Diabetes Mellitus Tipe 2 Dengan Resistensi Insulin, PPT 2003 [PDF]

Citation preview

- Levina Avissa -



Diabetes mellitus ?? 



(WHO 1980), sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas dan singkat tapi secara umumdapat dikatakan sebagai suatu kumpulan problema anatomik dan kimiawi yang merupakan akibat dari sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin .







American Diabetes Association (ADA) 2010, Diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit gangguan metabolisme karbohidrat dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin baik relative maupun absolut, kerja insulin atau keduaduanya .



Semua kelainan yang menyebabkan gangguan transport glukosa dan resistensi insulin



Hiperglikemia



Diabetes Melitus



PERKENI ,2006



STANDART MEDICAL CARE, ADA 2009 KLASIFIKASI DIABETES MELLITUS : 



Diabetes melitus tipe 1, yaitu diabetes melitus yang dikarenakan oleh adanya destruksi sel β pankreas yang secara absolut menyebabkan defisiensi insulin.







Diabetes melitus tipe 2, yaitu diabetes yang dikarenakan oleh adanya kelainan sekresi insulin yang progresif dan adanya resistensi insulin.







Diabetes melitus tipe lain, yaitu diabetes yang disebabkan oleh beberapa faktor lain seperti kelainan genetik pada fungsi sel β pankreas, kelainan genetik pada aktivitas insulin, penyakit eksokrin pankreas (cystic fibrosis), dan akibat Penggunaan obat atau bahan kimia lainnya (terapi pada penderita AIDS dan terapi setelah transplantasi organ).







Diabetes melitus gestasional, yaitu tipe diabetes yang terdiagnosa atau dialami selama masa kehamilan



HEALTHY INSULIN RESPONSE



DM TYPE 1



DM TYPE 2



FAKTOR RESIKO DM TIPE 2  Usia > 45 thn.  BB berlebih, IMT > 23 kg/m3  Hipertensi : TD > 140 / 90 mmhg  Kebiasaan tidak aktif  Riwayat DM dalam keluarga, turunan pertama dari orang tua dengan DM



 Riwayat Abortus berulang / riwayat melahirkan bayi makrosomia  Kolesterol HDL < 45 mg/dl, trigliserida > 250 mg/dl , Kolesterol total > 200 mg/dl  Adanya Riwayat TGT atau GDPT sebelumnya,  Memiliki riwayat penyakit kardiovaskular  Menderita keadaan lain yang terkait resistensi insulin (Obesitas, PCOS, Dislipidemi) (Sidartawan Soegondo, Prinsip pengobatan diabetes, OHO, dan Insulin, Balai penerbit FKUI 2008)



DM TIPE 2 :  2 DEFEK METABOLIK UTAMA, yang mendasari DM



tipe 2 :  1. RESISTENSI INSULIN  “ Penurunan kemampuan jaringan perifer untuk merespon insulin”



 2. DISFUNGSI SEL β LANGERHANS :



 “ Sekresi insulin tidak cukup setelah terjadi resistensi insulin dan hiperglikemia. “



RESISTENSI INSULIN BANYAK SEKALI TEORI TENTANG RESISTENSI INSULIN. (Resistensi dari efek insulin terhadap pengambilan, metabolisme, atau penyimpanan glukosa, sehingga menyebabkan penurunan ambilan glukosa oleh jaringan otot dan lemak, serta ketidak mampuan dari hormon untuk menekan glukoneogenesis di hati.) 



suatu fenomena kompleks penurunan sensitifitas insulin pada seseorang berakitan dengan :







1. faktor genetik







2. faktor lingkungan, (lifestyle)







3. Kegemukan, terutama obesitas sentral. – sindrom resistensi insulin ( sindrom X)( Raven dkk, 1980)







Sindroma metabolik atau sindrom X adalah sekelompok kelainan metabolik baik lipid maupun nonlipid yang yang mempunyai karakteristik khusus yaitu obesitas sentral, dislipidemia aterogenik (kadar trigliserida meningkat dan kadar kolesterol high-density lipoprotein (HDL) rendah), hipertensi, dan glukosa plasma yang abnormal



SINDROM RESISTENSI INSULIN(Raven dkk,1980) 



Sindroma metabolik atau sindrom X adalah sekelompok kelainan metabolik baik lipid maupun non-lipid yang yang mempunyai karakteristik khusus yaitu obesitas sentral, dislipidemia aterogenik (kadar trigliserida meningkat dan kadar kolesterol high-density lipoprotein (HDL) rendah), hipertensi, dan glukosa plasma yang abnormal (raven dkk, 1980)



GANGGUAN RESPON BIOLOGIS TERHADAP INSULIN



HIPERINSULINEMIA KRONIK



RESISTENSI INSULIN



 GANGGUAN PADA RESEPTOR



INSULIN 



PRE – RESEPTOR :



- Down regulation reseptor e.c hiperinsulinisme - Hiperinsulinisme primer : adenoma sel α - Hiperinsulinisme sekunder (terhadap defek post reseptor ): obesitas, akromegali, kehamilan) -



Hiperglikemia lama : DM.







RESEPTOR :



-



USIA : Jumlah reseptor yang berkurang dan atau kepekaan reseptor yang menurun.







POST RESEPTOR :



-



respon yang jelek pada reseptor sasaran e.c obesitas,



-



Penyakit hepatik



-



Inaktivitas otot







Kelebihan hormon :



-



Glukokortikoid



-



Hormon pertumbuhan



-



Kontrasepsi oral



-



progesteron



INSULIN ?? AKSI IINSULIN ?? 



PANKREAS :



-



EKSOKRIN : ( AMILASE, TRIPSIN, LIPASE)



-



ENDOKRIN (Islet Of Langerhans) :



1.



Sel α : Glukagon . (Hormon hiperglikemik )



2.



Sel β : Insulin .



3.



Sel δ : somatostatin.



4.



Sel PP (paling jarang ) : Polypeptida Pankreas.



Insulin : polipeptida 51 asam amino (aa), tersusun dlm 2 rantai . Rantai α : 21 aa α7 – β7



Rantai β : 30 aa. Connecting Peptide



α6 – β 11



(Bila Kedua rantai dipisahkan – aktivitas fungsional insulin akan hilang) Sumber : Farmakologi dan terapi UI 2009 3 tempat Sasaran kerja utama insulin : a.



Jaringan lemak : ambil glukosa rubah jd trigliserid, -- FFA



b.



dan otot : insulin meningkatkan ambilan glukosa, sintesis protein >>



c.



Jaringan Hati : insulin menekan produksi glukosa, (Glukoneogenesis, glikolisis,glikogenolisis)



Sekresi insulin Glukosa > 70 mg/dl



Sekresi insulin



Circulating insulin: Basal : 5 -15 µU/ml Peak : 60 – 90 µU/ml



Insulin di sel sasaran  Insulin berikatan dengan reseptor di permukaan sel sasaran



Singnaling pathway (autofosforilasi)



Translokasi GLUT 4



Glukosa masuk kedalam sel



lebih dalam lagi..



 Reseptor insulin @ sel sasaran :



1. Sel α : di ekstraselular 2. Sel β : di intrasel : punya aktivitas kinase – aktifkan autofosforilasi pd reseptor insulin protein sel target .—translokasi glut 4 – glukosa masuk ke sel – ATP.



1. Resistensi insulin (RI) :  jadi , RI fenomena penurunan sensitivitas insulin pd org DM yg dpt terjadi o.k :  1. Defek Genetik reseptor insulin & jalan sinyal insulin : - Mutasi genetik kromosom 11 (jarang)



Fosforilasi (pengaktifan )reseptor insulin - Gangguan translokasi glut 4 ke permukaan sel Jumlah reseptor insulin -



- Pada prinsipnya , resistensi insulin dpt terjadi pd tingkat reseptor insulin atau pasca reseptor, o.k defek pada reseptor, atau eror post reseptor signaling pathway. (GUYTON, 2007) - Pada DM tipe 2 jarang terjadi defek kualitatif dari reseptor insulin, o.k itu RI diperkirakan terutama berperan dlm pembentukan sinyal pasca reseptor.



Resistensin insulin (RI) terkait obesitas  FFA (Free Fatty Acid) : berasal dr jar. Adipose –LIPOLISIS –inhibitor yang POTEN terhadap sinyal insulin --- menyebabkan RI.  ADIPOSITOKIN : Hormon – hormon adipokinase ( Adiponektin, Leptin , Interleukin 6, TNF – α) – diasosiasikan dengan Resistensi Insulin 1.



Adiponektin : Kadar adiponektin didapati berkurang pada obesitas dan resistensi insulin. Pdhl fisiologis , adiponektin membuat insulin sensitif di jaringan perifer.



2.



Resistin : Kadar Resistin yang meningkat pd obesitas menyebabkan insulin resisten pd jaringan perifer. –resistin menghambat ambilan glukosa perifer. (penelitian thdp mencit).



TNF α : - Tnf α menyebabkan gg. Ambilan glukosa pd jar .otot dan lemak yang dimediasi insulin, dengan menekan Translokasi Glut 4. -- glukosa tidak dapat masuk sel. Tnf α juga meningkatkan lipolisis – FFA >> -- inhibisi signaling pathway insulin. ( Tnf α berperan baik scr lokal maupun sistemik pada resistensi insulin yang berhubungan dengan kegemukan , Spiegelmann, dkk) 1. IL- 6 , meningkat pada obesitas. IL-6 menyebabkan pengelepasan glucagon, kortisol, dan pengelepasan glukosa di hati – erat hubungannya dgn RI. 3.



2.Difungsi sel β Pankreas  Sekresi insulin oleh sel β Pankreas pd non DM, terdiri dari 2 fase : Fase dini (Fase 1 / early peak ) : 3 – 10 menit pertama setelah makan. b. Fase Lanjut (Fase 2 ) : sekresi insulin 20 menit setelah stimulasi glukosa.pd Pd. DM tipe 2 : Insulin fase 1  GD tidak turun. Insulin fase 2  normogikemi a.



Exhausted Cell β  Failure



produksi insulin glukagon >>> --glukoneogenesis HIPERGLIKEMIA KRONIS



Diabetes Mellitus tipe 2 E.C RI



Diagnosis DM tipe 2 ( Konsensus Pengelolaan dn Pencegahan DM tipe 2 , 2011): 1.



Pemeriksaan HbA1c > 6,5



2.



Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan



(A Criteria for the diagnosis of Diabetes Melitus type 2 (American Diabetes Association 2011)



1. A1C ≥ 6.5%. The test should be performed in a laboratory using a method that is NGSP certified and standardized to the DCCT assay.* Or



glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL sudah cukup



3.



4.



untuk menegakkan diagnosis DM.



2. FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l). Fasting is defined as no caloric intake for at least 8 h.*



Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL



Or



dengan adanya keluhan klasik.



3. 2-h plasma glucose ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) during an OGTT. The test should be performed as described by the World Health Organization, using a glucose load containing the equivalent of 75 g anhydrous glucose dissolved in water.*



Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 g glukosa lebih sensitif dan spesifik



dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa, namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulangulang dan dalam praktek sangat jarang dilakukan karena membutuhkan persiapan khusus.



Or 4. In a patient with classic symptoms of hyperglycemia or hyperglycemic crisis, a random plasma glucose ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l)



 Alur diagnostik DM tipe 2 : Sumber : Konsensus DMT2, 2011)



NILAI INDEKS DIAGNOSTIK LAINNYA (Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu, Prof.DR.dr.Sidartawan Soegondo,Sp.PD-KEMD,FACE, 2009) Untuk diagnosis dan klasifikasi ada indeks tambahan yang dapat dibagi atas 2 bagian : a. Indeks penentuan derajat kerusakan sel Beta Pankreas : Hal ini dapat dinilai dengan periksaan kadar insulin, proinsulin, dan sekresi peptide penghubung ( C-Peptide). Nilai glycated Hemoglobin, nilai derajat glikosilasi dari protein lain dan tingkat gangguan toleransi glukosa juga bermanfaat untuk penilaian kerusakan ini.



b. Indeks proses diabetogenik : 



Untuk penilaian proses diabetogenik pada saat ini telah dapat dilakukan penentuan tipe dan sub tipe HLA; adanya tipe dan titer antibody dalam sirkulasi yang ditujukan pada pulau –pulau langerhans (islet cell antibody) dan sel endokrin lainnya; adanya Cell – Mediated Imunity terhadap pancreas; ditemukannya susunan DNA spesifik pd genom manusia dan ditemukannya penyakit lain pada pancreas dan penyakit endokrin lainnya.



Mengukur resistensi insulin ?? The gold standard for investigating and quantifying insulin resistance is the "hyperinsulinemic euglycemic clamp," so-called because it measures the amount of glucose necessary to compensate for an increased insulin level without causing hypoglycemia. The test is rarely performed in clinical care, but is used in medical research, for example, to assess the effects of different medications ( ADA research . 2004 ) TEKNIK KLEM HIPERINSULINEMIK- EUGLIKEMIK (Dr. Richard Lewanczuk, Division of Endocrinology, 362 HMRC, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada, ADA research, 2004.)  Setelah subyek puasa ±8 jam , IV line dipasang di kedua lengan untuk akses memasukan insulin dan glukosa.masukan insulin pada 10 menit pertama (baseline) dimana Melalui vena perifer insulin 80 µU/m2 body surface area diinfuskan selama 5 menit, dilanjutkan dengan 40µU/m2 body surface area pada 5 menit berikutnya. Kemudian dosis maintain insulin 20µU/m2 body surface area selama 240 menit.  Untuk mengkompensasi insulin , diinfuskan larutan glukosa 20 % untuk memaintain kadar gula darah dalam nilai 5 atau 5.5 mmol/L (Normoglikemik). selama itu kadar gula darah diperiksa setiap 5 menit. Kadar insulin dan glukosa dihitung pada saat baseline dan 1 jam sesudahnya.  Konstanta M (mg/menit) adalah total pemberian glukosa yg diinfuskan selama 30 menit terakhir dari proses uji. Ini nilai yang dipakai untuk menilai sensitivitas dari insulin. Apabila nilainya tinggi (75 mg/menit atau lebih ) pasien ini digolongkan sensitive terhadap kerja insulin. Apabila nilainya rendah (40 mg/menit atau lebih rendah), pasien ini digolongkan sebagai pasien yg tubuhnya resisten terhadap kerja insulin. 



ISI ( Insulin Sensitivity Index) : konstanta M/ konsetrasi insulin di akhir pengujian.



PENATALAKSANAAN DM TIPE 2: (PERKENI , Konsensus DMT2, 2011) 



TUJUAN UMUM : Meningkatnya kualitas hidup penyandang diabetes.







Tujuan penatalaksanaan :



- Jangka Pendek : hilangnya keluhan dan tanda DM, mempertahankan rasa nyaman dan



tercapainya target pengendalian glukosa darah. - Jangka Panjang : Tercegah dan terhambatnya progresivitas penyulit mikroangiopati, makroangiopati, dan neuropati. 



 PILAR PENATALAKSANAAN DM:



EDUKASI 2. TERAPI GIZI MEDIS 3. LATIHAN JASMANI 4. INTERVENSI FARMAKOLOGIS 1.



EDUKASI:    







Tujuan akhir : Turunnya morbiditas dan mortalitas DM.







Perjalanan penyakit DM Perlunya pengendalian dan pemantauan DM Penyulit DM dan resikonya Intervensi Farmakologis dan non farmakologis Mengatasi sementara keadaan gawat darurat karena DM, mis : hipoglikemi Modifikasi gaya hidup dan perubahan prilaku



 TERAPI GIZI MEDIS :  -







KOMPOSISI MAKANAN YANG DIANJURKAN : Karbohidrat : 45 – 65 % total asupan energi Makan 3 x sehari ,boleh selingan buah. Lemak boleh > 3



: 20 – 25 % kebutuhan kalori.tidak



 LATIHAN JASMANI :  Latihan Jasmani sehari – hari



secara teratur (3 – 4 x seminggu selama ± 30 menit)



Lemak tak jenuh, Anjuran konsumsi kolesterol BBI + 10 %



Prinsip :  CONTINUOUS – RYTHMYCAL – INTERVAL – PROGRESSIVE – ENDURANCE



OBAT HIPOGLIKEMI ORAL (OHO)  4 GOLONGAN OHO : Pemicu sekresi insulin :  Sulfonylurea  Glinid



Penambah sensitivitas insulin:  Biguanid  Thiazolidindion  Penghambat alfa glukosidase  DPP 4 inhibitor, incretin



mimetic



Insulin sensitizer 1. Biguanid Metformin Tidak merangsang sekresi insulin Euglycemic agent Tidak pernah menyebabkan hipoglikemia Tidak menaikkan BB Turunkan GDP sbnyl 60 mg/dl, dan HbA1c 1,8 % Kerja : TEKAN GLUKONEOGENESIS & GLKOGENOLISIS Meningkatkan jumlah reseptor insulin



Efek samping : Gjl GIT : nausea, diare, muntah Asidosis Laktat, Pemberian >> 1700 mg/ hr K.I : Gagal ginjal & Penyakit Hati



Insulin sensitizer  Tiazolidindion 



PPAR-γ agonis







K.I : pasien gagal jantung –angioudem gangguan faal hati



Dipakai kombinasi dengan metformin 



Insulin secretagogue sulfonilurea DOC: untuk pasien DM baru dgn BB N & kurang. Kerja : -



Meningkatkan sekresi insulin pada sel β pankreas.



-



Meningkatkan performa dan ∑ insulin pada sel otot dan sel lemak



-



Menurunkan produksi glukosa hati



-



Meningkatkan potensial stimuli insulin terhdp



transport karbohidrat ke sel otot dan lemak.



Insulin secretagogue glinid Turunan sulfonilurea Kerja : meningkatkan sekresi insulin fase pertama Efek hipoglikemik +, (ringan – sedang)



Efek Samping : Gangguan GIT ISPA



DPP4 -INHIBITOR INTAKE GLUKOSA >> USUS 



GLP – 1 (AKTIF)



DPP4



GLP – 1 (INAKTIF) SITAGLIPTIN, VIDAGLIPTIN



ALOGARITME PENANGANAN DM TIPE 2



Alogaritme penanganan DM tipe 2 (ADA, 2010)



PREPARAT SUNTIK INSULIN EKSOGEN 



Insulin diperlukan pada keadaan:







• Penurunan berat badan yang cepat







• Hiperglikemia berat yang disertai ketosis







• Ketoasidosis diabetik







• Hiperglikemia hiperosmolar non ketotik







• Hiperglikemia dengan asidosis laktat







• Gagal dengan kombinasi OHO dosis optimal







• Stres berat (infeksi sistemik, operasi besar, IMA, stroke)







• Kehamilan dengan DM/diabetes melitus gestasional



yang tidakterkendali dengan perencanaan makan 



• Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat







• Kontraindikasi dan atau alergi terhadap OHO



INCRETIN MIMETIC ( GLP-1 AGONIS)



Kapan memulai kombinasi OHO + insulin??  (Konsensus DMT2,PERKENI, 2011),



Apabila kadar gula darah tidak terkontrol dengan baik dalam jangka waktu 3 bulan (HbA1C ≥ 6,5 % ) dengan konsumsi 2 obat oral  indikasi mulai terapi kombinasi.



Kriteria pngendalian DM tipe 2



SEKIAN DAN TERIMAKASIH