protein E-2009



Asagıdakilerden hangisi AL tipi amiloidoza neden olur ? a) Tüberküloz b) Osteomyelit c) B hücre proliferasyonu d) Romatoid artrit e) Ailevi akdeniz atesi



Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle uzun süredir hemodiyalize giren bir hastada hangi tip amiloid birikimi olur? A)AA B)APrP C)AL D)ATTR E) Abeta2mikroglobulin M-2011



Aşağıdakilerden hangisinde AL tip amiloidoz görülür? a) b) c) d) e)



Tbc Kronik böbrek yetmezliği Alzheimer Medüller tiroit hastalığı Multiple Myelom



N-2003 E-2001 N-96



Daha önce önemli kronik hastalığı olmayan ancak ritm bozukluğu ve kalp yetmezliği tedavisi gören 87 yaşında erkek hastaya ölümünden sonra otopsi yapılmıştır. Kalpten hazırlanan kesitlerde interstisyumda eozinofilik madde birikimi saptanmış ve bu madde Kongo kırmızısı boyası ile boyandığında polarize ışık altında yeşil renk verdiği görülmüştür. Bu madde en büyük olasılıkla aşağıdakilerden hangisidir? A) Ig hafif zinciri B) Transtiretin C) Dejenerasyon gösteren kollajen D) β2-mikroglobulin E) Amiloid ilişkili protein Mayıs 2011



Agust 2017



ONARIM YARA İYİLEŞMESİ



ONARIM



ONARIM İLE İLGİLİ KAVRAMLAR • Rejenerasyon – Zedelenen hücrenin aynı tip hücre ile yenilenmesi



• Fibroplazi – Zedelenen hücre yerini kalıcı skar dokusu alması (bağ dokusu ile iyileşme )



EKSTRACELLÜLER MATRİKS 1. Fibröz yapı proteinleri: kollojen ve elastin 2. Hücre adezyon proteinleri: laminin,fibronektin,integrin ve selektin 3. Glikozaminoglikanlar: proteoglikan ve hyalüronik asit



FİBRÖZ YAPI PROTEİNLERİ • Kollojen – Ekstrasellüler matriksin en fazla bulunan proteinidir – Fibriller kollojenler I, II, III, V ve XI – Tip IV ise nonfibriller kollojen



• Elastin – Deri ve büyük arterlerde bulunan dokulara elastisite sağlar.



Major Fibröz Yapı Proteinleri Hastalıkları • Ehler Danlos Sendromu – Kollajenin sentez ve yapısında doğumsal defekt – Derinin esneklik artışı ve eklemlerde hipermobilite • Mitral valv prolapsusu, fıtıklar, sık eklem çıkıkları ve buna bağlı osteoartrit , Deri kolay hasarlanır ve zor iyileşir EHLER DANLOS SENDROMU TİPLERİ VE BULGULARI Klasik EDS ( tip 7 ) Deri ve eklem hipermobilitesi, atrofik skar ve erken morarma, OD geçişlidir. Hipermobilite EDS Eklem hipermobilitesi, ağrı ve dislokasyon OD Vasküler EDS Deri, arteryal ve uterus rüptürü, morarma ve küçük eklemlerde hipermobilites, OD Kifoskolyoz EDS Hipotoni, eklem laksitesi, kongenital skolyoz ve oküler fragilite, OR, Lizil hidroksilaz enzim aktivitesinde sorun vardır. En sık otozomal resesif formudur. Arthroşalazya EDS Diddi eklem hipermobilitesi, deri değişiklikleri, skolyoz ve morarma OD Dermatosparaksis Ciddi deri fragilitesi, kutis laksia, morarma, OR EDS



Major Fibröz Yapı Proteinleri Hastalıkları • Osteogenezis Imperfekta – Tip I kollajenin anormal sentezi – Multiple kemik kırıkları ve mavi sklera



Major Fibröz Yapı Proteinleri Hastalıkları • Marfan Sendromu – Fibrillin geninde defekt Göz anormallikleri



Marfan Sendromundaki Sistemik Bozukluklar Bilateral lens dislokasyonu (sıklıkla yukarı ve dışa) Bilateral ektopia lentis (nerdeyse patognomik) Bilateral lens subluksasyonu.



Kardiyovasküler sistem anormallikleri



En sık iki bulgu mitral valv prolapsusu ve daha da önemlisi çıkan aortada kistik medial nekroz kaynaklı anevrizma ve aortik diseksiyon (En sık ölüm sebebi)



İskelet anormallikleri



Parmaklarda anormal uzunluk (araknodaktili) Kollar ve bacaklarda anormal uzunluk Yüksek damak arkı Silendirik uzun ince gövde Eklemlerde hiperfleksibilite Kolumna vertebralis defektleri (kifoz vs..) Gögüs deformiteleri (güvercin göğsü, deprese sternum = pektus excavatum)



HÜCRE ADEZYON PROTEİNLERİ • İmmünoglobulin • Kaderin • Selektin • İntegrin



HÜCRE ADEZYON PROTEİNLERİ • Selektin (lökosit endotel etkileşimi) • İntegrin (lökosit adezyonu + hücreler ile ECM arasında bağlantı) • Fibronektin: Bir çok molekülü birbirine bağlar • Laminin: Bazal membranda en çok bulunan glikoprotein



Kaderin (kalsiyum bağımlı adherans protein) (kontakt inhibisyon) aynı tip hücre etkileşimi homotipik etkileşim



GLİKOZAMİNOGLİKANLAR • Kondroitin sulfat • Dermatan sulfat • Heparan sulfat



Sitoplazma da sentezlenir



• Hyaluronan plazma membranından sentez – ekstrasellüler matriksteki glikozaminoglikanın polisakkarit ünitesidir. – İnflamatuar hastalıklarda romatoid artrit, skleroderma, psöriyazis ve osteoartrit • Endotel hücreleri tarafından sentezlenir ve lökositlerin CD44 reseptörlerine bağlanarak lökositlerin inflamatuar bölgeye göçüne yardımcı olur.



Bazal membranda bulunan ana proteinler • Tip 4 kollojen, Laminin, Heparan Sülfat, Dermatan Sülfat



BAĞ DOKUSUYLA ONARIM • Bağ dokusuyla iyileşmenin major özellikleri – İnflamasyon, anjiyogenez, fibroblast migrasyonu ve proliferasyonu, skar oluşumu ve konnektif doku remodellizasyonu ANJİYOGENEZ (YENİ KAN DAMARI OLUŞUMU) 2 şekilde olur. 1. Ortam yerindeki varolan damarların proliferasyonuyla gelişen anjiyogenezis 2. Endotelyal prekürsör hücrelerin çoğalmasıyla gelişen anjiyogenezis



1. Ortam yerindeki varolan damarların proliferasyonuyla gelişen anjiyogenezis evreleri • Vazodilatasyon • Bazal membran yıkımı • Endotel hücre migrasyonu • Endotel hücre proliferasyonu • Endotel hücre maturasyonu • Periendotelyal hücrelerin toplanması (perisit, vasküler düz kas hücreleri)



Anjiyogenez oluşumunda rol oynayan reseptörler ve büyüme faktörleri • Erişkin dokularda fizyolojik anjiyogenez (prolifere olan endometrium) ve kronik inflamasyon, yara İyileşmesi, tümör ve diyabetik retinopatide anjiyogenezde rol oynayan – En önemli büyüme faktörü VEGF – Endotel hücrelerin proliferasyonu, differansiasyonu ve migrasyonu ayrıca FGF-2 tarafından stimüle edilir.



YARA İYİLEŞMESİ • Primer yara iyileşmesi – Enfekte olmamış, yara dudaklarının sütürle bir araya getirildiği – Doku kaybının minimum olduğu dikilmiş yaradaki iyileşme



• Sekonder yara iyileşmesi – – – –



Permenant hücrelerdeki yaralar (kalp-çizgili kas hasarı) Sütüre edilmemiş yaralar Abse alanları inflamatuar ülser



Sekonder yara iyileşmesinde • Daha geniş bir granülasyon dokusu • Daha fazla iltihabi komponent • Daha geç başlayan rejenerasyon (sekonder iyileşmede en erken 3. Günde başlar, fakat primer yara iyileşmesinde ilk günden başlar) • Daha belirgin yara kontraksiyonu (çok fazla sayıda myofibroblast aktivasyonu sonucu ) 3.30 gün arası • Erken dönemde aşırı granülasyon dokusu, geç dönemde ise aşırı skar dokusu oluşumu



YARA İYİLEŞMESİ AŞAMALARI • İlk 24 saat – İnflamasyon = Nötrofiller – Rejenerasyon başlar= bazal hücrelerde mitoz



• 24-48 saat – Epitel uçları bazal tabaka hizasında birleşmiştir



YARA İYİLEŞMESİ AŞAMALARI • 3.gün – – – –



Makrofajlar Granülasyon dokusu görülmeye başlar Sekonder yara iyileşmesinde yara kontraksiyonu 3. Günde başlar. Neovaskülarizasyon başlar.



• 5.gün – – – –



Neovaskülarizasyon maksimal Granulasyon dokusu maksimum Köprüler oluşturan kollojen lifleri Epidermis /epitel tabakası normal kalınlığına ulaşmıştır



• 2.hafta – Lökosit infiltrasyonu ödem vaskülarite kaybolur



• 1. ay sonunda – İntakt epidermis ile örtüllü allta kollajenden zengin Skar dokusu oluşmuştur. – Direnç iyice artmıştır



• Yara iyileşmesinde en önemli hücre makrofajlar • Yara kontraksiyonundan sorumlu en önemli hücre myofibroblastdır • Rejenerasyon primer yara iyileşmesinde ilk günde başlar, sekonder yara iyileşmesinde ise 3. günde başlar



YARA İYİLEŞMESİ • Granulasyon dokusu – Fibroblast ve vasküler endotel hücre proliferasyonu yara iyileşmesinin 1. ve 3. günlerinde başlar ve granülasyon dokusunu oluşturur – Doku tamirinin en önemli bulgusudur.



• Granulasyon dokusu elemanları – – – –



Gevşek ekstrasellüler matriks Kronik iltihap hücreleri ( nötrofil yok ) Kapiller damarlar Fibroblast



PATOLOJİK YARA İYİLEŞMESİ DURUMLARI • Exuberant Granülasyon Dokusu (proud flesh): Aşırı granulasyon dokusu ile karekterize kabarık lezyonlar. Tedavisi cerrahi eksizyon. Hemanjiyom ile karışır ( aşırı vasküler yapılar)



• Desmoid (agresif fibromatozis): Aşırı fibroz doku artışı ile Cerrahi eksizyon , nüks yüksek.



• Hipertrofik Skar (Keloid): Aşırı kollojen birikimi, Zencilerde sık



PATOLOJİK YARA İYİLEŞMESİ DURUMLARI • Kontraktür: Aşırı kontraksiyon. Yanık sonrası sık



• Ülser: Yetersiz fibrozis sonucu gelişir. • Yara Dehissansı, Ayrılması: Yetersiz granülasyon dokusu ve skar dokusu



Yara iyileşmesini geciktiren faktörler Yara iyileşmesini geciktiren faktörler Sistemik faktörler Protein enerji malnütrisyonu ve vitamin C eksikliği kollajen sentezini bozar.



Beslenme Metabolik (Diabet)



durum Mikroanjiyopati ile yara iyileşmesini geciktirir.



Dolaşım bozuklukları Yetersiz kanlanma sonucu yara iyileşmesini geciktirir. (Aterosklerozis ve Venöz yetmezlik) Hormonlar



Kortizol; inflamasyonu, kollojen sentezini ve fibrozisi engeller.



Lokal faktörler Yara enfeksiyonu



En önemli lokal faktör



Mekanik faktörler



yaranın immobilize edilmemesi



Yaranın büyüklüğü, lokalizasyonu ve tipi



YARA DİRENCİ • Yara direncini kollojen yapar • 3. aydan sonra maksimum • Vit C kollojen hidroksilasyonu için esensiyal Yara iyileşmesinde rol oynayan büyüme faktörleri ve sitokinler Monosit kemotaksisi



Kemokin, TNF, PDGF, FGF, TGF- β



Fibroblast migrasyonu ve PDGF, EGF, FGF, TGF-β, TNF, IL-1 proliferasyonu Keratinosit replikasyonu HB-EGF, FGF-7, HGF Anjiyogenezis



VEGF, angiopoietinler, FGF



Kollojen sentezi



TGF-β, PDGF



Kollojenaz sekresyonu



PDGF, FGF, TNF (TGF-β inhibe eder)



REJENERASYON



HÜCRE DÖNGÜSÜ Hücre siklusu regülatörü •cyclin •cyclin bağımlı kinazlar



HÜCRE GRUPLARI • Labil ( sürekli bölünen ) hücreler – Squamoz,kuboidal,kolumnar epitel – Kemik iliği hücreleri



• Stabil ( sessiz ) hücreler – Parenkim ( karaciğer, böbrek, pankreas ) – Mezenkimal hücreler • Düz kas, fibroblast , kondrosit , osteosit , vasküler endotel



• Bölünmeyen ( permenant ) hücreler – Nöronlar – Çizgili kas ve kalp kası hücreleri



HÜCRE ÇOĞALMASININ İNHİBİSYONU • Kontakt inhibisyon: Hücre yüzeyleri birbirine teması sonucu büyüme durur.Ecadherinler sorumludur. E-cadherin mutasyonlarının olduğu tümörlerde (invaziv mide ca,invaziv lobuler meme kanseri) kontakt ihbibisyon bozulur. • Tümör supresör genleri • Büyüme Faktörleri TNF α ve TGF-β gibi faktörler hücre çoğalmasını durdurur • Solubl Ekstrasellüler Matriks Stimulatörleri: Çoğalmayı inhibe ederler



BÜYÜME FAKTÖRLERİ



Epidermal Büyüme Faktörü (EGF)



Transforme Edici Büyüme Faktörü  TGF-α  TGF-β



Başlıca Büyüme Faktörleri Epitelyal hücreler ve fibroblastlar ve karaciğer hücrelerinin çoğalmasını sağlarlar. Granülasyon dokusu oluşumunda rol oynarlar.



TGF-α: EGF’nin aynısı TGF-β: • Hücre çoğalmasının, büyümesinin inhibisyonu • Potent fibrojenik etki • Antiinflamatuar etki • Kemik yapım ve yıkımını kontrol eder Nötrofiller ve bir çok hücre üzerinde kemotaktik etki Kronik inflamasyonda skar oluşumunun en önemli stimulatörüdür. Yüksek TGF- β ekspresyonu:  Sistemik skleroz, Marfan sendromu ve hipertrofik skar hastalıklarında saptanmıştır.



Platelet Derive Büyüme Faktörü ( PDGF)



Fibroblast,düz kas ve monositlerde çoğalmayı sağlar. Anjiyogenez ve yara kontraksiyonunu stimüle eder



Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü(VEGF)



Vasküler permeabiliteyi artır ve endotel hücreler üzerine mitojenik etkiye sahiptir. Erken embrionel dönemde vaskülogenezis ve yetişkinde angiogenezisin potent indükleyicisidir. Tümör hücrelerinden sentezlenir. • Yeni kan damarı sentezi ( angiogenezisden sorumludur ) • Yara iyileşmesini hızlandırır • Fetüsde organ gelişmesi • Hematopoezis



Fibroblast Büyüme Faktörü(FGF)



SOMATİK KÖK HÜCRELER • •



• •



• •



KEMİK İLİĞİ Hematopoetik kök hücreler ve İlik stromal hücreler. KARACİĞER oval hücreler Hering kanalında bipotensiyel özellikte hem karaciğer hem de biliyer hücrelere differansiye olur BEYİN Beyinde iki yerde izole edilmişlerdir: Subventriküler zon ve hipokampüsün dentat gyrusu DERİ 3 yerde lokalize olurlar. Kıl folikülü tümseği, yüzey epidermisinin interfoliküler bölgesi ve sebase bezler. İNTESTİNAL EPİTEL 2 yerde paneth hücrelerinin hemen üstünde ve kript tabanında izlenir. KORNEA limbal kök hücreler kornea epitelinin kök hücreleridir ve Vogt paliztlarında yerleşim gösterirler



NORMAL HÜCRE BÖLÜNMESİ (HÜCRE ÇOĞALMASI) AŞAMALARI 1. LİGAND-RESEPTÖR BAĞLANMASI Hücre çoğalması için uyaranın hücre yüzeyindeki spesifik reseptöre bağlanması gerekir. 2. RESEPTÖR AKTİVASYONU Dört farklı reseptör bulunmaktadır. İntrinsik trozin kinaz aktivitesi bulunan reseptörler Büyüme faktörleri bu reseptörler bağlanırlar. RAS-RAF aktivasyonu ile MAP-kinaz yolu aktive olur.



İntrinsik trozin kinaz aktivitesi bulunmayan resptörler (JAK-STAT yolu) Sitokinler, İnterferonlar, eritropoietin, büyüme hormonu, prolaktin ve GCSF bu reseptörlere bağlanırlar.



G-protein bağlı reseptörler cAMP yoluyla etki gösterir. Kemokinler, Vazopressin, Serotonin, histamin, epinefrin ve norepinefrin, kalsitonin, glukagon, paratroit hormonu, kortikotropin ve rodopsin bu reseptörlere bağlanır.



Steroid hormon reseptörleri Bu reseptörler nükleusta yer alırlar. Steroid hormonlar, tiroit hormonu, vitamin D ve retinoidler bu reseptörlere bağlanırlar. Peroksizom proliferator aktive eden reseptörler (PPAR) bu grubun üyesi olan reseptörlerdir. Bu reseptörler adipogenezis, inflamasyon ve atherosklerozda rol oynarlar.



NORMAL HÜCRE BÖLÜNMESİ (HÜCRE ÇOĞALMASI) AŞAMALARI 3. SİNYAL İLETİMİ ve SEKONDER MESAJCILAR: 1- G proteinleri G proteini ise siklik AMP aktivasyonu ile sinyalin çekirdeğe taşınmasında rol oynar. 2- Ras ailesi proteinleri Ras aktivasyonu ile mitoz aktive protein (MAP) kinaz kaskadı aktive olur. 4. DNA TRANSKRİPSİYONU : Myc, fos, jun....Bu genler transkripsiyon faktörlerini kodlayarak DNA sentez ve hücre bölünmesini regüle ederler. 5. HÜCRE SİKLUSU ve SİKLİNLER: Siklinler bazı protein kinazlarla (sikline bağımlı kinazlar : CDK) aktif kompleksler oluşturarak hücre bölünmesinin bazı basamaklarını kontrol eder, hızlandırırlar. Mitoz sonrası siklinler yıkılır. Yeni bir büyüme sinyali geldiğinde tekrar sentezlenirler. Böylece hücrenin sürekli mitoza girmesi önlenmiş olur. Siklinlerin oluş sırası DEAB dır. G1 S geçişisini sağlayan Siklin D G2M geçişini sağlayan Siklin B dir İyonize radyasyon G2-M aşamasında etkilidir ve G2 aşamasında hücre büyümesi durdurulur.



Erken gelişim döneminde vaskülogenez, yetişkinlerde anjiogenezde rol oynayan majör growth faktör hangisidir? a) Epidermal growth faktör (EGF) b) Hepatosit growth faktör (HGF) c) Vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) d) Platelet-derive growth faktör (PDGF) e) Transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β)



Aşağıdaki büyüme faktörlerinden hangisinin antiinflamatuar etkisi vardır? a) Epidermal growth faktör b) Vasküler endotelyal growth faktör c) Transforming growth faktör-β d) Transforming growth faktör-α e) Fibroblast growth faktör



Aşağıdakilerden hangisi hücre adezyon protein gruplarından biri değildir? A) İmmünoglobulin B) Kaderin C) İntegrin D) Fibrillin E) Selektin E-2012



Aşağıdakilerden hangisinin kendini yenileme yeteneği en azdır ? a) Hematopoetik hücre b) Barsak epiteli c) Bronş epiteli d) Böbrek epiteli e) İskelet kası E-2001



İltihabi granulasyon dokusu nelerden oluşur a) Fibroblast ve kollojen b) Kapiller damarlar ve kan hücreleri c) Eksüda ve fibrin d) Fibroblastlar , kapiller , iltihap hücreleri e) Kan, Fibrin, İltihap hücreleri



HEMODİNAMİK BOZUKLUKLAR



ÖDEM 1. Hidrostatik basınç artışı 2. Plazma onkotik basınç azalması (hipoproteinemi) 3. Lenfatik Obstrüksiyon 4. Sodyum retansiyonu 5. İnflamatuar nedenler



ÖDEM OLUŞUM NEDENLERİ Yüksek kan hidrostatik basıncı:



Düşük plazma (hipoproteinemi)



protein



Konjestif kalp yetmezliği, konstriktif perikardit, asit (karaciğer sirozu), venöz obstrüksiyon ve kompresyon (tromboz, dıştan bası, uzun süreli alt ekstremite inaktivasyonu) Arteriolar dilatasyon nedenli: Isı, nörohumoral disregülasyon



basıncı Protein kaybettiren GN (Nefrotik Sendrom) Siroz (asit) Malnütrisyon Protein kaybettiren gastroenteropatiler



Lenfatik obstrüksiyon (lenfödem)



Radyasyon sonrası İnflamatuar Cerrahi sonrası Neoplastik



Sodyum ve su tutulması:



Böbrek yetmezliğinde aşırı Na alımı Renal tübüler Na reabsorpsiyonunda artış Renal hipoperfüzyon Renin-angiotensin ve aldesteron salgısında artış



İnflamasyon



Akut inflamasyon Kronik inflamasyon Angiogenezis



EYLÜL 2013



Agust 2017



SİSTEMİK KONJESYON • Sol kalp yetmezliği – Pulmoner konjesyon , intraalveolar kanama – Hemosiderin pigment yutmuş makrofajlar Kalp hatası hücreleri / siderofajlar – Ac ödemi ve hemosiderin pigmenti birikimi (akciğerin kahverengi indürasyonu)



• Sağ kalp yetmezliği – Kronik pasif konjesyon – Sentrlobuler nekroz  kardiyak siroz – Nutmeg liver ( hindistan cevizi )



• Hemoraji: Kanın damar dışına çıkmasıdır. • Hematom: Kanın dokularda birikip kitle oluşturmasıdır. – Masif retroperitoneal hematom



• Peteşi: Deri ve mukozal yüzeylerde 1-2 mm çaplı kanama alanlarıdır. – Venöz obstrüksiyon, trombositopeni,trombosit fonksiyon bozuklukları, koagülasyon faktör defektlerinde oluşur.



• Purpura: > 3 mm çaplı hemoraji odaklarıdır. – vaskülitler, travma, amiloid anjiopatisidir.



HEMOSTAZIN KOMPONENTLERİ 1- Koagulasyon sistemi 2-Trombosit 3- Endotel KOAGULASYON SİSTEMİ Koagulasyon sistemi ekstrensek ve intrenstek olmak üzere iki yoldan gerçekleşir.  İntrensek yol Hagemen faktörü aktivasyonu ile başlar. Ekstrensek yol ise doku faktörü ve hücresel lipoproteinler ile başlar.  Son aşamada her iki yolda da faktör 10 aktivasyonu gerçekleşir. Koagulasyon sistemi basamaklarının gerçekleşebilmesi için beş komponentin de hazır bulunması gerekir. Aktiflenecek pıhtılaşma faktörü, onu aktifleyecek aktif pıhtılaşma faktörü, fosfolipid bir yüzey endotel, trombosit, kalsiyum iyonu ve kofaktör. Bu yollarda sorun olunca;  Ekstrensek yol hasarında PT uzar.  İntrensek yol hasarında aPTT uzar.  Trombositopeni ve trombosit disfonksiyonlarında kanama zamanı uzar.  Ortak yol hasarında PT ve aPTT uzar. TROMBOSİTLERİN HEMOSTAZDA ROLÜ Trombositler koagulasyon aşamasında önce adeze olurlar, adezyonu takiben granüllerini boşaltırlar. Sonra agrege olurlar. Trombosit adezyonu glikoprotein Ib/IX ile vWF arasında olur. Trombosit böylelikle subendotelyal kollojene tutulur.  Bernard Soulier sendromunda glikoprotein Ib/IX reseptör eksikliği vardır. Bu hastalıkta defektif trombosit adezyonu ve kanama bozukluğu izlenir. Adeze olan trombositler kalsiyum, ADP gibi mediyatörleri sekrete eder. Kalsiyum koagulasyon faktörleri için ve ADP trombosit aggregasyonu için mediyatördür. Trombosit aggregasyonu için ADP yanı sıra TXA2 gereklidir. ADP ile aktive trombositler fibrinojene glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri ile sağlanır.  Bu glikoprotein IIb/IIIa eksikliğinde Glanzman trombastenisi gelişir. Bu duruma sekonder ağır kanamalar gerçekleşir. ENDOTELİN HEMOSTAZA ETKİLERİ Antitrombotik etki: PGI2 VE NO salgısıyla gerçekleşir. Bu mediyatörler trombosit aktivasyonu ve aggregasyonunu inhibe eder. Antikoagulan etki: Heparin benzeri molekül ve Trombomodülin yardımıyla antikoagulan etki sağlanır. Fibrinolitik etki: t-PA ile fibrinolitik etki sağlanır. Trombotik etki: Trombositler subendotelyal kollojene vWF aracılığıyla bağlanır. vWF endotel ve makrofajlarca yapılır ve plazma içinde dolaşır. Endotel hücreleri ayrıca özellikle bakteriyel endotoksinler ve sitokinler etkisiyle doku faktörleri sentezlenir. Ekstrinsik pıhtılaşma yolunu aktive eder. Plazminojen aktivatör inhibitörünü sentezlerler. HEMOSTAZ SÜRECİ 1. Vasküler hasar sonucu arterioler vazokonstrüksiyon gelişir. Bu refleks yanıt endotelin aracılığıyla gelişir. 2. Vasküler hasar sonucu açığa çıkan subendotelyal kollojene trombositler yapışır. Trombositler vWF aracılığı ile kollojene tutunduktan sonra granüllerinin deşarjı gelişir. Granüllerden özellikle ADP,TXA2 ve bunun sonucunda trombosit aggregasyonu gelişir. Bu olay primer hemostatik tıkaçtır. 3. Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu sonucu fibrin oluşur. Fibrin primer hemostatik tıkacı stabilize eder. Bunun sonucunda sekonder hemostatik tıkaç gelişir. 4. Bu süreç esnasında t-PA ve trombomodülin (koagulasyon faktörleri sincirini bloke eder) çevre endotel tarafından salınır ve fibrinoliz başlar.



N-2013



TROMBOZİS ( PATOLOJİK PIHTILAŞMA ) • Staz: Kan akımının herhangi bir nedenle yavaşlaması durumudur ve venöz tromboz oluşumunda en önemli faktördür.



• Trombozis: Vasküler yapılarda anormal kan pıhtılaşması durumudur. Tromboz oluşumunun üç nedeni vardır (Virchow triadı) 1-Endotelyal hasar (en önemli) 2-Anormal kan akımı ( Staz-türbülans ) 3-Hiperkoagulopati



Endotelyal hasar • Endotelyal hasar bir çok durumda izlenebilir. – Ülsere atherosklerotik plaklar, MI, inflamasyon, travma,



radyasyon, homosisteinüri, vaskülitler, hiperkolesterolomi, sigara içindeki toksinler, hipertansiyon, immünolojik reaksiyonlar ve bakteri toksinleri • Endotelyal hasar esas olarak kardiyak ve arteryal trombüs oluşumunda etkilidir.



Staz (türbülan kan akımı) • Staz: – Türbülan kan akımı endotelyal hasar ve disfonksiyon yaparak arteryal ve kardiyak trombozlara neden olabileceği gibi venöz tromboza da neden olabilir. • Venöz trombozis oluşmasında en önemli faktördür.



Hiperkoagulopati Kalıtsal hiperkoagulopati • en sık sebebi mutasyona uğramış Faktör V leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonudur. Genç hasta tekrarlayan trombozis hikayesi kalıtsal hiperkoagulopatiyi düşündürür.



Trombüs • Arteryel ve kardiyak trombüs – Endotel hücre hasarı bölgesinde izlenir – Kan akımına ters yönde – En sık: koroner, serebral, femoral arterler



• Venöz trombüs – Staz bölgelerinde izlenir – Kan akımı ile aynı yönde büyüme – En sık alt ekstremite venlerinde izlenir.



• Mural trombüs ??? – Kalp bölmeleri veya aort lümeninde trombüs varsa bunun adı mural trombüsdür… – En sık MI ve buna bağlı aritmiler.



ZAHN ÇİZGİLERİ Kalp ve aort içerisinde oluşan trombüslerin üzerinde trombosit ve fibrin birikimiyle oluşan soluk çizgilenmelere denir.



Eritrosit  koyu çizgi Trombosit  soluk çizgi Eritrosit  koyu çizgi Trombosit  soluk çizgi Zahn çizgileri arteryel trombüslerde izlenir. Postmortem, venöz, küçük arteryel trombüslerde izlenmez….



POSTMORTEM TROMBÜSLER • Postmorem trombüslerin antemortem trombüslerden farkı – Alttaki damara yapışık değildirler – Zahn çizgileri görülmez – Daha jelatinöz, yumuşaktırlar. Sert değildirler.



• Trouseau sendromu – Tekrarlayan migratuar venöz tromböz oluşumu – İç organ adenokanserleri özellikle pankreas adenokanserleri sonrası görülür.



• Antifosfolipit antikor sendromu – Tekrarlayan trombozlar, düşükler – Trombositopeni – En sık neden SLE



TROMBÜSÜN SEYRİ • Propagasyon: Trombüsün büyümesi • Embolizasyon • Çözünme:Dissolüsyon • Organizasyon ve rekanalizasyon



EMBOLİ • En sık trombus nedenli  tromboemboli – En sık dizden yukarıdaki derin uyluk venlerinde yerleşir



PULMONER TROMBOEMBOLİ • En sık sebebi dizden yukarıdaki derin uyluk venlerinden oluşan trombüslerdir – Saddle emboli =>pulmoner bifurkasyon – Paradoksial emboli



• Pulmoner infarktlar tipik olarak hemorajiktir. Üçgen şeklindedir ve üçgenin tepesi hilusa, tabanı plevraya bakar.



SİSTEMİK(ARTERİOLAR) EMBOLİ Arteryal dolaşım içindeki emboli • En sık MI sonrası • Sistemik (arteriolar) embolizasyon – en sık (%75) alt ekstremiteye, %10 beyine



YAĞ EMBOLİSİ • En sık iskelet fraktürleri sonrası – Yağ embolisi gelişen hastaların %1’inde klinik semptomlar olur. Bu hastalarında %10’u ölür.



• Yağ embolisi sendromu – Fraktürden 1-3 gün sonrası ani taşipne , dispne huzursuzluk – pulmoner yetmezlik, nörolojik bulgular, anemi,trombositopeni ve peteşiyel deri döküntüleri



HAVA EMBOLİSİ • En az 100 cc



• Tipik örneği Dekompresyon hastalığı (Caisson hastalığı) • Ani basınç düşüşüyle gaz halinde kabarcık oluşturan nitrojenin kemiklere embolisi sonucu gelişen multiple iskemik nekrozlar – En sık femur, tibia ve humerus



AMNİOTİK SIVI EMBOLİSİ Plasenta zarlarında yırtık, uterus venlerinde rüptür sonucu • Pulmoner sirkulasyonda çocuğa ait dökülmüş skuamöz hücreler, lanugo tüyleri , vernix caseosa fetal mukus



İNFARKT • Bir dokunun arteryal beslenmesinin ya da venöz drenajının bozulması sonucu gelişen iskemik nekroza denir. • Sıklıkla tromboembolik olaylara bağlı olarak gelişir. Diğer nedenler – Lokal vazospazm – Aterom plağının kanamaya bağlı olarak büyümesi ve şişmesi – Damarlara tümör vb durumlar ile dışardan bası olması – Over, testis ve barsak gibi organların torsiyonu ile venöz obstrüksiyon



İNFARKT • Klinikte 3 tip infarkt gözlenir 1. Hemorajik (kırmızı) infarkt 2. Soluk infarkt 3. Septik infarkt



HEMORAJİK ENFARKT Sıklıkla venöz oklüzyonlarda izlenir. • Testis ve over gibi tek venli organlarda venöz infarkt • Dual sirkülasyonlu organlar ( akciğer , ince barsak, karaciğer) • Gevşek yapılı organlarda enfarkt ( akciğer,barsak) – kanın doku içinde toplanmasına izin veren dokular • Konjesyone dokular , • Reperfüzyon durumları (MI sonrası reperfüzyon infarktı)



SOLUK İNFARKT • Arteryal ve solid organlarda oklüzyon • böbrek, kalp , dalak, pankreas ve solid organlar



Septik infarkt • Enfekte kalp kapaklarındaki bakteriyel vejetasyonlardan embolinin kopması sonrası gelişen okluzyon durumlarında



ŞOK • Hipovolemik şok: Çocuklarda en sık görülen şok tipidir.Temel neden kan volümündeki azalmadır • Kardiyak şok: Myokardın pompalama yetersizliğinden kaynaklanır • Nörojenik şok: Periferik vasküler yatakta vazomotor tonusun kaybına bağlı azalan doku perfüzyonu sonucu gelişen şoku ifade eder. • Anafilaktik şok: Tip I hipersensitivite sonucu ortaya çıkan sistemik vazodilatasyon ile karekterize tablodur. • Septik şok: Sistemik mikrobiyal infeksiyonlarla gerçekleşir



ŞOKTA (İSKEMİDE) ORGANLARDA OLUŞAN DEĞİŞİKLİKLER • Beyin: İskemik ensefalopati gelişir.(Water-sheed enfarkt, yeni doğanda germinal matriks kanamaları, periventriküler lökomalazi) • Kalp: Fokal veya multiple koagülasyon nekrozları, subendokardiyal hemorajileri ve kontraksiyon band nekrozları izlenir. • Böbrekler: Bilateral yaygın akut tubüler nekroz • Akciğerler: Hipoksik hasara en dirençli organlardır diffuz alveolar hasar oluşumu (ARDS). Bu durumda akciğerlerde yaygın hyalen membran birikim izlenir. • Sindirim Sistemi: Mukozalarda hemoraji ve nekrozlar • Adrenaller: Kortekste lipid azalması • Karaciğer: Hepatositlerde yağlanma ve sentrilobuler nekroz



TUS SORUSU Ateşli silah yaralanması nedeniyle getirilen 20 yaşındaki hastada, bir saat sonra taşikardi, deride soğukluk ve ıslaklık gelişiyor; kan basıncı 70/30 mmHg olarak bulunuyor. Aşağıdakilerden hangisi bu hastada gözlenebilecek değişikliklerden biri değildir? A) Akut tübüler nekroz B) Akut diffüz glomerülonefrit C) Subendokardiyal kanama D) Adrenal kortikal hücrelerde lipid deplesyonu E) Karaciğerde santral hemorajik nekroz E-2009



Venöz pulmoner emboliler en sık aşağıdaki Bölgelerin hangisinden köken alır? A) Pelvis venleri B) Dizin üstündeki bacak venleri C) Dizin altındaki bacak venleri D) İnferior vena kava E) Renal venler E-2004



Tromboz gelişiminde aşağıdakilerden hangisinin Rolü yoktur? A) von Willebrand faktör eksikliği B) Hiperviskozite C) Hiperkoagülasyon D) Staz E) Endotelyal zedelenme N-2005



NEOPLAZİ



NEOPLAZİ Neo  yeni



plazi  gelişim



Benign,malign •Parankim  neoplastik doku •Destek doku stroma Skiröz Medüller



(yoğun fibrozis = desmoplazi)



İSİMLENDİRME BENİGN TÜMÖRLER



Epitelyal tümörler •



Adenom ( bez yapılar )



•



Kistadenom (bez yapıları + kist) , bazılarında papiller yapılar



•



Papiller kistadenom (bez + kist+ projeksiyonlar)



glandular/tubular yapılar



tübüler yapılar ve kistlere ek olarak kistik boşluklalara uzana papiller yapılar



• Papillom (epitelden parmak benzeri çıkıntı) • Polip ( mukozal papillomlar )



İSİMLENDİRME Benign Mezenkimal Tümörler: isminin sonuna om/oma eki Lipom,kondrom,osteom… Dikkat her om ile biten benign değildir. Seminom, Mezotelyoma, Lenfoma, Melanom, Hepatom om/oma eki almalarına rağmen malign tümörlerdir Trifazik tm: Hem epitelyal, mezenkimal ve blastomer dokular bulunur. Wilms tümör Trifazik boyanma gösteren tümör: Anjiyomyolipom Collision tümör: Aynı lokalizasyonda farklı iki kanserin bir arada bulunmasına denir. Fakat bu kanserlerin sınırlarının belirgin olarak ayrılmış olması gerekir. (örn: karaciğerde hepatosellüler kanser ile kolanjiyosellüler kanserin bir arada olması)



İSİMLENDİRME MALİGN TÜMÖRLER Kanser epitel hücrelerinden Sarkom ise mezenkimal hücrelerden orjin alan malign tümörlere denir. Glandüler yapılar oluşturan malign tümöre adenokarsinom denir.



BAZI TÜMÖRLER Teratom birden çok germ tabakasından gelişir. En sık sakrokoksigeal gölge Mikst tümör bir germ hücre tabakasında gelişen fakat birden fazla parenkimal hücre tipi (diverjan differansiasyon) Hibernom kahverenkli lipom



Tümör benzeri kitleler • Hamartom – bir dokunun normalde bulunduğu yerde disorganize nonneoplastik çoğalması



• Koristom / ektopi – bir dokunun olması gereken yer dışında olması



BENIGN VE MALIGN TM AYıRıMı •Metastaz (en önemli fark) •Diferansiasyon ve anaplazi •Büyüme hızı •Mitoz •Lokal invazyon Benign ve malign tümörlerin karşılaştırılması Major Özellikler Benign tümörler Malign tümörler Metastaz Yok Sık Differansiasyon/Anaplazi İyi differansiasyon Az differansiye yada yok ( Anaplazi ) Büyüme hızı Yavaş,durma ve regresyon Değişken,bazen çok hızlı olabilir.Mitoz az ve tipik olabilir.Mitoz sık ve atipik Lokal invazyon Yok Sık



DİFFERANSİASYON tümörün köken aldığı hücreye morfolojik ve fonksiyonel olarak benzemesi Skuamoz c.ca= keratin sentezi ( keratin pearls ) Hepatosellüler ca = safra sentezi Endokrin kanser hücrelerinin hormon sentezlemesi ANAPLAZİ = farklılaşmanın hiç olmaması, differansiasyonun total kaybı



1.



ANAPLASTİK HÜCREDE OLUŞAN MORFOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Pleomorfizm Tümör hücrelerinin ,çekirdeklerinin şekil ve boyutlarının birbirinden farklı olması



2.



Çekirdek morfolojisinde anormallikler Hiperkromazi , nukleus / sitoplazma oranında artış , multinuk, nukleol büyümesi



3. 4.



Mitoz sıklığında artış atipik mitozlar Polarite ( maturasyon ) kaybı Düzensiz , daha anarjik kümeler ve yığınlar oluşturması



Displazi • Epitel hücrelerinde pleomorfizm, hiperkromazi, nukleomegali ve anormal mitozlarla karekterize düzensiz proliferasyona denir. • Sıklıkla METAPLASTİK dokulardan gelişir.



• Displazi geriye dönebilir – Displazi hafif ise ve epitelin 1/3 alt kısmını tutuyorsa grade 1 displazi – Displazi orta ise ve epitelin 2/3 altı kısmını tutuyorsa grade 2 displazi – Displazi ağır ise ve epitelin tüm katmanlarını tutuyorsa grade 3 displazi (in situ karsinom)



BÜYÜME HIZI • Benign tümörler yavaş büyür (sıklıkla) • Malign tümörler hızlı büyür(sıklıkla) • İnfiltratif büyüme: çevreye doğru düzensiz, saldırgan büyüme • Ekspansif büyüme: çevre dokuyu iterek düzgün sınırlarla büyüme



• Lokal invazyon: Komşu dokulara yayılma anlamına gelmektedir.



METASTAZ • Malign tm hücrelerinin – Vasküler yol ile ayrılıp uzaklara taşınması – Primer tümör kitlesi ile bağlantısı olmayan kitleler oluşturması



• Maligniteyi gösteren en önemli kriter • Hasta sürvini azaltan en önemli prognostik parametre • Metastaz yapmayan iki malign tm – Bazal hücreli deri kanseri – Astrositomalar



• En sık metastaza uğrayan organlar  Akciğer ve Karaciğer • Metastaza dirençli iki doku  Kıkırdak , Arter duvar • En az metastaz  İskelet kası ve Dalak



METASTAZ YOLLARI • Lenfatik yayılım Karsinomlar lenfatik yayılır. kanserler en sık lenf nodlarına – Fakat tiroid foliküler kanseri, prostat kanseri, renal hücreli kanser ve hepatosellüler kanserde hematojen metostazlar da sıktır



• Hematojen yayılım Sarkomlar hematojen yayılır. Venöz yolla metastaz yaparlar. En sık akciğere sonra karaciğere yayılırlar



METASTAZ YOLLARI • Vücut kaviteleri yoluyla metastaz: Mezotelyoma  plevral boşluk krukenberg tümörüabdominal boşluk



• BOS ile yayılım – Medulloblastoma ve ependimom



• Venlere invazyon ile yayılım – Renal hücreli kanser, Hepatosellüler kanser, Wilms tümörü ve adrenokortikal kanser



• Paravertebral pleksus yoluyla yayılım – Tiroid ve prostat karsinomarı



• Sentineal lenf nodu – Primer tümörden lenfatik drenaj alan ilk lenf noduna



• Sentineal lenf nodu biyopsisi – melanom, kolon kanseri gibi bir çok tümörde çok önemlidir.



• Skip metastaz – Tümörün kendisine yakın lenf düğümüne metastaz yapmayıp daha uzaktakine yayılmasına denir. • Niye: venöz-lenfatik anastomoz, inflamasyon veya radyasyon sonucu lenfatik kanal obstrüksiyonu



• tümörün çevresindeki lenf nodu şişkinliğinin iki nedeni olabilir – Tümörün metastazı yada reaktif hiperplazi.



• Tümör çevresindeki lenf nodunda en sık izlenen reaktif hiperplazi – medüller hiperplazidir



İNSİTU KANSER ile İNFİLTRATİF KANSER



• Aralarındaki en önemli fark – Bazal membran invazyonu veya Stromal invazyon



KANSER EVRELENDİRME VE DERECELENDİRMESİ • Evrelendirme (Stage): – Klinik yayılımı gösterir. Prognozla daha yakından ilişkilidir.



• Derecelendirme (Grade): – Farklılaşma derecesini gösterir. – İyi differansiye-kötü differansiye – Grd 1,2,3,4



KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ • En sık görülen maligniteler erkekte prostat, kadında memedir. • En çok ölüme neden olan her iki cinste de akciğerdir. • Kadınlarde en sık ölüme yol açan 3 kanser akciğer kanseri, meme kanseri ve kolon kanseridir. • Erkeklerde en sık ölüme yol açan 3 kanser akciğer kanseri, prostat kanseri ve kolon kanseridir. • Kolon kanserleri hem görülme, hem ölüm sıralamasında her iki cinste de üçüncüdür.



KANSERE GENETİK PREDİSPOZİSYON • Kalıtsal gelişimli kanserler – Daha erken yaşlarda başlar, sıklıkla multisentrik ve bilateral yerleşimli olurlar ve prognozları kötüdür.



• Kalıtsal gelişimli kanserler 3 kategoride incelenir. 1-Otozomal dominant geçişli kanserler 2-DNA tamir bozukluğu olup otozomal resesif geçişli kanserler 3-Familyal kanserler



KALITIMSAL KANSER SENDROMLARI OTOZOMAL DOMİNANT GEÇİŞLİ KANSER SENDROMLARI Gen RB P53 P16/INK4A



Kalıtsal yatkınlık Retinoblastom Li-Fraumeni sendromu Familyal melanom sendromu



APC



Familyal adenomatöz polipozis sendromları



NF-1,NF-2 BRCA-1,BRCA-2 MEN1,RET



Nörofibromatozis 1,2 Meme ve Over tümörleri Multiple endokrin neoplazi 1,2



MSH2,MLH1,MS H6 PTCH



Lynch sendromu



PTEN LKB-1 VHL



Cowden sendromu Peutz-Jeghers sendromu Renal hücreli kanser



Neovid basal hücreli kanser sendromu



DNA TAMİR BOZUKLUĞU İLE GİDEN OTOZOMAL RESESİF GEÇİŞLİ KANSERLER



Ataksia Telenjektazi Xeroderma Pigmentozum Bloom Sendromu Fankoni anemisi



• Retinoblastoma; kalıtımsal özelliği en yüksek olan tümördür (%40 vakada ailesel geçiş gösterir). • HNPCC(lynch) sendromu – En sık görülen kanser predizposizyon sendromudur.



ÇEVRESEL FAKTÖRLER VE COĞRAFİK DAĞILIM MESLEKİ KARSİNOJENLER Etken Asbestoz



Malignite Meslek Akciğer,mezotelyoma,larin Sanayi(ısı yalıtımı,inşaat,gemi endüstrisi),topraklar k,GIS ve böbrek Arsenik Akciğer ve deri Metal eritme, metal alaşımları, elektrikli iletken aletler, ilaç, hemangiosarkomu herbisid fungusit, yeraltı suları Benzen Lösemi, Hodgkin hastalığı Çözücü yağlar, özellikle boya, lastik, temizleme ürünleri ve deterjanlar Berilyum Akciğer Uzay araçları ve yakıtları, nükleer reaktörler ve uzay araçlarında kullanılar hafif metal alaşımları Kadmium Prostat Sarı pigment ve fosfor içerir. Lehimlerde bulunur. Bataryalar ve kaplama metallerinde Krom Akciğer Metal alaşım, boya sanayi Etilen oksit Lösemi Meyve- fındık olgunlaştırıcıdır. Gıda sanayi, roket yakıtı, sterilizasyon. Nikel Burun, nazal sinüsler, Nikel kaplama, seramik, pil, paslanmaz bileşikleri akciğer ca çelik üretimi Radon Akciğer ca Uranyum tozları, yeraltı madenleri, taş ocakları Vinil klorid Karaciğer anjiosarkomu



Soğutucu, plastik yapıştırıcıları, plastik malzeme üretimi



RADYASYON •Güneş ışığı , x ışınları , nükleer füzyon Lösemi en sık Tiroid papiller ca Meme ca Kolon, akciğer ca



•Kromozom kırılması , translokasyon , nokta mutasyon , ras aktivasyonu , Rb inaktivasyonu •DNA da primidin dimerleri



MİKROBİAL ONKOGENEZ



•HTLV-1 Yetişkin T hücreli lenfoma ve lösemi TAX proteini  IL-2 aktivasyonu



•HPV (16,18,31) E6 ile p53 E7 ile Rb inaktive eder Vulva , vajen , servix ca Anus , oral mukoza , dil özefagus Larinks ca



MİKROBİAL ONKOGENEZ •EBV Lmp-1 aracılığıyla bcl-2 aktivasyonu Hodgkin, nonhodgkin B lenfoma Burkitt Nazofarinks ca



•HHV-8 Kaposi sarkomu , B hücreli efüzyon lenfoması, Mult M



Hep B  x proteini HCC Hep C  core proteini HCC H.PYLORİ: Mide lenfoması (MALTOMA) ve adenokarsinomu nedenidir. Onkogenik proteini



Cag A



KRONİK İNFLAMATUAR DURUMLAR VE KANSER



Patolojik Durum İlişkili Tümörler Asbestozis, Silikozis Mezotelyoma, Akciğer kanseri Kronik Bronşit



Akciğer kanseri



Kronik Sistit



Mesane kanseri



Kronik Pankreatit Kronik Reflü,Barret Gingivit, Liken planus İnflamatuar Barsak Hastalığı Liken skleroz Sjögren, Hashimato



Pankreas kanseri Özefagus adenokanseri Oral kavite kanseri (SCC)



Opistorsis, Kolanjit



Etyolojik Ajan Asbest fibrilleri, Silika partikülleri Silika,Asbest,Sigara (peroksitler, nitrozaminler) Kronik üriner kateter irritasyonu Kronik alkolizm



Kolorektal kanser, İB kanseri Vulvar SCC MALT lenfoma ENFEKSİYÖZ AJANLARLA İLİŞKİLİ KANSERLER Kolanjiyosellüler karsinom, Kolon kanseri Safra asitleri



Kronik kolesisti Gastrit, ülser Hepatit Mononükleozis AIDS



Safra kesesi kanseri Mide kanseri, MALTOMA Hepatosellüler karsinom Hodgkin, B hücr. NonHodgkin SCC, NonHodgkin lenfoma, Kaposi sarkomu, Efüzyon lenfoması, Hodgkin lenfoma, Serviks kanseri



Bakteri, taşlar H.pylori Hep B ve C EBV HIV,HHV-8,EBV, HPV



Kronik Sistit



Mesane, Karaciğer, Rektal



Şistmiyazis



Aşağıdakilerden hangisi benign mezenkimal bir tümör değildir? a) Fibrom b) Kondrom c) Osteom d) Lipom e) Adenom



Aşağıdakilerden hangisi benign epitelyal bir tümördür? a) Seminom b) Melanom c) Lenfoma d) Papillom e) Hepatom



Bağ dokusu stromasının aşırı derecede artmış olduğu tümöre ne ad verilir? a) b) c) d) e)



Medüller karsinom Skiröz karsinom Adenokarsinom Solid karsinom Teratom



N-2000



Malign mezenkimal tümörler (sarkomlar) en sık hangi yol ile metastaz yapar? A) Hematojen B) Lenfatik C) Cerrahi ekim D) İmplantasyon E) Kontakt yayılım Nisan95 , Eylül 2003



Aşağıdakilerden hangisi malign epitelyal bir tümördür? A) Kistadenom B) Hepatom C) Papillom D) Adenom E) Matür teratom



E-2011



Aşağıdakilerden hangisi tümör hücrelerinin köken aldıkları dokunun hücrelerine morfolojik ve fonksiyonel olarak benzerlik derecesini ifade eder? A) İnvazyon B) Atipi C) Anaplazi D) Diferansiyasyon E) Pleomorfizm Eylül 2002



Ultraviyole ışınlarının kanser yapıcı en önemli etkisi aşağıdakilerden hangisidir? A) Apopitozu inhibe etmesi B) DNA da pirimidin dimerleri oluşturması C) Hücrede latent virusları aktive etmesi D) Kök hücreleri proliferasyona zorlaması E) Hücre farklılaşmasını inhibe etmesi Eylül 2009



Agust 2017



Tümör hücrelerinin biçim,büyüklük ve boyanma özellikleri açısından birbirlerinden farklı olmaları durumuna ne ad verilir?



A) Atipi B) Pleomorfizm C) Anaplazi D) Displazi E) Andiferansiasyon Eylül 2004



Malign neoplazmlarda hücre differansiasyonunun kaybını ifade eden terim aşağıdakilerden hangisidir ? A. Pleomorfizm B. Hiperkromazi C. Displazi D. Anaplazi E. Aplazi MAYIS 2011



Aşağıdakilerden hangisi yerleştiği organın matür hücre ve dokularında organizasyon bozukluğu gösteren kitle oluşumu ile karakterizedir ? A) Germinom B) Teratom C) Koristom D) Hamartom E) Melanom E-2005



Kaposi sarkomu , malign lenfomalar , multipl myelomda rolü olduğu düşünülen virüs hangisidir ? A) HHV-8 B) EBV C) HIV D) HPV E) HZV N-2005



İnsan Herpes virus 8 aşağıdaki lenfoma tiplerinden hangisinin gelişiminde rol oynar A) Primer efüzyon B) Afrika tipi Burkitt C) Lenfoplazmasitik D) Marjinal zon E) Mikozis fungoides



E-2011



Aşağıdaki hastalıklardan hangisinin patogenezinde Epstein-Barr virusunun rolü gösterilmemiştir? A) Hodgkin lenfoma B) Burkitt lenfoma C) Nazofarenks karsinomu D) Molluscum contagiosum E) Enfeksiyöz mononükleoz



E-2011



E-2013



KARSİNOGENEZ MEKANİZMALARI



•Protoonkogenler •Kanser supresor genler •Apoptozis regüle eden genler •DNA tamirinden sorumlu genler



PROTOONKOJENLER



1. Büyüme Faktörleri 2. Büyüme Faktör Reseptörleri 3. Sinyal İleti Proteinleri 4. Nükleer regülatör proteinler 5. Hücre siklus regülatörleri



1. Büyüme Faktörleri



• Sis protoonkogenin overekspresyonu astrositom ve osteosarkom gelişimi • Hst-1 overekspresyonu mide kanseri gelişimine neden olur.



2. Büyüme Faktör Reseptörleri



• EGF Reseptörleri – Erb-B1 gliom ve AC squamoz ca – Erb-B2 meme ve over ca



• Nörotropic Factor reseptörü – RET ( NM ile )



• MEN Sendromları , medüller tiroid ca , sporadik papiller tiroid ca



• Stem cell faktör Reseptörü – Kit ( NM İle )



• GIST • Diğer yumuşak doku tümörleri



3. Sinyal İleti Proteinleri



• GTP bağlayanlar – RAS  en sık onkogen anomalisi • Kolon akciğer pankreas ca K-RAS



• Abl ( nonreseptör tirozin kinaz ) – Translokasyon 9/22 KML , ALL



• RAF ( Ras sinyal iletimi )



– M.melanom , Nevüsler



• WNT sinyal iletimi – Beta catenin  hepatoblastom, HCC



4-Nükleer regülatör proteinler



• Myc, Myb, Jun, Fos, Rel onkogenleri • Myc onkogeni en sık görülen transkriptör faktör gen bozukluğudur.



EYLÜL 2013



5. Hücre siklus regülatörleri



• Siklinler ve sikline bağımlı kinazlar (CDK) – GI den S fazına geçişte görev alırlar.



• Siklin D geni mutasyonlarında – Mantle cell lenfoma, meme kanseri ve özefagus kanseri riski artar.



• Sikline bağımlı kinazlar • Glioblastom ve bazı sarkomlar



ONKOGENLERIN GELIŞIM NEDENLERI VE ÖNEMLI ÖRNEKLERI



Nokta mutasyonlar En sık RAS mutasyonu RAS mutasyonu En sık görülen sinyal ileti proteini mutasyonu ve insan tümörlerinde en sık görülen onkogen anomalisi En sık pankreas adenokarsinomu



• Kromozomal Translokasyonlar – C-myc  t(8-14) Burkitt lenfoma – Bcl-2 gen overekspresyonu (IgHC)  t(14-18) folikuler B hücreli lenfoma – Abl translokasyonu t(9;22) tirozin kinaz aktivasyonu ile KML – Cyclin D translokasyonu t(11;14)



ONKOGENLER • Gen Amplifikasyonu N-Myc amp  Nöroblastom c-erb B2 amp  Meme ca N-myc amp  Küçük hücreli akciğer ca L-myc amp  Küçük hücreli akciğer ca



Onkogenler ve aktive oldukları Translokasyonlar Kronik Myeloid Lösemi 9;22



ABL



Akut Lösemi (AML,ALL) Burkit Lenfoma



8;21- 15;7



AML, ETO, PML,RARA



8;14



c-myc translokasyonu IGH geni



ile



Mantle cell lenfoma



11;14



Cyclin translokasyonu IGH geni



ile



Foliküler Lenfoma



14;18



IGH geni



T hücreli ALL



10;14



TCRA geni



Ewing sarkomu



11;22



EWSR1 geni



Prostat adenokanseri



21;21-7;21-17;21 ETV,ERG,TMPRS



TÜMÖR SÜPRESOR GENLER



p53 geni • En sık hasarlanan tümör süpresör gen p53dür. – Lokalizasyonu 17p13. – Tümörlerin %50’sinde p53 homozigot mutasyonu (+)



• Esas fonksiyonu; – DNA hasarlı hücrelerde hücre döngüsünü ve mitoz siklusunu durdurmak. – Hücreyi tamir etmek, tamir edilemiyorsa – Apoptozisi başlatmak



Li Fraumeni sendromu • P 53 tek alelinin kalıtsal mutasyonu olan hastalardır. – Diğer alelin mutasyonu sonrası malign tümörler gelişir.



• Malign tümör gelişme ihtimali 25 kat artar. • Sarkomlar, meme kanseri, lösemi,, beyin tümörleri adrenal korteks kanseri



P 53’ün Fonksiyonları • Mitozu inhibisyonu: p21 proteini • DNA onarımı: GADD-45 aktivasyonu • Apoptozisi başlatmak: Bax ile • Tümör angiogenezisi inhibisyonu: Trombospandin



HÜCRE SİKLUSU



HÜCRE SİKLUSU KONTROLÜ • Hücre bölünmesinin 2 ana kontrol noktası vardır. Kopyalama (S) öncesi G1  S (en sıkı kontrol) Çoğalma ( M ) öncesi G2  M



HÜCRE SİKLUSU KONTROLÜ • Hücre bölünmesinin en sıkı kontrol edildiği nokta G1 → S geçişidir. • G1  S geçişinde etkili olanlar – Rb tümör supresor gen (siklusu baskılar) – Cyclin,CDK protonkogen (siklusu hızlandırır) – P 53 ve ürünleri (CDK İnhibitörleri p16,p21,15...) tumor supresor gen (siklusu baskılar)



Rb GENİ • Retinoblastomun fosforile hali inaktifdir. – Siklinler(Cyclin) ve sikline bağımlı (dependent) kinazlar (CDK)  Rb fosforilasyonu (İNAKTİF) – CDK inhibitörleri ise CDKları inhibe eder.



• Kalıtsal mutasyonu – osteosarkom ve retinoblastom



• Somatik mutasyonu – meme kanseri ve küçük hücreli Ac kanserleri



BRCA-1 ve 2



• BRCA-1 BRCA-2



– Tümör supresör genlerdir ve ayrıca DNA onarımı ile ilgili genlerdir – BRCA- 1 meme ve over CA



• Familyal meme kanserli olguların %80’inde BRCA1 ve BRCA-2 geni pozitiftir



E-Cadherin geni • İntersellüler bağlantılarda bulunur İnvaziv gastric ca



APC geni APC: Familyal adenomatöz polipozis koli sendromu •WNT sinyal iletimi •Beta-catenin inhibisyonu



NF-1,NF-2 geni • NF-1 geni GTP’ase aktivitesi olan neurofibromin proteinini kodlar. NF-1 geni inaktive olunca GTPase aktivitesi azalır. Böylelikle Ras’ın GTP’ye bağlanarak aktive oluşu hızlanır ve sinyal iletimi durmaksızın devam eder. • NF-2 (nörofibromatozis 2)



•INK4a/ARF •P16 ( Rb’yi yerinde aktif tutar) ve p14 (p53’ün yıkılmasını



engeller) genlerini üretir. •mutasyonu mesane, baş-boyun tümörleri, ALL gibi birçok tm



•SMAD2 ve 4



• TGF-β yolunda



•Pankreas kanserlerinde TGF-β yolunda mutasyon %100 olarak izlenir. Kolon kanserlerinde bu oran %83



•PTEN



•Kalıtsal mutasyonu  COWDEN sendromu •PI3K/AKT yolunda rol oynar.



APOPTOZİSİ REGÜLE EDEN GENLER Apoptozisi artıranlar  P53  Bax  Bak



Apoptozisi engelleyenler  Bcl-2  Bcl-x  Mcl-1



DNA ONARIM GENLERİ 1.



Xeroderma pigmentozum (OR) 



Deri kanserleri



2.



Ataxia Telenjektazi (OR)  X ışınlarına duyarlılık Lenfoid maligniteler, meme kanseri 3. Bloom sendromu (OR)  iyonize radyasyona duyarlı Lösemi ve lenfoma gelişme riski 4. Fankoni anemisi (OR)  nitrogen mustrad gibi ajanlara karşı duyarlılık



 HNPCC (OD) Çekum ve proximal kolonda kanser Kanser poliplerden değil denova gelişir Endomet, over ca riski artmıştır



TÜMÖRLERİN YAYILIM YOLLARI •Kanserler Lenfatik yayılım •Sarkomlar hematojen yayılır en sık Akciğer



Perinöral yayılım gösteren tümörler: Adenoid kistik kanser, Pankreas, meme ve prostat kanseridir



TÜMÖRLERİN YAYILIMI



TÜMÖRLERİN YAYILIMI • E-cadherin azalması • Bazal membrandaki laminine karşı reseptör sayısı artmıştır • İnterstisyel doku glikoproteini fibronektin için reseptör artar • Proteolitik enzimler açığa çıkarır • Jelatinaz , kollojenaz , stromelizin, katepsin D ( meme ca seviyesi artmış )



Epitelden mezenkimale transizyon (EMT) Kanserlerde epitelyal markerlerin (E-cadherin) azalması ve mezenkimal markerlerın upregulasyonu (vimentin, aktin gibi) ile giden süreçtir. Kanserlerde metastaz öncesinde bu sürecin başrol oynadığı düşünülmektedir.



• EMT sürecinde, E-cadherin downregülasyonu yaparak rol oynayan ve metastaz geni olarak adlandırılan genler SNAIL ve TWIST genleridir. • EMT süreci meme kanserlerinde gösterilmiştir.



TÜMÖR ANGİOGENEZİ •Yeni damar oluşumunda etkili 2 faktör bFGF VEGF •TNF-alfa (



makrofajlardan salnır anjiyogeneze yardımcı olur )



•Anti angiogenetik faktörler Trombospandin-1 ( P53 kodlar )



Angiostatin Endostatin Tumstatin



TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN SİSTEM HÜCRELERİ Sitotoksik T lenfositler



Özellikle virüslerle oluşan tümörlere karşı aktif hücrelerdir CD8 T lenfositler tümöral hücrelerin MHC-I molekülüne bağlanarak etki gösterir



Natural Killer Hücreler



Emir almadan, sensitize olmadan tümör hücrelerini öldürürler IL-2 ve IL-15 ile aktive olurlar Tümör hücrelerini direk sitotoksik etkiyle ve antikora bağlı sellüler toksisite ile öldürürler



Antikorlar



Kompleman aktivasyonu ve NK hücreleri tarafından ADCC oluşur



Makrofajlar



Tümöral hücrelerini oksijen radikalleri ve TNF alfa ile öldürürler.



Paraneoplastik sendromlar Klinik sendrom Endokrinopatiler Cushing Sendromu



Uygunsuz ADH sekresyonu Sendromu Hiperkalsemi



Altta yatan kanser/ler



Oluşum mekanizması



Akciğer küçük hücreli kanseri



ACTH ve ACTH benzeri



Pankreas kanseri



maddeler



Nöronal tümörler Akciğer küçük hücreli kanseri



ADH ve atrial natriüretik



İntrakranial neoplazmlar



hormon



Akciğer skuamoz kanseri



Paratiroid hormon benzeri



Meme kanseri



peptitler TGFα, TNFα, İL-1



Renal hücreli kanseri Yetişkin T cell lösemi-lenfoma Over kanseri



Paraneoplastik sendromlar Hipoglisemi



Karsinoid sendrom Bronkial adenom (karsinoid tm) Polistemia



Fibrosarkom



İnsülin ve insülin benzeri



Diğer mezenkimal tümörler



hormonlar



Hepatosellüler kanser Pankreatik adenokarsinom



Serotonin, bradikinin



Gastrik karsinom Renal hücreli kanser Serebellar hemangioblastoma



Eritropoetin



Hepatosellüler kanser Nöro-Muskuler Sendromlar Lambert-Eaton Myastenik Sndr. Santral ve Periferik sinir sistemi hastalıkları



Ac küçük hücreli kanseri Bronkojenik kanseri Meme kanseri



İmmunolojik



Paraneoplastik sendromlar Dermatolojik Hastalıklar Akantozis Nigrikans



Mide, Akciğer, Uterus kanseri



İmmünolojik;EGF sekresyonu



Dermatomyozit



Akciğer ve meme kanseri



İmmünolojik



Akciğer adenokanseri



?



değişiklikler



Pankreas kanseri



Adenokarsinomların



Venoz trombozis (Trousseau



akciğer adenokanseri



ürettiği müsin pıhtılaşmayı



fenomeni)



diğer kanserler



başlatır.



Nonbakterial T. Endokardit



İleri evre kanserler



Hiperkoagülabilite



Kırmızı hücreli aplazi(anemi)



Timik neoplazmlar



?



Nefrotik sendrom



Değişik kanserler



Tümör antijenleri ve İmmun



Kemik, Eklem, Yumuşak doku değişiklikleri Hipertrofik osteoartropati, kaşık tırnak Vasküler ve Hematolojik



kompleksler



TÜMÖR MARKERLERI (BELİRLEYİCİLERİ) Hormonlar Kalsitonin Katekolaminler Human koryonik gonadotropin (HCG)) Onkofetal antijenler: Karsino embriojenik antijen (CEA)



Medüller tiroid kanseri Feokromositoma ve ilişkili tümörler Trofoblastik tümörler Non seminomatöz testiküler tümörler Kolon kanseri Pankreas kanseri Mide kanseri Akciğer kanseri Kalp kanseri



TÜMÖR MARKERLERI (BELİRLEYİCİLERİ)



Alfa Feto Protein (AFP)



Hepatoselüler karsinom



Nonseminomatöz germ hücreli testis tümörleri İzoenzimler: Prostatik asit fosfataz (PAP) Nöron spesifik enolaz(NSE)



Prostat kanseri Küçük hücreli akciğer kanseri Nöroblastoma



Müsin ve diğer glikoproteinler: CA 125 CA 19-9 CA 15-3 Yeni moleküler markerlar Gayta ve serumda P53,RAS Gayta ve serumda APC Balgam ve serumda p53, RAS İdrarda p53



Over kanseri Pankreas ve kolon kanseri Meme kanseri Kolon, Pankreas kanseri Kolon kanseri Akciğer kanseri Mesane kanseri



TÜMÖR MARKERLERI (BELİRLEYİCİLERİ) • MAGE: Melanin antijen geni melanin dahil birçok tümörde (akciğer, karaciğer, mide ve özefagus kanseri) yüksekliği izlenen antijendir. GAGE,BAGE ve RAGE diğer yeni bulunan tümöral antijenlerdir.



İNTERMEDİAR FLAMANLAR



İntermediate flamenler tümörün köken aldığı dokunun tesbitinde kullanılırlar. •Sinovial sarkom, mezotelyoma, menenginoma hem sitokeratin hem vimentin boyanırlar



İNTERMEDİAR FLAMANLAR İNTERMEDİER FLAMENT VE BULUNDUĞU KANSERLER Sitokeratin



Karsinomlar ve mezotelioma



EMA



Epitelyal Membran Antijeni (bütün kanserler)



Leucocite Common Antigen LCA (CD45)



lenfomalar



Desmin



Çizgili ve düz kas tümörleri



Vimentin



Mezenkimal tümörler, bazen de karsinomlar.



Nörofilament(NSE)



Nöronal tümörler



Sinaptofizin



Nöronal tümörler



Glial filament



Glial tümörler



S-100



Malign melanom, nörojenik tümörler, mezotelyoma



HMB-45



Malign melanom



Kromagranin



Endokrin organ kanserleri



Aşağıdakilerden hangisi tümör süpresör genlerinden değildir? a) p53 b) RB c) MYC d) APC e) E-Kaderin



27 yaşında kadında memesinde kitle gelişmesi üzerine yapılan biyopside yüksek dereceli invaziv duktal karsinom bulunuyor. Hastanın annesinde ve teyzesinde de meme kanseri, kız kardeşinde ve teyzesinin kızında over kanseri öyküsü bulunmaktadır. Hastada öncelikle hangi gen mutasyonu düşünülmelidir? a) ERB B1 b) p53 c) BRCA-1 d) PTEN e) ERB B2



A.Vasküler endotelyal büyüme faktörü B.Fibroblast büyüme faktörü C.Trombospandinler D.Anjiyopoetinler E.HIF-1 N-2015



Aşağıdaki genlerden hangisi, normal formunda hücre genomundaki zedelenmeyi saptayarak, hücre DNA sının onarımını veya apopitozisi başlatır? a) Sis b) myc c) Ras d) p53 e) erb.B2 N-2001



Aşağıdakilerden hangisinde DNA onarım mekanizmaları defektif değildir? a) Kseroderma pigmentozum b) Fankoni anemisi c) Bloom sendromu d) Ataksi-telenjiektazi e) Familial adenomatöz polipozis E-2005



Hücre siklusunda G1/S fazı geçişinde rol alan bir tümör supresör genin fonksiyonel tek aleli ile doğan çocukta, 6 yıl içinde malign bir neoplazm gelişiyor. Bu neoplazm aşağıdakilerden Hangisi olabilir?



A) Böbrekte nefroblastom B) Akut lenfoblastik lösemi C) Serebellar astrositom D) Nöroblastom E) Retinoblastom N-2006



VASKÜLER HASTALIKLAR



VASKÜLER HASTALIKLAR Damarlarda elastikiyet kaybı ve kalınlaşmaya neden olan 3 hastalık



1. Atheroskleroz 2. Mönckeberg medial kalsifik sklerozu 3. Arteriolosklerozis



ATHEROSKLEROZ •İntima tabakasında yağ ve fibröz doku içeren ( atherom plakları )



ATHEROSKLEROZ Atheroskleroz Risk Faktörleri Major Risk Faktörleri Modifiye edilemeyenler  Erkek cinsiyet  İleri yaş  Genetik anomaliler  Pozitif aile öyküsü Modifiye edilebilenler  Hiperlipidemi  Hipertansiyon  Sigara içimi  CRP ( İnflamasyon )  Diyabet



Minör Risk Faktörleri          



İnflamasyon (CRP en sensitif ölçüsü) Obezite, fiziksel aktivite azlığı Stress (A tipi kişilik) Lipoprotein a yüksekliği Trombin Metabolik sendrom Hiperhomosistinemi Aşırı karbonhidrat tüketimi Alkol, doymuş yağ alımı Klamidya Pnömonia (ayrıca HSV,CMV)



Atherogenezde Oluşum Basamakları Endotel hücre hasarı (atherogenezde ilk basamak) Permeabilite artışı  lökosit ve trombosit adezyonu LDL (lipid) birikimi Monosit adezyonu  transmigrasyonu (köpüksü hücre)



PDGF üretimi (adeze olmuş trombositlerden) Düz kas stimülasyonu ve proliferasyonu Tunika intimaya göç Kollojen, ekstrasellüler matriks üretimi (atherogenezde plağın olgunlaşmasını sağlayan son basamak)



ATHEROSKLEROZ Atherom plaklarının 3 komponenti 1. Hücresel elemanlar 2. Konnektif doku fibrilleri (kollagen) ve ekstrasellüler matriks 3. Lipid depozitleri



ATHEROSKLEROZ HÜCRESEL ELEMANLAR •1.hücre  düz kas hücresi



yağlı fibröz ateroma dönüşmesini sağlar



•Yağlı çizgiler  •PDGF düz kas hücrelerinin çoğalmasını sağlar



•2. Hücre  monosit ve köpüksü makrofaj •Ateroskleroz gelişiminde en önemli hücrelerdir. •3. hücre: T lenfositler



ATHEROSKLEROZ Atheroskleroz gelişim evreleri 1. Yağlı çizgilenmeler (Fatty streaks) 1. Dekatta gelişir 2. Ara (intermediate) lezyonlar 3. Atherom lezyonu 4. Fibroaterom lezyonu (Fibröz doku birikimi başlangıcı) 4. Dekatta başlar 5. Komplike lezyon Atherosklerozun öncül lezyonu yağlı çizgilenmelerdir.



ATHEROSKLEROZ



Atherosklerozun en sık görüldüğü yerler sırasıyla; • Abdominal aorta, koroner arterler, popliteal arter, inen torasik aorta, internal karotis arteri ve willis poligonudur.  



En sık abdominal aortada yerleşir. Çıkan aort ve pulmoner arterde görülmez



Aterosklerotik plakta gelişen komplikasyonlar a. Kalsifikasyon b. Ülserasyon, Erozyon, Rüptür:



tromboz gelişimine neden olur!!!



(SORU)



c.Trombozis d. Plak içine kanama: Plağı örten fibröz kapın ruptürü sonrası yüzeydeki ince neovasküler damarlardan kanama gelişir. Sonuç olarak Plak içinde meydana gelen hematom plağın şişmesi ve rüptürüne yol açar.



e. Atheroembolizm f. Anevrizmal dilatasyon: Atherosklerozis kaynaklı basınç artışı, media tabakasında iskemik atrofi ve elastik dokuda kayıp duvarda zayıflığa neden olur ve anevrizma gelişir. 



en sık izlendiği bölge renal arter seviyesi altındaki abdominal aorta



Myokardiyal enfarkt gelişimi için total luminal tıkanıklık gelişmesine gerek yoktur. Yeterki plağımız ülsere yada erozyone olsun enfarktımız her an gelişebilir!!! genç MI hikayeleri !!!!!



FİBRÖZ CAP’IN KALINLIĞI VE STABİLİTESİ ÖNEMLİ!!!!



ARTERİOLOSKLEROZİS Küçük çaplı arter ve arteriollerin kalınlaşması •Hyalin arteriosklerozis  Arteriol duvarında homojen pembe asellüler kalınlaşma  Uzun süreli hafif-orta şiddetli HT ve diyabet  En yaygın böbrek arteriollerinde izlenir  Benign nefroskleroz



•Hiperplastik ( nekrotizan ) arteriosklerozis  Malign HT durumunda  Soğan zarı konsantrik laminer fibröz kalınlaşma  Böbrekte küçülme ve kontraksiyon malign nefroskleroz



ARTERİOSKLEROZİS



Hiperplastik arterioskleroz



hyalin arterioskleroz



MÖNCKEBERG MEDİAL KALSİFİK SKLEROZU •Orta boy ve küçük muskular arterlerin •Tunica mediasında •Bant halka tarzında kalsifikasyon •Kalsifikasyon lümene ulaşmaz •Kadın erkek eşit, ileri yaşlarda



TUS SORULARI Çocuklarda özellikle aortada , intrasellüler lipid depolanmasıyla karakterize aterosklerotik lezyonlara ne ad verilir ? a) b) c) d) e)



Ateromatöz plak Fibroaterom plağı Komplike plak Yağlı çizgilenme Kalsifiye plak N-2005



Aterom plağının gelişiminde intimaya göç ederek çoğalan ve ekstrasellüler matriks elemanlarını oluşturan hücre aşağıdakilerden hangisidir ? a) b) c) d) e)



Makrofajlar Düz kas hücreleri Endotel hücreleri Nötrofiller Lenfositler N-2008



Ateroskleroz en şiddetli ve yaygın olarak aourtun hangi kısmını yerleşir ? a) b) c) d) e)



Ascenden aorta Arcus aorta Torasik aortanın üst kısmı Abdominal aorta Torasik aortanın alt kısmı



Eylül-95



Aşağıdakilerden hangisi aterom plağında görülen komplikasyonlardan değildir ? Yağlı çizgilenme a) b) kalsifikasyon c) Plak içine kanama d) ülserasyon Trombüs gelişimi e)



E-2001



Aterogenezde en erken gözlenen değişiklik aşağıdakilerden hangisidir? A) Düz kas hücresi proliferasyonu B) Monositlerin makrofajlara dönüşüm C) Endotel hücresi zedelenmesi D) Damar duvarında lipoproteinlerin birikimi E) Ekstraselüler matriks proteinleri birikimi MAYIS 2011



EYLÜL 2013



EYLÜL 2013



VASKÜLİTLER



DEV HÜCRELİ ARTERİTLER



•Temporal arterit (50 yaş üstü kadın) Baş boyun damarları GRANULAMATÖZ İLTİHAP



•Takayasu arteriti (40 yaş altı kadın) Aort ve ana dalları GRANULAMATÖZ İLTİHAP



TEMPORAL ARTERİT • Polimyaljia Romatika ( ateş , halsizlik proximal kaslarda omuz sırt ve kalçada ağrı ) % 50 hasta En sık eksternal karotis arter dalları Özellikle temporalis süperfisialis arter Oftalmik arter , vertebral arter... Kalp ve akciğer arterleri tutulmaz 



Bulgular: baş ağrısı, görme kaybı, kilo kaybı, çene klaudikasyonu (çiğnerken çenede ağrı) ve ateşdir



TEMPORAL ARTERİT Tanı = biyopsi ( her zaman + olmayabilir) Mikroskopik inceleme:  Tunika mediada granülomlar ve bunun neden olduğu internal elastik lamina destrüksiyonu, parçalanması 



Noduler kalınlaşmalar ve bunun sonucunda lumende daralmalar



!!!Temporal arterit en sık görülen arterittir. !!! İleri yaşlarda en sık görülen vaskülittir.



Elastik lamina interna destrüksiyonu ve fragmantasyonu



TAKAYASU ARTERİTİ



TAKAYASU ARTERİTİ Nabızsızlık hastalığı HLA DR 4 + •Aort ve ana dalları tutulur ( % 50 pulmoner arter ) Üst ekstremitelerde vasküler yetmezlik belirtileri (uyuşma,soğukluk..) Her iki kol arasında arteryel basınç farkı 



Pulmoner hipertansiyona, kor pulmonaleye ve ayrıca oküler bulgulara (görme kaybı gibi) neden olabilir



Mikroskopik inceleme •Dev hücrelerin olduğu granülamatöz vaskülit •Lezyonlar adventisya-media bileşkesinden başlar



TAKAYASU ARTERİTİ



•Komplikasyon Pulmoner hipertansiyon Aort kökü tutulumu ( aort yetmezliği ) Koroner arter ağızlarının tutulumu ( MI )



POLIARTERITIS NODOZA PAN • •



Orta yaş Küçük orta çaplı arterler



•



HBsAg(+)



ve p-ANCA (-) (Tus)



•



Tutulum sıklık sırası  böbrek, kalp ,karaciğer,GIS , pankreas , testis , iskelet kası , sinir sistemi, deri



•



Tutmadığı damarlar  Aort ve ana dalları , pulmoner damarlar tutulmaz (Tus)



•



PAN arteriol-venül-kapiller gibi küçük damarları tutmaz…



POLIARTERITIS NODOZA Tutulum özellikleri 1. Segmenter tutulum 2. Transmural nekrotizan inflamasyonu 3. Tutulan damarda aktivitenin farklı evreleri



birarada olabilir (Tus)



POLİARTERİTİS NODOSA PAN



Komplikasyon  Damarlarda trombüs oluşumu ve anevrizma



sonucu tıkanıklıklar ve organlarda enfarktlar.



Klinik bulgular 



Yorgunluk, ateş, kilo kaybı, hipertansiyon, abdominal ağrı ve melena, diffüz kas ağrısı ve periferal nörit. Renal arterial tutulum major ölüm sebebidir



KAWASAKİ HASTALIĞI •Çocukluk döneminin koroner arterleri tutan vaskülitidir. 



Ateş, konjonktival ve oral eritem, el ve ayaklarda ödem, avuç içi ve ayak tabanında eritem, deri döküntüleri ve büyümüş “servikal” lenf nodu saptanır. (Mukokutanöz Lenf Nodu Sendromu )



•Koroner arter anevrizma oluşumu (Tus)  Myokardit, perikardit , kalp dilatasyonu , MI



•Mikroskopik inceleme •m-PAN’a benzer nekroz ve inflamatuar hücre infilt., fakat lezyonlar daha çok intimada ve fibrinoid nekroz çok az



endotel ve düz kas hücrelerine karşı gelişen otoantikorlar



BUERGER HASTALIĞI (TROMBOANJİNİTİS OBLİTERANS) •Orta çap arter trombozu ( radiyal , tibial a ) •Damar sinir paketi tutulur •Çok sigara içen orta yaş erkeklerde (Tus) •Sık nüks ve iyileşme peryotları 



Raynaud fenomeni, gezici tromboflebit, , ekstremite ve dokularda iskemiye bağlı ülserasyonlar, gangrenler ve ileri evrelerde istirahatte bile ağrı



•İstirahatte bile ağrı ( sinire yayılım ) •Mikroskopik incelemede: •Damarlarda luminal trombus ( merkezde nötrofil olan mikroabseler ve



çevresinde granulamatöz inflamasyon ) ile karekterize



Damar lümeni trombüs ile oklüde Ok  abse alanını göstermekte



GRANÜLOMLU POLİANJİTİS (ESKI ADı : WEGENER GRANÜLOMATOZİSI)



40 yaş erkekler Üst solunum yolları, böbrek ve akciğerler tutulur Küçük damarlar (AVK) Nekrotizan vaskülit c-ANCA(+) sık görülen klinik bulgular:  Nekrotizan pnömoniler, sinüzit, nazofaringeal mukozal ülserler, renal hastalık bulguları 



YÜKSEK MORTALİTE



GRANÜLOMLU POLİANJİTİS (eski adı : WEGENER GRANÜLOMATOZİSi)



Klinik bulgular: üst ve alt solunum yolu mukozasında nekrotizan granulomlar ve vaskülitle çevrelenmiş ülseratif lezyonlar



•akciğer küçük arter ve venlerinde granulamatöz vaskülit •Böbrekte nekrotizan veya kresentik glomerülonefrit •En sık fokal segmental proliferatif veya nekrotizan glomerulnefritdir. •En ciddi tutulum ise kresentrik glomerulnefrit



GRANÜLOMLU POLİANJİTİS (eski adı : WEGENER GRANÜLOMATOZİSi) Mikroskopik inceleme: •İnflamatuar odak ve bol eozinofil lökosit bulunabilir. Granülomlar.



Sınırlı formunda sadece akciğer tutulumu Diffüz formunda böbrek, akciğer dışında göz, deri, kalp gibi bir çok organı tutabilir !!!!(PAN’ a benzer fakat burada akciğer tutulumu izlenir, PAN-da izlenmez)



CHURG--STRAUSS CHURG SENDROMU



Allerjik Granülamatozis ve Anginitis 



Astım, eozinofili, alerjik rinit, akciğer infiltrasyonları ve ekstravasküler granülomlar







en sık AC Kalp , periferik sinirler , deri



•En sık ölüm sebebi kalp yetmezliği • p-ANCA (+) % 50 •Mikroskopik inceleme 



belirgin eozinofil ve lökosit infiltrasyonu, nekroz odakları, granülomatoz reaksiyon



MIKROSKOPIK PAN Lökositoklastik Vaskülit



•Küçük damarlar (A-V-K) •Deri, akciğer, beyin, mukoza, kalp, barsak, GIS, böbrek ve kas •Deriye sınırlı ( çoğu olguda )



 kütanöz lökositoklastik vaskülit  Palpabla purpura



 Mikroskopi  Üst dermiste bol nötrofil lökositler, seyrek lenfositler, eozinofiller ve nükleer debristen (lökositoklazis) oluşan inflamatuar hücre birikimi



•Nekrotizan glomerülonefrit, pulmoner kapillerit



•Hematüri ,hemoptizi , proteinüri , kas karın ağrısı ve GIS kanaması







Erken deri lezyonlarında immunoglobulin ve kompleman ürünleri görülebilmesine rağmen bu hastalığın çoğu lezyonunda immünoglobulin izlenmez. (Pauci-immün hasar)



PAN dan farkları  Akciğer tutulumu var  segmenter tutulum yok  Küçük damarlar tutulur ve Tüm lezyonlar



aynı gelişim evresinde  İmmun kompleks depolanması yoktur  P-ANCA(+)



BEHÇET HASTALIĞI oral , genital ülserler ve oküler bulgular (üveit-retinit) Bu vaskülitin karekteristik özelliği hem küçük damarları, hem orta ve büyük çaplı arterleri tutmasıdır.



HENOCH–SCHÖNLEİN PURPURASI Arteriol, venül ve kapiller gibi küçük damarları tutan bir vaskülittir.



Tipik özelliği vaskülit alanlarında IgA depolanmasıdır. Sıklıkla tutulan organlar: Deri, barsaklar, glomerüllerdir. Artraljiler sıktır. Deride postkapiller venüllerde lökositoklastik vaskülit ve palpabl purpuralar izlenir. Berger hastalığı (IgA Nefropatisi) ile birlikte izlenebilir.



RAYNAULD



RAYNAULD •Primer raynauld fenomeni (Raynauld hastalığı)  Soğuk, emosyenel stres sonrası kadınlarda  Akral bölgelerde el , ayak parmakları..  Vasospazm siyanoz vazodilatasyonun  Beyaz >mavi>kırmızı



diyopatik , damar duvarında değişiklik de işiklik yok  İdiyopatik



•Sekonder raynauld fenomeni  akral bölgellerin arteriyel yetmezliğidir.  SLE,sistemik skleroz , buerger, ateroksleroz sekonder



gelişen



ANCA •Antinötrofil Sitoplazmik Antikorlar •Anti-myeloperoksidaz (MPO-ANCA) – p-ANCA: •m-PAN ve CSS’de



•Anti-proteinaz3 (PR3-ANCA) – c-ANCA: •WG’de izlenir.



VASKÜLİT VAKA SORULARI Klasik başlangıç; halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı ve tekrarlayan ateş Ayırt edici bulgular:



•Akciğer tutulumu, akciğerde nodül-kavite •Tansiyon ve nabızın alınamaması •Ekstremitelerde kaludikasyon ve parestezi •Astım eozinofili •Çiğneme sırasında çenede ağrı •Koroner arter tutulumu (erişkin- çocuk) •Polimorfik döküntü, el ve ayak tabanında kızarıklık, konjonkt hiperemi •Mezenter arter tutulumu GIS kanaması, peritonit, mononeuritis multipleks, periferik nöropati, böbrek tutulumu, akciğer tutulumu yok ise



N-2015



TUS SORULARI Serumda nötrofil granüllerine karşı antikorlar (ANCA) bulunması, aşağıdaki hastalıklardan hangisini düşündürür A) Goodpasture sendromu B) Wegener granülomatozu C) Pernisiyöz anemi D) Akut romatizmal ateş E) Myastenia gravis N-2009



Altmış dört yaşında bir erkek hastada ani başlayan görme bozukluğu nedeniyle yapılan temporal arter biyopsisinde lümende trombüs, duvarda internal elastik membran çevresinde granülomatöz iltihap saptanmıştır.Bu hasta için en olası tanı hangisidir? A)Takayasu hastalığı A) B)Buerger hastalığı C)Wegener granulamatozisi D)Dev hücreli arterit E) Henoch – Schönlein purpurası E-2008



Hepatit B virus antijenlerine ilişkin immün komplekslerin dokularda birikimine ikincil gelişen hastalık aşağıdakilerden hangisidir? A) Romatoid artrit B) Sistemik lupus eritematozus C) Serum hastalığı D) Poliarteritis nodosa E) Henoch-Schönlein purpurası



N-2009



Genç sigara içicilerde orta ve küçük arterlerle birlikte ven ve sinir paketini tutarak ekstremitelerde iskemik değişikliklere yol açan vaskülit aşağıdakilerden hangisidir?



A) Ateroskleroz B) Dev hücreli arterit C) Tromboanjiitis obliterans D) Mikroskobik polianjiitis E) Wegener granülomatozu Eylül 2011



Aşağıdaki vaskülitlerden hangisinde morfolojik olarak farklı evrelerdeki lezyonların aynı anda, hatta aynı damarda bulunması karekteristiktir? A)Kawasaki B)Takayasu arteriti C)Temporal arterit D)Poliarteritis nodosa E)Wegener Granulomatozisi Nisan 2010



ANEVRİZMALAR



ANEVRİZMALAR Nedenleri  Sistemik hastalıklar  Travma  Lokal infeksiyonlar  Konjenital defekt



BERRY ANEVRİZMASI •Konjenital •Sakküler bir anevrizmadır •En sık anterior serebral ile anterior kominikan arter birleşim yerinde Spontan subaraknoid kanamaların en sık nedeni sakküler (berry) anevrizması rüptürü Sıklıkla Birlikte Olduğu Durumlar: Ekstrakranial arterlerin fibromuskuler displazi Aort koarktasyonu OD geçişli erişkin tip polikistik böbrek hastalığı Ehler-Danlos sendromu tip IV Nörofibromatozis tip I, Marfan sendromu Serebral arteriovenöz malformasyonlar, Ehler-Danlos sendromu tip IV



MİKOTİK ANEVRİZMA



En sık bakteriyel (Salmonella, S.aureus) enfeksiyonlara sekonder Nadiren mantar



AORT ANEVRİZMASI



En sık nedenleri atheroskleroz ve Hipertansiyon Atheroskleroz en sık abdominal aortada Hipertansiyon en sık çıkan aortada Aterosklerotik anevrizmalar en sık •abdominal aortada (renal arter düzeyinin altında) yerleşir.



•Torasik aort anevrizmaları •Sıklıkla hipertansiyon ile ilişkilidir •Ayrıca sifiliz, Marfan ve Loeys-Dietz sendromu (TGF-beta reseptör mutasyonu) ile ilişkilidir.



AORT DİSEKSİYONU ( dissekan anevrizma ) •Kanın aort katmanları arasına girip bu katmanları birbirinden ayırması



•İleri yaş hipertansif erkek hasta •Major risk faktörü hipertansiyon



•Bağ dokusu anomalileri ( Marfan , Ehler-Danlos sendromu ) genç hasta •Kistik medial nekroz sıklığı artmıştır



AORT DİSEKSİYONU ( dissekan anevrizma )



aort kapağının ilk 10 cm içinde ( çıkan aorta ) En sık ölüm sebebi diseksiyonun perikardiyal, plevral ve En sık



peritoneal yüzeylere rüptürü



SİFİLİTİK ( LUETİK ) AORTİT VE ANEVRİZMA Tersiyer sifiliz  obliteratif endarterit ve vazo vasorum tutulumu sonucu gelişen anevrizmalardır.



 Sıklıkla çıkan ve transvers aorta



Komplikasyonlar •Sifilitik anevrizma( aort kökünde )+ atherosklerotik plaklar ( kalsifiye )  Grafide “Ağaç kabuğu görüntüsü”  Aort yetmezliği  sol ventrikül yetmezliği  cor bovinum



VENÖZ HASTALIKLAR •Varisler  En sık bacaktaki yüzeyel venler  En sık komplikasyonu trombozis , staz dermatiti



•Flebotromboz  En çok alt ekstremitenin derin venleri  Flegmazia alba dolens (ağrılı beyaz ayak, süt ayak)  Postpartum dönemde iliofemoral ven trombozu



nedeniyle gelişir.



VENÖZ HASTALIKLAR •Superior vena cava sendromu  SVC bası Siyanoz , baş,boyun kol venlerinde dilatasyon  En sık nedeni bronş karsinomları (erişkinlerde) ve



mediastinal lenfomalardır. (çocuklarda)



•İnferior vena cava sendromu  tümörlerin vena cavaya bası yapması veya invaze etmesi



ve femoral veya iliak venlerden gelen trombüslerin inferior vena kavayı tıkamasıdır)  Hepatosellüler karsinom, renal hücreli karsinom ve adrenokortikal kanserdir.



LENFATİK HASTALIKLAR •Lenfanjit  Lenfatiklerin akut iltihabı  En sık A grubu beta hemolitik streptokok



•Lenfödem  Lenf damarlarının tıkanması ,intersitisyel dokuda sıvı birikimi



•Primer lenfödem nedenleri •lenfatik kanalların gelişimi bozuktur Milroy hastalığı •Sekonder lenfödem nedenleri •postinflamatuar lenfatik kanal skarı, malign neoplazilerin lenfatik kanallarda obstrüksiyon yaratması, radikal cerrahi operasyonlar (aksiller küraj), postradyasyon fibrozisi, filariaziz



DAMAR TÜMÖRLERİ



E-13



DAMAR TÜMÖRLERİ •Benign damar tümörleri  Angiomlar ( hemangiom,lenfangiom,glomanjioma )



•Borderline damar tümörleri  Hemanjiyoendotelyoma  Kaposi sarkomu



•Malign neoplazmlar  Hemanjiyoperistoma  Angiyosarkom



BENİGN DAMAR TÜMÖRLERİ



•Hemanjiyom ( çocuklukta en sık tm )  Kapiller hemanjiyom ( küçük çaplı vasküler kanallar ) • •



En sık görülen damar tümörü, regresyon gösterebilir Juvenil hemanjiyom ( yenidoğanlarda çilek görünümlü hemanjiyom)



 Kavernöz hemanjiyom ( büyük dilate vasküler kanallar ) • •



Daha az sıklıkta , karaciğerin en sık primer tm Regresyon göstermez ,cerrahi tedavi



BENİGN DAMAR TÜMÖRLERİ •Lenfanjiom  Kapiller lenfanjiyom  Kavernöz lenfanjiyom ( kistik higroma ) • •



Boyun ve aksilla yerleşim Eksiyon güçtür , Turner de boyunda sık



•Glomus tümörü ( Glomanjioma ) (Tus)  Glomus body = ısı regülasyonunda sorumlu  En sık parmak ucu ve tırnak yatakları  Çok ağrılı (Tus)



VASKÜLER LEZYONLAR • Nevus flammeus  Vasküler ektazinin en sık görülen şekli  Salomon lekesi .yüz ve boyunda .Sturge Weber



•Spider telenjektazi  Gebelerde ve sirozlularda  hiperöstrojenizm  Herediter Hemorajik Telenjiektazi  Osler-Weber-Rendu Hastalığı



Mukozal membranlar ve deride, multipl 5 mm.den küçük, anevrizmal lezyonlar veya telanjiektaziler  Epistaksis, hemoptizi, GIS ya da GÜS kanamaları







BORDERLİNE DAMAR TÜMÖRLERİ •Hemanjiyoendotelyoma



•Deri ve iç organlarda (akciğer,karaciğer,dalak) yerleşir. •Çoğu komplet eksizyon sonrası kür



•Kaposi Sarkomu (Tus)



 Damar endotelinden köken alır  HHV-8 (Tus)  AIDS te en sık rastlanan tümör



klasik tip, endemik(Afrika ),transplant ilişkili,epidemik  Kollarda , bacaklarda ekstemite distal bölgeleri tutulum  Vasküler kanallar yok , atipik iğsi hücreler...



 YAMA  PLAK  NODÜL aşamaları



KAPOSİ SARKOMU Dört formu 1-Klasik KS Lokal agresif, AIDS ile ilişkisiz, iç organ nadir sadece deri 2- Afrika KS (endemik / lenfadenopatik) Genç erkek ve çocuklarda endemik Agresif, iç organ sık tutulur 3-Transplantasyona eşlik eden KS 4-AIDS’e eşlik eden (epidemik) KS AIDS’li olgularda, deri, mukozalar, lenf nodları ve sindirim sistemini sık tutulur. atipik iğsi hücreler



Kaposi sarkomu sıklıkla ekstremite distal bölgelerinde gelişir. KS’nin 3 evresi vardır. 1. Yama (patch) evresi 2. Plak evresi 3. Nodül (tümör) evresi



MALİGN TÜMÖRLER •Anjiyosarkom  İleri yaşlarda görülür. Kadın ve erkeği eşit  Hızlı gidişli fatal lezyonlar, damar endoteli kaynaklı  En sık izlendiği yerler deri ve yumuşak dokudur  Arsenik , vinil klorid , Thoratrast  hepatik anjiyosarkom



(Tus)  Mikroskopik incelemede differansiasyonun her derecesi görülebilir.  Vasküler yapıların olmadığı atipik iğsi hücreler  Vasküler yapılarla karekterize endotel hücreler



 CD 31(+), vWF



MALİGN TÜMÖRLER •Hemanjiyoperisitom



Perisitlerden kaynaklı En sık alt ekstremite , pelvis ,retroperiton



yerleşim Hipoglisemi



Kırk yaşında bir erkek hastaya burundan gelen kanlı akıntı nedeniyle sinüzit tedavisi uygulanmış ancak fayda sağlanmamıştır.Yapılan nazofarenks biyopsisinde nekrotizan granülomlar , radyolojik incelemede ise akciğerlerde pnömonik infiltrasyon varlığı saptanmıştır.Klinik tabloya akut böbrek yetersiziliği eklenmiş ve serumda c-ANCA + olarak bulunmuştur. Bu hasta için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? A)Klasik PAN B) m-PAN C)Wegener granulomatozisi D)Tüberküloz E)Antiglomerüla bazal membran hastalığı



N-2007



Genç kadınlarda daha sık görülen , arteriollerin fonksiyonel vazospazmı ile ilişkili olan her iki elde solukluk halsizlik uyuşma ve zamanla iskemik değişikliklerle seyreden hastalık aşağıdakilerden hangisidir? A)Poliarteritis nodoza B)Henoch-Schönlein purpurası C)Wegener granulamtozisi D)Reynauld hastalığı E )Takayasu hastalığı E-2004



TUS SORUSU Aşağıdaki vasküler tümörlerden hangisinin malign potansiyeli vardır? A) Glomus tümörü B) Hemanjiyoperisitom C) Kapiller hemanjiyom D) Kavernöz hemanjiyom E) Kistik lenfanjiyom A-2010



TUS SORUSU Vena kava inferiorda tümöral trombüs oluşturma eğilimi olan malignansi aşağıdakilerden hangisidir? A) Kolon karsinomu B) Servikal karsinom C) Adrenokortikal karsinom D) Vajen kanseri E) Mesane karsinomu A-2010



KALP HASTALIKLARI



KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ Sol Kalp Yetmezliği Nedenleri



Sağ Kalp Yetmezliği Nedenleri



İskemik kalp hastalığı (en sık) Sistemik hipertansiyon Mitral-aort kapak hastalıkları Primer myokard hastalıkları



Sol ventrikül yetmezliği (en sık) İntrinsik akciğer hastalığı Primer akciğer damarsal patolojiler Pulmoner veya triküspit kapak hastalıkları



SOL KALP YETMEZLİĞİ 







Pulmoner konjesyon  mikrorüptürler ve intraalveolar kanamalar  çöpçü makrofajlarda ilerleyen dönemlerde hemosiderin birikimleri  kalp hatası hücreleri (siderofaj) Birikin hemosiderin, alveolar septal fibrozis ve sert akciğer görünümü 



akciğerin kahverengi indürasyonu



SAĞ KALP YETMEZLİĞİ  



abdominal organlarda konjesyon Karaciğerde santral ven çevresinde konjesyona sekonder hemorojik nekroz + Periportal alanda gelişen yağlanmanın etkisiyle karaciğer alacalı bir görünüm alır 







Hindistan cevizi (nutmeg) liver



kronikleşirse nekroz alanlarında fibrozis ve siroz gelişir 



kardiyak siroz



ISKEMİK KALP HASTALIĞI 



En sık koroner arterlerin aterosklerotik daralması    



Akut miyokart infarktüsü (MI) Angina pektoris Kronik iskemik kalp hastalığı Ani kardiyak ölüm



ANGİNA PEKTORİS TİPİK ANJİNA PEKTORİS (STABİL):  En sık görülen formdur. Dinlenme sonrası geçer ve nitrogliserin uygulaması sonrası geçer. UNSTABİL ANJİNA PEKTORİS:  Ağrının giderek artan frekansda izlenmesi, uzaması, daha hafif fiziksel aktivite sonrası gelişmesi, istirahatte dahi gelişmesiyle karakterizedir. Aterosklerotik plakta bozulma ve parsiyel mural trombüsün süperimpoze olmasının neden olduğu söylenmektedir. 



MI’ın yaklaştığını gösterir.



PRİNZMENTAL VARİANT ANJİNA:  Kadınlarda sık görülen, trombotik bir kitle olmaksızın vazospazm atakları ile karekterizedir



MYOKARD İNFARKTÜSÜ Koagulasyon nekrozu En az kanlanan iskemiye en duyarlı bölge  subendokardiyal



Butun infarktlar subendokardiyal başlar 1.



2.



Transmural yayılım transmural infarkt  Atheroskleroz ( %90 ) trombus İzole subendokardiyal infarkt   



transmural yayılım olmaz perikardit , anevrizma yok ,patolojik Q yok Şok , hipotansif durumlar …







Nekroz oklüzyondan yaklaşık 20-40 dk sonra gerçekleşir.







MI’da nekrotik hücreleri boyayan boya trifeniltetrazolium kloritdir.  



Nekrotik hücreler normal hücrelere oranla koyu kırmızı seçilir.



İskemi sonrası myositlerde değişim ATP azalması Saniyeler Kontraktilitede azalma 2 dk dan az İrreversible hücre ölümü 20-40 dk Mikrovasküler hasar >1 saat



MI’da sıklıkla tıkanan damarlar



Sol anterior inen dal: En fazla tıkanan damardır. Sol ventrikül ön yüzü ve septumun 2/3 kısmını besler. Sağ koroner arter: İkinci sıklıkla tıkanan damardır. Sol ventrikülün inferior ve posterior yüzünü besler. Sol sirkümfleks koroner arter: Apeks dışında sol ventrikülün lateral kısmını besler.



Süre Reversibl



MI’da morfolojik değişikliklerin oluşum zamanı Makroskopi Mikroskopi Değişiklik yok



Elektron mikroskopisinde myofibrillerde gevşeme gözlenir.Glikojen kaybı,mitokodrial şişme izlenebililir. Işık mikroskopisi normaldir.



İrreversibl 1/2- 4 saat



Değişiklik yok



Işık mikroskopik değişiklik yoktur. İnfarktın periferinde az miktarda “dalgalı lifler” görülebilir.



4-12 saat 12-24 saat



Koyu alacalı görünüm Koyu alacalı görünüm



Koagülasyon nekrozu izlenir, Koagülasyon nekrozu devam eder. Myosit hipereozinofili, kontraksiyon band nekrozu nötrofilik infiltrasyon görülmeye başlar.



1-3 gün



İnfarkt alanında, solukluk, alacalı görünüm Çevresi hiperemik, ortası yumuşak, soluk infarkt alanı



Koagülasyon nekrozun, nötrofil artışı



7-10 gün



Soluk-sarı yumuşak infarkt, çevresi içe-çökük kırmızı



Ölü hücrelerin fagositozu tamamlanır, infarktın çevresinde fibrovasküler granülasyon dokusu görülmeye başlar.



10-14 gün



Neovasküler ve granülasyon dokusu tamamlanmıştır.



2-8 hafta



İnfarkt kenarları kırmızı-gri içe çökük beyaz-gri skar dokusu



2 ay sonrası



Skar dokusu tamamlanır



Kollojenden yoğun skar dokusu izlenir.



0- 1,2 saat .



3-7 gün



Nekrotik kas hücreleri ve nötrofillerde parçalanma, infarkt periferinde makrofajlar ölü hücreleri fagosite ederler.



Kollagen miktarı artar, azalmış sellülarite







Kontraksiyon band nekrozu 



İnfarkt periferinde, myositlerde pembe-geniş horizontal bandlar görülmesine denir. Reperfüzyon hasarında daha belirgin izlenir.



MI KOMPLİKASYONLARI  



Aritmi en sık ve en çok ölüme neden olan İnfarkt rüptürü (Myokardiyal rüptür)  







İnterventriküler septum rüptürü 







en sık sol ventrikül serbest duvarı en fatal



Soldan sağa şant



Papiller kas rüptürü 



kapak disfonksiyonu mitral kapak yetmezliği



MI KOMPLİKASYONLARI 



Ventriküler anevrizma 



  



fibrozise sekonder geç komplikasyon



Dressler sendromu Mural trombus Akut fibrinöz perikardit ilk 3 gün



AKUT ROMATİZMAL KALP HASTALIĞI 



A grubu β hemolitik streptokok farenjit sonrası   



Akut , nonsüpüratif,immunolojik bir hastalık 1-2 hafta sonra %3 oranında Streptokokların M proteinine karşı gelişen antikorlar çapraz reaksiyon ( tip 11 )



ROMATİZMAL ATEŞ Diğer organ değişiklikleri Romatizmal ateşin karekteristik major 5 bulgusu 1- Büyük eklemlerde migratuar poliartrit (sekel bırakmaz) 2- Kardit 3- Subkutan nodüller 4- Eritema marginatum 5- Sydenham koresi Minör bulguları = Ateş, atralji, akut faz reaktanlarının yükselmesi



AKUT ROMATİZMAL KALP HASTALIĞI  



Kardiyak tutulum PANKARDİT Aschoff cisimleri   



Anitshkow hücresi Bazofilik iri makrofajlar Caterpillar hücreleri Nekrotik myositler Ortada fibrinoid nekroz



AKUT ROMATİZMAL KALP HASTALIĞI 



PANKARDİT 



Perikardit = fibrinöz yada seröfibrinöz (ekmek-tereyağı



görünümü)  



Myokardit = en sık ve en önemli mortalite nedeni Endokardit  En sık mitral kapak  Kapak kapanma yerlerinde siğil benzeri vejetasyonlar



Verrükoz endokardit (Tus) 



Kapaklarda yetmezlik (mitral ve aort)  Akut RA da kapaklarda yetmezlik  Kronik RA da kapaklarda darlık olur



Mitral stenozun en sık nedeni kronik romatizmal kardittir



KRONİK ROMATİZMAL KALP HASTALIĞI 



Kardinal bulgu  kapaklarda kalınlaşma, komissürler arasında yapışıklık , korda tendinealarda kalınlaşma, kısalma ve yapışıklıklar olması  kardinal bulgu: komissüral füzyon, tendinöz kordlarda kalınlaşma ve yapışıklıklar 







BALIK AĞZI deformitesi



Mac-Callum plakları = kapakların atriyum yüzünde kalınlaşma ve düzensizlikler



KRONİK ROMATİZMAL KALP HASTALIĞI



Verrüköz endokardit



Mc-callum plakları Balık ağzı deformitesi



İNFEKTİF ENDOKARDİT Kapaklarda fibrinolökositik eksuda ile vejetasyonlar  En sık mitral kapak daha sonra aort  IV uyuşturucu kullananlarda triküspit kapak



İNFEKTİF ENDOKARDİT 



AKUT İNFEKTİF ENDOKARDİT       



Endokarditlerin % 10-20’sini oluşturur. Subakuttan daha fataldır Virulansı yüksek bakteriler (S. aureus) ile sık oluşur En sık etken S. aureustur. Özellikle sağ kalbi tutar ve intravenöz ilaç bağımlılarında sıktır. kalpte yaygın abse odakları oluşturmasıdır ve myokardda “ring abseleri” gelişimi Kronik iltihabi infiltrasyon ve granülasyon dokusu, fibrozis, kalsifikasyon gözlenmez Normal kapakları tutabilir.



SUBAKUT İNFEKTİF ENDOKARDİT   



 



İnfektif endokarditlerin çoğu subakut formda olur En sık görülen etken streptokoklardır Perivalvüler abseler ve yüzük abseler nadirdir. Mikroskopide vejetasyon tabanında ve kapakta izlenen granülasyon dokusu ile akut hastalıktan ayrılır. fibrozis, kalsifikasyon, kronik inflamasyon ve sistemik emboli gelişebilir. Önceden hasarlı kapaklarda, protez kapaklar ve anomalili kalplerde sıktır.



İNFEKTİF ENDOKARDİT KOMPLİKASYONLARI



Ring (yüzük) absesi Akut s.aureus endokarditi



İNFEKTİF ENDOKARDİT 



Protez kalp kapaklarına en sık oturan etken koagülaz negatif stafilokok epidermitisdir.







İntravenöz ilaç kullanımındaki en sık etken ise deride bol bulunan S.aureus’tur.







İnfektif endokardit için en sık predispozan kapak hastalığı mitral valv prolapsusudur.



İNFEKTİF ENDOKARDİT KOMPLİKASYONLARI







KARDİYAK KOMPLİKASYONLAR 







RENAL KOMPLİKASYONLAR 







Kalp yetmezliği, yüzük abseleri , kalp bloğu, kapaklarda ve serbest duvarda perforasyonlar Pyelonefrit, abse, böbrek yetmezliği



EMBOLİK KOMPLİKASYONLAR (Tus)



İNFEKTİF ENDOKARDİT KOMPLİKASYONLARI 



EMBOLİK KOMPLİKASYONLAR     



Janeaway noktaları  el-ayak içlerinde eritemli kanamalı ağrısız lezyonlar ( embolik ,immunolojik ?) Osler nodülleri  parmak pulpalarında ağrılı subkutan nodüller ( immun kompleks ) (Tus) Retina  roth spotları Mikotik anevrizma  enfekte embolinin damar duvarında enfeksiyon ve zayıflama sonrası Splinter hemoraji  subungal hemorajiler



SLE ENDOKARDİTİ (Tus) 



LİBMAN SACKS ENDOKARDİTİ ( LSE )   







Hem ventriküler hem atriyal endokardda yüzeyinde vejenetasyonlar Steril Mitral kapak ve Triküspid kapak tutulumu



SLE’nin en sık kardiyak bulgusu 



Perikardittir.



KARSİNOİD KALP HASTALIĞI   



Karsinoid sendromlu hastaların % 50 si Sağ kalp tutulur (Tus) Sağ kalp kapak ve endokardında kalın fibröz plaklar



NONBAKTERİYAL TROMBOTİK ENDOKARDİT (NBTE) 



Kapaklarda fibrin ,trombosit ve kan elemanları ile oluşan trombotik kitleler







Sterildir mikrop içermez







İltihab,granülasyon ,fibrozis yok En sık Aort sonra mitral kapak İyileşme sonrası geride ince fibröz iplikçikler  Lambl kabarıklıkları



 



En sık neden maligniteler (adenokarsinom) daha sonra hiperkoagülobilite durumlarıdır



KARDİYOMYOPATİLER



DİLATE KARDİYOMYOPATİ   



En sık görülen tip Kalp kasılamıyor ( sistolik disfonksiyon ) Nedenleri: İdiopatik, genetik (%40), hemokromatozis, kronik anemi, sarkoidoz, coxsackie B myokarditi, artmış demir yükü, suprafizyolojik stres (takotsubo kardiyomyopati), alkol, kobalt, doksorubisin toksisitesi ve peripartum dönemdir.  







Titin kodlayan TTN gen mutasyonu (OD) Distrofin gen mutasyonu (X’e bağlı)



Mural trombus ve emboli sık



HİPERTROFİK KARDİYOMYOPATİ 



Sol ventriküler boşluk muz şeklinde daralır (banana-like konfigürasyon)



Diastolik disfonksiyon Histolojik üç önemli bulgu: 1- Yoğun myosit hipertrofisi 2- Myofiber düzensizliği (myofiber disarray) 3- interstisyel fibrozis  % 100 AD geçişli familyal (Tus) 











Β Myozin ağır zincir geninde mutasyon (Tus)







Diğer Di er sık mutasyonlar:  Miyozin bağlayıcı protein –C (MBP-C), kardiyak troponin T ve alfa tropomyozin







Koroner iskemi bulgusu , ani kardiyak ölüm aritmiler Freidreich ataxia ile birliktelik



( genç sporcularda ) ,



RESTRİKTİF KARDİYOMYOPATİ 



Diastolik disfonksiyon, kalp genişleyemiyor..







En nadir







İdiyopatik ( en sık ) ,hemokromatozis radyasyona bağlı fibrozis, amiloidoz ,sarkoidoz,metastatik tm







Endomyokardiyal fibrozis: Sebebi bilinmeyen ve tropikal bölgelerde genç yetişkinlerde sık görülen yaygın fibrozis ile karekterize restriktif kardiyomyopati örneğidir.







Löffler endomyokarditi: Endomyokardial fibroelastozis + periferik eozinofili. Kardit patogenezinde eozinofillerden salınınan major basik protein suçlanmıştır. Bu hastalarda myeloproliferatif hastalık (PDGRF mutasyonları ile) sıklığı artmıştır.







Endokardiyal fibroelastozis: Sol ventrikül endokardında fibroelastik kalınlaşma ile karekterizedir. Çocukluk çağında izlenir. İntraüterin kabakulak enfeksiyonu ve tafazzin gen mutasyonu ile ilişkilidir.



PERİKARDİTLER • Seröz: SLE, Romatizmal ateş, Skleroderma, üremi gibi noninfeksiyoz inflamasyonlar • Seröfibrinöz ve fibrinöz: (En sık izlenen tip) MI, Dressler sendromu, üremi, radyasyon, romatizmal ateş, SLE • Pürülan: Enfeksiyoz ve supuratif patolijer • Hemorojik: maligniteler, tüberkuloz ve kalp cerrahisi sonrası



KALP TÜMÖRLERİ







Metastazlar daha sık ( hemorajik perikardiyal effüzyon ) Akciğer, meme, malign melanom, lenfoma lösemi







PRİMER KALP TÜMÖRLERİ











En sık miksoma sonra lipom



MİKSOMA  



En sık primer kalp tümörü %90 sol atrium 



İntreratrial septumda fossa ovalisde







Benign , kadınlarda sık







Carney sendromu risk artmıştır (Multipl kardiyak veya ekstrakardiyak miksoma, pigmentasyon, cushing sendromu ve testistümörleri)



Stellat hücreler Hareketle değişen üfürüm 



RHABDOMYOM    



Bebeklik ve çocukluk döneminin en sık primer kalp tm Tuberoz sklerozda sık Spider-cell Glikojen birikim



MALİGN KALP TM 



Yetişkinlerde en sık primer malign tm 







ANJİYOSARKOM



Çocuklarda en sık primer malign tm 



RHABDOMYOSARKOM



TUS SORULARI Aşağıdaki hastalıklardan hangisi kalp kasında sarkomer proteinleri (bmiyozin ağır zinciri) mutasyonlarına ikincil olarak gelişir? A) Restriktif kardiyomiyopati B) Hipertrofik kardiyomiyopati C) Dilate kardiyomiyopati D) Musküler distrofi E) Fabry hastalığı



E-2009



Aşağıdaki hastalıkların hangisinde özellikle sağ kalp endokardı etkilenir? A) Karsinoid kalp hastalığı B) Libman-Sacks hastalığı C) Nonbakteriyal trombotik endokardit D) Romatizmal ateş E) Bakteriyal endokardit



N-2009



Akut romatizmal ateşte kalp dokusunda görülen granülom şeklindeki yapılara ne ad verilir? A. B. C. D. E.



Councilman cisimcikleri Aschoff cisimciği Mallory cisimciği Asteroid cisimcik Apoptotik cisimcik



N-2003



Aşağıdaki hastalıklardan hangisinde subendokardiyal bölgede Mc Callum plakları bulunur ? A) Libman Sacks endokarditi B) Nontrombotik endokardit C) Romatizmal kardit D) Endokardiyal fibroelastozis E) Romatoid artrit



E-2002



Kalp kasının kontraktil ünitesi olan Sarkomer genlerinde oluşan mutasyonlar sıklıkla aşağıdaki hastalıklardan hangisinin patogenezinde rol oynar? A) Hipertrofik kardiyomiyopati B) İdyopatik restriktif kardiyomiyopati C) Musküler distrofi D) Dev hücreli miyokardit E) Fabry hastalığı E-2008



HEMATOPOETİK SİSTEM



ANEMİ Yıkım artışı (Hemolitik) Anemiler



ANEMİ SINIFLANDIRMASI Herediter sferositoz Orak hücreli anemi G6PD eksikliği anemisi Talasemi sendromları Paroksismal noktürnal hemoglobinüri İmmün hemolitik anemiler Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler



Yapım yetersizliği Demir eksikliği anemisi Anemiler Megaloblastik anemi (Vit B12 ve Folat eksikliği) Kronik hastalık anemisi Aplastik anemi Saf eritrosit aplazisi Kan kaybıı



Akut kan kaybı (Travma) Kronik kan kaybı (GIS kanamaları, jinekolojik hastalıklar…)



HEMOLİTİK ANEMİLER 



İntravasküler hemoliz o







Ekstravasküler hemoliz o







Anemi, hemoglobinemi, hemoglobinüri, hemosiderinuri ve sarılık Anemi, splenomegali ve sarılık



Hemolitik anemilerin bütün tiplerinde ortak bulgular 



eritroblastlarda (normoblast) artış, retikulositozis. Tüm vücutta hemosiderozis (aşırı yıkımdan dolayı en sık dalak, karaciğer ve kemik iliğinde izlenir), ağır anemi mevcutsa ekstramedüller hematopoezis (hepatosplenomegali), kronik hemoliz durumlarında pigmentli safra taşları (kolelitiazis) oluşumu



HEREDİTER SFEROSİTOZ



Membran proteinlerinde sorun ( ankrin ve spektrin ) (Tus)



Sferoid (Yuvarlak) eritrositler



•



Splenomegali ( Dalağı en çok büyüten hemolitik anemi



•



Tedavi   splenektomi



)



HEREDİTER SFEROSİTOZ   



Hiperkromik eritrositler Sarılık, anemi,splenomegali, siyah pigmentli safra taşları Pozitif osmotik fragilite testi (Tus)



TUS SORULARI Eritrosit membran bozukluğu sonucu aşağıdaki hastalıklardan hangisi oluşur? A. Herediter Sferositoz B. Orak hücreli Anemi C. Talasemi D. Aplastik Anemi E. Megaloblastik Anemi



Nisan 2001



ORAK HÜCRELİ ANEMİ   







Tek aa mutasyon ( glutamin yerine valin ) En sık görülen ailevi hemolitik anemi Sonuç olarak orak hücreler



Orak hücre kapillerde staz  Mikrovasküler tromboz hipooksik doku hasarı vazookluzif ağrılı krizler, pulmoner, renal ve serebral trombüsler



ORAK HÜCRELİ ANEMİ 



OTOSPLENEKTOMİ (Tus) 







 



Dalak fonks göremez kapsüllü bakteriler ile enfeksiyonlar



Çocuklarda dalak sağlamken splenik sekestrasyon kriszleri Aplastik kriz ( parvo virüse bağlı ) (Tus) DOKULARDA ENFARKT; kemik ( en sık ) beyin, böbrek,karaciğer, retina, akciğerler, dalak, penis



  



Pulmoner infarkt sonucu kor pulmonale gelişir. Femur başının avasküler nekrozu görülebilir. Erişkin hastalarda bacak ülserleri sıktır.



Aşağıdaki hastalıkların hangisinde dalakta küçülme ve fonksiyon bozuklukları görülebilir? A) Otoimmün hemolitik anemi B) Enfeksiyöz mononükleoz C) Orak hücreli anemi D) Romatoid artrit E) Gaucher hastalığı



NİSAN 2009



TALASEMİ 



Hb A ( 2 alfa 2 beta ) globin zincir sentezinde







bozukluk Anormal eritroblastlar daha kemik iliğindeyken parçalanırlar ( inefektif eritropoez )







Periferik yayma bulguları Hipokrom mikrositer anemi  Eritrosit şekil bozuklukları ( anizositoz , poikilositoz , target cell, bazofilik noktalanma ) 



TALASEMİ 



Aşırı yıkımı dengelemek için aşırı üretim gerçekleşir buda 



 







kafa ve yüz kemiklerinde deformitelere ( crew haircut : fırça kafa deformitesi) Ekstramedullar hematopoez Hepatosplenomegali Aşırı demir emilimi ve kan transfüzyonlara bağlı olarak hemokromatozis



En sık ölüm sebebi



Sekonder hemokramatozise bağlı kalp yetmezliği



Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği Anemisi 



Heksoz monofosfat şantında sorun (Tus) Eritrositler oksijen radikallerine karşı korunamaz







Çeşitli ilaç ve enfeksiyonlar sonucu hemolitik ataklar







Heinz cisimcikleri (Tus)











Oksijen radikal hasarı => denature globulin zincirleri



Paroksismal Noktürnal Hemoglobin üri (PNH)  



Fosfotidilinositolglican komplemantasyon grup A geni kısaca PIGA geninde mutasyon CD55, CD59 (en önemli) ve C8 bağlayan protein defekti 







Kronik intravasküler hemolize 







kronik demir kaybı ve demir eksikliği anemisi



trombositler ve granülositlerde etkilenir 







Eksikliklerinde komplemanın alternatif yoldan aktivasyonu gerçekleşir.



Enfeksiyon ve tromboza (en sık ölüm sebebi) yatkınlık



Asit hemoliz testi (Ham’s test) kesin tx: KİT



İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİLER  



Anti-eritrosit antikorların neden olduğu prematür destrüksiyon Tanı coombs testleri ile konur.







Sıcak Antikor Tipi Hemolitik Anemiler    







En sık İdiopatik (%50) sekonder (SLE,ilaç ve lenfoid tm) IgG antikoları Ekstrasküler hemoliz (Splenomegali)



Soğuk aglutinin tipi hemolitik anemiler 



IgM antikor. Soğukta (0-4 derece) kompleman fiksasyonu







Akut : Mycoplazma infeksiyonları ve infeksiöz mononükleoz Kronik : İdiopatik veya lenfoproliferatif hastalıklarla







Soğuk hemolizin tipi hemolitik anemiler (paroksismal soğuk hemoglobinürisi) 







IgG antikorlarının düşük ısılarda eritrositlere bağlanması, komplemanın fiksasyonu, ve so soğuğa u a maruz kalmayı takiben akut intermittan massif intravasküler hemoliz tablosu ile karakterizedir. Sıklıkla çocuklarda viral enfeksiyonlar sonrası gözlenir, geçicidir ve hastalar bir ay içerisinde düzelme gösterirler



AZALMIŞ ERİTROPOEZ NEDENİ İLE OLUŞAN ANEMİLER 



Demir Eksikliği Anemisi   







Demir depoları (ferritin) azalır ve serum transferin bağlama kapasitesi artar Eritrositler tipik olarak hipokromik mikrositiktir Demir metabolizmasını bozan hastalıklarda temel bozukluk hepcidin molekülünde



Plummer-Vinson Triadı (Peterson-Kelly sendromu)  Anemi , Atrofik glossit,Özefagial web



MEGALOBLASTİK ANEMİ 1. 2.



Vit B 12 eksikliği hematolojik bulgular + nörolojik bulgular Folik asit eksikliği hematolojik bulgular



DNA sentezi bozulur ( çekirdek büyür fakat maturasyon olmaz )







Megaloblastlar ve dev metamyelositler







Anormal öncüller kemik iliğinde otohemolize uğrar  PANSİTOPENİ



Makrositik ve oval (makro-ovalosit) eritrositler oldukça karakteristiktir



Vit B12 eksikliği Anemisi Pernisiyoz Anemi Gastrik mukozanın otoantikorlar ve artmış T hücre yanıtı ile hasarı sonucu gelişir. parietal hücre kaybı, yaygın plazma hücre, lenfosit infiltrasyonunun gözlendiği kronik atrofik gastritle karekterize







 



Pariteal hücre kaybı, intrinsik faktör eksikliği







vit B12 emilemez ve Vit B12 eksikliği anemisi Pansitopeni Retikülositopeni anizositoz ve makrositoz Nötrofillerde hipersegmentasyon ve irileşme



  



 







Nörolojik bulgular Subakut kombine dejenerasyon gözlenir. Spinal kordun dorsal ve lateral traktürlserinde myelinizasyon bozukluğu Herediter orotik asidüri herediter olarak gözlenen megaloblastik anemi nedenidir.



FOLİK ASİT YETMEZLİĞİYLE OLUŞAN MEGALOBLASTİK ANEMİ 



Kliniği pernisyöz anemi gibidir fakat nörolojik bulgular yoktur.



Megaloblastik Anemi Nedenleri Folik asit eksikliği Vitamin B12 Eksikliği Alımda yetersizlik Alımda yetersizlik Yetersiz beslenme, vejeteryanlık Bebekli, diet, alkolizm Absorpsiyonda sorun Absorpsiyonda sorun Gastrektomi sonrası IF eksikliği, Malabsorpsiyon, IBS, antikonvulsanlar, malabsorbsiyon, diffüz barsak hastalıkları oral kontraseptif kullanımı (skleroderma, lenfoma, ileitis) Kaybın artışı Kör barsak segmentleri, ileal rezeksiyon Diyaliz Divertiküllerin bakteriyel enfeksiyonu İhtiyacın artışı Diphylobothrium latum enfestasyonu Gebelik, dissemine kanser, artmış İhtiyacın artışı hemotopoez Folik asit antagonistleri



TUS SORUSU Megaloblastik anemi, atrofik glossit, Kronik gastrit ve spinal kordda miyelin Dejenerasyonu aşağıdakilerden hangisinde ikincil olarak gelişebilir? A) Kronik radyasyon hastalığı B) Kurşun zehirlenmesi C) Multipl skleroz D) Vitamin B12 eksikliği E) Helicobacter pylori enfeksiyonu E-2009



KRONİK HASTALIK ANEMİSİ  



hastanede yatan hastalarda aneminin en sık sebebidir. Kronik inflamasyon  özellikle IL-6 ve karaciğerde hepcidin üretimini



artırır. 



DEM R EKS DEMİR EKSİKLİĞİ KL ANEM ANEMİSİNDEN S NDEN FARKLARI  makrofajlarda yoğun demir birikimi, yüksek serum ferritin düzeyi, azalmış total demir bağlama kapasitesinin varlığı



APLASTİK ANEMİ 



Multipotent myeloid kök hücre baskılanır 



PANSİTOPENİ (Tus)







İdiyopatik ( EN SIK)







Bilinen en sık neden kimyasallar ve ilaçlar En sık semptom kanama. Karakteristik olarak splenomegali ve retikolositoz olmaz İlik aspirasyonu başarısızdır. (dry tap) En sık kongenital aplastik anemi nedeni  Fankoni anemisi (Tus)



  



 



Aplastik anemi DNA onarım bozukluğu Splenorenal hipoplazi El 1. parmağında hipoplazi



APLASTİK ANEMİ Aplastik aneminin majör nedenleri Kimyasal ajanlar



Alkilleyici ajanlar,arsenik,antimetabolitler, benzen,



İdiopatik



İmmünolojik, primer kök hücre defekti,



İdiosenkrazik



Kloramfenikol, inorganik arsenikler, fenil butazon, metilfeniletilhidantoin, streptomisin, klorpromozin, insektisitler Tüm vücut radyasyonu



Fiziksel ajanlar Virüsler



Hepatit (bilinmeyen tip) en sık sebep olan ajan, CMV, EBV, H.zoster (Varicella zoster)



Kalıtsal



Fankoni anemisi,Telomeraz defekti



SAF ERİTROSİT APLAZİSİ 



Timoma, büyük granüler lenfositik lösemi, ilaçlar, otoimmün, enfeksiyonlar ve parvovirüs B19







Parvovirüs dışında en sık sebep otoimmünitedir.



MYELOFİTİZİK ANEMİ  



Kemik iliği işgali sonucunda kemik iliği yetmezliğinin görüldüğü bir tablo En sık sebebi metastatik kanserler 







meme,akciğer ve prostat dır.



Lökoeritroblastosis ve gözyaşı eritrositler periferde izlenir



LÖKOSİTOZ NEDENLERİ 



Nötrofili 







Akut bakteriyel enfeksiyonlar



Eosinofili  Allerjik hastalıklar (Astım…)  Parazitik enfeksiyonlar, ilaç reaksiyonları,  Belirli maligniteler (Hodgkin hastalıkları, non



Hodgkin lenfomalar), Kollajen vasküler hastalıkları, vaskülit (CSS,WG)



LÖKOSİTOZ NEDENLERİ 



Bazofili 







Myeloproliferatif hastalıklar



Monositlerde artış 



Kronik enfeksiyonlar (tbc gibi), bakteriyel endokardit, rikketsiyozis, sıtma,







kollajen vasküler hast, inflamatuar barsak hast







LENFADENİTLER 



Akut nonspesifik lenfadenit  







Lenf folikülleri ve germinal merkezlerde belirginleşme Ağrılı şiş lenf nodları



Sitoplazmasında bakteri ve nötrofil çekirdek parçaları olan makrofajlar (tingible body makrofaj )



LENFADENİTLER Kronik nonspesifik lenfadenit  Foliküler hiperplazi   







Parakortikal lenfoid hiperplazi  







Humoral immun cevap sonucu Foliküler hiperplazi nekrotik debris Tingible body makrofajlar Hücresel immun cevap sonucu Parakortikal alanlarda hiperplazi



Sinüs histiositozisi ( medüller hiperplazi )  



Sinüslerdeki endotel hücreli hiperplazik,lenfatik sinüsler geniş Tümör antijenlerine karşı oluşan immun cevap sonucu



KRONİK NONSPESİFİK LENFADENİT 



Foliküler hiperplazi    







Parakortikal lenfoid hiperplazi  







Romatoid artrit Toxo HIV ( erken dönem ) Kronik bakteri enfeksiyonu , B hücreli immun cevap Viral enfeksiyonlar ( EMN ) Su çiçeği aşısı , Dilantin



Sinus histiositozisi( medüller hiperplazi ) 



Kanserli dokuları drene eden lenf nodları



LENFOİD NEOPLAZMLAR 



LENFOSİTİK LÖSEMİ 







Lenfositler kemik iliğinde neoplastik çoğalıp kana geçmesi



LENFOMA 



Lenfositlerin lenf nodu gibi dokularda neoplastik çoğalması



Malign lenfomaların sınıflandırılması WHO



LENFOMA    



Çoğu % 85 B hücre kökenli % 65 lenf nodlarından, diğerleri parankimal lenf dokusu Hodkgin lenfoma tedv çok iyi cvp verir Kesin tanı histopatolojik ve immunhistokimya ile konur



 Hodgkin



lenfoma  Non hodgkin lenfoma



Hodgkin Hastalığı ve Non-Hodgkin Lenfoma arasındaki farklar Hodgkin Hastalığı Non-Hodgkin Lenfoma Genellikle merkezi (mediastinal, Genellikle multipl periferik servikal, paraaortik) ve tek bir lenf nodunda başlar. lenf nodunda başlar. Lenf nodundan komşu lenf Uzak metastaz noduna sıra ile yayılım Waldeyer halkası ve mezenterik Mezenterik ganglionlar ve Waldeyer halkası tutulumu nadir ganglionlar tutulumu sık



Ekstranodal tutulum nadir



Ekstranodal tutulum sık



HODGKİN LENFOMALAR



HODGKİN HASTALIĞI Neoplastik Reed-Sternberg hücreleri (Tus)



CD 15 ve 30 (+) PAX5 +



 



Lenf nodu hastalığı. Tek ve merkezi lenf nodundan başlar ve komşuluk yoluyla sırayla ilerler



En sık etkilenen lenf nodu grubu (tüm tiplerde) servikal bölgedir.  Evre klinik açıdan son derece önemlidir



HODGKİN HASTALIĞI SUBTİPLERİ Reed stenberg hücreleri ve lenfosit oranlarına göre sınıflandırma    







NODULAR SKLEROZAN en sık MİKST HÜCRELİ 2. en sık LENFOSİTTEN LENFOS TTEN ZENG ZENGİN N LENFOSİTTEN FAKİR en az ve en kötü prognozlu EBV İle en çok ilişkili LENFOSİT PREDOMİNANT( baskın ) en iyi prognozlu 



CD 15,30 (-) CD 20 (+)



HODGKİN HASTALIĞI SUBTİPLERİ NODULAR SKLEROZAN  En sık tip (Tus)  Genç kadın mediastinal tutulum  Lakunar tip RS hücreleri CD 15, 30 (+)  Noduller ve bu nodülleri bölen kollojen bantlar (Tus)  Erkek kadın eşit ( kadın da en sık tip )  EBV ile ilişkisiz prognoz iyi  Mediastinal , (Tus) alt servikal supraklavikular tutulum



HODGKİN HASTALIĞI SUBTİPLERİ MİKST HÜCRELİ TİP 



50 yaş civarı erkek hastalarda en sık görülen tip 



  







Bifazik ( genç erkekler ve 55 yaş üstü )



Bol klasik RS hücreleri EBV ile sıkı ilişki ( % 70 ) Diğer hodgkin tiplerine göre kötü prognozlu (NS,lenfos zengin, lenf predominant )



Fakat yine de prognoz çok iyidir. 



Gece terlemesi ateş kilo kaybı fazla



HODGKİN HASTALIĞI SUBTİPLERİ LENFOSİTTEN ZENGİN    



Genç erkekler Sıklıkla boyun,aksillar LAP (mediasten nadir) Bol T lenfosit az sayıda RS hücreleri EBV ile %40 ilişkili ve prognoz çok iyi



HODGKİN HASTALIĞI SUBTİPLERİ 



LENFOSİTTEN FAKİR TİP    



En az görülen, En kötü prognozlu Large cell NHL dönüşme riski en fazla olan Geri kalmış ülkelerde ( Afrikada) sık Yaşlı erkekler



İki subtipi var  



Retiküler varyant: Bol RS az miktarda lenfosit Diffuz fibroz varyant: Aşırı fibröz doku , az miktarda klasik RS  EBV ile en çok ilişkili  AIDS ile en çok ilişkili



HODGKİN HASTALIĞI SUBTİPLERİ LENFOSİT PREDOMİNANT  



Genç erkeklerde servikal aksiller tutulum CD 15,30 (-) 20 (+)  







Az miktarda RS (lenfositlere oranla az) Bol miktarda L-H tip ( lenfositik histiositik tip ) ( popcorn tip )



EBV ile ilişkisi yoktur, En iyi prognozlu



REED-STERNBERG HÜCRELERİ Neoplastik RS hücreleri sıklıkla germinal veya post-germinal B hücre kaynaklıdır. Hodgkin hastalığında neoplastik RS hücrelerinin 6 ayrı varyantı izlenmektedir.



1. Klasik tip (sıklıkla lenfositten zengin ve mikst tiplerde izlenir) 2. Laküner tip (laküner bir boşluğun içinde nükleusu olan RS hücreleridir ve sıklıkla nodüler sklerozan tipte izlenir) 3. Lenfositik-Histiositik (popcorn) tip (sıklıkla lenfosit baskın tipte izlenir, farklı olarak CD 20 pozitiftir) 4. Mumyalaşmış tip (nekrotik RS hücresini tarifler, nüve sınırları belirsizdir) mumifikasyon 5. Mononükleer tip 6. Pleomorfik tip (sıklıkla prognozun kötü olduğu tipler; lenfositten fakir ve mikst tiplerde izlenir) RS hücreleri enfeksiyöz mononükleoz, yumuşak doku kanserleri ve büyük hücreli lenfomalarda da izlenir.



E-2016



E-2014



NON HODGKİN LENFOMALAR



LENFOİD NEOPLAZMLAR (Tus) KEMİK İLİĞİ



LENF NODU



PREKÜRSOR HÜCRE



Akut lenfoblastik Lösemi



Lenfoblastik lenfoma



MATUR (PERİFERİK) HÜCRE



Kronik lenfositik Küçük hücreli lenfositik lenfoma Lösemi



LENFOBLASTİK LENFOMA 



Mediastinal kitle adölesan erkek hasta  











Hastalık hızlı progresyon gösterir ve erken aşamada kemik iliği yayılımı Splenomegali ve lenfadenopati sıktır



Sıklıkla T hücreli Prognoz genellikle kötüdür



LENFOBLASTİK LENFOMA Mikroskobik incelemede  nukleusları iri, stoplazma dar, nukleol yok, kromatin ince, noktasal görünümlü, nukleer membran derin girintiler yapar ( lobule nükleus,yonca yaprağı görünümü )  sık mitoz  Yıldızlı gök yüzü manzarası ( tingible makrofajların neden olduğu )



AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ 



Çocukluk çağı lösemilerin %80’i







Klinik bulgular    



Kemik iliği fonksiyonlarında azalma ( halsizlik , infeksiyon , kanama ) Kemik ağrıları ve hassasiyeti Generalize LAP VE HSM Ani şiddetli ataklar



AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ



 



Sıklıkla B hücreli (%85) T hücreli ALL daha az   



Timus orijinli kitlemediastinal , büyük damarlara solunum organlarına bası Lenfadenopati ve splenomegali de sık T hücre gelişiminde rol oynayan NOTCH1 gen mutasyonu



AKUT LENFOBLASTİK LENFOBLASTİK LÖSEMİ 



İmmunofenotip 







TdT (+)



PRE-B , PRE-T marker’ı



Histokimyasal  



myeloperoksidaz (-) PAS (+)



ALL 



“B hücreli ALL’ler sıklıkla pan B hücre marker’ı olan CD19, ayrıca PAX5 ve CD 10 eksprese ederler. 



Maturasyonu ileri pre-B hücreleri ise CD10,19,20 ve sitoplazmik IgM (ağır zincir) ekprese ederken,







erken immatür B hücreleri CD 10 eksprese etmezler







ALL hastalarında en sık izlenen anomali hiperploidi (>50 kromozom) dur.







ALL hastalarında AML den daha sık olarak testis tutulumu ve tutulumu izlenir. Meningeal yayılım nedeni ile baş ağrısı, kusma, paraliziler olabilir. (AML’ye oranla daha sık).







Tedaviye cvp iyi % 95 hastada remisyon, %80 kür



AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ/LENFOMA 



Kötü prognoz    



Hastanın 2 yaşından küçük olması Adolesan dönemde veya yetişkinlikte başlaması 10> Periferde blast sayısının >100.000 olması t(9/22)



efüzyon lenfoması EBV => beyin lenfoması (özellikle T hücreli)



DİFFÜZ BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA  



Hızlı büyüyen, ağrısız semptomatik kitleler Tonsiller, adenoidler, karaciğer , dalak tutulumu 



Olguların yarısında waldeyer halkası tutulumu







Agresif fatal tm







Tedaviye cvp iyi % 70 remisyon % 50 kür şansı



Küçük hücreli lenfositik lenfoma Düşük gradeli 60 yaş sonrası yaşlılarda, Erkek(daha sık) %40 KLL %10 Richter sendromu  



Yaygın lenf nodu tutulumu , HSM Kemik iliği tutulumu , kana yayılım sık



LAP sıktır. Bu lenf nodlarında aktive olmuş daha geniş lenfositlerin oluşturduğu tam olmayan lenfoid agregatlar proliferasyon merkezi olarak geçer. Bu merkezler mitotik olarak aktif hücrelerden oluşur. •Proliferasyon merkezleri KLL/lenfoma için patognomiktir.



Lenf nodlarında diffüz tutulum Folikül yapısı bozulmuştur



Mutlak lenfositoz , periferik yaymada ezilmiş hücreler smudge hücreler



KÜÇÜK HÜCRELİ LENFOSİTİK LENFOMA 



Translokasyonlar nadirdir. En sık izlenen kromozomal anomaliler delesyonlardır







CD 19 ve 20 pozitiftir. Bu hücrelerin yüzeyinde düşük oranda Ig eksprese etmeleri tipiktir



Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) Yaşlılar, B hücreli  Hipogammaglobülinemi (bakteri enfeksiyonları)  Otoimmün hemolitik anemi  Generalize LAP Batıda en sık lösemi  küçük hücreli lenfositik lenfoma ile ayırımı zor.  Waldenström makroglobulinemisi ile karışabilir. 



Kötü prognoz kriterleri:



• 11 q, 17 p delesyonu • Somatik hipermutasyon yokluğu • ZAP-70 protein ekspresyonu • Richter sendromu gelişimi



Mantle Cell Lenfoma Germinal merkezleri çevreleyen B lenfosit zonu kökenli  Yaşlı erkek  CD 5+ 23- (KLL/lenfomadan ayırımı)  Bu lenfomalarda proliferasyon merkezleri yoktur ve KLL ayırımında önemli bir bulgudur  B hücreli  Agresif lenfoma  kemik iliği, karaciğer, dalak tutulumu  Siklin D mutasyonu ve t(11;14) 



KÜÇÜK ÇENTİKSİZ ( BURKİTT ) LENFOMA  



 



Çocukluk çağı lenfomalarının %30’u Yüksek grade



B hücre kökenli CD10,CD19,CD20 Endemik ( Afrika ) tip   







Nonendemik ( sporadik ) tip 



 



Afrikada en sık çocukluk çağı lenfoması %100 EBV ile ilişki Maksilla ve mandibula tutulumu Barsak ( ileoçekal ) , over retroperiton, %15-20 EBV



HIV assosiye tip İnsanda en hızlı prolifere olan tümör



KÜÇÜK ÇENTİKSİZ ( BURKİTT ) LENFOMA



Yıldızlı gök manzarası (Tus) Blastik tümör hücreleri( kaba kromatinli sık mitoz ve apoptoza uğrayan ) aralarda soluk makrofajlar Tümör lizis sendromu sıktır. • Yüksek gradeli tümörlerdir. % 100 c-myc translokasyonu t( 8 -14 ) (Tus)



MARGİNAL ZON LENFOMASI MALTOMA 



Kronik inflamasyon zemininde gelişir  



  



En sık geliştiği ekstranodal doku mide Tetikleyici ajan tedavisine cevap ( H.pylori ) Organda stabil kalma özelliği (homing) 







Düşük grade B cell lenfoma en sık H.pylori gastriti, sjögren sendromu ve Hashimato tiroditi



Cerrahi rezeksiyon erken evrelerde çok faydalı



t(11:18) t(1:14) olabilir 



Bu translokasyonlarda antibiyok tedavisi etkisiz.



MARGİNAL ZON LENFOMASI MALTOMA 



midede erken aşamada yakalanırsa







antibiyotik ile gerileyebilen(tedavi edilebilen) bir tümördür



MİKOZİS FUNGOİDES (MF)  Cd   



4 +T hücrelerinden gelişen primer deri lenfomasıdır. Nonspesifik deri bulgularından plak ve tümör aşamalarına kadar değişen bulguları vardır. Epidermotropizm ve Pautrier mikroabseleri tipiktir. Kanda bol miktarda serebriform neoplastik lenfosit hücre (Sezary hücreleri) bulunur ve bu tabloya Sezary sendromu



PERİFERİK T HÜCRE VE NK NEOPLAZMLARI



YETİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ/ LENFOMA 



HTLV-1 (Tus)







Deri lezyonları , jeneralize LAP, HSM Hiperkalsemi



  



Yüksek oranda IL-2 üretimi Agresif seyirli



ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA   



Lenfositlerin atnalı şeklinde nükleuslarının bulunması belirgindir Genç yaşlarda sıklıkla yumuşak dokulardan çıkar ve diğer T lenfositik tümörlerin aksine prognozu iyidir. ALK gen mutasyonu tipiktir. • ALK gen mutasyonu tipiktir. (iyi prognoz) • Tipik olarak t(2;5) tipik olarak izlenir. • Tümör hücreleri CD 30(+) dir.



BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ 



büyük mavi stoplazmalı, azurofilik granüller içeren lenfositlerdir.







Romatolojik hastalıklarla birlikteliği tipiktir. (Felty sendromu)







NK hücreli tiplerde prognoz daha kötüdür



EKSTRANODAL T HÜCRELİ LENFOMA 



EBV ile ilişkilidir ve kötü prognozludur Kemoterapiye dirençlidirler.







Tipik özellikleri







• Nazofarengial kitle • Tümöral hücreler küçük damarları tıkayıp organlarda iskemik nekroz



HAİRY CELL LÖSEMİ    



Erkeklerde daha sık ortalama görülme yaşı 55 Lökositlerin saç şeklinde sitoplazmik çıkıntılarının olması tipiktir. aspirasyon zorlaşır (dry-tap).  



lenfomada karekteristik özellik TRAP (+) liğidir. Splenomegali sıktır



BRAF mutasyonları görülür. • CD11c, CD25, CD103 ve annexin A1 pozitiftirler 



Agust klinik 2017



İmmünoglobulin ağır zincir geni ile c myc geninin translokasyonu sonucu ortaya çıkan t(8;14) aşağıdaki lenfomalardan hangisiningelişiminde rol oynar? A) Burkitt lenfoma B) Foliküler lenfoma C) Anaplastik büyük hücreli lenfoma D) Hodgkin lenfoma E) Akut lenfoblastik lenfoma Eylül 2009



Kronik lenfositik lösemi ile morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak benzer özellikler gösteren malign lenfoma aşağıdakilerden hangisidir? a) b) c) d) e)



Anjiyoimmunoblastik T hücreli lenfoma Hodgking lenfoma Diffüz büyük hücreli lenfoma Mycosis fungoides Kücük hücreli lenfositik lenfoma Eylül 2000



Aşağıdaki neoplazmlardan hangisi immunoglobunlerin genlerini içeren kromozom parçacıklarının translokasyonu ile ilişkilidir? a) b)



c) d) e)



İnsan T hücreli lösemisi Helikobakter pyloriye bağlı mide lenfomasI Hogkin lenfoması Burkitt lenfoma Multiple Myelom



Nisan 2006



Aşağıdakilerden hangisi mediastinal kitle ile karekterlidir? a) b) c) d) e)



Foliküler büyük hücreli Foliküler küçük hücreli Lenfoblastik lenfoma Burkitt lenfoma Foliküler ekstranodal lenfoma



Terminal deoksinükleotidil transferaz enzimi (TdT) aşağıdakilerden hangisinde pozitiftir? a) b) c) d) e)



Lenfoblastik lenfoma Burkitt lenfoma Diffüz büyük hücreli lenfoma Mycozis fungoides Foliküler büyük hücreler



MYELOİD NEOPLAZİLER



MYELOİD NEOPLAZİLER 1. Akut miyeloid lösemi (AML) 2. Myelodisplastik sendrom (MDS) 3. Kronik myeloproliferatif hastalıklar



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ 



Pik yaptığı yaş grubu 60’lı yaşlardır 







Myeloid öncüllerde terminal differansiasyonunun



olmamasıyla karakterizedir Blastlar  ince , azurofilik ve myeloperoksidaz (+) granüller içerir ( dikkat TdT lenfoblastlarda (+) !!!)



Bu kırmızı boyanan çubuklara Auer Rods denir •Myeloid differansiasyonun kanıtıdır. •En sık M2 ve M3 de görülür •En sık AML tipide M2 dir •En iyi AML tipide M3 dür



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ 



Monositik farklılaşmayı nonspesifik esteraz (NSE) 



NSE’nin pozitif olduğu AML tipleri M4,M5 tipleridir



AML genel olarak 



ALL den daha sık doku infiltrasyonu  Deri ( lösemi kutis ) ve jinjiva infiltrasyonu, chloroma  M4 ve M5 tiplerde







ALL den daha az SSS tutulumu



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ   



AML’nin tedavisi zordur %60’ı kemoterapi ile remisyona girer ancak yaklaşık %20’si 5 yıl relaps olmadan yaşar



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ  



İyi prognoz: İnversiyon 16, t(8;21) Kötü prognoz: 



MDS sonrası, tedavi sonrası, Nüks eden AML’ler ve yaşlılarda prognoz kötüdür



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ FAB sınıflandırması  M0  



Myeloblast yönünde differansiasyon yok Myeloperoksidaz ( - )







M1 ( myeloblastik ) % 20  maturasyon (-) myeloperoksiz







M2 (myelositik) %35    



Full myelositik maturasyon (+) En sık t (8 : 21) iyi prognoz Auer cisimleri sık



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ 







M3 (promyelositik) 



Bol Auer cismi



 



DIC riski (Tus) T(15:17) retinoik asit ile tedavi







En iyi prognozlu (Tus)



M4 ( myelomonositik ) 



İnv 16 pozitifliği







Anormal eozinofilik prekürsörler ve bazofilik granüller







Nonspesifik esteraz ( + ) monositik differansiasyon



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ 



M5 ( monositik ) 



Myeloperoksidaz(-) nonspesifik esteraz(+) Yaşlı hastalar







Organomegali , LAP , diş eti infiltrasyonu (Tus)







MDS’e sekonder gelişebilir.











M6 ( eritrolösemi )   







Eritroid prekürsörler Coombs (+) olabilir. Terapi sonrası oluşan AML lerin % 20 MDS’e sekonder gelişebilir.



M7 ( megakaryositik lösemi )  



Myelofibrozis Down sendromlularda en sık



AKUT MYELOSİTİK LÖSEMİ 



MDS benzeri özellikleri olan AML’ler  MDS benzeri displastik özellikte hücreler 



5q-, 7q-, 20q- anomalileri



Terapi sonrası AML’ler  Alkilleyici ajanlar veya topoizomeraz inhibitörleri ile tedavi sonrası gelişebilir. Prognozu en kötü tiptir



MYELODİSPLASTİK SENDROM 



Klonal kök hücre hastalığı  Myeloid serinin defektif differansiasyonu  AML gelişme riski ( %10-40 )  Yetersiz hematopezis ( pansitopeni )







İki tip  



İdiyopatik (daha sık ) Tedavi sonrası : AML ye dönüşüm daha hızlı ve sık (prognoz kötü)



MYELODİSPLASTİK SENDROM 



kemik iliği hipersellüler







Eritroid seride















Ring sideroblastlar( perinukleer alanda demir depolu mitokondriyalarla karekterize eritroblastlar )







Megaloblastlarda nukleer budding



Nötrofilik seride 



toksik granülasyon ve Döhle cisimleri, Pseudo-Pelger Huet hücreleri ( çift çekirdek )







Çekirdeksiz hücreler



Megakaryositik seride 







Pawn ball ( mulltinukleer ) megakaryositler



Hastalarda pansitopeni ile ilgili semptomlar oluşur. Ortalama yaşam süresi 9-29 aydır



KRONİK MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR 1.Kronik myeloid lösemi KML ( en sık ) 2. Polistemia Vera 3. Esansiyel Trombositozis 4. Primer Myelofibrozis 5. Kronik Eozinofilik Lösemi 6. Sistemik Mastositoz



KRONİK MYELOSİTİK LÖSEMİ 







Philedelphia kromozomu t (9:22) (Tus)  Bcr-abl füzyonu , tirozin kinaz aktivasyonu Akut lösemilerin aksine kök hücrenin matürasyonunda bir blok izlenmez bunun sonucunda da periferik kanda çok sayıda granülosit bulunur.



KRONİK MYELOSİTİK LÖSEMİ 



Kemik iliği hipersellüler ve suprese 







Mavi yeşil sitoplazmalı buruşuk görünümlü histiositler karekteristik Periferik kanda lökosit sayısı >100.000



Ekstramedüller hematopez 



Hepatosplenomegali , LAP (Tus)



KRONİK MYELOSİTİK LÖSEMİ 



Nonspesifik şikayetler: Anemiye bağlı şikayetler, aşırı splenomegali bağlı karın ağrısı,



 



Klinik seyir yavaş Ortalama surv 3 yıl



POLİSTEMİA VERA   



Multipotansiyel myeloid kök hücreleri aşırı çoğalır Eritroid prekürsörleri baskındır ve eritrositoz Ana sorun polisitemi ( eritrositoz ) 



Eritropoetin seviyesi çok düşük







Yüksek kan volümü, artmış viskosite







Kanamalar ve tromboz riski ( En fazla Kalp ) Bazofili , büyük anormal trombositler 







Bazofil artışı  aşırı histamin deşarjına bağlı







Şiddetli kaşıntı ve peptik ülser (Tus)



Myeloproliferati Hastalıklar



Önemli özellikler



Kronik Myeloid Bcr-abl füzyonu, ABL kinaz aktivasyonu (en sık) Lösemi Tedavide imatinib kullanılır. Polisitemia Vera Jak2 mutasyonu sık (en sık burada) Polisitemi ve hematokrit yüksekliğine bağlı semptomlar Primer myelofibrozise dönüşebilir. Primer MPL nokta mutasyonu, JAK2 mutasyonu Myelofibrozis Splenomegali, anemi, hiperürisemi, kanama bozuklukları, enfeksiyon Düşük oranda AML transformasyonu Esansiyel MPL nokta mutasyonu, JAK2 mutasyonu trombositoz Kanama, tromboz, derin ven trombozu, portal hepatik tromboz Eritromelalji (minör damarların tıkanması sonucu el ve ayakta yanmalar-ağrı) Sistemik Mastositoz c-kit mutasyonu c-kit kinaz aktivasyonu (En sık) Kronik eozinofilik Löeffler endokarditi ile birliktelik Lösemi PDGFR mutasyonu Stem cell lösemi



FGFR-1 füzyon genleri (en sık) Birlikte görüldüğü durumlar: myeloproliferatif hastalıklar.



lenfoblastik



lenfoma,lösemi



ve



PLAZMA HÜCRELİ NEOPLAZMLAR Tek bir immünoglobülin ya da onun fragmanlarının klonal artışı ile karakterizedir. Yükselen immunoglobülin yada hafif zincir türüne M proteini denir.



Plazma hücreli neoplazmlarda en sık görülen sitogenetik anomali 6q



delesyonu



PLAZMA HÜCRELİ NEOPLAZMLAR (Tus) 



Multiple myelom  



En önemli ve en sık semptomatik olan En sık malign



Lokalize plazmositom ( soliter myelom )  Waldenström makroglobulinemi  Ağır zincir hastalığı  Primer amiloidozis ( AL )  Anlamı belirsiz monoklonal gammapati ( en sık ) (Tus) 



MULTİPLE MYELOM   



En sık malign plazma hücre diskrazisidir. 6. dekat Kemik iliğinde neoplastik plazma hücreli monoklonal çoğalması   



Tüm iskelet sistemi tutulabilir. Aksiyel kemik tutulumu sıktır. En sık vertebra sonra kosta (Tus) Kemiklerde litik lezyonlar ( zımba deliği ) (Tus) Hiperkalsemi ve kemiklerde patolojik fraktür.



MULTİPLE MYELOM • •



M proteini : % 60 Ig G sonra Ig A (Tus) Bence jones proteinleri : idrarla atılan Ig hafif zincirleridir. • •







Renal tübüllere toksik Hiperkalseminin de etkisiyle  poliüri, böbrek yetmezliği



Paraproteinemi 



hiperviskosite







M protein yüksekliği  Amiloidoz







Plazma hücreleri  IL-6  osteoklast aktivasyonu  Kemik destrüksiyonu ve fraktürler  IL-6 kanda yüksekliği kötü prognoz göstergesi







Plazma hücreleri CD138 (syndecan) ve sıklıkla CD56 pozitif boyanırlar. Cyclin D translokasyonu iyi prognoz fakat 13,17 ve 4. kromozomlarda delesyon varlığı kötü prognoz göstergesidir.



MULTİPLE MYELOM



Russel body ( sitoplazmadaki Ig hafif zincir inkluzyonları ) Dutcher body ( çekirdekteki İg inklüzyonları )



6. Dekat  ölüm nedeni



Flame/ alev hücreler Pembe eozinofilik Mott hücreler Benekli sitoplazmalı



böbrek yetmezliği , infeksiyonlar



SOLİTER MYELOM / LOKALİZE PLAZMOSİTOM   



En az görülen Soliter kemik lezyonu, Yerleşke MM ile aynı en sık 







Ekstraosseoz tutulum en sık 







Vertebra akciğer , sinüsler , larinks , nazofarinks



Eksizyonları kür sağlar



Ağır zincir hastalığı 



IgA ağır zincir hastalığı   



İnce barsak ve solunum mukozası tutulur IPSID Arap ve yahudilerde kronik diare plazma,lenfosit hücre infiltrasyonu



Primer veya immunosit ilişkili Amiloidoz 



Aşırı amiloid yapımı ile karekterize plazma hücre proliferasyonu  



AL tipi amiloid birikimi Hafif zincir ( sıklıkla lamda )



Anlamı belirsiz monoklonal gammopati   



En sık görülen gammopati 50 yaş üstünde % 1-3 Az bir kısmında multiple myelom gelişir



LENFOPLAZMOSİTİK LENFOMA (Waldenström Makroglobulinemisi)  



MM ile küçük lenfositik lenfoma arası Kemiklerde litik lezyon olmaz 







Serumda yükselen M proteini IgM’dir.



Russel body , Dutcher body



Waldenström makroglobülinemisi 



Myelom proteini  Ig M tipinde 



Pentamer = Makroglobulin  Hiperviskosite



(Görme bozukluğu, retinal hemoraji, nörolojik bulgular, kanamalar ve kriyoglobülinemi)  



Böbrek yetmezliği ve amiloidoz sık değildir. Anemi sıktır. % 50 LAP ve HSM



LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİOSİTOZLAR Birbeck granüllerinin bulunuşu spesifiktir.







Akut Dissemine Langerhans Hücreli Histiositoz ( letterer-siwe sendromu )     



2 yaş altı tutulum Yaygın seboreik deri döküntüleri diffuz makulopapüler ekzema HSM,LAP, yaygın osteolitik lezyonlar kemik iliği tutulumu anemi,lökopeni... Tekrarlayan otitis media , mastoiditis...



LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİOSİTOZLAR 



Unisistem histiyositoz ( eozinofilik granulom )   



Soliter kemik lezyonu (çok iyi prognoz) Çocuk ve genç erişkinlerde sessiz seyreder Kemik meduller kavitesinde kitle en sık kafatası



LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİOSİTOZLAR 



HAND SCHÜLLER CHRİSTİAN HASTALIĞI    



Ateş, diffüz erüpsiyonlar Otitis media, mastoidit ve üst solunum yolu enfeksiyonu sıktır Kemiklerde multifokal eroziv kitleler Kafa kemiklerinde defektler + eksoftalmus + diabetus inspidus triadı Hand schuller christian hastalığı



Pulmoner langerhans hücreli histiositoz Erişkin sigara içenlerde izlenir ve sigara bırakılmasını takiben geriler. Gerçek bir neoplazm değildir, reaktif bir hiperplazidir.







TİMUS Myastenia Gravis’e en sık eşlik eden timus patolojisi  







Timus hiperplazisi % 65 Timoma % 10-20



Timik Hipoplazi 



Di George sendromunda (22q11 delesyonu)



TİMUS Timoma  



Benign ( en sık )  tesadüfen saptanır Malign Benign,malign arasındaki en önemli fark kapsül invazyonunun bulunuşudur







Squamoz hücreli ca







2. sıklıkla lenfoepitelyoma benzeri ca ( %50 EBV )



DALAK 



Splenomegalinin izlendiği major hastalıklar KML, KLL, Hairy cell lösemi, Gaucher, Kala azar, Histoplazmozis, Sıtma ve Siroz Masif konjestif splenomegalinin en sık sebebi siroz Dalak infarktı (otosplenektomi)  orak hücreli anemi 



 







Gamna gandy nodülü (demir birikimi, fibrozis siderofibrotik nodüller)







Splenik konjesyon durumları ve orak hücreli anemide



DALAK TÜMÖRLERİ  



 



Dalakta en sık benign tümörü kavernöz hemangiom gelişir Dalakta en sık nonlenfoid primer malign tümör anjiyosarkom Lösemi/lenfoma en sık beyaz pulpayı Hairy cell lösemi en sık kırmızı pulpayı tutar



DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON ( DIC ) 







Koagulasyon sisteminin aniden patolojik olarak aktive olması  Mikrotrombusler (Tus) Sekonder fibrinolitik sistem aktivasyonu  tüketim koagulopatisi







En önemli sitokin TNF alfa







DIC’te prognoz çok değişkendir. Prognoz trombotik komplikasyonların ağırlığı ve altta yatan hastalığa göre değişir.







DIC NEDENLERİ   



(Tus)



DIC olgularının yarısı obstetrik hastalar, üçte biri ise yaygın karsinom Diğer sık sebepler sepsis ve travma



HÜCRE DİFFERANSİASYON MARKERLARI CD1a, CD207



CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 CD16, CD56 CD19, CD20, CD21, CD22 CD10 CD11c, CD25, CD103, CD123 CD13, CD33, CD117 CD14, CD64 CD15



Langerhans hücreleri (langerhans hücreli histiositozda hücreler) T lenfositler NK lenfositler B lenfositler Erken pre-B hücreleri (immatür B lenfositleri) Hairy cell lösemide hücreler Myeloid hücreler (Myeloid lösemiler) Monositik hücreler (AML M4 VE M5) Reed-Sternberg hücreleri ve nötrofiller



HÜCRE DİFFERANSİASYON MARKERLARI CD23 (+) ve CD5 (+) CD5 (+) CD23 (-) CD30 ve CD15 CD30 (+) CD15 (-)



KLL/ küçük hücreli lenfositik lenfoma



CD 31



Endotelial hücreler, Anjiyosarkomda (+) Myeloid hücreler ve prekürsörleri Kök hücreler (Ayrıca Anjiyosarkomda da (+) ) Megakaryositler ve trombositler (AML M7 de (+)) Tüm lökositlerde (Fakat Reed Sternberg hücrelerinde (-)) Hafıza T lenfositler Naive T lenfositler Histiositler (Malign fibröz Histiositomda (+)) Ewing sarkomunda (+) GIST (+) ayrıca mast hücreleri (+)



CD33 CD34 CD41, CD61 CD45 CD45 RO CD45 RA CD68



CD 99 CD117



Mantle cell lenfoma Reed Sternberg hücreleri Anaplastik büyük hücreli lenfoma



Aşağıdaki hastalıkların hangisinde dokularda yaygın fibrin trombüsleri gözlenir ? a) İmmun trombositopeni b) Hemofili B c) Dissemine intravasküler koagülasyon d) Von willebrand hastalığı e) Faktör V111 eksikliği



N-2006



TUS SORUSU Aşağıdakilerden hangisi kronik myeloproliferatif hastalıklardan biri değildir? A. Kronik myeloid lösemi B. Myelofibrozisle birlikte myeloid metaplazi C. Esansiyel trombositoz D. Polistemia vera E. Hairy cell lösemi



TUS SORUSU Aşağıdakilerden hangisi miyeloproliferatif hastalıklar içinde yer almaz? A) Kronik miyeloid lösemi B) Polisitemia vera C) Multipl miyelom D) Esansiyal trombositemi E) Kronik eozinofilik lösemi



MAYIS 2011



SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARI



KONJENİTAL AKCİĞER ANOMALİLERİ En sık solunum sistemi anomalisi PULMONER HİPOPLAZİ dir. •Agenezi veya hipoplazi (en sık) •Pulmoner sekestrasyon •Trakeobronşial anomaliler •Ön barsak kistleri ( bronkojenik kist ) •Kistik adenomatoid transformasyon •Vasküler anomaliler •Konjenital lober overinflasyon ( amfizem )



ATELEKTAZİ  Rezorpsiyon atelektazisi ( en sık )  Kompresyon atelektazisi  Mikroatelektezi  Kontraksiyon atelektazisi İlk üçü reversibledir.YALNIZ Tek irreversibl olan kontraksiyon atelektazisidir



Obstruksiyon atelektazisi ( Rezorpsiyon atelektazisi )  En sık tiptir  En sık nedeni Postop mukus ile havayolunun tıkanmasıdır. Diğer nedenler  Astım Bronşektazi Kronik bronşit Bronş karsinomu Anevrizma LAP Yabancı cisim Kan pıhtısı



Kompresyon Atelektazisi ( Plevral kompresyon atelektazisi ) • En sık nedeni Konjestif kalp yetmezliğine bağlı plevral efüzyon Diğer nedenler • Neoplastik infiltrasyonlar • Batında asit olması • Subdiaframatik abseler



Mikroatelektazi ( Nonobstüktif atelektazi ) • En sık nedeni • Surfaktan kaybı ( yenidoğanın respiratuar distres sendromu )



Diğer nedenler • Erişkin respiratuar distress sendromu • İnterstisyel inflamasyonla giden herşey



Kontraksiyon Atelektazisi • En sık nedeni – İltihap ve tümörlere bağlı oluşan skar dokuları



• İRREVERSİBL



çünkü



fibrozis !!!



AKCİĞER ÖDEMİ • Akciğer ödemi hemodinamik değişiklikler veya mikrovasküler hasara bağlı gelişebilir. • Hemodinamik değişikliklere – esas mekanizma artmış hidrostatik basınçtır ve sıklıkla konjesyona bağlı gelişir. – En sık sebebi sol kalp yetmezliğidir.



• Mikrovasküler hasara bağlı değişimde – esas mekanizma alveolar septal kapiller endotelin hasarı sonucu gelişir.



• Diffüz olduğuna akut respiratuar distress sendromu gelişir. (Bkz ARDS)



Akciğer hastalıkları OBSTRUKTİF ASTIM ,AMFİZEM , BRONŞİT, BRONŞEKTAZİ



RESTRİKTİF  Göğüs duvarı ile ilgili hastalıklar  Restriktif akciğer hastalıkları



AMFİZEM Terminal bronşiolden sonraki hava boşluklarının anormal ve kalıcı genişlemesidir. Respiratuar bronşiol , alveolar duktus ve alveol duvarında enzimatik harabiyet…



AMFİZEM PATOGENEZ • Proteaz ve elastaz aktivitesinde artma  • Antiproteaz aktivitede azalma  – Alfa 1 antitripsin aktivitesinde azalma – Alfa 1 makroglobülin aktivitesinde azalma



Sigara kullanımı ve Amfizem Amfizem gelişimine en sık predispozan sebep sigara içimidir.



• • • •



Nötrofil ve makrofaj kemotaksisi Elastaz salgısında artış Alfa 1 antitripsinin baskılanması Kompleman alternatif yolunun aktive olması Bu şekilde en sık görülen amfizem sentriasinar amfizemdir



AMFİZEM Santriasiner amfizem ( en sık ) Panasinar amfizem Distal asinar ( paraseptal ) amfizem İrreguler amfizem ( otopsi serilerinde en sık )



AMFİZEM Santriasinar(santrilobüler) amfizem – En sık amfizem tipi (Tus) – Sigara içenlerde ve kömür işçilerinde sıktır. – Respiratuar bronşioller genişler distal alveol sağlamdır. – Lezyon üst loblarda özellikle apikal segmentlerdedir.



AMFİZEM • Panasinar(panlobüler) amfizem – Alfa 1 antitripsin eksikliği birlikteliği – Tüm asinüsler tutulur – Alt lobları sıklıkla tutar.



(Tus)



AMFİZEM • Distal asinar ( paraseptal ) amfizem – Asinüslerin distal kısımları tutulur proximal normal – Erişkin yaşta oluşan spontan pnömotoraksın en sık sebebidir (Tus) – Akciğerlerin üst loblarında skar ve atalektazi alanlarının çevresinde belirgindir. – alveollerin genişlemesi ile oluşan birkaç cm’ye varan bül yapıları mevcut.



AMFİZEM • İrreguler amfizem – Otopsi serilerinde rastlanan en sık tip – Her zaman skarlarla ve çeşitli inflamatuar olaylarla ilişkilidir. – İrregüler tutulum



AMFİZEM • Obstüktif hiperinflasyon – hava yollarının kısmi tıkanması – Subplevral alanda büyük hava boşlukları



• Büllöz amfizem – Tbc skarı ile birliktelik – 1 cm’den büyük büller – Büllerin rüptürü pnömotoraksa neden olabilir



• İnterstisyel (mediastinal) amfizem



KRONİK BRONŞİT



• Sigara ve çevre kirliliği irritasyon – Siliyer aktivite – Bronş epiline toksik etki Sigara dumanına ve irritanlara karşı akciğerlerde gerçekleşen protektif metaplastik reaksiyonlar submukozal bez hipertrofisi ve goblet hücrelerinde sayıca artışıdır



KRONİK BRONŞİT • Mukus sekresyonunda artış • Submukozal bezlerde hiperplazi – Reid indeksi artışı



• Bronş epitelinde skuamöz metaplazi Displazi ve bronkojenik ca neden olabilir • Goblet hücre metaplazisi



(Tus) Bronşiolitis obliterans



OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIKLARI



ASTIM



ASTIM • Atopik astım (en sık görülen tip ) – Tip 1 hipersensitivite – Pozitif aile hikayesi ve erken yaşta başlangıç



• Nonatopik astım – Patogenez: virüs enfeksiyonu sonucu subepitelyal vagal reseptörlerin eşiğinin düşmesi – Aile hikayesi yok – Allerjik sensitizasyon yok



İlaçla indüklenen astım • Aspirinle oluşan astım tablosu – rekürren rinit ve nazal polip



PATOGENEZ Tip 1 hipersensitivite reaksiyonu – CD4+Th2 hücre hipersensitizasyonu – CD4 Th2 hücreleri aşırı miktarda aktive olurlar ve İL-4 ve İL-5 aşırı salgılanır – IgE sentezini artırır, mast hücreleri ve eozinofil lökositleri aktive olur. • Alerjene spesifik mast hücre yüzeyinde IgE ler histamin deşarjın sebep olur ve astım tetiklenir.



ASTIM • Eozinofillerden salınan iki önemli protein – Major basic protein – Eozinofil katyonik protein • Astımda en belirgin bulgu – Bronş ve bronşiollerin koyu yapışkan mukus tıkacı ile tıkanmasıdır. (Tus)  Curchmann spiralleri  Charcot Leyden Kristalleri  Bol eozinofil



ASTIM



Astım hastalarında izlenen charcot-leyden kristalleri ve curchmann spiralleri



ASTIM MİKROSKOPİK BULGULAR



1. Bronşial inflamasyon ( aşırı mukus üretimi )  Müköz glandlarda hiperplazi  Goblet hücrelerinde artış 2. Bazal membran kalınlaşması 3. Bronş düz kaslarında hipertrofi ve hiperplazi 4. Siliyalı epitelde azalma



ASTIM VE GENETİK En çok ilişkili genler kromozom 5q lokusunda yer almaktadır. Bu lokusta bir çok gen bulunmaktadır. Bu genler içerisinde IL13 geninde polimorfizm astım ve alerjik hastalıklarla en çok ilişkili olanıdır. ADAM-33 geninde polimorfizmi bronşiyal düz kas ve fibroblast proliferasyonuna neden olur ve ayrıca bu gen azalmış akciğer fonksiyonlarıyla ilişkilidir. B2 adrenerjik reseptör geni IL-4 reseptör geni: Atopi ve artmış IgE seviyeleri Memeli chitinaz ailesi YKL-40 serum seviyesi astım şiddetiyle korelasyon gösterir.



BRONŞEKTAZİ • Primer bir hastalık değildir çeşitli hastalıklara sekonder gelişir. • Kronik enflamasyon sonucu bronşiol duvarında düz kas ve elastik dokuda harabiyet, nekroz ve lümenin kalıcı dilatasyon. • İrreversible



Sabahları ağır öksürük ve bol miktarda kötü



kokulu balgam



(Tus)



BRONŞEKTAZİ NEDENLERİ (Tus) 1-Kongenital veya herediter hastalıklar Kistik fibrozis, Primer siliyer diskinezi, Kartagener sendromu 2-Postenfeksiyoz durumlar Bakteri (M.tuberculozis, S.aureus, H.influenza, pseudomanas ) Virus (Adenovirus, HIV, influenza) Mantar ( Aspergillus ) 3-Bronşiyal obstruksiyon Yabancı cisim,tümörler ve mukus tıkaçları 4-Diğer nadir durumlar (Romatizmal hastalıklar RA,SLE,İBH gibi )



Allerjik bronkopulmoner aspergillozis tablosunda Aspergillozis fumigatusa karşı hipersensitivite gelişmiştir. Astım ve kistik fibrozis hastalıklarında izlenen önemli bir komplikasyondur. Karekteristik özellikleri; •yüksek IgE düzeyleri •aspergillusa karşı otoantikorlar •yoğun eozinofilik inflamasyon • mukus plak oluşumları (patogenezde en önemli). •Bu hastalığın patogenezinde ayrıca antiinflamatuar sitokin olan IL-10 eksikliği suçlanmaktadır. Bu hastalık sonucunda da bronşektazi gelişebilmektedir.



BRONŞEKTAZİ Genelde alt loblar bilateral tutulur !!! Bronş duvarında inflamasyon kronikleşince  kalıcı dilatasyon  fibrozis skarlaşma nekrozun ortadan kalkmasıyla



MULTİPLE AKCİĞER ABSELERİ !!!



BRONŞEKTAZİNİN KOMPLİKASYONLARI



•Akciğer ve metastatik beyin abseleri •Sekonder AA amilodiozis •Kor pulmonale, pulmoner hipertansiyon •Çomak parmak



Proximal ve distal asinüslerin tamamını tutarak diffüz genişlemeye neden olan amfizem hangisi ile ilgilidir? a)Alfa 1 antitripsin eksikliği b)Sigara içenlerde oluşan amfizem c)Akciğer skar dokusu d)Alveol rüptürü ( N- 2000 ) e)Bronşektazi



α1 -antitripsin eksikliği olan bir hastada aşağıdaki amfizem tiplerinden hangisi görülür? A) Paraseptal amfizem B)Panlobüler amfizem C) Sentriasiner amfizem D) İrregüler amfizem E) Büllöz amfizem E-2011



Aşağıdaki hastalıklardan hangisinin morfolojik açıdan derecelendirilmesinde Reid indeksinden yararlanılır ? a)Bronşektazi b)Kronik Bronşit c)Bronşial astım d)Amfizem e)Atalektazi ( E-2002 )



Aşağıdakilerden hangisi bronşektaziye neden olmaz ? a)Kistik fibrozis b)Nekrotizan pnömoni c)Yabancı cisim aspirasyonu d)Kartagener sendromu e)Silikozis ( N-2001 )



Bronş ve bronşiollerin iltihabı veya anormal dilatasyonu ile oluşan bol miktarda kötü kokulu pürülan balgam ateş öksürük ile karakterize akciğer hastalığı aşağıdakilerden hangisidir ? a)Amfizem b)Astım c)Kronik bronşit d)Sarkidoz e)Bronşiektazi ( E-2003 )



AKUT RESPİRATUAR DİSTRESS SENDROMU (Akut akciğer hasarı veya nonkardiyojenik pulmoner ödem) Klinik olarak ani gelişen oksijene yanıt vermeyen hipoksi ve kalp yetmezliği olmadan diffüz pulmoner infiltratlar ile karekterizedir



Diffüz alveolar hasar Pulmoner ödem EN SIK SEBEPLER – – – –



(Tus)



Sepsis Diffüz pulmoner enfeksiyonlar Gastrik aspirasyon Mekanik travma



Patogenez: Alveollerde ve kapiller endotelinde diffüz hasar mevcuttur. Olguların çoğunda alveol kapiller endotelinde hasar bulunur. Endotel zedelenmesi sonucu vasküler permeabilite artışı ve pıhtılaşma başlar. Mediatörlerin etkisiyle endotel ve diffüz alveol nekrozu ve sonrasında matriks sindirilmesi tabloya eklenir. Son dönemde alveol duvarında hyalen membranlar görülür



Patogenezde ayrıca proinflamatuar ve antinflamatuar sitokinlerin imbalansı suçlanmaktadır. (Proinflamatuar sitokinlerden IL-8 ve nükleer faktör-κb (NF-κB) artışı izlenir)



HYALEN MEMBRANLAR



AKUT RESPİRATUAR DİSTRESS SENDROMU • En erken ve sık patoloji Kapiller endotel hasarı • Akciğer hasarı oluşumunda en önemli hücre Nötrofiller • Önemli bulgu (Tus) Hyalin membranların bulunması



AKUT İNTERSTİSYEL PNÖMONİ • ARDS’ye benzer bulgular – Kötü prognoz



• Solunum yolu enfeksiyonunu takiben – yaygın akut akciğer hasarı



• Kısa sürede ölüm Hamman Rich sendromu (bazı kitaplarda)



FİBROZAN HASTALIKLAR



İDİYOPATİK PULMONER FİBROZİS (USUAL İNTERSTİSYEL PNÖMONİA, KRİPTOJENİK FİBROZAN ALVEOLİTİS) • Sigara ? • Alveolit >>rekürren alveolit TGF-β FİBROZİS – caveolin-1 azalması • Hastalığın kardinal bulgusu yama şeklinde interstisyel fibrozisdir • Son dönem balpeteği akciğer • erken ve geç dönem bulguların bir arada izlenmesi tipiktir.



İDİYOPATİK PULMONER FİBROZİS (USUAL İNTERSTİSYEL PNÖMONİA, KRİPTOJENİK FİBROZAN ALVEOLİTİS)



• kuru öksürük, dispne, çomak parmaktır. • Ortalama yaşam süresi 3 yıl veya daha azdır. • Tek kesin tedavisi akciğer transplantasyonu



NONSPESİFİK İNTERSTİSYEL PNÖMONİ • IPF’den temel farkı temporal heterojenitenin yokluğudur • fibrotik fokuslar ve balpeteği akciğer yoktur. Prognozu iyidir



Sigara kullanımı aşağıdaki akciğer hastalıklarından hangisinin gelişmesinde rol oynamaz? A) İdyopatik pulmoner hemosideroz B) Sentriasiner amfizem C) Deskuamatif interstisyel pnömoni D) Bronşiyolit E) Bronkojenik karsinom EYLÜL 2008



KRİPTOJENİK ORGANİZASYON PNÖ MONİSİ (KOP) • Enfeksiyonlar ve inflamatuar reaksiyonlara sekonder • İyi prognozlu • İnterstisyel fibrozis ve bal peteği akciğer yok



masson cisimleri



KOLLOJEN DOKU HASTALIKLARI AKCİĞER • Romatoid artrit – %30 Akciğer tutulumu (en çok tutulan viseral organ ) – Kronik plevrit,diffüz interstisyel pnömoni, fibrozis,romatoid nodül, pulmoner hipertansiyon



• Sistemik skleroz (skleroderma) – Diffüz interstisyel fibrozis



• SLE – Seröz plevral efüzyon en sık bulgu – Yama şeklinde geçici parankimal infiltrasyon



PNÖMOKONYOZLAR • Diffüz interstisyel fibrozis ( ortak sonuç ) Kömür tozu Silika en sık Asbest Berilyum



Kömür tozu Antrakozis  Asemptomatik  Basit antrakozis ( AC de nodüller )  Komplike antrakozis ( PMF )



PROGRESİF MASİF FİBROZİS



Karsinom için predispozan değildir. tüberkülozun bu bireylerde görülme olasılığı artmıştır • Kaplan sendromu (RA eşlik ediyorsa) (Tus)



SİLİKOZİS • En sık görülen meslek hastalığı • Maden, seramik, taş ocağı, taş kesme • Silika partikülleri – Kristallin ve amorf formları vardır. Kristallin formları (quartz, kristobalit, tridimit) daha fibrinojeniktir.



• En fibrinojenik form QUARTZ



SİLİKOZİS • Üst loblar • Antrakozise ters olarak erken döneminde fibrotik nodüller (sert kollajenöz skarlar) yapar. Bu nodüllerde selülarite azdır • Hılar lenf nodlarında yumurta kabuğu şeklinde kalsifikasyon (Tus)



SİLİKOZİS • Tbc insidansında artış ( tüberkülo silikoz ) • Kanser insidansında artış ?



ASBESTOZİS



Serpentine ( en sık kullanılan, özellikle krozolite formu) Amphibole ( en karsinojenik) Erionite (toprak)



•Isıya dayanıklı kimyasal bir madde •Gemi ve inşaat sektöründe •Kapadokyada endemik



ASBESTOZİS • Plevrada fibröz plaklar en sık bulgu – sıklıkla pariteral plevradan gelişir, sayı ve büyüklükleri asbest maruziyeti ile ilişkili değildir. Astbest cisimcikler içermez ve prekanseröz değildirler



• Mezotelyoma ( 1000 kat ) Akciğer CA ( Yaptığı en sık malignite ) kolon ,over, larinks ca riskinde artış. • Diffüz interstisyel fibrozis (UIP benzer, farkı asbest cisimleridir. Asbest cisimleri sarı kahverenkli santrali translüsen boncuk dizili çubuklar (tesbih tanesi)



• Asbestoz lifleri demir içeren proteinöz bir materyel ile kaplıdır ve bunlar ferruginous cisimcik olarak adlandırılır.



• Kaplan sendromu • Alt loblar ( silikozisin tersine)



Gemi endüstrisi gibi asbeste maruz kalan işlerde çalışan kişilerde aşağıdaki tümörlerden hangisinin görülme olasılığı en yüksektir ? a)Non hodgkin lenfoma b)Malign mezotelyoma c)Larinks kanseri d)Sinonazal karsinom e)Mesane karsinomu ( E-2003 )



Çevresel erionite maruz kalan kişilerde en sık görülen malign tümör aşağıdakilerden hangisidir ? a)Malign timoma b)Hepatosellülar karsinom c)Malign mezotelyoma d)Mesane değişici epitel karsinomu e)Malign melanom ( E-2006 )



Agust 2017



Berilyum UZAY sanayi



• Berilyum granulamotozisi (Tus) • Akut berilyozis • İnterstisyel akciğer fibrozisi



 Sarkoidozise benzer  Nonkazeifiye granulomlar



 AC kanseri insidansı artış



GRANULAMATÖZ HASTALIKLAR



SARKOİDOZİS Nedeni bilinmeyen multisistemik bir hastalık



• Multisistem – En sık tutulum Akciğer – En sık ölüm sebebi Akciğer yetmezliği



• Bilateral tutulum ve hilar LAP (Tus) • %25 olgu göz ve deri tutulumu



SARKOİDOZİS • Deri lezyonları: – Eritema nodosum en sık deri bulgusudur. – Lezyonlar sıklıkla, kulak, dudak ve burun



• Göz, lakrimal gland ve tükrük bezlerinin tutulumu : – Üveit, Kuru göz sendromu



• Karaciğer: – portal bölgede granülomlar – Hepatomegali ve karaciğer fonksiyon bozukluğu saptanabilir.



• Kemik iliği (1/5 hastada tutulum) – kemik iliğinde küçük yuvarlak radyolüsen alanlar ve dışta yeni kemik üretimleri – Hiperkalsemi izlenebilir. Sebebi granülomlardan prekürsor D vitamini salınımıdır



SARKOİDOZİS • Ana histolojik bulgu: submukozada nonkazeifiye granulom Schaumann cisimcikleri Asteroid cisimcikler



SARKOİDOZİS • PPD ve kandida testlerine karşı anerji – CD4+T hücrelerin lezyonlarda toplanmıştır – Kanda T4/T8 oranı 3,5 hiperlipidemi, lipidüri



g),



hipoalbüminemi,



Kronik renal yetmezlik Üremik semptomlar İzole uriner anomaliler Glomerüler proteinüri



hematüri



ve/veya



subnefrotik



HİSTOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER • Hipersellülirite – glomerüler yumakta hücre artışı (hücre artışının 3 kaynağı vardır) 1. Mezengial veya endotel hücrelerin proliferasyonu 2. Lökosit infiltrasyonu 3. Kresent formasyonu



• Bazal membran kalınlaşması –



2 şekilde olur



– İmmün komplekslerin birikimi – Birikim olmaksızın kalınlaşma (diabetik glomerulosklerozda izlenen bazal membran kalınlaşması) – Yeni bir bazal membran oluşumu (lamina densa duplikasyonu, MPGN TİP 2)



• Hyalinizasyon ve Sklerozis Homojenöz, eozinofilik sıklıkla plazma proteinlerinden oluşan materyalin glomerüler yapılarda birikimi Sıklıkla kapiller endotel hasarı sonucu gelişir Fokal segmental glomerulosklerozun sık bir bulgusudur.



Sklerozis: Ekstrasellüler kollojenin mezengial bölgede (diabetde sık) ve kapillerde birikimine denir



İmmün kompleksler ve yerleşimleri Subepitelyal hörgüçler



Akut glomerülonefrit



Epimembranöz subepitelyal birikimler



Membranöz nefropati, heymann glomerülonefrit



Subendotelyal birikimler Mezengial birikimler



Lupus nefriti, membranoproliferatif glomerülonefrit tip 1 IgA nefropati



İmmünofleurosan incelemede immünolojik iki ayrı patern mevcuttur: •Granüler: Dolaşımdaki immün komplekslerin birikimiyle oluşur. •Lineer: Goodpasture sendromu için karekteristik lineer antikor birikimyle oluşur



NEFRİTİK SENDROM • • • •



Hematüri Oliguri Hipertansiyon Azotemi – Proteniüri – Ödem



Akut proliferatif ( poststreptokokal,postenfeksiyöz ) Glomerulonefrit



• Nefritik sendrom prototipi • Antijen ( A grubu streptokok, stafilokok, hep B , kızamık , kabakulak ) (Tus) • ÜSYE den 1-3 hafta sonra • İmmun kompleks birikimleri • Bazal membrande IgG ve kompleman birikimi • Serumda hipokomplemanemi • Elektron mikroskopisi subepitelyal Büyük (hörgüçler)



Akut proliferatif ( poststreptokokal ) Glomerulonefrit



Işık mikroskopisi – Glomerüller hipersellüler – diffüz proliferasyon ve lökosit infiltrasyonu



Ağır vakalarda crescent Bazal membranda kalınlaşma (-) • Stafilokokal APGN’de IgG yerine IgA birikim olur.



Hızlı ilerleyen ( rapidly progresive) Crescentik Glomerulonefrit RPGN • Haftalar aylar içerisinde renal yetmezlik • Glomerülde yaygın crescent oluşumu – Bowman kapsülü pariyetal yaprağı proliferasyonu



(Tus)



Hızlı ilerleyen ( rapidly progresive) Glomerulonefrit RPGN



TİP I



%25



Anti GBM otoantikorları Good pasture sendromu İmmünfloresan boyamada lineer boyanma, Ig G ve C3 birikimi tip 4 kollojenin alfa3 zincirinin non-kollojenaz parçasına karşı IgG antikorları Tedavi: PLAZMAFEREZ



(Tus)



TİP 2(imm. Complex) İmmun kompleks • postenfeksiyoz, SLE, HSP, Ig A nefropatisi •Granüler birikim, plazmefereze yanıt yok



TİP 3 (pauci-immun) Pauci immun tip ( ANCA (+) vaskülit ) •mPAN • wegener granulomatozisi Segmenter glomeruler nekroz tipiktir. İG BİRİKİM VE İMMÜN KOMPLEKS YOK



% 25



EN SIK



%50



Glomerüllerde yaygın yarımay oluşumlarıdır Yarımay (kresent) oluşumunu tetikleyen Bowman boşluğuna kaçan fibrin kaçışı



• Kresent oluşumu kötü prognoz göstergesidir. Hastalığın hızlı seyredeceğini ve böbrek yetmezliği geliştiğini gösterir. • Kresenti oluşturan esas hücre en az iki kat pariyetal epitel hücre proliferasyonudur. • Kresent oluşumunu tetikleyen esas basamak bowman boşluğuna fibrin kaçışıdır. • Kresent oluşumunda ilk adım nötrofillerin kapiller duvarı parçalamasıdır



Aşağıdaki mikroskopik glomerül değişikliklerinden hangisi hastalığın prognozunun hızlı ilerleyeceğini gösterir ? a)Tüm glomerüllerde aşırı hücre proliferasyonu olması b)Proliferasyonla birlikte eksüda bulunması c)Segmental nekroz bulunması d)Yarımay şeklinde parietal epitel hücre proliferasyonu e)Bazal membranın aşırı kalınlaşması



NİSAN 2007



Glomerüllerde yarımay oluşumuna yol açan değişiklik,aşağıdakilerden hangisine ikincildir? A) Nötrofil eksüdasyonu B) Mezengial hücre proliferasyonu C) Amiloid birikimi D) Endotel proliferasyonu E) Paryetal epitel hücre proliferasyonu NİSAN--2008 NİSAN



NEFROTİK SENDROM 1) 2) 3) 4)



Ağır proteinuri ( idrarda > 3.5 gr / 24 h ) Hipoalbuminemi Generalize ödem Hiperlipidemi ve lipidüri



NEFROTİK SENDROM  15 yaş altı en sık nefrotik sendrom nedeni  Primer glomerul hastalığı



 15 yaş üstü yetişkinlerde en sık nefrotik sendrom nedeni  Sistemik hastalıklar • SLE • DM (en sık) • Amiloidoz • AIDS • İlaçlar • İnfeksiyonlar • Malignensi



• Çocuklarda nefrotik sendromun en sık sebebi olan glomerul patolojisi minimal değişiklik hastalığı • Erişkinlerde nefrotik sendromun en sık sebebi olan glomerul patolojisi fokal segmental glomeruloskleroz • İleri yaşlarda nefrotik sendromun en sık sebebi olan glomerul patolojisi membranöz glomerulonefritdir.



NEFROTİK SENDROM NEDENLERİ



LİPOİD NEFROZ (Minimal change hastalığı ) • Selektif proteinüri ( albumin ile sınırlı ) • İyi seyirli ( Steroid ve siklofosfamid iyi cevap) • Işık mikroskopi : NORMAL – proximal tübül epitelinde lipit birikim ( lipoid nefroz)



• Elekton mikroskopi : podositlerde düzleşme (Tus) • Erişkin dönemde hodgkin lenfoma hastalarında sıklığı artmıştır. • Ayrıca NSAID kullanan hastalarda akut interstisyel nefritle birlikte minimal değişiklik hastalığı bir arada izlenebilir.



• Kalıtsal nefrin gen mutasyonu – kongenital nefrotik sendrom (Finnish tipi) – prenatal tanısı mevcut (gen NPHS1)



Membranöz Glomerülonefrit



Membranda kalınlaşma



Diken hörgüç görünümü



Membranöz Glomerülonefrit IM: bazal membranda diffüz kalınlaşma, Nötrofil yoktur



EM: diken-kubbe/ hörgüç görünümü •HLA-DQA1 ile ilişkilendirilmiştir.



• En sık saptanan otoantijen fosfolipaz A2 reseptör (PLA2R) • Membranöz nefropatilerde bazal membranda biriken immunoglobulin IgG4 dür.



•C5b-9 etkisi ile direkt hasar. –nonselektif proteinüri –Tromboz riski , infeksiyon riski •glomeruler sklerozis kötü prognoz göstergesi



Sekonder Membranöz Glomerulonefrit nedenleri •İlaçlar ( inorganik tuzlar, penisilamin, kaptopril, altın, NSAID) • Maligniteler (kolon ca, akciğer ca, melanom) • SLE • İnfeksiyonlar (kronik hepatit B ve C, sifiliz, şistozoma, sıtma) • Diğer otoimmün hastalıklar (tiroiditis) Ayrıca nefrotik sendromlu hastalarda renal ven trombozu sıklığı artmıştır özellikle membranöz glomerulonefritde bu risk en fazla artmıştır Fakat erişkinlerde renal ven trombozunun en sık sebebi hiperkoagulobilitedir



Fokal segmental Glomerüloskleroz



Fokal Segmental Glomerüloskleroz  Bazı glomerüllerin bazı segmentlerinde hasar, glomerül mesengial bölgelerde IgM kompleman ve immun kompleks birikmesi



 Yetişkin hastalarda en sık primer nefrotik sendrom sebebidir  HIV(+) ve eroin kullananlarda en sık NS



• FSGS’nin morfolojik varyantı



– kollapse glomerulopati • FSGS bulgularına ek olarak – Glomeruler yumağın retraksiyonu ve kollapsı



karekteristik bulgusu – viseral epitelyal hücrelerinin proliferasyonu ve hipertrofisi



 HIV assosiye nefropatinin en karekteristik bulgusudur



Fokal Segmental Glomerüloskleroz  Nonselektif proteinüri  Hipertansiyon ve Hematüri



 Steroide yanıt kötü  Transplantasyon sonrası nüks yüksek



HIV Assosiye Nefropati • AIDS’lilerde sıklıkla izlenen komplikasyonlar – Akut renal yetmezlik, İlaç ve enfeksiyonlara sekonder gelişen akut interstisyel nefrit, trombotik mikroanjiyopati,postenfeksiyöz glomerülonefrit, en sık izlenen ise kollapse glomerülopati – Tübüllerde ek olarak proteinöz materyal ile dolu fokal kistik dilatasyonlar, inflamasyon ve fibrozis •



İdiopatik FSGS’den en önemli ayırt edici bulgusu



– dolaşımdaki interferon-alfa nın endoplazmik retikulumda yaptığı değişikliklerin neden olduğu •



Endotel hücrelerindeki tübülore küler inklüzyonlar (SLE hastalarında da izlenebilir) FSGS İleri renal hasarlarda adaptif yanıtın komponenti olarak da izlenebilir.



FSGS’nin minimal değişiklik hastalığından major klinik farkları; 1-Daha fazla hematüri, azalmış glomerüler filtrasyon hızı ve hipertansiyon 2-Nonselektif proteinüri 3-Kortikosteroid tedavisine kötü yanıt 4-10 yıl içerisinde KBY dönüşme riski %50 FSGS ve diğer nefrotik sendrom nedenlerinde saptanan bazı gen mutasyonları NPHS1 : kongenital nefrotik sendrom (Finnish tip) NPHS2: Otozomol resesif FSGS. Bu gen podosin proteinini kodlar. Podosin mutasyonları steroid rezistan nefrotik sendromlu çocuklarda en sık saptanan mutasyonlardır. Alfa-aktinin 4: Otozomal dominant FSGS. Renal yetmezlik oluşturma oranı çok yüksek TRPC6



MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERULONEFRİT



•Membranlarda kalınlaşma •Hücre sayısında artış



Çift kontör ( tramvay yolu ) görünümü



Membranoproliferatif GN Çift kontör ( Tramvay yolu ) görünümü (Tus)



Nefrotik / Nefritik sendrom mezangiokapiller GN – Mezengial hücre proliferasyonu dominant olursa



Tip 1  immun kompleks ( Subendotelyal ) – daha sık



Tip 2  dense depozit



( intramembranöz )



 Alternatif yoldan kompleman aktivasyonu



Membranoproliferatif GN TİP 2



•



Dense depozit hastalığı



Dense depozit birikimi Yoğun birikim hastalığı Serumda bol miktarda C3NeF (C3 nefritik faktör) • Bazal membran ve mezengiumda properdin ve C3 birikir • Mezengiumda biriken C3 karekteristik mezengial halka oluşumu • Kompleman sisteminin erken bileşenleri (C1q, C4) ile • IgG birikimi yoktur. • Sekonder – Kronik immün kompleks hastalıkları (SLE, Hep B…), alfa 1 antitripsin eksikliği, KLL ve lenfoma



Glomerul bazal membranda çift kontörlü görünüm aşağıdakilerden hangisi için en karekteristiktir ? a)Lipoid nefroz b)Berger hastalığı c)Membranoproliferatif glomerulonefrit d)Good-Pasture sendromu e)Akut glomerulonefrit NİSAN 97



HEREDİTER NEFRİTLER



1. ALPORT SENDROMU 2. İNCE MEMBRAN HASTALIĞI BENİGN FAMİLYAL HEMATÜRİ



ALPORT SENDROMU • X e bağlı dominant, otozomal dominant • Erkekler (kötü prognoz) – KGB kulak : sinirsel sağırlık göz : lens dislokasyonu , katarakt , anterior lentikonus böbrek : glomerul hasarı



Patoloji : Tip 4 kollojen yapısındadır. Bazal membranda laminasyon ( sepet görüntüsü ) Yaygın skleroz , intersitisyel fibrozis Progresif renal hasar... ( köpük hücreleri )



Benign familyal hematüri ince membran hastalığı • Bazal membran diffüz incelmiştir • Makroskopik hematüri



• Hafif proteinüri • Benign seyirli • Nadiren KBY • Tanının sadece elektron mikroskopisi ile konduğu glomerüler hastalıklar: – Alport sendromu, İnce membran hastalığı, Hafif zincir birikim hastalığı, Kollapse glomerülopati



BERGER HASTALIĞI IgA NEFROPATİSİ



(Tus) En yaygın glomerül hastalığı En sık tekrarlayan hematüri



Herediter değildir



Sebep  ÜSYE( 3 gün sonra ) daha az olarak üriner ve GIS enfeks Mezengiumda birikimler Ig A , immun kompleks , C3 , properdin HSP , Çölyak , Dermatitis herpatiformis ile ilişkili Ayrıca karaciğer hastalıkları ile ilişkili



BERGER HASTALIĞI IgA NEFROPATİSİ • Çoğu glomerul normal ( en sık ) • Crescentik GN ( en nadir )



KRONİK GLOMERULONEFRİT SON EVRE BÖBREK YETMZLİĞİ • KBY en sık nedeni ( % 60 ) Her iki böbrek simetrik olarak küçülmüş büzülmüş kontrakte sert ve sarı kahverengi granüler yapıda



Glomerüllerde skarlaşma ve tubuluslarda atrofi ve nekroz



• Kronik glomerulonefrite En az – Poststreptokokal glomerulonefrit ( % 2 ) En fazla – Rapidly progresif ( crescentrik ) GN ( %90 )



• E-13



HENOCH-SCHONLEİN PURPURASI • Ektremite ekstansör yüzeylerinde ve gluteal bölgelerde purpuralar, abominal ağrı, kusma, intestinal kanama, nonmigratuar artralji ve renal bulgular • Prognozu iyidir. • Major immünfleurosan bulgusu mezengial IgA birikimidir



FİBRİLLER GLOMERÜLONEFRİT Mezengiumda ve glomerüler kapiller duvarda amiloid fibrillerini andıran fakat kongo red ile boyanmayan fibriller birikimlerin olduğu glomerülopatidir. • İmmünflörosan incelemede IgG4, C3 ve hafif zincir birikimleri izlenir. • Klinik olarak nefrotik sendrom izlenir. Böbrek transplantasyonu sonrası rekürrens sıktır.



ESANSİYEL MİKS KRİYOGLOBULİNEMİ Bu sistemik hastalıkta IgG ve IgM kompleksleri kütanöz vaskülit, sinovitis ve proliferatif glomerülonefrite (Tipik olarak MPGN) neden olurlar. •Bu hastalar sıklıkla Hepatit C ile ilişkilidir.



Diyabetik nefropati • Nonselektif proteinüri • Nefrotik sendrom • Kronik renal yetmezlik



• Piyelonefrit ve papilla nekrozu



Diyabetik nefropati • Diffüz glomeruloskleroz (diyabetteki en yaygın GN tipi) • Glomerul bazal membranda kalınlaşma ( % 100 ) • Noduler glomeruloskleroz (kimmelsteil – wilson hastalığı) patognomik – Nodüler glomerüloskleroz böbrek yetmezliğini gidişin bir göstergesidir.



Armanni-Ebstein Hücreleri (proksimal tübülüs epitelinde glikojen birikimi)



TÜBÜL VE İNTERSTİSYUMU ETKİLEYEN HASTALIKLAR



İki başlık halinde inceleyebiliriz: 1)Tübül ve interstisyumun inflamatuar tutulumu 2)İskemik ya da toksik tubuler hasar sonucu gelişen Akut tubuler nekroz ve Akut böbrek yetmezliği Glomeruller son döneme kadar korunmuştur.



TÜBÜLOİNTERSTİSYEL NEFRİT • Tübül ve interstisyümü etkileyen inflamatuar hastalıklardır. Glomerüller geç dönemde etkilenir • Akut tubulointerstisyel nefritin hızlı bir başlangıcı mevcuttur, histolojik olarak interstisyel ödem, lökosit infiltrasyonu ve fokal tübüler nekroz • Kronik tübülointerstisyel nefritde mononükleer hücre infiltrasyonu, fibrozis ve atrofi



• Glomerüler patolojilerden temel farkı – nefrotik yada nefritik sendrom yapmamasıdır.



• tübüler fonksiyon bozukluğu bulguları – Poliüri, noktüri, metabolik asidoz..



AKUT PYELONEFRİT Böbrek pelvis ve kaliksleri ile birlikte parankimde tubulointerstisyel bölgenin bakteriyel infeksiyonudur Sıklıkla asendan yolla



• Üst ve alt papillalarda daha sık En sık sebep E.coli, Proteus



AKUT PYELONEFRİT KOMPLİKASYONLAR 1.Papilla nekrozu ( en önemli ) 2.Piyonefrozis 3.Perinefritik skar 4.Pyelonefritik skar



KRONİK PYELONEFRİT Kronik böbrek yetmezliğinin glomerülonefritlerden sonraki en sık nedenidir.



Kronik pyelonefrit iki şekilde gelişebilir. 1) Kronik obstruktif pyelonefrit 2) Reflü nefropatisi (daha sık)



KRONİK PYELONEFRİT kronik tubuluinterstisyel böbrek hastalığıdır



• Böbreklerde asimetrik sıkarlaşma, küçülme • Mikroskopi  eozinofilik kolloid kastların neden olduğu



Böbreğin tiroidizasyonu



İlaca bağlı interstisyel nefrit • Akut – Sentetik antibiyotik, diüretik, NSAİİ alımından15 gün sonra ( 2-40 gün ) – Ateş,eozinofili,döküntüler,proteinuri,hematuri – Hematüri, hafif proteinüri, eozinofil lökositüri, oligüri



– Reversibl



• Kronik – İrreversibl – Önce papiller nekroz sonra tubulointersisyel nefrit • (değişik papillalarda değişik evrelerde) DMden farkı



– Renal pelvis karsinom riski…



Papilla nekrozu



*



1. 2. 3. 4. 5.



Diyabet en sık (Tus) Akut pyelonefrit İdrar yolu tıkanıklıkları Orak hücreli anemi Analjezik kullanımı ( Fenasetin )



BAZI HASTALIKLAR VE NEFROPATİ Multiple Myelom ilişkili Nefropati



Multiple Myelom hastalarında böbrek yetmezliği sıktır. Bu hastalarin nerdeyse yarısında böbrek yetmezliği gözlenir. Nedenler: Bence-Jones proteinürisi ( en önemli neden) Amiloidoz Hafif zincir nefropatisi Hiperkalsemi ve hiperürisemi Vasküler hastalık



NSAID’lerle ilişkili Nefropati



NSAID kullanımına bağlı gelişen renal patolojiler: Akut renal yetmezlik Akut hipersensitivite interstisyel nefriti Akut interstisyel nefrit ve minimal değişiklik hastalığı Membranöz nefropati



Aristoloçikasit Nefropat isi



Böbrekte inflamasyon yapmadan çok sinsi interstisyel fibrozis tablosu ile karekterizedir. Aristoloçik asit kullanımına bağlı bağlı gelişen tubulointerstisyel inflamasyon tablosodur. Böbrek ve üriner sistem kanser riski artmıştır. (Balkan nefropatisine benzer bir tablodur) Balkan nefropatisi = BERGER



TROMBOTİK ANJİYOPATİLER • Mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni, sıklıkla böbrek yetmezliği ve kapiller,arteriollerde trombotik lezyonlar • Periferik yaymadaki en önemli bulguları şistositler (fragmente eritrositler)dir. • DIC’ten en önemli farkları – koagulasyon süresinin normal olması ve fibrin yıkım ürünlerinin kandaki seviyesinin normal olmasıdır.



TROMBOTİK ANJİYOPATİLER 1-Tipik HÜS (diğer isimler: epidemik, klasik, ishal-pozitif): Shiga like toksin içeren besinlerin tüketilmesi sonucu gelişir.



2-Atipik HÜS (diğer isimler: nonepidemik, ishalnegatif): Kompleman regüle eden protein eksikliği sonucu yada birçok ilaç kullanımı sonucu gelişebilir.



3-TTP: vWF fonksiyonunu düzenleyen plazma metalloproteazı olan ADAMTS13’nin kalıtlsal yada kazanılmış eksikliğiyle ilişkilidir.



Tipik Hemolitik Üremik Sendrom • E. coli (O157:H7 subtipi) intestinal enfeksiyonları sonucu – trombositopeniye bağlı kanama bozuklukları (hematemez, melena), hematüri, oliguri, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, nörolojik bozukluklar ve hipertansiyondur. – Çocuklarda akut böbrek yetmezliğinin en sık sebebidir.



Atipik Hemolitik Üremik Sendrom • Kompleman regülatuar protein sıklıkla faktör H’nin eksikliğiyle karekterize • Birlikte olduğu klinik durumlar – antifosfolipid sendromu, postpartum gebelik komplikasyonları, böbreği etkileyen vasküler hastalıklar,kemoterapatik ve immünsüpresif ajanlar, böbrek radyasyonu.



Trombotik Trombositopenik Purpura • Klasik pentadı – ateş, nörolojik bulgular, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve böbrek yetmezliği – ADAMTS13 eksikliği



AKUT TUBULAR NEKROZ ATN • Akut böbrek yetmezliğinin en sık nedeni • Akut tubuler nekrozda böbrekte ilk olarak proksimal tubulus etkilenir. Tübüloreksis Tamm-Horsfall proteini



ATN nedenleri – İskemik ( en sık ) • En sık proksimal tubulun düz kısımları yada Henle kulpunun çıkan kısmı tutulur.



– Direkt toksik • proksimal kıvrıntılı tubul sık tutulur ve iskemiden farklı olarak bazal membran tutulumu pek yoktur.



– Akut tubulointerstisyel nefrit • En sık ilaçlara karşı gelişen hipersensitivite reaksiyonlarında



DİFFUZ KORTİKAL NEKROZ • Komplet anuri • En sık ablasyo plasenta – DIC,septik şok



TUS SORUSU Berger hastalığı için tanı koydurucu immünofloresan inceleme bulguları aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir? A) Fokal IgM ve C3 birikimi B) Membranöz-granüler IgG ve C3 birikimi C) Membranöz-lineer IgG ve C3 birikimi D) Mezengial IgA ve C3 birikimi E) İmmünoglobulin ve kompleman birikimi Olmaması Aralık 2010



BÖBREK TÜMÖRLERİ BENİGN TÜMÖRLER  Renal tübüler adenom(en sık)  Renal tubulus epiteli orjinli  Eksizyon gerekli  Tümör boyutu 3 cm üstündeyse prognoz kötü



 Anjiyomyolipom  Tüberöz skleroz  Makroskopik olarak RCC karışır  spontan kanama riskinin yüksek



 Onkositom – Geniş eozinofilik berrak görünüm (mitokondri ile dolu) onkositik hücreler – Toplayıcı duktusların interkale hücrelerinden gelişir. – Kromofob tip renal hücreli kanser ile karışır



BÖBREK TÜMÖRLERİ MALİGN TÜMÖRLER (Tus)



• Tubulus epitelinden orjin alır Renal hücreli karsinom (En sık) % 80-90



BÖBREK ADENOKANSERİ HİPERNEFROMA ETİYOLOJİ Sigara..en çok ilişkili faktör..  Cinsiyet ( erkekler daha sık )  Yaş ( 6.7.dekat )  Kronik böbrek yetmezliği  Hipertansiyon  Diyalize bağlı kistler !!!  Tuberoz skleroz  Von hippel lindau hastalığı  Herediter familyal berrak hücreli kanser  Östrojen  Obezite  Asbest  Petrol ürünleri  Ağır metaller



BÖBREK ADENOKANSERİ/ HİPERNEFROMA Böbrek kanserlerinin %4’ü familyaldir. Von Hippel Lindau (VHL) sendromu: Hastların tamamında böbrek kistleri, bilateral ve multiple renal hücreli karsinom vardır. Patogenezde VHL geni rol oynar. Herediter leiomyomatozis ve renal hücreli kanser sendromu (OD): FH gen mutasyonu (fumarat hidrataz üretir) ile ilişkilidir. Deride ve uterusta multiple leiomyom ve agresif papiller böbrek kanserinin birlikteliği ile gider. Herediter papiller karsinom : Otozomal dominan formu multiple bilateral papiller histolojide tümörler içerir. Met protoonkojeninde mutasyon vardır. Birt-Hogg-Dube sendromu (OD): BHD gen mutasyonu (follikülin üretir) ile ilişkilidir. Deride fibrofollikülom, trikodiskoma ve akrokordomlar, akciğerde kistler ve renal tümörlerin olduğu bir tablodur.



Agust 2017



BÖBREK ADENOKANSERİ/ HİPERNEFROMA Tubulus epitelinden köken alır Berrak hücreli tip ( %70-80 ) en sık Papiller tip ( % 10 – 15 ) Kromofob renal hücreli kanser ( % 5 ) Kollektor ductus( bellini duct ) karsinomu (%1) Xp11 translokasyonlu tip • TFE3 gen mut.



BÖBREK ADENOKANSERİ/ HİPERNEFROMA  Berrak Hücreli tip ( en sık ) – Proximal tübüllerden köken alır – PAS (+) lipid ve glikojen içerir – En sık izlenen kromozomal anomali • 3. Kromozomun kısa kolunda sekans kaybı, delesyondur



– Bu bölgede VHL geni bulunmaktadır. VHL geni HIF-1 (hipoksi inducible faktör)’ün sürekli inhibisyonunu sağlamaktadır. Bu genin mutasyonu sonucu aşırı HIF-1 uyarımı gelişmekte buda proanjiyogenik faktörlerin salınımı sonuç olarak tümör gelişimine neden olmaktadır



 Papiller tip – – – –



Distal kıvrıntılı tüp epitel orjinli Bilateral Diyaliz tedavisi alanlarda en sık tip Trizomilere daha sık rastlanmaktadır ve erkek hastalarda Y kromozom kaybı



Renal hücreli kanser histolojik tipleri ve köken aldıkları hücreler Histolojik Tip



Berrak hücreli tip  Papiller tip  Kromofob tip  Kollektör duktus tip 



Köken aldıkları hücreler



Proksimal tübül Distal kıvrıntılı tübül Toplayıcı duktuslar Medüller toplayıcı duktuslar



BÖBREK ADENOKANSERİ/ HİPERNEFROMA KLİNİK Ağrısız hematüri,Künt kostolomber ağrı, uzunsüren ateş



• Retrograd yayılımla sağ kalbe invaze olabilir. Fakat Metastazları en sık akciğere sonra da kemiğe olur • Karekteristik özelliği semptomlar oluşmadan yaygın metastazlar yapmış olmasıdır



Metastaz En sık akciğer ( %50 ) , kemik , lenf nodları , karaciğer



BÖBREK ADENOKANSERİ/ HİPERNEFROMA • En önemli prognostik faktör evredir. – Grade önemlidir.



– Gradelemede çekirdek anaplazisini esas alan Fuhrman gradeleme sistemi



 Paraneoplastik sendrom (Polisitemi, hiperkalsemi cushing hipertansiyon feminizasyon maskülinizasyon )



Aşağıdakilerden hangisi yetişkinlerde en sık olan böbrek tümörüdür ? a)Pelvis renal kanseri b)Böbrek adenokarsinomu c)Angiyomyolipoma d)Wilms tümörü e)Medüller fibroma NİSAN 2002



Renal hücreli karsinoma ağıdakilerin hangisinden köken alır? A) Proksimal tübül epitelinden B) Böbrek pelvis epitelinden C) Toplayıcı tübül epitelinden D) Bowman kapsülünün paryetal yaprak epitelinden E) Bowman kapsülünün viseral yaprak epitelinden



NİSAN 2008



MESANE HASTALIKLARI



Kronik pelvik ağrı sendromu ( interstisyel sistit )



 Mesanenin tüm katlarında inflamasyon fibrozis ve mukozada ülserler (hünner ülseri)  Sistoskop : fissür ve punktat hemoraji  Persistan ağrılı sistit  Mast hücreleri karakteristik hücrelerdir.  Kadınlarda daha sık



METAPLASTİK LEZYONLAR  Kronik sistit de görülür. İrritasyon sonucu  Transizyonel epitelin lamina propriayı invaze etmesidir  Karsinomu taklit eder • Kistler düzleşmiş transizyonel epitel kaynaklıysa sistitis sistika, intestinal epitel kaynaklıysa sistitis glandularis gelişir.



• Sistitis glandularis = • Ekstrofiya vezikulare zemininden adenokanser gelişir • Onun dışında gelişmez



Malakoplaki(Tus)  E coli ve Proteus kronik sistiti sonrası  Mesanede 3-4 cm çapında sarı renkli tümör benzeri plaklar ve nodüler yapılar Michaelis-Gutmann inklüzyonları Makrofajların içinde sitoplazmalarında siyah cisimleri olan PAS(+) boyanan inklüzyonlar



Mesane mukozasında sarı renkli plaklar oluşturan mikroskopisinde PAS (+) makrofajlar ve bu makrofajlar içerisinde Michealis Guttman cisimciği izlenen lezyon aşağıdakilerden hangisidir ? a) Kronik sistit b) Malakoplaki c) Mesane divertikülü d) Mesane papillomu e) Mesane kanseri



MESANE TÜMÖRLERİ



MESANE TÜMÖRLERİ  Değişici epitel hücreli ( ürotelyal ) karsinom %95 en sık (Tus)  Skuamoz hücreli karsinom %5 Şistosoma sistiti olanlarda en sık görülen mesane kanseri  Adenokarsinom sistitis glandularis ve bol miktarda intestinal epitel içeren urachal kalıntılardan gelişir.



MESANE TÜMÖRLERİ Ürotelyal tümör Ekzofitik papillom İnverted papillom Düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazm Düşük grade ve yüksek grade papiller ürotelyal kanser Karsinoma in situ Miks karsinom Adenokarsinom Küçük hücreli karsinom Sarkom ÜROTELYAL KANSER GRADE’LEMESİ WHO/ISUP Gradeleme sistemi (yeni ) Ürotelyal papillom Düşük malign potansiyelli ürotelyal neoplazm Papiller ürotelyal karsinom (düşük grade) Papiller ürotelyal karsinom (yüksek grade)



ÜROTELYAL KARSİNOMA • iki prekürsör lezyon – Noninvaziv papiller tümör (papiller üretyal hiperplazi zemininden gelişir) (en sık) ve düz noninvaziv ürotelyal karsinom (karsinoma in situ) • yarısı tanı aşamasında mesane duvarına invazyon göstermiştir. • en önemli faktör detrüsör kas invazyonu (muskularis propria invazyonu)dur.



ÜROTELYAL KARSİNOMA alt tipler • PAPİLLOM – tek 0,5 – 2 cm Tedavileri eksizyon – ekzofitik papillom nadiren de inverted papillom şeklinde



• DÜŞÜK MALİGN POTANSİYELLİ ÜROTELYAL NEOPLAZM (PUNLMP) – Papilloma benzer. – Farkı daha kalın epitel tabakası olması ve diffüz nükleer büyümenin olması



• PAPİLLER ÜROTELYAL KARSİNOM (DÜŞÜK GRADE) – hücresel atipinin varlığıdır. Polarite kaybı yok



• PAPİLLER ÜROTELYAL KARSİNOM (YÜKSEK GRADE) – Polarite kaybı var. Mitotik figürler sıktır. İnvazyon sıktır.



Mesane ca risk faktörleri • Sigara (3-7 kat) en önemli risk faktörü, anilin boyaları, β-naftilamin, Şistozoma hematobium, kronik fenasetin, siklofosfamid, pelvik radyasyon kromozom 9 delesyonu • Ağrısız, total ve gross pıhtılı hematüri karakteristiktir.



MESANE KANSERİ EVRE • Prognozda en önemli faktör EVRE Tümörün grade’i ve invazyon derinliği prognozu belirler.



PAPİLLER MORFOLOJİ Düşük grade tümörler papiller morfolojide olurlar.



• Papiller yapılar kaybolup solidleştikçe gradi artar. • Grade yükseldikçe papiller morfoloji solidleşip atipikleşmeye başlar ve invazyon derinliği de artar. KAS TABAKASI İNVAZYONU (en önemli prognostik evre kriteri) • evreyi “B” ye yükseltir. • Perivesikal dokuya yayılım ise evre C anlamına gelir. (Marchall evrelemesi)



Mesanenin mezenkimal tümörleri • Mesanenin en sık benign tümörü – Leiomyoma



• Mesanede en sık sarkom – Erişkinlerde leiomyosarkom – Çocuklarda rabdomyosarkom



Üretra Proksimal üretrada ensık kanser – Ürotelyal ( değişici epitel hücreli )



Distal üretrada en sık kanser – Skuamoz kanser



Yetişkinde en sık görülen mesane kanseri tipi aşağıdakilerden hangisidir ? a)Epidermoid kanser b)Değişici epitel hücreli kanser c)Adenokarsinom d)Anaplastik kanser e)Küçük hücreli kanser NİSAN 2001



Mesanede en sık görülen malign tümör aşağıdakilerden hangisidir ? a)Transizyonel hücreli karsinom b)Adenokarsinom c)Skuamöz hücreli karsinom d)Küçük hücreli karsinom e)leiomyosarkom NİSAN 2005



Mesane kanseri için risk faktörü olmayan aşağıdakilerden hangisidir ? a)Ultraviyole ışını b)Sigara c)Endüstriyel aril amine maruz kalmak d)Fenasetin e)Şistozoma hematobium enfestasyonu NİSAN 2000



Ağrısız total gross ve pıhtılı hemoratürisi olan bir hastada en olası tanı hangisidir ? a)Renal tüberküloz b)Böbrek tümörü c)Akut pyelonefrit d)Mesane tümörü e)Üriner taş hastalığı NİSAN 1991



ERKEK GENİTAL SİSTEMİ



PENİS HASTALIKLARI 



En sık kongenital anomali hipospadias 



Epispadias



 En sık benign tm kondiloma aküminatum ◦ Vulva ile aynı ◦ HPV 6-11 ( hiperkeratoz , akantoz , koilositoz )



PENİS KANSERİ • Penisin en sık kanseri skuamöz hücreli karsinomdur



• Makroskopik – Flat ve papiller tip



• Mikroskopik – Verrüköz, papiller, warty ve bazaloid tipleri vardır – En iyi tip verrüköz tiptir.



PENİS HASTALIKLARI • Etken HPV 16 • Bowen hastalığı – Soliter ülsere gri beyaz plak – % 10 invaziv ca riski – Viseral kanserler (kolon, meme ca) ile birliktelik



• Queyrat eritroplazisi – Mukazal yüzeyler ve glans peniste in sitü ca , eritematoz plak



• Bowenoid papülozis – HPV 16 etken invaziv ca gelişmez – Penis ve vulva derisinde çok sayıda papillomatöz lezyonlar – kendiliğinden regrese olur



Penisin preinvaziv skuamöz hücreli kanser lezyonu hangisidir ? a) b) c) d) e)



Kondiloma akkuminata Bowen hastalığı Yumuşak şankr Fimozis hipospadias E 1998



SKROTUM,TESTİS VE EPİDİDİM İLE İLGİLİ HASTALIKLAR • Skrotumun en sık kanseri skuamoz hücreli kanser • Baca temizleyicilerinde sık görülür Çevresel faktörlerle ilişkili olduğu gösterilen ilk insan malign tümörüdür.



 Testiste şişlik yapan en sık neden



Hidrosel KRİPTORŞİTİZM Testisin skrotuma inmemesi batın veya inguinal kanalda bulunması (Tus)



Tm gelişme riskini en çok artıran durum ( defalarca soruldu ) ◦ %25 bilateral ◦ Malignite riski 4 kat artmıştır. ◦ En sık seminom



Seminifer tubuluslarda atrofi,germ hücrelerde azalma  sterilite



TESTİS ATROFİSİ VE İLTİHAP NEDENLERİ • • •



Testiste atrofi yapan nedenler Kriptorşidizm, kronik iskemi, travma, radyasyon, kemoterapi, hipopituitarizm ve sirozda testisde atrofi gelişir. Kleinefelter sendromu genetik nedenlerle testisin atrofik kalmasıyla karekterizedir.



İNFLAMASYON



Testiste infeksiyon en sık epididimde görülür. • Gonore ve tüberküloz öncelikle epididimi tutarken, sifiliz önce testisleri tutar. Granülomatöz (otoimmün) orşit: Orta yaş erkeklerde, nekrotik olmayan granülomatöz otoimmün orşittir. Genellikle hafif hassasiyet yapan kitle oluşturur. Bu nedenle testis tümörleri ile karışır. Spermatik tübüllerde sınırlı granülomlarla karekterizedir.



SKROTUM,TESTİS VE EPİDİDİM İLE İLGİLİ HASTALIKLAR • Proksimal spermatik kordun en sık tümörü lipomdur. • En sık benign paratestiküler tümör adenomatoid tümördür • En sık malign paratestiküler tümör çocuklarda rabdomyosarkom, erişkinlerde ise liposarkomdur.



TESTİS TÜMÖRLERİ(Tus)



TESTİS TÜMÖRLERİ(Tus) • % 95 germ hücrelerden • 15-34 yaş • %60 kadarı mikst özellik • Tek histolojik yapı içerenlerden en sık görüleni seminomdur Testis tümörleri için risk faktörleri •Çevresel faktörler (ırk) •Testiküler disgenez sendromu (TDS): Bu sendromda kriptorşidizm, hipospadias ve kötü sperm kalitesi ile karekterizedir. Klinefelter sendromunda normale oranla 50 kat mediastinal germ hücre gelişme riski vardır, fakat bu hastalarda testiküler tümörler gelişmez. •Aile hikayesi



TESTİS TÜMÖRLERİ • Testis tümörleri – intratubuler germ hücreli neoplazi (ITGCN) den gelişir.



ITGCN’den gelişmeyenler: yolk sac, teratom ve spermatositik seminomdur



TESTİS TÜMÖRLERİ • En sık seminom (Tus) • 3 yaşında önce testisin en sık tm yolk sac tm • 3 yaşın altında en az görülen seminom • En iyi prognoz seminom • En kötü prognoz koriyokarsinom • Seminomlar lenfatik diğerleri hematojen yayılır



SEMİNOM  Testisin en sık tm  Küçük çocuklarda (3 yaş altı) hiç görülmez  Ağrısız kitle (Tus)



SEMİNOM



Lenfositik infiltrasyon Stoplazmik sınırları belirgin, santral nükleuslu, berrak stoplazmalı hücreler Bazen granülom olabilir fakat sınırlar belirsizdir (tbcden farklı olarak)



SEMİNOM  Lenfatik yayılım (kommon iliak, paraaortik)  Radyosensitif tmlerdir, radyoterapi iyi cvp  Sıklıkla izlenen genetik mutasyonlar izokromozom 12p malformasyonu  Ayrıca c-kit mutasyonları izlenebilir. Ayrıca OCT3/4, NANOG ekspresyonu



 Seminomalar tamamen c-kit pozitif boyanırlar (mutasyon olmadan bile boyanırlar)



 p ALP yüksektir HCG ve AFP negatiftir % 10sinsityotrofoblastik dev hücreler eşlik eder Ve bu hücreler beta HCG salgılarlar



SEMİNOM • Klasik en sık • Anaplastik – Anaplazi – Kötü prognozlu değildir – Klasik ile tedavi aynı



• Spermatositik – >65 yaş – İyi prognoz met yapmaz – ITGCN ile birlikte olmaz      



Spermatositik seminomun klasik seminomdan farkları Lenfosit infiltrasyonu yoktur Granülom yoktur Sinsityotrofoblast infiltrasyonu yoktur Ekstratestiküler yerleşim olmaz Mikst formda izlenmez ITGCN ile birlikte olmaz



EMBRYONEL KARSİNOM • Makroskopik olarak – Daha küçük (kanama ve nekroz alanları)



• Daha agresif , hematojen metastaz, ağrılı • AFP ve HCG salgılar. Seminoma benzer OCT 3/4 ve pALP pozitiftirler. Ayrıca CD 30 ve sitokeratin (+).



Alveolar ve tübüler yapılar(Tus)



YOLK SAC TÜMÖRÜ ENDODERMAL SİNÜS TM



• • • •



Prognoz iyidir 3 yaş altında çocuklarda en sık görülen tm Erişkin yaşta mikst özellik (en sık embry. ca) AFP yüksektir (Tus)



• Karekteristik mikroskopik görünümü  lacelike(retiküler patern)



AFP ve alfa 1 antitripsin ile boyanan Eozinofilik hyalin globüller



Schiller duval cisimleri



Lacelike (retiküler) patern



Endodermal sinüs tm izlenen Lacelike (retiküler) patern



KORYOKARSİNOM • En malign germ hücreli tm (Tus) • Yaygın sistemik metastaz • HCG yüksekliği (%100) Malign sitotrofoblast ve sinsitiyotrofoblastlardan oluşan BİLAMİNAR BİFAZİK PATERN



Koryonik villüsleri izlenmez



TERATOM • Birden fazla germ yaprağından kaynaklanan tm • Puberte öncesi – Matür teratom , tek başına.. sıklıkla benigndir



• Erişkin yaşta genelde mikst ve malign özellik – Puberte sonrası testisde saptanan bütün teratomlar malign – Teratom ve embroyonel ca ( en sık )



TERATOM • Matur kistik teratom • Sıklıkla puberte öncesi görülür. • Dermoid kist ve epidermoid kist overde görülür. Testiste nadirdir. • İmmatür teratom • Matüre olmamış immatur kıkırdak kas kemik nöronal doku • Nöroepitelyal doku ne kadar fazla ise prognoz o kadar kötü



• Malign transformasyonlu teratom • Squamoz hücreli ca…



TESTİS TÜMÖRLERİ • HCG , AFP yükseklikleri önemli !!! • Miks tip tümörde en sık görülen teratom + embroyonel ca + yolk sac tm • Prognoz en malign olan komponent



Agust 2017



Testisin germ hücreli tümörlerinin belirleyici tümör markerları için hangisi doğrudur ? a) Karsinoembryonik antijen + keratin b) Alfa fetoprotein + beta HCG c) CEA + alfa fetoprotein d) alfa fetoprotein + keratin e) Beta HCG + asit fosfataz N-95



Seks kord ve stromal tm • Leydig hücreli tm – Benign



– Androjen östrojen kortikosteroid(Tus) – 20-40 yaş



En sık bulgu testiste kitle, bazı hastalarda jinekomasti – Puberte prekoks



• Sitoplazma lipofuscin pigmentleri ve REİNKE KRİSTALLERİ (Tus)



Seks kord ve stromal tm • Sertoli hücreli tm – Hormonal inaktif (%10 malign)



• Gonadoblastom – Sıklıkla genetik bozukluğu olan,testiküler disgenez (hermafrotidizm) vakalarında – Hem germ hücreli hem stroma orjinli tümörler



TESTİS LENFOMALARI • 60 yaşın üstünde en sık testis tm – MALİGN LENFOMA • B hücreli diffüz büyük hücreli lenfoma



• Yaşlı hastalarda en sık primer test tm – Spermatositik seminoma



PROSTAT HASTALIKLARI • En sık hastalığı BPH • Santral ve transizyonel zon : BPH • Periferik zon : Prostat ca



Corpora amylacea



Lümende izlenen eozinofilik proteinöz maddeler Normal prostatda ve BPH da izlenebilir



BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ • 70 Yaş %90 • Testesteron maruziyeti • Asinüslerin sayısında artış – NODULER TARZDA HİPERPLAZİ



• Santral zon  üretra basısı şikayetler • Prosta ca riskini artırmaz



PROSTAT KANSERİ  Erkeklerde en sık görülen tm (Tus)  Periferik zondan  Asinüs epitelinden gelişen ADENOKARSİNOM (Tus) Duktus epiteli değil !!! Nadiren gelişir: prognoz kötü Etiyoloji – Yaş, Aile öyküsü,Irk,Androjen yüksekliği,Çevresel faktörler, Yağlı diyet



PROSTAT KANSERİ • Komşuluk yolu ile seminal vezikül ve mesane tabanına – Hematojen yayılım ile En sık kemik(Tus)  en sık lumbal vertebra • Kemiklerde Osteoblastik metastaz!!!! • Prostat kanseri öncül lezyonu PIN’ dır.



PROSTAT KANSERİ MİKROSKOPİ



Mikroskopik olarak prostat kanserinin en önemli iki özelliği 1-PERİNÖRAL İNVAZYON 2-bazal tabaka ( myoepitel ) olmayan tek sıra epitel ile döşeli bez yapıları Kanser hücrelerİ iri çekirdekli, hiperkromatik,belirgin nükleollü



• Tanıda kullanılan önemli bir immünhistokimyasal belirteç AMACR (Alfa metilasil koenzim A racemace)’dir. %82-100 oranında pozitiftir.



• Lenf nodu yayılımı en sık obturator • Prognozda en önemli faktör grade ve evredir.



PROSTAT KANSERİ GLEASON skorlama sistemi



• hücre gruplarının differansiasyonun gland yapısı oluşturmasına göre beş kategoriye ayrılır – Grade 1 en iyi differansiye gruptur. (bezler uniform ve yuvarlak). Grade 5 en az differansiye olan gruptur glandüler differansiasyon yoktur. Birçok



.



tümör birden fazla patern içerir



– Gleoson skoru en sık izlenen iki paternin toplamıyla saptanır PSA PAP



en sensitif marker en spesifik marker



PROSTAT KANSERİ • Prostat kanserinde en sık izlenen somatik mutasyon TMPRSS2-ETS füzyon geni mutasyonudur ve • ayrıca PTEN ve MYC mutasyonları diğer sık izlenen mutasyonlardır



Gleason histolojik grade sistemi hangi tümör için geçerlidir ? a) Over b) Mesane c) Prostat d) Meme e) Böbrek N 97



Altmış yaşından sonra en sık görülen primer testis tümörü aşağıdakilerden hangisidir ? a) Seminom b) Lenfoma c) Koriyokarsinom d) Yolk sac tümörü e) Granüloza hücreli tm E-94



Aşağıdakilerden hangisinde testis karsinomu gelişimi riski en yüksektir ? a) b) c) d) e)



Kriptorşidizm Atrofik testis Kabakulak Varikosel Epispadias N2007- E2002 – N 1994



Prostat kanserinde en önemli prognostik parametre aşağıdakilerden hangisidir ? a) Tümörün evresi b) Tümörin derecesi c) Serum PSA değeri d) Hastanın yaşı e) Tümörün DNA ploidisi N-99



Germinal olmayan testis tümörü aşağıdakilerden hangisidir ? a) Seminom b) Teratom c) Embriyoner karsinom d) Koryokarsinom e) Leydig hücreli karsinom N-99



KADIN GENİTAL SİSTEMİ



VULVA DİSTROFİLERİ • Vulva distrofileri – Liken skleroz (atrofik distrofi ) – Liken simpleks kronikus ( skuamoz hiperlazi , hipertrofik distrofi )



VULVA DİSTROFİLERİ • liken sklerozis (Atrofik distrofi) – – – – –



Postmenopozal dönemde Epitel atrofisi dermiste fibroz doku artışı Deride parşömen görünümü Prekanseröz değildir bu hastalarda ileri dönemlerde skuamoz hücreli kanser gelişme riski artmıştır



• Liken simpleks kronikus (Hipertrofik distrofi ) – Prekanseröz değildir. – Vulvar kanserlerin sınırlarında izlenir. (Tus)



VULVA TÜMÖRLER KONDİLOMA AKÜMİNATUM • Vulvada multiple papiller yapılar • HPV 6-11 • Hiperkeratoz akantoz KOİLOSİTOZ – Epitel hücre çekirdeğinin çevresinde şeffaf bir sitoplazma vakuolizasyon halo görünümü



Koilosit  Bowen hastalığı: in sitü skuamoz hücreli ca Vulvar İntraepitelyal Neoplazi: •HPV 16-18 •nükleer atipi, artmış mitoz ve differansiasyon kaybıyla



VULVAR KARSİNOM • Üç formu vardır. Bazaloid, warthy ve keratinize skuamoz hücreli karsinom • Bazaloid ve warthy tipler – HPV ile ilişkili (en sık HPV 16) – Bowen veya VIN zeminden gelişir – CIN ile birliktelik



• Keratinize skuamoz hücreli kanser: – – – –



En sık tip HPV ile ilişkisiz Uzun süreli liken sklerozis, skuamoz hiperplazi zemininden gelişir EN erken preinvaziv lezyonu differansiye VIN (VIN simplekstir).



• Vulvar kanserlerin en sık lokalizasyonu – en sık labiumların iç kısmı mukokütanöz bileşke



GLANDÜLER NEOPLASTİK LEZYONLAR



PAPİLLER HİDRADENOMA



 Benign  Apokrin ter bezlerinden gelişir  Görünüm ile memenin intraduktal papillomuna benzer  Tipik olarak myoepitelyal hücre içerirler



VULVANIN PAGET HASTALIĞI ( EXTRAMAMARİYAN PAGET ) • malign hücrelerin intraepitelyal proliferasyonu Vulva epitelinde tek tek veya gruplar halinde atipik nükleuslu geniş stoplazmalı vakuollü hücreler ( Paget hücreleri ) ( PAS + , musikarmin (+) )



• En sık labia major • İyi prognoz ( nadiren invazyon ) • Genelde altta yatan invaziv kanserler yoktur ama bazen eşlik edebilir ! • Dermatit ile karışır



VAJİNA NEOPLAZMLARI • Vajinanın benign tümörleri – Leiomyoma,stromal polip ve hemanjiyom



• Vajinanın en sık malign tm – Serviks kanseri metastazları, metastazdan sonra en sık primer tümörü skuamoz hücreli kanser – HPV ile ilişkili



• Gardner kisti : – Vajina lateral duvarında yerleşir – wolf kanalı artığı



VAJİNA NEOPLAZMLARI vaginal adenozis (Tus) • Hamileliğinde DES kullanan anne çocuklarında gelişen nadir bir patoloji • Sonrası gelişen adenokanser – Berrak hücreli adenokanser



Embryonel rhabdomysarkom •