Laporan Dosis Respon Obat Dan Indeks Terapi Baru [PDF]

Citation preview

LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPI Hari Praktikum: Kamis pagi / 07.00-10.00 Disusun oleh: Furqan Ridha



260110080081 ( teori )



Hesti Amalia



260110080080 ( Tujuan, prinsip, teori )



Valdis Reinaldo



260110080081 ( teori )



Rizky Desvianto



260110080083 ( teori )



RR. Audhea



260110080084 ( Data pengamatan, perhitungan)



Lina Adeliana



260110080085 ( Editor, print, jilid )



Dodi Munandar



260110080086 ( Pembahasan I )



Risa Dewi K



260110080087 ( Pembahasan II



LABORATORIUM FARMAKOLOGI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2011



DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPI



I. TUJUAN PERCOBAAN 1. Memperoleh gambaran bagaimana rancangan eksperimen untuk memperoleh DE50 dan DL50 2. Memahami konsep indeks terapi dan implikasi – implikasinya.



II. PRINSIP 1. Intensitas efek obat pada makhluk hidup lazimnya meningkat jika dosis obat yang diberikan juga meningkat 2. Semakin besar indeks terapi obat semakin besar efek terapeutiknya.



III. TEORI Obat didefinisikan sebagai senyawa yang digunakan untuk mencegah, mengobati, mendiagnosis penyakit/gangguan, atau menimbulkan suatu kondisi tertentu, misalnya membuat seseorang infertile, atau melumpuhkan otot rangka selama pembedahan. (Ganiswara et. .al, 2007). Dalam farmakologi terfokus pada dua subdisiplin, yaitu farmakodinamik dan farmakokinetik. farmakokinetik atau kinetika obat adalah nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yakni proses absorpsi (A), distribusi (D), metabolism (M), dan ekskresi (E). Farmakodinamik menyangkut pengaruh obat terhadap sel hidup, organ atau makhluk, secara keseluruhan erat



berhubungan dengan fisiologi, biokimia, dan patologi. Obat farmakodinamik bekerja meningkatkan atau menghambat fungsi suatu organ (Ganiswara et. al., 2007). Efek terapeutik obat dan efek toksik obat adalah hasil dari interaksi obat tersebut dengan molekul di dalam tubuh pasien. Sebagian besar obat bekerja melalui penggabungan dengan makromolekul khusus dengan cara mengubah aktivitas biokimia dan biofisika makromolekul, hal ini dikenal dengan istilah reseptor (Katzung, 1989). Obat biasanya diberikan dalam dosis biasa atau dosis rata-rata, yang cocok untuk sebagian besar pasien. Untuk pasien lainnya, dosis biasa ini terlalu besar sehingga menimbulkan efek toksik atau terlalu kecil sehingga tidak efektif (Ganiswara et. al., 2007). Kebanyakan obat diubah di hati dalam hati, kadang-kadang dalam ginjal dan lain-lain. Kalau fungsi hati tidak baik maka obat yang biasanya diubah dalam hati tidak mengalami peubahan atau hanya sebagian yang diubah. Hal tesebut menyebabkan efek obat berlangsung lebih lama dan obat menjadi lebih toxic. (Lamidi, 1995). Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis peningkatan respon menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat digambarkan dengan kurva hiperbolik.



Gambar potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009) Keterangan : Dosis kecil → efek besar = potensi besar dan sebaliknya Obat berpotensi besar → kurve semakin miring dan sebaliknya Obat berefektifitas besar → kurve semakin tinggi dan sebaliknya (Widjojo et. al., 2009) Konsentrasi dan Respon Obat



Gambar hubungan antara konsentrasi obat dan respon obat (Widjojo et. al., 2009)



Gambar profil kinetik satu dosis (Widjojo et. al., 2009)



Gambar profil kinetik berbagai dosis (Widjojo et. al., 2009) Perbedaan formulasi dengan kop (kadar obat) Formulasi F1 ,F2 ,F3 berbeda satu sama lain Availabilitas Farmasi F1 > F2 > F3 ;Availabilitas sistemik dapat sama (Widjojo et. al., 2009) Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis peningkatan respon menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek oabat digambarkan dengan kurva hiperbolik menurut persamaan sebagi berikut:



E=



Jika



,



=



= konstanta disosiasi kompleks obat reseptor



= [D], maka : E =



=



di mana E adalah efek yang diamati pada konsentrasi C, Emaks adalah respons maksimal yang dapat dihasilkan oleh obat. EC50 adalah konsentrasi obat yang menghasilkan 50% efek maksimal.



Gambar korelasi potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009) Hubungan antara konsentrasi dan efek obat (panel A) atau obat yang terikat reseptor (panel B). Konsentrasi obat yang efeknya separuh maksimum disebut EC50 dan konsentrasi obat yang okupansi reseptornya separuh maksimum disebut KD. (Ganiswara et. al., 2007). Hubungan dosis dan respons bertingkat 1.Efikasi (efficacy). Efikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler 2.Potensi. Potensi yang disebut juga kosentrasi dosis efektif, adalah suatu ukuran berapa bannyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. Makin



rendah dosis yang dibutuhkan untuk suatu respon yang diberikan, makin poten obat tersebut.Potensi paling sering dinyatakan sebagai dosis obat yang memberikan 50% dari respon maksimal (ED50). Obat dengan ED50 yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar. 3.Slope kurva dosis-respons. Slope kurva dosis-respons bervariasi sari suatu obat ke obat lainnya. Suatu slope yang curam menunjukkan bahwa suatu peningkatan dosis yang kecil menghasilkan suatu perubahan yang besar (Katzung, 1989). Suatu kurva dari tiga obat yang berbeda yang menunjukkan potensi farmakologis yang berbeda dan efikasi maksimal yang berbeda. (Aulia, 2009). Obat A lebih poten dibanding obat B, tetapi keduanya memiliki efikasi yang yang sama, sedangkan obat C memperlihatkan potensi dan efikasi yang lebih rendah daripada obat A dan B. (Katzung, 1989).



Gambar hubungan dosis dan efek (Widjojo et. al., 2009) Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu (ED50) disebut juga dosis terapi median. Dosis letal median adalah dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu , sedangkan TD50 adalah dosis toksik 50%.(Ganiswara et. al., 2007).



Penentuan DL50 merupakan tahap awal untuk mengetahui keamanan bahan yang akan digunakan manusia dengan menentukan besarnya dosis yang menyebabkan kematian 50% pada hewan uji setelah pemberian dosis tunggal. DL50 bahan obat mutlak harus ditentukan karena nilai ini digunakan dalam penilaian rasio manfaat (khasiat) dan daya racun yang dinyatakan sebagai indeks terapi obat (DL50/ DE50). Makin besar indeks terapi, makin aman obat tersebut jika digunakan (Ganiswara et. al., 2007). Ada berbagai metode perhitungan DL50 yang umum digunakan antara lain metode Miller-Tainter, metode Reed-Muench, dan metode Kärber. Dalam metode Miller-Tainter digunakan kertas grafik khusus yaitu kertas logaritma-probit yang memiliki skala logaritmik sebagai absis dan skala probit (skala ini tidak linier) sebagai ordinat. Pada kertas ini dibuat grafik antara persen mortalitas terhadap logaritma dosis. Metode Reed-Muench didasarkan pada nilai kumulatif jumlah hewan yang hidup dan jumlah hewan yang mati. Diasumsikan bahwa hewan yang mati dengan dosis tertentu akan mati dengan dosis yang lebih besar, dan hewan yang hidup akan hidup dengan dosis yang lebih kecil. Metode Kärber prinsipnya menggunakan rataan interval jumlah kematian dalam masing-masing kelompok hewan dan selisih dosis pada interval yang sama (Soemardji et. al., 2009). Indeks terapeutik Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan toksisitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu(Katzung, 1989). Indeks terapeutik = dosis toksik/dosis efektif(Katzung, 1989). Indeks terapeutik bisa juga dituliskan sebagai berikut:



Indeks terapeutik =



atau



(Ganiswara et. al., 2007).



Gambar indeks terapi (IT) (Widjojo et. al., 2009) Jadi indeks terapeutik merupakan suatu ukuran keamanan obat, karena nilai yang besar menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas/lebar diantara dosisdosis yang efektif dan dosis-dosis yang toksik (Katzung, 1989). Indeks terapeutik ditentukan dengan mengukur frekuensi respons yang diinginkan dan respons toksik pada berbagai dosis obat.Pada gambar berikut diperlihatkan indeks terapeutik yang berbeda dari dua jenis obat (Katzung, 1989). Warafarin, suatu obat dengan indeks terapeutik yang kecil. Pada saat dosis warfarin ditingkatkan , terjadi suatu respon toksik, yaitu kadar anti koagulan yang tinggi yang menyebabkan perdarahan. Variasi respon penderita mudah terjadi dengan obat yang mempunyai indeks terapeutik yang sempit, karena konsentrasi efektif hamper



sama



dengan



konsentrasi



toksik(Aulia,



2009).



Suatu obat dengan indeks terapeutik yang besar. Penisilin aman diberikan dalam dosis tinggi jauh melebihi dosis minimal yang dibutuhkan untuk mendapatkan respon yang diinginkan(Katzung, 1989).



Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua pasien tanpa menimbulkan efek toksik pada seorang pasienpun, oleh karena itu, (Ganiswara et. al., 2007).Pemberian Obat : Sistemik : memasukkan obat kedalam sirkulasi darah - suntikan : IM, IV, IC, SC , IA, IT - oral : telan,isap,buccal,sublingual - endus dan inhalasi - “anus” (supositoria) Transdermal : nitrogliserin (Nitodisc),tempel di kulit Topikal : obat bekerja lokal tanpa masuk kedalam sirkulasi sistemik : kulit, mata, telinga, vagina, lambung, “anus” dll. Variable : bioavailabilitas obat dan kondisi pasien (Widjojo et. al., 2009). OBAT HIPNOTIK-SEDATIF



(sedasi), tertidur (hipnosis), dan depresi pernapasan dan kardiovaskuler. latif tidak selektif & kekuatan efeknya bergantung pd dosis. - sedatif, biasanya diikuti dg penurunan fungsi psikomotorik.



Mekanisme Kerja - Benzodiazepin berikatan pada lokasi yang berbeda dengan barbiturat - Kurva dosis-efek benzodiazepin lebih landai : barbiturat → barbiturat mulai ditinggalkan



Efek Samping - Hipersomnia - Depresi napas - Alergi - Withdrawal syndrome - Rebound anxiety & rebound REM → short acting > intermediate acting - Hangover (day time sleepiness) → long acting - Menembus sawar janin → efek (+) pada janin Obat sedatif – hipnotik golongan barbiturat: - Long acting (6 jam) : fenobarbital - Short acting (3 jam) : amobarbital, pentobarbital dan sekobarbital. Obat sedatif – hipnotik golongan benzodiazepin : - Long acting : flurazepam - Intermediate acting : temazepam, lorazepam - Short acting : triazolam, estazolam (Bakhriansyah, 2009)



DIAZEPAM



Gambar Diazepam ( Long, 2011 ).



Diazepam adalah benzodiazepin dengan sifat depresan SSP dan lereng dosisrespon agak datar dibandingkan obat sedatif-hipnotik. Pada hewan laboratorium, menghasilkan, dalam berbagai dosis, penjinakan, disinhibitory, obat penenang, antikonvulsan, relaksan otot, ataxic dan efek hypnosis ( Long, 2011 ). Diazepam relatif tanpa efek otonom dan tidak signifikan mengurangi aktivitas lokomotor dengan dosis rendah, atau tekan amphetamine-eksitasi diinduksi. Dalam dosis tinggi, obat metabolisme mengaktifkan enzim dalam hati. Diazepam juga memiliki kewajiban ketergantungan dan dapat menghasilkan gejala penarikan diri, tetapi memiliki margin yang luas keselamatan terhadap keracunan ( Long, 2011 ). Metabolisme studi pada hewan dan manusia mengindikasikan bahwa diazepam oral cepat diserap dari saluran pencernaan. Puncak darah dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian. Setengah hidup-akut adalah 6-8 jam dengan penurunan lebih lambat setelah itu, mungkin karena penyimpanan jaringan ( Long, 2011 ). Pada manusia, kadar sebanding diazepam diperoleh dalam darah ibu dan tali menunjukkan transfer plasenta obat. Diazepam mungkin muncul dalam air susu ibu manusia. Dengan bentuk parenteral, kadar puncak dicapai dalam waktu 15 menit setelah pemberian iv dan besarnya sama dengan setelah pemberian oral. Setengah hidup-masing-masing adalah sekitar 2-3 jam. Distribusi dan nasib tritium-diazepam berlabel pada manusia telah mengindikasikan bahwa obat memiliki serapan yang cepat dan luas oleh jaringan. Meskipun radioaktivitas dalam darah muncul untuk mewakili terutama obat utuh, diazepam terbukti bisa dikeluarkan secara eksklusif dalam bentuk metabolitnya ( Long, 2011 ). RUTE & DOSIS PEMBERIAN - Antiansietas, Antikonvulsan. 1. PO (Dewasa) : 2-10 mg 2-4 kali sehari atau 15-30 mg bentuk lepas lambat sekali sehari.



2. PO (anak-anak > 6 bulan) : 1-2,5 mg 3-4 kali sehari. 3. IM, IV (Dewasa) : 2-10 mg, dapat diulang dalam 3-4 jam bila perlu. - Pra-kardioversi IV (Dewasa) : 5-15 mg 5-10 menit prakardioversi. - Pra-endoskopi 1. IV (Dewasa) : sampai 20 mg. 2. IM (Dewasa) : 5-10 mg 30 menit pra-endoskopi. - Status Epileptikus 1. IV (Dewasa) : 5-10 mg, dapat diulang tiap 10-15 menit total 30 mg, program pengobatan ini dapat diulang kembali dalam 2-4 jam (rute IM biasanya digunakan bila rute IV tidak tersedia). 2. IM, IV (Anak-anak > 5 tahun) : 1 mg tiap 2-5 menit total 10 mg, diulang tiap 2-4 jam. 3. IM, IV (Anak-anak 1 bulan – 5 tahun) : 0,2-0,5 mg tiap 2-5 menit sampai maksimum 5 mg, dapat diulang tiap 2-4 jam. 4. Rektal (Dewasa) : 0,15-0,5 mg/kg (sampai 20 mg/dosis). 5. Rektal (Geriatrik) : 0,2-0,3 mg/kg. 6. Rektal (Anak-anak) : 0,2-0,5 mg/kg. - Relaksasi Otot Skelet 1. PO (Dewasa) : 2-10 mg 3-4 kali sehari atau 15-30 mg bentuk lepas lambat satu kali sehari. 2-2,5 mg 1-2 kali sehari diawal pada lansia atau pasien yang sangat lemah. 2. IM, IV (Dewasa) : 5-10 mg (2-5 mg pada pasien yang sangat lemah) dapat diulang dalam 2-4 jam. - Putus Alkohol 1. PO (Dewasa) : 10 mg 3-4 kali pada 24 jam pertama, diturunkan sampai 5 mg 3-4 kali sehari. 2. IM, IV (Dewasa) : 10 mg di awal, keudian 5-10 mg dalam 3-4 jam sesuai keperluan (Aisyah, 2009)



OVER DOSIS Keracunan benzodiazepin dapat menyebabkan lemahnya kesadaran secara cepat. Koma yang mendalam atau manifestasi lain depresi berat pada fungsi batang otak yang terganggu, pada keadaan ini pasien seperti tidur dan dapat sadar sesaat dengan rangsangan yang cepat. Pada keadaan ini biasanya disertai sedikit atau tanpa depresi pernapasan, curah dan irama jantung tetap normal pada saat anoxia atau hipertensi berat. Toleransi benzodiazepin terjadi dengan cepat, keadaan sering kembali pada saat konsentrasi obat dalam darah tinggi kemudian dapat diikuti dengan terjadinya koma. Pada overdosis akut selama pemulihannya dapat terjadi ansietas dan insomnia, yang dapat berkembang menjadi withdrawal syndrome (gangguan mental akibat penghentian penggunaan zat psikoaktif), dapat pula diikuti dengan kejang yang hebat, ini dapat terjadi pada pasien yang sebelumnya menjadi pemakai kronik (Aisyah, 2009).



IV. BAHAN, ALAT DAN HEWAN PERCOBAAN Hewan Percobaan



: Mencit jantan, bobot rata-rata 24,75 g



Bahan Obat



: Diazepam



Alat



: Alat suntik 1 mL, timbangan hewan



V. PROSEDUR 1. Mencit dibagi 4 kelompok yang memiliki variasi berat badan. 2. Setiap mencit pada setiap kelompok diberi tanda supaya mudah dikenali. 3. Obat (diazepam) diberikan secara interperitonial kepada setiap mencit dan setiap kelompok diberikan dosis yang meningkat. Dosis yang diberikan adalah:



Kelompok



Dosis (mg/kg BB)



I



10



II



20



III



40



IV



Disuntik NaCl fisiologis



4. Amati dan catat jumlah mencit yang kehilangan “righting reflex” pada setiap kelompok dan nyatakan angka ini dalam presentase serta catat pula mencit yang mati pada setiap kelompok tersebut.



VI. DATA PENGAMATAN



Jumlah obat No



Dosis obat Berat mencit



Waktu



yang diberikan



15'



30'



45'



60'



1



10 mg



11,2 gr



0,28 ml



-



-



-



+



2



20 mg



16,4 gr



0,41 ml



-



+



+



+



3



40 mg



19,4 gr



0,48 ml



-



+



+



+



NaCl 4



0,9%



16,7 gr



0,42 ml



-



-



-



-



5



10 mg



16,4 gr



0,41 ml



-



+



+



+



6



20 mg



23,5gr



0,5875 gr



-



-



-



+



7



40 mg



17,4 gr



0,435 gr



-



-



-



+



NaCl 8



0,9%



20,3 gr



0,5075 gr



-



-



-



-



9



10 mg



24 gr



0,6 ml



-



-



-



-



10



20 mg



17,4 gr



0,435 ml



-



-



-



+



11



40 mg



17,6 gr



0,44 ml



-



-



-



+



NaCl 12



0,9%



25 gr



0,626 ml



-



-



-



-



13



10 mg



21,9 gr



0,55 ml



-



-



-



-



14



20 mg



20,3 gr



0,5075 ml



-



-



-



+



15



40 mg



15,4 gr



0,385 ml



-



-



+



+



20,9 gr



0,52 ml



-



-



-



-



NaCl 16



0,9%



Efektifitas Obat Dosis (mg/20g)



Log dosis



Efektivitas



40



1.602059991



43.75%



20



1.301029996



37.5%



10



1



25%



NaCl fisiologis



0



0%



Kurva Log-Probit



50% 45% 40%



% efektivitas



35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 0



0.5



1



1.5 log dosis



2



2.5



VII. PERHITUNGAN Jumlah obat yang diberikan (ml) =



1) Jumlah obat yang diberikan = = 0,28 ml 2) Jumlah obat yang diberikan = = 0,41 ml 3) Jumlah obat yang diberikan = = 0,48 ml 4) Jumlah obat yang diberikan = = 0,42 ml 5) Jumlah obat yang diberikan = = 0,41 ml 6) Jumlah obat yang diberikan = = 0,5875 ml 7) Jumlah obat yang diberikan = = 0,435 ml 8) Jumlah obat yang diberikan = = 0,5075 ml 9) Jumlah obat yang diberikan = = 0,6 ml



10) Jumlah obat yang diberikan = = 0,435 ml 11) Jumlah obat yang diberikan = = 0,44 ml 12) Jumlah obat yang diberikan = = 0,626 ml 13) Jumlah obat yang diberikan = = 0,55 ml 14) Jumlah obat yang diberikan = = 0,5075 ml 15) Jumlah obat yang diberikan = = 0,385 ml 16) Jumlah obat yang diberikan = = 0,52 ml



VIII. PEMBAHASAN Dosis adalah takaran yang diperlukan untuk mencapai efek terapeutik yang cepat dan tepat. Dosis yang terlalu tinggi atau terlalu sering diberikan dapat menimbulkan efek toksik, sedangkan dosis terlalu rendah tidak dapat menghasilkan efek yang diinginkan (efek terapeutik). Untuk itulah maka dalam pemberian obat diperlukan perhitungan dosis yang tepat. Dosis obat yang harus diberikan pada pasien untuk menghasilkan efek yang diharapkan tergantung dari banyak faktor, antara lain : usia, bobot badan, kelamin, besarnya permukaan badan, beratnya penyakit dan keadaan pasien. Indeks terapi merupakan perbandingan LD50 dan ED50. LD50 adalah dosis yang menyebabkan 50% hewan percobaan mati sedangkan ED50 adalah dosis yang memberikan efek pada 50% hewan percobaan. Perhitungan indeks terapi dimaksudkan untuk memperkirakan keamanan obat. Semakin besar indeks terapi, semakin aman penggunaan obat tersebut karena rentang antara LD50 dan ED50 cukup jauh. Jika indeks terapi kecil, maka rentang antara LD50 dan ED50 dekat sehingga dosis yang diberikan harus tepat, bila berlebih dapat menyebabkan toksisitas bahkan kematian. Luas terapi adalah jarak antara LD50 dan ED50, juga dinamakan jarak keamanan (safety margin). Luas terapi berguna pula sebagai indikasi untuk keamanan obat. Obat dengan luas terapi kecil mudah menimbulkan keracunan bila dosis normalnya dilampaui. Percobaan dosis respon obat dan indeks terapi ini bertujuan untuk memperoleh (LD50) dan (ED50) serta memahami konsep indeks terapi pada hewan percobaan, yaitu mencit dengan berat sekitar 20 g. Sementara obat yang diujikan indeks terapinya adalah diazepam. Selain obat, digunakan juga NaCl fisiologis sebagai kontrol negatif.



Penyuntikan dilakukan secara intraperitonial. Cara pemberian secara intraperitonial yaitu mencit disuntik di bagian abdomen bawah sebelah garis midsagital dengan posisi abdomen lebih tinggi daripada kepala, dan kemiringan jarum suntik 10°. Pemberian secara intraperitonial dimaksudkan agar absorbsi pada lambung, usus dan proses bioinaktivasi dapat dihindarkan, sehingga didapatkan kadar obat yang utuh dalam darah karena sifatnya yang sistemik. Mencit dengan berat sekitar 20 g disiapkan sebanyak 16 ekor. Empat ekor mencit untuk masing- masing variasi dosis serta sebagai kontrol negatif. Berat badan 20 g digunakan untuk mempermudah konversi dosis. Setelah pemberian obat ’righting reflex’ masing- masing mencit dicatat pada waktu yang telah ditentukan. Righting reflex atau disebut juga static reflex adalah bermacam gerakan refleks untuk mengembalikan posisi normal badan dari keadaan yang dipaksakan atau melawan tenaga yang membuat badan bergerak ke arah yang tidak normal. Diazepam merupakan obat penenang golongan benzodiazepin yaitu jenis obat-obatan yang memberikan efek tidur dengan cara memberikan rasa tenang kepada orang yang mengkonsumsinya. Obat ini dibuat dalam tiga variasi dosis yaitu 5 mg, 10 mg, dan 20 mg untuk mengetahui konsentrasi obat yang dapat memberikan efek pada hewan percobaan. Benzodiazepin pada dosis terapi terutama bekerja dengan jalan pengikatan pada reseptor benzodiazepin spesifik di permukaan membran neuron, terutama di kulit otak dan lebih sedikit di otak kecil dan sistem limbis. Efeknya ialah potensiasi penghambatan neurotransmisi oleh GABA (gamma-amino-butyric acid) di sinaps semua saraf otak dan blokade dari pelepasan muatan listrik. GABA adalah salah satu neurotransmitter-inhibisi otak. Dengan adanya interaksi benzodiazepin-reseptor, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA akan bertambah. Dengan diaktifkannya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka dan dengan demikian



ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Hal ini akan menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya kemampuan sel untuk dirangsang akan berkurang. Dosis yang diberikan kepada setiap kelompok meningkat. Pada kelompok I diberikan diazepam dengan dosis 10 mg/kg BB. Pada kelompok II diberikan diazepam dengan dosis 20 mg/kg BB. Pada kelompok III diberikan diazepam dengan dosis 40 mg/kg BB. Dan pada kelompok IV diberikan NaCl fisiologis. Pertama, mencit ditandai ekornya masing-masing terlebih dahulu agar mudah dalam membedakannya. Kemudian mencit-mencit tersebut ditimbang pada neraca Ohauss yang telah dikalibrasi. Setelah mendapatkan berat badan mencit, maka jumlah dosis yang akan diberikan dapat diketahui. Jumlah obat yang diberikan disesuaikan dengan berat mencit. Rumus yang digunakan untuk menghitung volume obat yang diberikan ke mencit yaitu: Berat mencit rata- rata = 20 gram Dosis



= mg/kg BB = X



mg



20/1000 mg



X



= 10 x 20/1000 = 0.2mg



Artinya bahwa dalam satu kali suntikan 1ml mengandung fenobarbital sebanyak 0.2 mg. Setelah didapatkan jumlah dosis yang akan disuntikkan, maka keempat mencit yang telah diketahui berat badannya disuntik secara intraperitonial.



Diperlukan adanya suatu perlakuan khusus pada mencit sebelum penyuntikkan supaya mencit-mencit tersebut terkondisikan, sehingga tingkat keamanan, ketepatan, dan keakuratan penyuntikkan dosis dapat teratasi. Dari hasil percobaan, pada kadar obat 10 mg, 20 mg dan 40 mg, efek obat sudah terlihat pada mencit. Namun, pada dosis 10 mg jumlah mencit yang efek obatnya terlihat lebih sedikit jika dibandingkan dengan pemberian dosis 20 mg dan 40 mg. Dalam percobaan ini, tidak ada mencit yang mengalami kematian. Hal ini dapat disebabkan dosis obat yang terlalu kecil. Mencit tetap aktif bergerak seperti biasa. Pada waktu 1 jam setelah pemberian diazepam secara intraperitonial, mencit terlihat diam dan seperti tertidur, namun ketika diberi perlakuan (dipegang), ia kembali bergerak seperti biasa. Efek terapi dari pemberian obat dengan dosis 10 mg pada 4 mencit menunjukkan perbedaan. Mencit dengan bobot 11,2 gram efek obat terlihat pada menit ke 60. Sedangkan mencit dengan bobot 16,4 gram efek obat terlihat pada menit ke 30. Mencit dengan bobot 21,4 gram dan 24 gram tidak kehilangan ” righting reflex”. Hal ini menunjukkan bahwa bobot mencit berpengaruh terhadap waktu kerja obat. Pada pemberian obat dengan kadar 20 mg, mencit juga menunjukkan efek diazepam yang mulai bekerja. Mencit pertama kehilangan “righting reflex”nya pada menit ke 30. Waktu dihitung sejak semua obat yang diberikan secara intraperitonial masuk ke dalam tubuh. Pada mencit kedua, “righting reflex” hilang setelah menit ke 60. Hal yang sama terjadi pada mencit ke 3 dan ke 4. Mencit pertama pada dosis 40 mg, hilangnya “righting reflex” terlihat pada menit ke 30. Pada mencit kedua, “righting reflex” hilang setelah menit ke 60. Hilangnya ” righting reflex” pada mencit ke 3 terlihat setelah menit ke 60 dan mencit ke 4 pada menit ke 45.



Kemudian setelah data mengenai jumlah mencit yang memberikan efek didapat, data yang dinyatakan dengan angka tersebut dinyatakan dalam persentase dan dimasukkan kedalam grafik dosis respon. Grafik dosis-respon digambarkan, dengan cara pada kertas grafik log pada ordinat persentase hewan yang memberikan efek (hilang righting reflex atau kematian) pada dosis yang digunakan. Grafik dosisrespon digambarkan menurut pemikiran paling representative untuk fenomena yang diamati dengan memperhatikan sebesar titik-titik pengamatan. Hubungan terapi suatu obat dengan kurva dosis respon terdiri dari dua : 1. Kurva dosis yang terjal Dengan dosis kecil menyebabkan respon obat yang cepat ( efektifitas obat besar) tetapi toksissitasnya besar. Rentang efek teurapeutiknya besar atau luas. 2. Kurva dosis respon datar atau landai. Dosis yang diperlukan relative lebih besar untuk mendapatkan respon yang lebih cepat (efektifitas berkurang) tetapi toksissitasnya kecil. Rentang efek teurapeutiknya kecil atau sempit. Obat yang ideal menimbulkan efek terapi pada semua penderita tanpa menimbulkan efek toksik pada seorang penderita pun. Oleh karena itu, Indeks terapi =



TD1 TD1 dan untuk obat ideal :  1. ED99 ED99



Karena tidak ada mencit yang mengalami kematian, maka dosis letal tidak ditemukan pada percobaan ini sehingga index terapi tidak dapat ditentukan. Pada umumnya intensitas efek obat akan meningkat jika diberi dosis yang meningkat. Dari hasil percobaan terlihat bahwa semakin tinggi dosis obat yang diberikan, efek yang ditimbulkan obat semakin meningkat. Pada dosis 10 mg terdapat



2 mencit yang memperlihatkan efek obat. Dan pada dosis 20 mg dan 40 mg terdapat 4 mencit yang memperlihatkan efek obat. Waktu efek diazepam lebih cepat pada dosis 20 mg dibandingkan dengan dosis 40 mg. Diazepam adalah obat anti cemas dari golongan benzodiazepine. Diazepam merupakan salah satu obat golongan hipnotik sedatif. Hipnotik atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi diperuntukkan meningkatkan keinginan untuk tidur dan mempermudah atau menyebabkan tidur. Bila obat ini diberikan dalam dosis lebih rendah untuk tujuan menenangkan, maka dinamakan sedatif. Hipnotik sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat yang relatif tidak selektif, mulai dari yang ringan, yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan hingga yang berat, yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma, dan mati bergantung kepada dosis. Hipnotik dapat dibagi dalam beberapa kelompok yakni senyawa barbiturate dan benzodiazepine, obat lain (seperti meprobamat dan opipramol), serta obat obsolet (seperti kloralhidrat). Bila digunakan dalam dosis yang meningkat, suatu sedatif (misalnya fenobarbital), akan menimbulkan efek berturut-turut peredaan, tidur, dan pembiusan total. Sedangkan pada dosis yang lebih besar lagi, dapat menimbulkan koma, depresi pernapasan, dan kematian. Penggunaan diazepam sebagai hipnotik sedatif telah menurun karena efeknya yang kurang spesifik terhadap sistem saraf pusat. Diazepam bekerja dengan meningkatkan efek GABA (gamma aminobutyric acid) di otak. GABA adalah neurotransmitter (suatu senyawa yang digunakan oleh sel saraf untuk saling berkomunikasi) yang menghambat aktifitas di otak. Diyakini bahwa aktifitas otak yang berlebihan dapat menyebabkan kecemasan dan gangguan jiwa lainnya. Dengan adanya interaksi benzodiazepin-reseptor, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA akan bertambah. Dengan



diaktifkannya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka dan dengan demikian ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Hal ini akan menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya kemampuan sel untuk dirangsang akan berkurang. Efek samping diazepam yang paling sering adalah mengantuk, lelah, dan ataksia (kehilangan keseimbangan). Walaupun jarang, diazepam dapat menyebabkan reaksi paradoksikal, kejang otot, kurang tidur, dan mudah tersinggung. Bingung, depresi, gangguan berbicara, dan penglihatan ganda juga merupakan efek yang jarang dari diazepam. Diazepam dapat menyebabkan ketergantungan, terutama jika digunakan dalam dosis tinggi dan dalam jangka waktu lama. Pada orang yang mempunyai ketergantungan terhadap diazepam, penghentian diazepam secara tiba-tiba dapat menimbulkan sakau (sulit tidur, sakit kepala, mual, muntah, rasa melayang, berkeringat, cemas, atau lelah). Bahkan pada kasus yang lebih berat, dapat timbul kejang.



IX. KESIMPULAN Semua dosis obat diazepam yang diberikan termasuk obat ideal sehingga pada dosis tersebut aman digunakan.



DAFTAR PUSTAKA



Aisyah. 2009. Profil Diazepam. http://rgmaisyah.wordpress.com/2009/01/05/profildiazepam/. (Diakses tanggal: 22 Maret 2011). Aulia.



2009.



Pengantar



Farmakologi.



At



http://4uliedz.wordpress.com/category/farmakologi/ Bakhriansyah.



2009.



Obat



sedatif



–



hipnotik.



At



http://farmakologi.files.wordpress.com/2010/02/obat-sedatif-hifnotik-materi-obatneuromuskular.pdf Ganiswara, S.G., R. Setiabudi, FD. Suyana, Purwantyastuti(Editor). 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI : Jakarta. Katzung, B. 1989. Farmakologi Dasar dan Klinik.Edisi 3. EGC : Jakarta. Lamidi, Sofyan. 1995. Farmakologi Umum I. EGC : Jakarta. Long,



Philip



W.



2011.Diazepam.



http://translate.google.co.id/translate?hl=id&langpair=en|id&u=http://www.m entalhealth.com/drug/p30-v01.html ( diakses pada tanggal 22 Maret 2011 ). Soemardji, AA., E. Kumolosasi. 2009. Toksisitas Akut dan Penentuan DL50 Oral Ekstrak Air Daun Gandarusa (Justicia gendarussa Burm. F.) pada Mencit Swiss Webster. At http://jms.fmipa.itb.ac.id/index.php/jms/article/viewFile/14/12 Widjojo P., B Surastri, N Wijayahadi. 2009. Farmakologi dan Terapeutik. At http://eprints.undip.ac.id/7467/1/FARMAKOLOGI_&_TERAPEUTIK_1_FK_UN DIP_SEM_IV.pdf