Hubungan Antara Parameter Farmakokinbetik Dan Respon Farmakologik [PDF]

Citation preview

Hubungan antara Parameter Farmakokinbetik dan Respon Farmakologik Biofarmasetika dan Farmakokinetika Dosen Tim Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi Surakarta 2019/2020



Farmakodinamika dan Farmakokinetika Beberapa tahun penelitian respon obat telah dilakukan tanpa memakai pengamatan farmakokinetika Dilakukan secara empirik dengan mengamati mula kerja , intensitas dan lama respon farmakologi Tidak dikaitkan secara kuantitatif dengan parameter farmakokinetika seperti, laju absorbsi, laju eliminasi, volume distribusi dan laju metabolisme obat Intensitas respon farmakologik kini dikaitkan dengan konsentrasi obat aktif pada reseptor obat



• Respon farmakologi meliputi mula kerja dan lama kerja obat dipengaruhi oleh kecepatan obat sampai pada reseptor dan lepasnya obat dari reseptor Menghubungkan perubahan respon farmakologik dengan profil konsentrasi – waktu dari obat atau metabolit aktifnya



Penurunan parameter farmakokinetik dan model farmakodinamik



• Intensitas dan lama kerja efek farmakologik bergantung pada dosis yang diberikan dan kinetika distribusi obat. • Sebagian besar obat efek farmakologik (E) didapatkan proporsional dengan log dosis.



Hubungan log dosis dengan efek farmakologi



E = m Log C + e



Dosis kecil mempunyai efek yang besar = Potensi besar Kurva semakin tinggi, efektivitas semakin besar



Efikasi dan Potensi • Efikasi Respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler • Potensi konsentrasi dosis efektif adalah suatu ukuran berapa banyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. Makin rendah dosis pada suatu respon, makin poten obat tersebut



Log C = E-e/m



Hanya bagian kurva yang linier yang ditunjukkan



• Konsentrasi obat dalam tubuh yang mengikuti model kompartemen satu terbuka sesudah dosis intravena digambarkan sgb berikut : log C = log C0- Kt/2,3 Dimana E0 = efek pada konsentrasi C0



• Penurunan efek farmakologik dipengaruhi oleh kedua tetapan eliminasi K dan slope m • Untuk obat dengan nilai m besar maka respon farmakologik menurun dengan cepat menghendaki pemberian dosis ganda pada jarak yang kecil untuk mempertahankan efek farmakologik.



Hubungan antara dosis dan lama aktivitas Teff injeksi iv bolus tunggal Hubungan antara lama kerja dari efek farmakologik dan dosis dapat disimpulkan dari persamaan ini :



• Beberapa penggunaan praktis digambarkan oleh persamaan ini, sebagai contoh, dosis dua kali lipat tidak akan menghasilkan lama kerja efektif dari aksi farmakologik dua kali lipat. • Pada keadaan klinis sering dijumpai pada pengobatan infeksi dimana C eff adalah konsentrasi bakteriosidal obat Lama Kerja antibiotik menjadi dua kali apakah harus menaikkan dosis 2 kali lebih besar???



Latihan Soal MEC dalam plasma untuk suatu antibiotik tertentu adalah 0,1μg/ml. Obat mengikuti model kompartemen satu terbuka dan mempunyai volume distribusi 10 L. Tetapan laju eliminasi orde ke satu adalah 1,0 jam-1 . a. Berapa harga teff untuk dosis IV tunggal 100 mg antibiotik? b. Berapa teff jika dosis dinaikkan 10x?



Pengaruh dosis dan waktu paruh eliminasi pada lama kerja obat Persamaan tunggal dapat diturunkan untuk menggambarkan hubungan dosis (D0) dan waktu paruh eliminasi (t1/2) pada waktu efektif untuk aktivitas terapetik (teff)



Pengaruh waktu paruh eliminasi pada lama kerja obat Eliminasi obat disebabkan proses ekskresi dan metabolisme Mempengaruhi t1/2 obat



Metabolisme cepat obat cepat diekskresi = t1/2 cepat/lama?



Lanjutan..



Keadaan penyakit tertentu menyebabkan perubahan patofisiologik dalam fungsi hati dan ginjal



Menurunkan eliminasi obat



T ½ memanjang



1. 2. 3.



Obat terakumulasi lebih lama di dalam tubuh Lama kerja obat meningkat (t eff) Kemungkinan toksik lebih besar



Terapi antibiotik penisilin dan sefalosporin, klinisi dengan sengaja memperpanjang eliminasi obat tersebut dengan memberikan Probenesid



Menghambat secara kompetitif ekskresi ginjal dari antibiotik



Hubungan antara waktu paruh eliminasi dan lama kerja obat Dosis (mg/kg)



T1/2 = 0,75 jam t eff (jam)



T1/2 = 1,5 jam t eff (jam)



2,0



3,24



6,48



5,0



4,22



8,45



7,0



4,59



9,18



10,0



4,97



9,95



14,0



5,34



10,7



20,0



5,72



11,4



Pada dosis 2,0 mg/kg, t ½ naik menjadi 1,5 jam, maka t eff obat tersebut dari 3,24 jam naik menjadi 6,48 jam naik 100%



Pengaruh bukan pada dosis, tapi???



Perpanjangan t ½ eliminasi mempunyai pengaruh penting dalam pengobatan infeksi, terutama pada penderita dengan metabolisme atau klirens antibiotik yang tinggi.



Pembahasan Efek Farmakologik dan Dosis Obat (Sc) + Reseptor (a-b)



Kompleks Obat Reseptor (b)



Laju perubahan jumlah kompleks obat reseptor dinyatakan sebagai db/dt. K1Cs(a-b) = laju pembentukan kompleks reseptor bK2 = laju disosiasi kompleks reseptor a = jumlah total reseptor obat c = Konsentrasi obat S = Jumlah mol obat yang berkombinasi dengan satu reseptor (konstan) b = jumlah kompleks obat reseptor



Respon



• Respon farmakologik (R ) adalah proporsional dengan jumlah reseptor yang diduduki



Kurva respons farmakologik vs dosis tidak linier secara sempurna untuk keseluruhan rentang dosis



Obat hipnotik yang diberikan secara intravena dalam dosis tunggal dan dosis terbagi No dosis



Dosis tunggal



Pemberian dosis awal dan setelah 12 jam



Pemberian Pemberian dosis pada 0, 6, dosis pada 0, 3, 12, 18 jam 6, 9, 12, 15, 18, 21 jam



1



422



272



139,4



62,53



276



148,2



71,46



3



148,5



74,41



4



149,0



75,61



2



5



76,27



6



76,44



7



76,71



8



76,81



Total Respon



422



548



585,1



590,2



%respon



100



130



138,7



138,9



• Obat hipotetik = model kompartemen 1 terbuka • Pemberian obat secara iv dalam dosis terbagi • Total respons gabungan meningkat secara berarti bila diberikan dalan dosis terbagi dalam jumlah besar • Respon meningkat dari 100% ke 138,9%