4.sifat Fisikokimia Obat [PDF]

Citation preview

SIFAT FISIKOKIMIA OBAT IRMA RAHMAWATI, M.Pd.



TUJUAN PEMBELAJARAN 1. Menjelaskan pengertian dari sifat fisikokimia obat 2. Menentukan sifat asam basa berdasarkan gugus fungsi molekul obat 3. Menjelaskan efek ionisasi terhadap sifat-sifat obat 4. Menjelaskan kelarutan obat di dalam berbagai macam pelarut



PENGERTIAN DARI SIFAT FISIKOKIMIA OBAT A.SIFAT FISIKA  sifat yang diperlihatkan sampel materi tanpa mengubah komposisinya, misalnya:  Mengukur titik leleh dari es dengan memanaskan sebuah balok es dan mencatat pada suhu berapa es tersebut berubah menjadi air.  Tembaga padat berwarna coklat kemerahan, yang dapat ditempa menjadi lembaran foil yang tipis. B.SIFAT KIMIA  adalah kemampuan atau ketidakmampuan sampel suatu materi mengalami perubahan komposisi dalam kondisi yang ditentukan, mis.: - Zn + HCl  H2 + ZnCl2 - Au + HCl  tidak bereaksi (ketidakmampuan emas bereaksi dengan lar. HCl )



PENGERTIAN DARI SIFAT FISIKOKIMIA OBAT Contoh perubahan fisik: 1. Es mencair 2. Raksa menguap Walaupun wujud dari es dan raksa pada contoh diatas berubah wujudnya, namun senyawa atau materi yang menyusunnya tidak berubah sama sekali (H2O dan Hg) Contoh perubahan kimia: 1. Kertas terbakar menjadi asap dan abu 2. Besi berkarat Kertas berubah menjadi zat baru yang berbeda dengan asalnya. Demikian juga dengan besi yang beroksidasi menjadi oksida besi



PENGERTIAN DARI SIFAT FISIKOKIMIA OBAT  Sifat Fisikokimia menggambarkan karakteristik obat (dalam lingkungan air maupun lipid) yang membantu menentukan kemampuan obat berpenetrasi menembus barrier dan mencapai reseptor di seluruh tubuh.  Sifat Fisikokimia ditentukan oleh jumlah, macam dan susunan atom molekul obat.  Sifat Fisikokimia merupakan dasar untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, karena: 1. Sifat fisikokimia memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor. 2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.



JENIS SIFAT FISIKOKIMIA



Asam Basa Obat Ionisasi Molekul Obat Kelarutan Obat



SIFAT ASAM BASA BERDASARKAN GUGUS FUNGSI MOLEKUL OBAT Teori



Asam



Basa



Arhenius



Melepaskan proton (H+)



Melepaskan hidroksida (OH-)



Bronsted



Donor proton



Akseptor proton



Lewis



Akseptor pasangan elektron



Donor pasangan elektron



Asam Arrhenius adalah zat yang menghasilkan H+ (H3O+) dalam air



Basa Arrhenius adalah zat yang menghasilkan OH- dalam air



4.3



BRØNSTED-LOWRY’S ACID-BASE REACTION



BRØNSTED’S CONJUGATE ACIDBASE PAIRS



DEFINISI ASAM DAN BASA MENURUT LEWIS Asam Lewis adalah zat yang dapat menerima sepasang elektron Basa Lewis adalah zat yang dapat memberikan sepasang elektron



asam



•• H O H ••



H



H



••



H+ +



••



•• H+ + OH •• asam basa



N H



H basa



+ H N H H



ASAM DAN BASA DI SEKITAR KITA



DERAJAT IONISASI



Ka merupakan tetapan disosiasi pada saat kesetimbangan



HUBUNGAN pKa DENGAN KEKUATAN ASAM BASA  Reaksi suatu larutan tergantung pada tetapan disosiasi asam (Ka) dan tetapan disosiasi basa (Kb).  Suatu larutan bereaksi netral jika Ka = Kb, bereaksi asam jika Ka > Kb, dan bereaksi basa jika Kb > Ka  Nilai pKa suatu senyawa didefinisikan sebagai pKa = - log Ka = log  Nilai ini dapat digunakan baik oleh asam atau basa.



1 𝐾𝐾𝐾𝐾



 Untuk asam : semakin kecil nilai pKa maka asam semakin kuat, dan sebaliknya  Untuk basa : semakin besar nilai pKa, maka basa semakin kuat, dan sebaliknya



HUBUNGAN pKa DENGAN KEKUATAN ASAM BASA



KEKUATAN ASAM BASA



CONTOH: Berapakah pH dari larutan HCl 0,1M, HCl 0,01 M, dan CH3COOH 0,05 M (Ka=1,8x10-5) ?



KEKUATAN ASAM BASA



[𝑯𝑯+ ][𝑶𝑶𝑶𝑶− ] Kw = = [H+][OH-] = 10-14 𝑯𝑯𝟐𝟐 𝑶𝑶



Kw = tetapan ionisasi air



CONTOH: Berapakah pH dari larutan NaOH 0,01 M?



ASAM LEMAH  Sukar larut dalam air, kecuali asam organik suku rendah (asam asetat, asam propionat, asam barbiturat)  Larut dalam pelarut organik (eter, kloroform, heksan, etanol)  Contoh : asam salisilat, asam benzoat, asam asetilsalisilat (asetosal).



Asam asetilsalisilat



Asam benzoat



BASA LEMAH  Sukar larut dalam air  Larut dalam pelarut organik (eter, kloroform, heksan, etanol)  Contoh : alkaloida (kinin, kodein, antihistamin (CTM, prometazin)



papaverin



morfine,



prometazine



papaverin),



GARAM ORGANIK  Larut dalam air dan tidak larut dalam pelarut organik  Contoh : C6H5COONa, Na benzoat, Tiamin HCl, Kodein HCl, Papaverin HCl, Na salisilat, Tetrasiklin HCl, Morfine HCl, Piridoksin HCl.



Na benzoat



Tiamin HCl Na Salisilat



MOLEKUL NETRAL  Umumnya sukar larut dalam air  Contoh : kloramfenikol, parasetamol.



paracetamol



IONISASI MOLEKUL OBAT  Ionisasi molekul obat merupakan hal yang penting karena terkait dengan absorbsi obat dan distribusinya dalam jaringan-jaringan tubuh.  Nilai pKa suatu molekul terkait dengan formulasi sediaan obat dan juga dalam desain metode analisis untuk keperluan penentuan kadarnya.  Untuk asam: 𝟏𝟏𝟏𝟏𝒑𝒑𝒑𝒑 −𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑 Persentase (%) ionisasi = 𝟏𝟏+𝟏𝟏𝟏𝟏𝒑𝒑𝒑𝒑 −𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑



x 100%



 Untuk basa:



𝟏𝟏𝟏𝟏𝒑𝒑𝑲𝑲𝑲𝑲 −𝒑𝒑𝒑𝒑 Persentase (%) ionisasi = 𝟏𝟏+𝟏𝟏𝟏𝟏𝒑𝒑𝑲𝑲𝑲𝑲 −𝒑𝒑𝒑𝒑



x 100%



PERSAMAAN HENDERSONHASELBALCH  Dengan menggunakan persamaan Handerson-Haselbalch, dapat ditentukan tingkat ionisasi asam asetat pada pH tertentu.  Nilai pKa suatu molekul obat terkait dengan formulasi sediaan obat dan juga dalam desain metode analisis untuk keperluan penentuan kadarnya (persentasi ionisasi obat).



Copy right : [email protected]



24



IONISASI MOLEKUL OBAT  Hitunglah persentase ionisasi obat difenhidramin, jika pH obat = 7,0 dan pKa 9,0!



 Hitunglah persentase ionisasi obat ibuprofen, jika pH obat = 7,0 dan pKa 4,4 !



IONISASI MOLEKUL OBAT OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI



 Sebagian besar obat asam lemah dan basa lemah  Bentuk tidak terionisasinya dapat memberikan efek biologis  Contoh : Fenobarbital  Turunan asam barbiturat, asam lemah  Bentuk tidak terionisasinya dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekanan fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK ION



 Senyawa obat yang aktivitas biologisnya makin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat.  Bentuk ion senyawa obat sulit menembus membrane biologis  Memberikan efek biologis diluar sel  Contoh : akridin dan turunan ammonium kuarterner



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Dibawah ini merupakan perhitungan persentase bentuk terionisasi dan tak terionisasi fenobarbital pada berbagai macam pH



 Perubahan pH mempengaruhi sifat kelarutan dan koefisien partisi obat.  Garam dari asam lemah atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorpsi oleh saluran cerna dan aktivitas biologis sesuai dengan kadar obat bebas yang terdapat dalam cairan tubuh.



IONISASI MOLEKUL OBAT



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil.  Sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis semakin kecil.  Kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin menurun.  Contoh: Asam aromatic lemah spt asam benzoate, asam salisilat, dan asam mandelat, aktivitas antibakterinya bertambah besar bila dalam media asam.  Pada pH = 3, aktivitas antibakterinya 100 kali lebih besar dibanding pada suasana netral.



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Pada obat yang bersifat basa lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar  Sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis bertambah besar pula.  Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat. Hubungan perubahan pH dengan aktivitas biologis asam dan basa lemah



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Sedikit perubahan struktur dapat menyebabkan perubahan sifat ionisasi asam atau basa  Asam 5,5-dietilbarbiturat (fenobarbital) mempunyai nilai pKa=7,4



 Pada pH fisiologis >50% dalam bentuk tidak terionisasi.  Mudah menembus jaringan lemak dan menunjukkan aktivitas sebagai penekan sistem saraf pusat.



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Asam 5-etilbarbiturat mempunyai nilai pKa=4,4



 Pada pH fisiologis mudah terionisasi 99,9%  Kurang efektif dalam menembus sawar membrane lipofil sistem saraf pusat, dan tidak dapat menimbulkan efek penekan sistem saraf pusat.



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Perubahan pH berpengaruh pada kereaktifan gugus asam atau basa pada permukaan sel mikroorganisme



 Contoh pada alanin, peningkatan pH atau basa media, kadar anion sel akan bertambah besar, aktivitas obat yang bersifat kation aktif meningkat.  Penurunan pH atau asam media, kadar kation sel akan menjadi lebih besar, afinitas obat anion aktif meningkat.



OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK TIDAK TERIONISASI  Perubahan pH berpengaruh pada kereaktifan gugus asam atau basa pada permukaan sel mikroorganisme



 Contoh pada alanin, peningkatan pH atau basa media, kadar anion sel akan bertambah besar, aktivitas obat yang bersifat kation aktif meningkat.  Penurunan pH atau asam media, kadar kation sel akan menjadi lebih besar, afinitas obat anion aktif meningkat.



OBAT DENGAN AKSI BIOLOGIK DALAM BENTUK ION • Ionisasi meningkat  aksi biologi meningkat • Penetrasi ke membran sel sulit berkurang • Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel



OBAT DENGAN AKSI BIOLOGIK DALAM BENTUK ION Contoh: Aminoakridin +



N



H



NH2



8



9



1



7



2



6



3



N



5



4



10



N



+ NH2



H



• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa • untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada pH 7, maka: – Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation) – Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)



N N H



H



• NH2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa • Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular • NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah



• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri  membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi. O Sel O



H



+ -



O +



N H



H



R



H +



Sel



N -



O



H



H



• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada pH 4  pada pH 7,4, sel bersifat anion  obat-obat bentuk kation efektif



R



LARUTAN BUFER



buffer solution resists marked changes in pH that would otherwise result from addition of an acid or base.



If a strong base is added to a buffer



If a strong acid is added to a buffer39



KELARUTAN OBAT DI DALAM BERBAGAI MACAM PELARUT  Air adalah kandungan terbesar dalam tubuh manusia  semua reaksi biokimia berdasar pada molekul kecil terlarut dalam fase air atau makromolekul terdispersi dalam fase air (biasanya keduanya).



• Sebaliknya struktur non-air penting dari sel (membran plasma, organela membran) adalah lipid alami dan bersifat melarutkan molekul hidrofobik nonpolar.



SIFAT KELARUTAN MOLEKUL OBAT  Kelarutan merupakan sifat penting dari molekul obat karena obat hanya dapat berinteraksi dengan reseptor bila dalam bentuk larutan.  Kelarutan merupakan fungsi dari berbagai parameter molekular : ionisasi, struktur dan ukuran molekul, stereokimia, dan struktur elektronik lain yang terlibat dalam interaksi antara solut & solven.  Senyawa melarut dalam air dan lemak dengan cara yang berbeda: o Air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau senyawa polar non ionik melalui gugus –OH, –NH, –SH atau C=O, atau dengan pasangan elektron bebas pada atom N atau O. o Antara lemak (atau pelarut nonplar) dengan senyawa nonpolar terjadi interaksi hidrofobik dan ikatan van der Waals. o Hasil sama: pembentukan dispersi molekular solut di dalam solven.



IKATAN HIDROGEN:



Ikatan H intramolekuler o-nitrofenol



CONTOH HUBUNGAN KELARUTAN MOLEKUL OBAT DENGAN AKTIVITAS:  Aktivitas anestesi lokal ester asam p-aminobenzoat (PABA) sangat tergantung kelarutannya dalam lemak.  Aktivitas bakterisida alkohol alifatik: n-butanol & npentanol aktif terhadap S.aureus, tapi seri yang lebih panjang tidak aktif. Efek kelarutan terhadap aktivitas obat: tergantung keseimbangan antara fase air dan fase lipid dari membran sel  koefisien partisi



KOEFISIEN PARTISI  Hukum Partisi “senyawa tertentu pada suhu tertentu, akan memisahkan dirinya sendiri diantara dua pelarut yang saling tidak bercampur, pada perbandingan konsentrasi tetap”  Koefisien Partisi (P) didefinisikan sebagai konstanta keseimbangan antara konsentrasi obat dalam dua fase (organik dan air) P=



Co Cw



 Ket: Co: Konsentrasi senyawa pada fase organic Cw : Konsentrasi senyawa dalam air  Pengaruh pH pada koefisien partisi bermanfaat dalam hubungannya dengan ekstraksi, kromatografi obat dan analisis senyawa obat.  Semakin besar nilai P maka semakin banyak senyawa dalam pelarut organik.



KOEFISIEN PARTISI  Ketika suatu senyawa (zat terlarut) ditambahkan kedalam campuran pelarut yang saling tidak bercampur, zat terlarut tersebut mendistribusikan dirinya sendiri diantara kedua pelarut berdasarkan afinitasnya pada masing-masing fase.  Senyawa polar (gula, asam amino, obat-obat terion) akan cenderung menyukai fase berair atau fase padat.  Sedangkan senyawa non-polar (obat-obat tidak terion) akan menyukai fase organik atau fase non-polar.



KOEFISIEN PARTISI  Nilai P sering dinyatakan sebagai nilai log P, contoh P=10, berarti bahwa 10 bagian senyawa berada dalam lapisan organik dan 1 bagian berada dalam lapisan air.  Contoh: distribusi 100 mg obat dalam 50 mL pelarut organik (eter dll) dan 50 mL air.  Co = 66,7 / 50 = 1,33 mg/mL  Cw = 33,3 / 50 = 0,67 mg/mL  Maka P =



1,33 𝑚𝑚𝑚𝑚/𝑚𝑚𝑚𝑚 0,67 mg/mL



=2



 Persentase obat yang terekstraksi = 66.7/100 = 66,7%



KOEFISIEN PARTISI  Koefisien Partisi (P atau log P) mempengaruhi karakteristik transport obat selama fase farmakokinetika  mempengaruhi cara obat mencapai sisi aktif dari reseptor.  Obat didistribusikan dalam darah, tapi harus berpenetrasi menembus berbagai barier untuk mencapai sisi aktifnya.  Koefisien Partisi (P) menentukan jaringan mana yang dicapai oleh obat, dan di mana obat akan terikat.



PROFIL FISIKO-KIMIA MOLEKUL OBAT Parasetamol



 obat analgetika antipiretika dengan gugus amida  gugus amida (netral), gugus hidroksi fenolik (asam sangat lemah, pKa 9,5)  hampir semua amida sangat stabil terhadap hidrolisis



aspirin



• obat analgetika-antipiretika • gugus asam karboksilat (asam lemah, pKa 3,5), ester fenolik (tidak stabil) • koefisien partisi yang tidak terionisasi pada pH asam P = ± 631 (oktanol/air) • dapat mengalami hidrolisis ester dengan cepat oleh OH48



PROFIL FISIKO-KIMIA MOLEKUL OBAT 5-fluoro urasil



sulfadiazin



• obat antikanker



• obat antibakteri



• gugus ureida nitrogen A (asam, pKa 7,0), gugus ureida nitrogen B (asam sangat lemah, pKa 13,00)



• gugus cincin diazin (basa sangat lemah, pKa 2), gugus nitrogen sulfonamid (asam lemah, pKa 6,5), gugus amin aromatis (basa lemah, pKa < 2)



• koofesien partisi dalam bentuk tak terionisasi P = ± 0,13 (oktanol/air) • molekul cukup stabil



• koofesien partisi dalam bentuk tak terionisasi P = ± 0,55 (oktanol/air) 49



PROFIL FISIKO-KIMIA MOLEKUL OBAT isoprenalin



prednisolon



• obat simpatomimetik • gugus amin sekunder(basa, pKa 8,6), gugus benzil alkohol (netral), gugus katekol (asam lemah, pKa 10-12) • koofesien partisi dalam bentuk tak terionisasi sangat mudah larut dalam air • molekul mudah dioksidasi paparan sinar/udara



• obat kortikosteroid • gugus keton(netral), gugus alkohol primer, sekunder, tersier (netral) • koofesien partisi dalam P = ± 70 (oktanol/air), tidak mengalami ionisasi. • reaksi eliminasi karena pengaruh panas pada ester berlangsung secara cepat. 50



TUGAS 1. Asam lemah dan basa lemah sering diformulasi dalam bentuk garamnya agar lebih terlarutkan air. Namun garam-garam terion, tidak dapat melintasi membrane biologis dengan baik. Hitunglah persentase dosis pentobarbital yang akan terion pada pH plasma (7,4). Struktur pentobarbital sebagai berikut:



Struktur pentobarbital, pKa = 8,0



TUGAS 2. Efedrin merupakan obat yang terdapat secara alamiah yang berguna dalam pengobatan asma. Strukturnya sebagai berikut:



a. Klasifikasikanlah efedrin sebagai asam, basa atau netral. b. Gunakanlah jawaban a, sebagai panduan untuk memperkirakan cara sederhana dalam meningkatkan kelarutan obat di dalam air.



TUGAS 3. Buatlah resume mengenai profil sifat fisikokimia obat untuk golongan: (masing-masing 3 contoh setiap golongan) a. Fenol b. Asam Karboksilat c. Alkaloid d. Basa Nitrogen e. Sulfonamida f. Barbiturat g. Antibiotika