QBL 7 - Luciana Fransisca - 1706034136 [PDF]

Citation preview

Luciana Fransisca 1706034136 Farmakokinetika A QBL 7 IKATAN PROTEIN 1. Jelaskan makromolekul yang terlibat dalam ikatan obat-protein! Obat dapat berikatan dengan makromolekul membentuk drug–protein binding. Obat berikatan dengan berbagai macam makromolekul di darah seperti albumin, asam alfa-1glikoprotein, lipoprotein, immunoglobulin (IgG) dan eritrosit (RBC).



a. Albumin Albumin adalah protein yang paling banyak di plasma darah sebesar 35 sampai 50 g/L. Albumin adalah protein dengan berat molekul 65.000-69.000 Da yang disintesis di hati dan merupakan komponen utama protein plasma yang bertanggung jawab untuk pengikatan obat reversibel. Di dalam tubuh, albumin didistribusikan di plasma dan di dalam cairan ekstraselular kulit, otot, dan jaringan lainnya. Konsentrasi albumin di cairan interstisial adalah sekitar 60% di plasma. Waktu paruh albumin adalah 17 sampai 18 hari. Biasanya konsentrasi albumin dipertahankan pada tingkat yang relatif konstan yaitu 3,5% sampai 5,5% (berat per volume) atau 4,5 mg / dL. Albumin bertanggung jawab untuk mempertahankan tekanan osmotik darah dan untuk transportasi zat endogen dan eksogen dalam plasma. Albumin membentuk kompleks dengan zat endogen seperti asam lemak



bebas (FFA), bilirubin, aneka hormon (misalnya, kortison, aldosteron, tiroksin, triptofan), dan senyawa lainnya. Banyak obat asam lemah (anionik) berikatan dengan albumin dengan ikatan elektrostatik dan ikatan hidrofobik. Obat asam lemah seperti salisilat, fenilbutazon, dan penisilin sangat terikat pada albumin. Namun, kekuatan ikatan obat berbeda untuk masing-masing obat. Albumin megikat obat-obat asam dan obat-obat netral (mis. Steroid) serta blirubin dan asam-asam lemak. Albumin memiliki 2 tempat ikatan, yakni : -



Site I (warfarin site) mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproat, tolbutamid, sulfonamid, dan bilirubin.



-



Site II (diazepam site) mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya, dan asam-asam karboksilat (kebanyakan AINS), penisilin dan derivatnya. Asamasam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin.



b. Alpha-1-acid glycoprotein Asam alfa-1-glikoprotein (AAG), juga dikenal sebagai orosomukoid, adalah globulin dengan berat molekul sekitar 44.000 Da. Konsentrasi plasma dari AAG rendah (0,4% -1%) dan berikatan terutama dengan obat (kationik) seperti saquinavir, propranolol, imipramine, dan lidocaine. Globulin (alfa-, beta-, gamma-globulin) bertanggung jawab untuk transportasi plasma pada zat endogen tertentu seperti kortikosteroid. Globulin ini memiliki kapasitas yang rendah tapi memiliki afinitas yang tinggi untuk mengikat zat endogen tersebut. c. Lipoprotein Lipoprotein merupakan kompleks makromolekul dari lemak dan protein dan diklasifikasikan menurut densitas (kepadatan) dan pemisahan pada ultrasentrifuse. Terdiri atas VLDL (very-low-density-lipoprotein), LDL (low-density-lipoprotein), dan HDL (highy-density-lipoprotein). Masing-masing lipoprotein bertanggung jawab dalam transport lipid plasma ke hati dan bertanggung jawab untuk ikatan obat jika situs ikatan albumin jenuh. d. Eritrosit Eritrosit, atau sel darah merah (RBCs) bisa berikatan baik dengan senyawa endogen maupun eksogen. Sel darah merah terdiri dari sekitar 45% dari volume darah. Penetrasi ke RBC bergantung pada konsentrasi bebas obat dalam plasma.



2. Jelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan obat-protein! a. Obat 



Sifat Fisikokimia obat







Konsentrasi total obat dalam tubuh



b. Protein 



Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein







Kualitas atau sifat fisikokimia protein yang disintesis



c. Afinitas antara obat dan protein 



Meliputi besarnya konstanta asosiasi



d. Interaksi obat 



Kompetisi obat dengan zat lain pada situs ikatan protein







Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein, sebagai contoh aspirin mengasetilasi residu lisin dari albumin



e. Kondisi patofisiologis dari pasien Sebagai contoh ikatan obat-protein dapat menurun pada pasien uremia dan pasien dengan penyakit hepatik. 3. Jelaskan pengaruh ikatan obat-protein plasma dan ikatan obat-protein jaringan terhadap: a. Volume distribusi Ikatan obat protein dalam plasma atau jaringan mempengaruhi volume distribusi. Obat-obat yang terikat kuat pada plasma mempunyai fraksi obat bebas rendah (fm = fraksi obat tidak terikat atau bebas) dalam cairan plasma. Obat terikat protein plasma tidak mudah berdifusi dan oleh karena itu kurang didistribusikan ke jaringan.Obat – obat dengan ikatan protein plasma rendah mempunyai fm besar, umumnya berdifusi ke jaringan lebih mudah, dan mempunyai volume distribusi lebih besar. Volume distribusi juga dipengaruhi oleh kelarutan dalam lipid di samping ikatan protein, sehingga ada beberapa pengecualian. Akan tetapi, bila beberapa obat dipilih dari satu kelompok dengan karakteristik fisika dan partisi lipid yang berdekatan, maka volume distribusi dapat dijelaskan dengan tingkat ikatan obat ke jaringan dan protein plasma relatif.



b. Eliminasi obat Sebagian obat diasumsikan terbatasi ikatan dan ikatan menurunkan klirens dan eliminasi obat. Namun, beberapa obat yang tidak terbatasi ikatan dapat dihilangkan dengan mudah. Perubahan dalam ikatan tidak mempengaruhi laju eliminasi obat-obat ini. Beberapa obat, seperti beberapa penisilin semisintetik terikat pada protein plasma, dapat disekresi aktif dalam ginjal. Laju eliminasi obat-obat ini tidak dipengaruhi oleh ikatan protein. Penurunan ikatan obat-protein mengakibatkan peningkatan konsentrasi obat bebas sehingga lebih banyak obat melewati membrane sel. Obat lebih banyak tersedia untuk dapat berinteraksi dengan reseptor yang menghasilkan efek farmakologi yang lebih kuat, maka lebih banyak obat yang berada di jaringan-jaringan yang terlibat dalam eliminasi obat termasuk hati dan ginjal. Pada eliminasi obat berada dalam bentuk bebas.



4. Pada dosis terapi sering diasumsikan ikatan obat-protein mengikuti garis linier. Jelaskan kemungkinan



resiko



yang



terjadi



dengan



asumsi



ini!



Ikatan obat-protein seharusnya tidak berupa garis linier. Konsentrasi obat bebas meningkat secara cepat dengan peningkatan kosentrasi apabila site ikatan menjadi jenuh. Jumlah protein plasma dalam tubuh terbatas, sehingga dengan penambahan dosis belum tentu tersedia protein untuk berikatan dengan obat. Kondisi jenuh ini merupakan kondisi steady state. Jika dianggap linier, maka dianggap protein tersebut tidak akan jenuh. Hal ini menyebabkan meningkatnya jumlah obat bebas dan jika jumlahnya terlampau tinggi hingga melewati batas MTC, maka akan menimbulkan efek toksik. 5. Jelaskan pengaruh pergeseran ikatan obat-protein plasma terhadap jumlah obat bebas pada obat-obat yang memiliki ikatan protein plasma tinggi dan rendah! Ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan terjadi pada saat proses distribusi obat. Ikatan obat-protein ini biasanya bersifat reversible, sehingga obat dapat kembali bebas dari ikatan dengan protein plasma. Ikatan yang reversible merupakan ikatan yang lemah seperti ikatan hidrogen dan gaya van der walls.



Komponen utama protein plasma yang berikatan dengan obat adalah albumin, globulin, dan lipoprotein. Obat-obat yang bersifat asam lemah seperti asam salisilat, fenilbutazon, penisilin, memiliki afinitas yang kuat terhadap albumin. Obat yang berada pada keadaan terikat dengan protein plasma, tidak dapat menembus membran biologis dan tidak aktif secara farmakologi (tidak menghasilkan efek). Dari sejumlah dosis obat yang diberikan, sebagiannya akan terikat dengan protein plasma, sebagian lagi dalam bentuk bebas, tergantung dari seberapa besar afinitas obat terhadap protein plasma atau jaringan. Hanya obat bebas yang mengalami metabolisme, yang dapat menembus membran biologis dan menghasilkan efek farmakologi. Ketika kadar obat bebas mulai menurun, maka obat yang terikat dengan protein plasma, akan terlepas untuk menjaga kesetimbangan. Pergeseran ikatan protein dapat disebabkan oleh perbedaan afinitas obat. Obat yang memiliki afinitas tinggi terhadap protein akan menggeser obat dengan afinitas yang lebih rendah sehingga obat dengan afinitas yang lebih rendah tersebut lebih banyak terdapat dalam bentuk bebas didalam plasma, akibatnya obat yang dalam bentuk bebas akan lebih terikat pada reseptor sehingga dapat menyebabkan toksisitas. Contoh : Warfarin dengan fenilbutazon. Fenilbutazon memiliki afinitas yang lebih besar dibandingkan warfarin sehingga ketika diberikan secara bersamaan maka fenilbutazon akan lebih terikat dengan protein dan warfarin lebih banyak terdapat dalam bentuk bebas dan berikatan dengan reseptornya.



6. Tentukan jumlah molekul obat yang terikat per molekul protein dan hitung konstanta assosiasinya berdasarkan data berikut :



Catatan: Lakukan plot data di atas menggunakan kertas milimeter blok dengan metode Double reciprocal equation dan Scatchard Equation! r 0,40 0,80 1,20 2,60



Dx10-4 M 0,33 0,89 2,00 5,33



1/r 2,50 1,25 0,83 0,38



1/ Dx10-4 M 3,03 1,12 0,50 0,19



r/ Dx10-4 M 1,21 0,90 0,60 0,49



I,0



3,0