Penugasan Blok Imunopatologi Turnitin [PDF]

Citation preview

PENUGASAN BLOK IMUNOPATOLOGI (2.1) Journal Reading Sistem Imun Bawaan dan Regulasinya oleh Sel Mast (Innate Immunity and its Regulation by Mast Cells)



Penyusun: DHIYAULHAQ ‘AQILATUL FADHILAH HAKIM 16711022 Tutorial 8



PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA 2017



Respon awal Imun Bawaan terhadap Patogen Patogen masuk ke dalam tubuh biasanya melewati jaringan epitel seprti kulit,usus atau urogenital, dan mukosa nasal. Patogen juga bisa melewati sengatan serangga atau pada saat pembedahan. Maka dari itu, terdapat pengawasan imun agar bisa mengenali patogen di extra maupun intraseluler, yaitu melewati reseptor yang disebut dengan Pattern Recognice Receptor (PRR). PRR menginisiasi sinyal yang menyebabkan epitel, endotel, maupun sistem inum lokal termasuk DCs, monosit, dan makrofag mengnghasilkan sitokin dan atau agen antimikroba (contoh : catelicidin,β-defensin). Beberapa respon secara langsung membunuh patogen, seperti aktivasi komplemen, antimicrobial peptide (AMPs), dan fagositosis atau degradasi dari sel inang. Bisa juga melalui respons secara tidak langsung dengan melibatkan peran neutrofil, sel NK, dan juga yang lainnya. PRRs juga bisa memicu terjadinya apoptosis pada sel yang terinfeksi. Propertis Sel Mast yang Berperan dalam Regulasi Imun Non-Spesifik Sel mast bersama DC dan mφ berperan sebagai perlindung yang berada di garis paling depan, maka dari itu sel mast akan terstimuli jika ada rangsangan patogen. Secara in vivo rangsangan patogen akan menimbulkan lepasnya granula sitoplasma dari sel mast. Granula-granula tersebut dibungkus dengan media inflamasi, seperti : heparin, proteases, TNF, histamin, dan lain sebagainya. Kemudian granula padat tersebut akan dialirkan melalui pembuluh limfe menuju kelenjar getah bening yang mana bisa memicu prekrutan dan penyerapan dari antingen presenting cell (APC). Disamping respon degranulasi, sel mast mengeluarkan de novo yang memproduksi mediator inflamasi (seperti : citokin,kemokin) yang membutuhkan perubahan transkripsi dengan waktu yang similar dengan sel imun jaringan lainnya seperti DC dan mφ. Meskipun begitu, sel mast memproduksi media lipid , eiocosinoids (seperti : leukotrien dan prostaglandin) hanya



kejadian enzimatik yang bisamengaktifkan sinyal. MC



berperan penting dalam menentukan profil mediator inflamasi awal di lokasi infeksi.



Aktivasi PRP-dependent dan Independent Sel Mast Sel mast mengekspresikan beberapa kelas PRP: Toll-like Receptors (TLRs), Nodlike Receptors (NLRs), Rig-I family, dan lain sebagainya. Sel mast pada manusia mengekspresikan TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9. Rangsangan TLR secara umum menghasilkan sinyal di bawah ambang batas yang digunakan untuk influks calsium dan granul eksositosis,kecuali stimulasi peptidoglikan secara potensial melalui TLR2. TLR menghasilkan sinyal pada sel mast, seperti sel lainnya, menghasilkan stimulus spesifik aktivasi transkripsi dan produksi sitokin/kemokin. Anggapan PRR yang paling banyak dicirikan oleh sel mast adalah yang diarahkan pada produk bakteri: LPS melalui TLR4, Flagellin melalui TLR5 (pada MC manusia), dan peptidoglikan melalui TLR2. Selm mas juga mengekspresikan TLR untuk mendeteksi virus (contoh : TLR3, TLR7, & TLR9). Sebenarnya stimulasi TLR3 oleh polyI:C menghasilkan aktivasi sel mast. Sebagai contoh, virus newcastle dan virus dengue mengaktifkan sel mast untuk memproduksi sitokin dan kemokin, termsuk CCL5, CXCL 12, dan CX3CL1. Untuk virus dengue respon ini melewati aktivasi sinergis dari TLR3 dan jalur RIG-I, yang menghasilkan produksi interferon tipe-I dan juga kemokin. NLR mengenali sitoplasma mikrobial dan sudah dipelajari pada sel mast mukosa. Aktivasi NLR memulai inflamasi, multiprotein oligomer itraseluler yang meningkatkan inflamasi, aktivasi kaskade capase, dan pembelahan menjadi bentuk aktif dan sekresi sitokin termasuk IL-1β, dan IL-18. Contoh terkait sel mas yaitu Cryopyrinassociated periodic syndrome (CAPS); kelainan inflamasi langka yang terkait dengan mutasi NLRP3. Syndrome ini mengakibatkan uticaria kronis pada penderitanya, dan pada tikus percobaan aktivasi inflamasinya mengarah pada priduksi IL-1β kronis, peningkatan perekrutan neutrofil, peningkatan kebocoran vaskular, dan tidak ditemukan adanya degranulasi. Disamping PRR, sel mast juga menggunakan molekul yang mendeteksi secara langsung patogen atau produknya. Sebagai contoh yaiyu CD48 yang tidak hanya menginduksi degranulasi sel mast tetapi juga berfungsi sebagai reseptor untuk E. coli fimbriated dan beberapa patogen bakteri lainnya. Selain itu sal mast juga



mengekspresikan reseptor untuk racun yang disekresikan bakteri, seperti Clostridium difficile toxin A yang memicu sel mast untuk memprovokasi sekresi hiper di usus, B. Pertussis toxin yang menghambat sel mast untuk memproduksi sitokin, dan Cholera toxin yang menghasilkan sedikit sekresi sitokin dari sel mast. Modulasi Sel Mast sebagai Tanggapan Bawaan terhadap Patogen Dalam penelitian genetik menggunakan tikus secara In vivo, tikus yang kekurangan sel mast mengalami mutasi gen promotor c-kit . Hal ini dapat didukung bahwa sel mast meningkatkan dan memperkuat respon inflamasi. Meskipun tanpa sel mast, sistem imun masih bisa mengenali patogen di jaringan perifer. Dalam konteks tertentu, dengan bantuan sel mast, pejamu akan bertahan saat infeksi. Respon sel mast terhadap bakteri lebih mudah dipahami namun pada beberapa penelitian, virus atau parasit menekan sel mast untuk mengatur respon imun didapat tergantung patogen yang menginfeksi atau lokasi infeksinya. Sel mast memproduksi interferon tipe1 yang akan bereaksi dengan virus tapi tidak bereaksi dengan bakteri. Hal tersebut diduga disebabkan oleh IFN-β yang mempengaruhi rekrutmen dari neutrofil yang merupakan kunci dari pembersihan bakteri. Sel mast juga menjembatani komunikasi antara sistem imun dan sistem saraf dengan cara memproduksi neurotransmitter dan mediator lain seperti NGF, serotonin, substansi P, dan nitrit oksida. Ketika timbul respon Inflamasi, sel mast berperan dalam motilitas usus yang menyebabkan pengeluaran bakteri secara paksa. Mediator yang mengatur aliran dan permeabilitas pembuluh darah seperti histamin, protease, dan leukotriens mendominasi respon awal dari sel mast. Mediator ini menyebabkan rekrutmen sel menuju lokasi inflamasi dalam rangka regulasi adhesi ke dinding pembuluh darah. TNF merekrut neutrofil ke lokasi inflamasi yang disebabkan infeksi bakteri kemudian menyebabkan ekspresi Eselektin pada pembuluh darah ketika terinfeksi bakteri E-coli. Selanjutnya, akan mengakumulasi subset sel dendritik pada jaringan. Produk dari sel mast juga dapat mengarahkan basofil. Sel CD8+ T dan IFN yang di produksi sebagai respon



terhadap stimulasi TLR3 and TLR7 dari sel mast secara in vivo. Sel mast juga mengekspresikan akumulasi dari sel NK dan NKT pada kulit dan DLN ketika terjadi infeksi virus. Sel mast bereaksi dengan sel NK saat terjadi inflamasi. Contohnya LPS atau CpG-activated MCs bereaksi dengan sel NK untuk meningkatkan produksi IFN yang membutuhkan TNF. Sel mast bukan hanya beraksi pada sel yang dituju untuk membersihkan patogen, tetapi juga dapat membunuh secara langsung. Salah satu contoh dari AMP yaitu katelisidin yang merupakan peptida rantai pendek dan mempunyai kemampuan untuk membunuh langsung beberapa jenis bakteri dan virus patogen.



Fungsi Inhibitor pada Sel Mast Sel mast menginisiasi pro-inflamasi dengan memproduksi sitokin, namun respon ini juga bisa dihambat pada saat kondisi yang dibutuhkan. Hal ini bertujuan untuk mengembalikan homeostasis seetelah pembersihan patogen, mencegah kerusakan jaringan yang berkelanjutan yang disebabkan oleh inflamasi yang berkepanjangan, atau memfasilitasi perbaikan luka. Studi baru mengatakan bahwa penekanan sel mast berguna untuk mempertahankan toleransi jaringan perifer atau mencegah peradangan yang berkelanjutan. Sebagai contohnya ketika ada peradangan pada kandung kemih, respon pro-inflamasi sel mast terhadap bakteri E.coli akan diikuti dengan produksi IL-10 yang mana akan mendorong toleransi pada kandung kemih sehingga bisa memfasilitasi penyembuhan pasca infeksi. Selain itu sel mast juga menghasilkan TGF-β, yang menekan fungsi mφs dan sel dendritik secara in vivo. Untuk fungsi mΦs, TGF-β mengurangi transkripsi sitokin TLR yang diaktifkan sehingga juga bisa berperan dalam pembersihan infeksi seperti mana mekanisme lainnya. Respons sel mast secara langsung selain berperan dalam menigkatkan imunitas dalam suatu konteks namun juga mempunyai peran dalam fungsi penekanan di tempat lainnya. Dalam sebuah penelitian diamati bahawa interaksi antara sel mast dengan Monocytic Myeolid-Derived Suppressor Cells (MDSCs)



menekan imunitas anti-tumor sementara interaksi antara sel mast dengan granulotic MDSCs meningkatkan pembersihan parasit. Respons Sel Mast ketika Berlebihan Sel mast bisa meningkatkan infeksi kronis dan memperparah patologi bergantung dari spesies patogen, tempat infeksi, dan penyakit radang yang sudah ada sebelumnya. Sel mast memperburuk peradangan melalui hipersekresi dari meditor seperti IL-1α & -β atau dengan perekrutan anomali dari sel sitotoksik (misalnya : neutrofil dan eosinofil) Akhir-akhir ini, turunan dari sel mast yaitu IL-1β dan TNF diketahui ikut berkontribusi pada penyakit kulit akibat indigo mikrobiota pada tikus neonatal dan mekanisme yang melibatkan penyalahgunaan sinyal inflamasi NLBP3 juga terlibat. Sel mast yang berlebih bisa menimbulkan bahaya ketika patogen memiliki muatan yang tinggi dan menyebar seperti bakteri sepsis. Lokasi sel mast yang berada di dekat pembuluh darah memungkinkan mediator dapat dengan cepat mendapatkan akses ke pembuluh darah dan berkonstribusi pada patologi. Perbandingan fungsional respon sel mast sistemik dengan regional selama infeksi bakteri menunjukkan bahwa sel mast memediasi respon host yang menguntungkan maupun berbahaya. Sementara aktivasi sel mast yang cepat dan terlokalisir selama infeksi biasanya bermanfaat, aktivasi sel mast yang sistemik dan berkelanjutan bisa terkait dengan infeksi sistemik kronis atau akut, bisa juga tidak. Aktivasi dan Pencampuran Sel Mast Kapasitas imunoregulator sel mast mungkin juga relevan dengan desain vaksin dan imunisasi. Sebagai contoh, aktivator sel mast secara mukosa atau subkutan dapat meningkatkan kekebalan terhadap antigen. Aktivator sel mast tersebut bisa memicu perekrutan sel termasuk APCs ke dalam bagian vaksinasi tanpa adanya toksisitas. Imunitas spesifik antigen yang ditingkatkan diinduksi saat vaksin diberikan bersama granula nanopartikel sel mast sintetis yang terdiri dari karbohidrat scaffold dengan sitokin.dengan demikian, dengan mengaktifkan sel mast atau secara langsung menggunakan produk sel mast selama vaksinasi, sangat



memungkinkan untuk meningkatkan respon imun terhadap antigen yang menyertainya. Pada infeksi kronis atau yang memperparah peradangan yang sudah ada sebelumnya dimana sel mast ikut berkonstribusi pada patologi terkait, stabilisator dari sel mast bisa jadi bermanfaat. Sebagi contoh pengobatan tikus yang terinfeksi Trichinella spiralis dengan ketotifen stabilizer sel mast mengurangi hiperplasia sel mast dan hipermotilitas usus, gangguan motorik serupa dengan yang diamati pada sindrom iritasi usus besar. Penstabil sel mast dan antihistamin digunakan untuk mengobati asma, termasuk episode yang diendapkan oleh infeksi virus. Kesimpulan Sel mast mewakili sebagian besar sistem imun, termasuk sistem imun adaptif. Sel mast memiliki reseptor-reseptor yang luas seperti PRR dan reseptor yang lainnya yang secara langsung merasakan patogen dan sinyal bahaya endogen sel inang yang terinfeksi ataupun terluka. Untuk beberapa stimulus individu dan didefinisikan sebagai infeksi yang sejati dimana beberapa jalur diaktifkan secara bersamaan, sel mast melepaskan diskrit nanopartikel diikuti dengan mediator proinflamasi. Kelebihan sel mast berada pada mukosa, kulit dan dekat pembuluh darah membuat mereka merasakan infeksi lebih awal dan peristiwa kolonisasi. Kedekatan posisi sel mast dengan pembuluh darah mendorong perekrutan leukosit ke lokasi infeksi dan penyebaran produk sel mast secara sistemik. Sementara tindakan sel mast pada awal infeksi dianggap sangat bermanfaat, namun sel mast juga dapat memiliki dampak yang merugikan selama infeksi kronis atau berat. Dengan kondisi sel mast yang bisa bermanfaat namun juga bisa menimbulkan kerugian, maka dimungkinkan untuk menggunakan sel mast modulasi untuk efek terapeutik.