Laporan PKPA Full Revisi 4 MBF [PDF]

Citation preview

UNIVERSITAS PANCASILA FAKULTAS FARMASI JAKARTA



LEMBAR PERSETUJUAN LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER PT MAHAKAM BETA FARMA JL. PULO KAMBING II NO. 20 KAWASAN INDUSTRI PULOGADUNG – JAKARTA PERIODE 1 AGUSTUS – 29 SEPTEMBER 2017



Disusun Oleh : Christina Marisabel Simatupang, S.Farm.



(2016001180)



Dewa Gede Mugi Suardika, S.Farm.



(2016001189)



Vincent Pratama, S.Farm.



(2016001256)



Syenna Azwary Fennay, S.Farm.



(2016001306)



Disetujui Oleh : Pembimbing PKPA di PT. Mahakam Beta Farma : 1. ………….



1. Fenny Yuliawati, S.Farm., Apt.



2. ……………



2. Fina Alfiani, S.Farm., Apt. 3. ……………



3. Hendry Hermanto, S. Farm., Apt.



Pembimbing PKPA di Fakultas Farmasi Universitas Pancasila : 1.



1. ……….



Drs. M.F. Arifin, M.Si., Apt.



i



KATA PENGANTAR Puji dan syukur kami panjatkan atas nikmat yang diberikan Tuhan Yang Maha Esa karena dengan rahmat dan karunia-Nya sehingga Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di Industri PT. MAHAKAM BETA FARMA periode 1 Agustus – 29 September 2017 yang merupakan salah satu syarat untuk memperoleh gelar profesi Apoteker di Fakultas Farmasi Universitas Pancasila dapat diselesaikan dengan baik dan lancar dan diharapkan calon Apoteker memperoleh tambahan pengetahuan dan wawasan mengenai industri farmasi yang merupakan salah satu tempat pengabdian profesi Apoteker. Ucapan terima kasih dan rasa hormat yang sebesar-besarnya kami sampaikan kepada Ibu Fenny Yuliawati., S.Farm., Apt., Ibu Fina Alfiani, S.Farm., Apt. dan Bapak Hendry Hermanto, S.Farm., Apt. selaku pembimbing di Industri PT. MAHAKAM BETA FARMA dan Bapak Drs. M.F. Arifin, M.Si., Apt. selaku pembimbing di Fakultas Farmasi Universitas Pancasila yang telah meluangkan waktu, pikiran, tenaga, serta dukungan selama pelaksanaan PKPA dan penyusunan laporan ini. Ucapan terima kasih dan rasa hormat juga disampaikan kepada: 1. Dekan Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Prof. Dr. Shirly Kumala, M.Biomed., Apt. 2. Head of Quality Industri PT. Mahakam Beta Farma, Dra. Lily Sutedjo, Apt. 3. Dra. Lungguk Hutagaol, M.Pd., M.Farm., Apt selaku Ketua Program Profesi Apoteker Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Jakarta. 4. Seluruh karyawan PT. Mahakam Beta Farma yang telah menerima dan membantu penulis selama melaksanakan kegiatan PKPA. 5. Seluruh staf pengajar dan tata usaha Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Jakarta. Semoga laporan ini dapat memberi manfaat di bidang ilmu pengetahuan kesehatan dan khususnya di bidang farmasi. Serta memberikan wawasan yang lebih luas tentang industri, khususnya tentang PT. Mahakam Beta Farma.



Jakarta, September 2017 Tim Penyusun



ii



DAFTAR ISI



LEMBAR PERSETUJUAN ............................................................................................... i KATA PENGANTAR .......................................................................................................ii DAFTAR ISI ....................................................................................................................iii DAFTAR GAMBAR ......................................................................................................... v DAFTAR TABEL ............................................................................................................. vi DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................................vii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................................. 1 A. LATAR BELAKANG ............................................................................................. 1 B. TUJUAN PKPA ...................................................................................................... 3 C. MANFAAT PKPA .................................................................................................. 3 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................................... 5 A. SEJARAH PT. MAHAKAM BETA FARMA ........................................................ 5 B. VISI dan MISI ......................................................................................................... 6 C. LOKASI dan SARANA .......................................................................................... 6 D. BANGUNAN dan FASILITAS .............................................................................. 6 E. STRUKTUR ORGANISASI ................................................................................... 7 F. INDUSTRI FARMASI............................................................................................ 9 G. CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB) ......................................... 11 BAB III KEGIATAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER .............................. 31 A. RESEARCH and DEVELOPMENT ....................................................................... 31 B. QUALITY ASSURANCE ........................................................................................ 35 C. QUALITY CONTROL ............................................................................................ 39 D. VALIDASI ............................................................................................................ 45



iii



BAB IV PEMBAHASAN............................................................................................... 51 A. BANGUNAN dan FASILITAS ............................................................................ 51 B. PERSONALIA ...................................................................................................... 52 C. PERALATAN ....................................................................................................... 53 D. PENELITIAN dan PENGEMBANGAN .............................................................. 55 E. SARANA PENUNJANG KRITIS ........................................................................ 58 F. QUALITY CONTROL ......................................................................................... 62 G. INSPEKSI DIRI dan PENANGANAN KELUHAN dan RECALL ...................... 63 H. DOKUMENTASI .................................................................................................. 65 I.



KUALIFIKASI dan VALIDASI ........................................................................... 66



J.



UTILITAS ............................................................................................................. 69



BAB V TUGAS KHUSUS di PT. MAHAKAM BETA FARMA ................................. 73 A. RESEARCH and DEVELOPMENT DEPARTMENT ............................................ 73 B. QUALITY CONTROL DEPARTMENT ................................................................. 78 C. VALIDASI DEPARTMENT ................................................................................... 91 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................. 98 A. SIMPULAN ........................................................................................................... 98 B. SARAN.................................................................................................................. 98 DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................................... 99



iv



DAFTAR GAMBAR



Gambar VI.1. Denah Laboratorium Mikrobiologi di Fasilitas Cephalosporine .............. 79



v



DAFTAR TABEL



Tabel IV.1. Parameter Uji Sediaan Farmasi Skala Laboratorium ................................... 57 Tabel IV.2. Standar Skala Laboratorium Sediaan Farmasi .............................................. 57 Tabel IV.3. Jenis Limbah yang Diolah di Unit Pengolahan ............................................ 69 Tabel V.1. Daftar Bentuk Sediaan di PT. MBF ............................................................... 73 Tabel V.2. Hasil Uji Inkompatibilitas Zat Aktif dengan Pengawet ................................. 76 Tabel V.3. Formula Diagro Sirup .................................................................................... 77 Tabel V.4. Spesifikasi Produk Jadi Diagro Sirup ............................................................ 77 Tabel V.5. Data Hasil Pemeriksaan Diagro Sirup ........................................................... 78 Tabel V.6. Daftar Periksa Kualifikasi Bangunan dan Fasilitas di Laboratorium Mikrobiologi di Fasilitas Cephalosporine ....................................................................... 79



vi



DAFTAR LAMPIRAN



Lampiran 1. Struktur Organisasi Plant ......................................................................... 102 Lampiran 2. Struktur Organisasi Research and Development ..................................... 103 Lampiran 3. Struktur Organisasi Quality Operation ................................................... 104 Lampiran 4. Struktur Organisasi Quality Control ....................................................... 105 Lampiran 5. Struktur Organisasi Quality Assurance ................................................... 106 Lampiran 6. Struktur Organisasi Validasi.................................................................... 107 Lampiran 7. Label Identitas Bahan Awal .................................................................... 108 Lampiran 8. Label Identitas Produk Jadi ..................................................................... 109 Lampiran 9. Label Identitas Kalibrasi.......................................................................... 110 Lampiran 10. Alur Proses Pengembangan Produk Baru................................................ 111 Lampiran 11. Skema Sistem Pengolahan Air ................................................................ 112 Lampiran 12. Skema Sistem Tata Udara ....................................................................... 113



vii



BAB I PENDAHULUAN



A. LATAR BELAKANG Kesehatan merupakan salah satu faktor fundamental kesejahteraan masyarakat Indonesia. Kesehatan merupakan hak asasi manusia yang harus diwujudkan sesuai dengan cita-cita bangsa Indonesia sebagaimana dimaksud dalam Pancasila dan Undang-Undang Dasar Negara Republik Indonesia Tahun 1945. Menurut UU No. 36 Tahun 2009 definisi kesehatan adalah keadaan sehat, baik secara fisik, mental, spritual maupun sosial yang memungkinkan setiap orang untuk hidup produktif secara sosial dan ekonomi. Berdasarkan hasil Riset Kesehatan Dasar Tahun 2013, tingkat prevalensi masalah kesehatan di Indonesia masih cukup tinggi. Hal ini menjadi salah satu dasar para tenaga kesehatan dalam menjamin ketersediaan sediaan farmasi yang berkualitas dan memadai di masyarakat. Hal ini secara tidak langsung juga menuntut industri farmasi untuk senantiasa menjaga dan memastikan kualitas dan kuantitas produk farmasi yang diproduksi dengan selalu mengutamakan keamanan, efikasi, dan mutu obat yang diproduksi. Menurut Permenkes No 1799 tahun 2010, industri farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Industri farmasi merupakan salah satu elemen yang berperan penting dalam mewujudkan kesehatan nasional melalui aktivitasnya dalam bidang produksi obat. Tingginya kebutuhan obat dalam dunia kesehatan dan vitalnya aktivitas obat mempengaruhi fungsi fisiologis tubuh manusia melahirkan sebuah tuntutan terhadap industri farmasi agar mampu memproduksi obat yang berkualitas. Oleh karena itu, semua industri farmasi harus benar-benar berupaya agar dapat menghasilkan produk obat yang memenuhi standar kualitas yang dipersyaratkan. Industri farmasi dituntut untuk dapat bersaing dengan industri farmasi baik dalam maupun luar negeri supaya



1



dapat memenuhi kebutuhan obat bagi masyarakat. Salah satu caranya adalah dengan meningkatkan pemenuhan kebutuhan obat yang bermutu bagi masyarakat. Berdasarkan hal tersebut, diperlukan pedoman bagi industri farmasi untuk dapat menghasilkan produk yang bermutu yaitu CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik). Dalam menjamin ketersediaan produk obat di masyarakat, industri farmasi harus dapat menyediakan obat yang berkualitas bagi masyarakat. Sediaan obat yang diproduksi harus mencakup 3 aspek, yakni mutu (quality), keamanan (safety), dan efikasi (efficacy). Industri farmasi berperan dalam menjamin dan meningkatkan kesehatan masyarakat, sehingga dalam memproduksi suatu obat, setiap industri farmasi harus dapat memenuhi Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Produk yang bermutu tidak hanya ditentukan berdasarkan pemeriksaan produk akhir, melainkan mulai dari penyiapan bahan baku, bahan kemas, proses pembuatan, pengemasan, termasuk bangunan dan personil harus mengikuti Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). CPOB merupakan pedoman yang mengacu pada current Good Manufacturing Practice (cGMP) yang wajib dilakukan oleh industri farmasi di Indonesia yang bertujuan untuk menjamin obat yang diproduksi secara konsisten dan kontinyu dapat memenuhi persyaratan yang ditetapkan sesuai dengan tujuan penggunaannya yang mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. Seiring dengan perkembangan teknologi farmasi, konsep dan persyaratan CPOB mengalami perubahan-perubahan yang sangat cepat. Konsep CPOB bersifat dinamis, mengalami penyesuaian dari waktu ke waktu mengikuti perkembangan teknologi farmasi. Terdapat 12 aspek yang tertera dalam CPOB yang harus dijalankan oleh industri farmasi, yakni manajemen mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan hygiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri, audit mutu dan persetujuan pemasok, penanganan keluhan terhadap produk dan penarikan kembali produk, dokumentasi, pembuatan dan analisa berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi. Oleh karena itu, industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan



2



personil yang berkualitas dan terkualifikasi antara lain Apoteker yang cakap, terlatih, bertanggung jawab, dan mampu melaksanakan tugasnya dengan baik dan benar. Berdasarkan hal tersebut, untuk menghasilkan calon apoteker yang baik dilakukan dengan meningkatkan kemampuan dan pengetahuan tentang ruang lingkup industri farmasi yaitu melalui kegiatan Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA). Langkah yang dilakukan adalah membangun kerjasama antara Fakultas Farmasi Universitas Pancasila dengan PT. Mahakam Beta Farma yang berlokasi di Jl. Pulo Kambing II No.20 Kawasan Industri Pulogadung, Jakarta Timur sebagai salah satu industri farmasi tempat dilaksanakannya PKPA pada tanggal 1 Agustus 2017 sampai 29 September 2017 dengan harapan calon apoteker dapat menerapkan ilmu dan pengalaman yang diperoleh ke dalam dunia kerja.



B. TUJUAN PKPA 1. Mengetahui dan memahami gambaran umum mengenai segala aspek industri farmasi yang berhubungan dengan CPOB serta mengetahui penerapan CPOB di PT. Mahakam Beta Farma. 2. Mengetahui dan memahami peran dan tanggung jawab Apoteker dalam industri farmasi khususnya di PT. Mahakam Beta Farma yang diharapkan dapat menjadi bekal untuk menghadapi dunia kerja yang sesungguhnya.



C. MANFAAT PKPA 1. Bagi PT. Mahakam Beta Farma Dengan adanya Praktek Kerja Profesi Apoteker bagi PT. Mahakam Beta Farma telah memberikan manfaat dengan terjalinnya kerjasama serta memberikan dampak positif dalam hal membantu pekerjaan seluruh staff di PT Mahakam Beta Farma serta menjadi suatu acuan pembelajaran dalam standar kriteria yang dibutuhkan tiap departemen pada karyawan yang akan bekerja di perusahaan tersebut.



3



2. Bagi Fakultas Farmasi Universitas Pancasila Dengan adanya Praktek Kerja Profesi Apoteker bagi Fakultas Farmasi Universitas Pancasila dapat memberikan manfaat diantaranya membangun relasi dengan perusahaan bersangkutan dalam bidang tenaga kefarmasian serta membantu meningkatkan kompetensi lulusan apoteker yang akan berdampak pada kinerja mahasiswa



Fakultas



Farmasi



Universitas



Pancasila,



sehingga



mampu



berkompetisi dengan perguruan tinggi lainnya. 3. Bagi Mahasiswa Praktek Kerja Profesi Apoteker dapat membantu mahasiswa dalam memperoleh pengalaman praktis serta memahami peran, fungsi, dan tanggung jawab apoteker dalam menjalankan pekerjaan kefarmasian di Industri farmasi serta mendapatkan rasa percaya diri untuk menjadi apoteker yang profesional dan dapat berinteraksi dengan teman sejawat di industri farmasi dan dapat mengaplikasikan ilmu teori yang telah diperoleh selama perkuliahan mengenai gambaran umum serta penerapan CPOB di PT. Mahakam Beta Farma.



4



BAB II TINJAUAN PUSTAKA



A. SEJARAH PT. MAHAKAM BETA FARMA Berdirinya PT. Mahakam Beta Farma (MBF) berawal dari dr. Kahar Tjandra yang prihatin terhadap kesulitan pasien mendapat obat. Diawali dengan terbentuknya apotek yang berada di Jl. Mahakam pada tahun 1967 hingga usaha tersebut kian berkembang dan terbentuk PT. Mahakam Beta Farma di tahun 1980. Perusahaan ini mulai mengawali dengan memproduksi obat – obatan dibawah lisensi industri obat raksasa Mundipharma AG – Switzerland juga beberapa perusahaan lain yang menjadi penyalur dan produsen obat – obatan Mundipharma seperti NAPP dari Inggris dan PurdueFrederick dari Amerika Serikat. Dalam mendistribusikan produk, PT. Mahakam Beta Farma dibantu oleh adik perusahaannya PT. Daya Muda Agung. Produk utama PT. Mahakam Beta Farma antara lain produk Betadine, produk OTC, dan produk Ethical seperti Seminac kapsul dan injeksi, Betarhin tablet, Betaflox tablet. Tahun 1995, PT. Mahakam Beta Farma memulai kerja sama dengan Ego Pharmaceutical untuk mengembangkan produk perawatan kulit ke Indonesia dan pada tahun 1996 PT. Mahakam Beta Farma mendapatkan lisensi untuk memproduksi dan mendistribusikan narkotika yang dikenal dengan nama dagang MST Continus Tablet. Saat dimulainya era BPJS pada tahun 2013, PT. Mahakam Beta Farma mulai memperluas produksi obat generik dan obat-obat BPJS. PT. Mahakam Beta Farma juga mengembangkan produk inovatif seperti Bio-Pesticides dari Labiofam dan wound dressing (penutup luka) dari Urgo Medical. Sejak tahun 2016, pengembangan produk ethical difokuskan pada produk-produk inovatif, terutama untuk indikasi penyakit degeneratif dan produk OTC difokuskan pada produk produk kecantikan dan produk kategori kesehatan umum.



5



6



B. VISI dan MISI 1. Visi Menjadi perusahaan farmasi yang inovatif, kompetitif, dan terkemuka dengan brand yang kuat dan pertumbuhan yang berkesinambungan. KTP (Kompetitif, Terkemuka, Pertumbuhan) brand inovatif. 2. Misi Kami bangga dan mampu menyediakan produk kesehatan yang bermutu dan memberikan pelayanan prima untuk kehidupan yang lebih baik. MPR (Mutu dan Pelayanan Prima) produk kesehatan, hidup lebih baik.



C. LOKASI dan SARANA PT. Mahakam Beta Farma berlokasi di Jakarta Industrial Estate Pulogadung (JIEP) sebagai kawasan Industri Pulogadung, Jakarta Timur. Fasilitas bangunan yang dimiliki PT. Mahakam Beta Farma antara lain, Head Office Building yang dikenal dengan Graha Mahakam yang berlokasi di Jalan Pulokambing Raya No. 9 serta Factory Building yang berlokasi di Jalan Pulokambing II No. 20, keduanya berada di Kawasan Industri Pulogadung.



D. BANGUNAN dan FASILITAS Bangunan PT. Mahakam Beta Farma terdiri dari dua gedung utama, yaitu Head Office Building (Graha Mahakam) dan Factory Building. Factory Building terbagi menjadi 2 gedung secara terpisah yaitu gedung mbf dan gedung cephalosporine. Gedung MBF dibagi menjadi tiga bagian, yaitu office, produksi, dan gudang. Bagian produksi dibagi dalam tiga lantai, yaitu produksi solid di lantai 2, produksi liquid dan semisolid di lantai 3, dan produksi sediaan steril dan solid di lantai 4. Gedung cephalosporine dikhususkan untuk memproduksi obat-obatan turunan beta-laktam golongan cephalosporine. dibagi menjadi tiga bagian, yaitu office, produksi, dan gudang. Bagian produksi dibagi dalam dua lantai fasilitas produksi, yaitu produksi liquid dan semisolid



7



dilantai 3 dan produksi sediaan steril dan solid di lantai 4. Ruang fasilitas produksi sistem tata udaranya telah didesain sedemikian rupa dengan menggunakan Heating Ventilating and Air Conditioning (HVAC) dan telah memenuhi persyaratan CPOB.



E. STRUKTUR ORGANISASI 1. Plant Divisi ini berfungsi untuk melakukan perencanaan, seperti MPP pada perencanaan persediaan dan produksi untuk perencanaan produksi yang mengacu pada permintaan



customer



dan forecast/ramalan permintaan dari marketing.



Perencanaan dibagi menjadi 3 bagian yakni perencanaan produksi, perencanaan material dan perencanaan toll manufacturing. Head of plant membawahi beberapa departemen seperti purchasing, customs clereance and warehouse, PPIC, production non-sterile, production sterile, general affair dan plant controller. Struktur organisasi plant dapat dilihat pada lampiran 1. 2. Research and Development (R&D) Research and Development merupakan divisi yang bertanggung jawab atas segala sesuatu aktivitas riset dan pengembangan produk serta kemasan produk. Selain itu divisi ini juga bertanggung jawab untuk memastikan kualitas produk sesuai dengan standar yang ditetapkan serta pengelolaaan registrasi obat ke BPOM. Departemen ini terbagi menjadi empat sub seksi yaitu formulation development, analytical development, packaging development dan registration. Empat sub seksi ini dibagi menjadi dua bagian yang tanggung jawabnya di pegang oleh asisten manager yakni formulation development dan analytical development dipegang oleh satu asisten manager serta packaging development dan registration dipegang oleh satu asisten manager lainnya. Bagian Research and Development Mahakam Beta Farma berada langsung dibawah bagian Manufacturing Director. Skema organisasi Departemen R&D dapat dilihat pada lampiran 2.



8



3. Quality Operations (QO) Divisi ini membawahi departemen Quality Assurance (QA), Quality Control (QC) dan Validasi. Divisi ini berkaitan dengan segala hal yang berhubungan dengan pemastian mutu produk. Struktur organisasi Quality Operations dapat dilihat pada lampiran 3. a. Quality Control (QC) Quality Control dipimpin oleh seorang QC Manager yang bertanggung jawab langsung kepada Head of Quality. QC Manager dibantu oleh QC Assistant Manager yang saat ini bertugas pokok dalam bidang mikrobiologi di laboratorium QC cephalosporine dan non-cephalosporine. Keduanya dibantu oleh 2 QC Supervisor, yaitu Supervisor Finished Good (produk jadi) dan Supervisor bahan baku dan bahan kemas (Raw and Packaging Material). Masing-masing supervisor dibantu oleh Petugas sampling, QC analyst dan QC helper dan memiliki tugas berbeda dan bertanggung jawab langsung dalam penanganan pengujian/ analisa sampel dan disposisi terhadap sampel yang diperiksa di laboratorium Quality Control. Struktur organisasi Quality Control dapat dilihat pada lampiran 4. b. Quality Assurance (QA) Quality Assurance dipimpin oleh seorang QA manager yang bertanggung jawab langsung kepada Head of Quality. Quality Assurance (QA) Departemen memiliki empat unit kerja, yaitu QA Assisstant Manager, Quality System, Quality Support, Quality Compliance, serta Document Control & Stability. Struktur organisasi QA dapat dilihat pada lampiran 5. c. Validasi Departemen validasi di PT. Mahakam Beta Farma dipimpin oleh seorang Validation Assisstant Manager yang bertanggung jawab langsung kepada Head of Quality. Dalam menjalankan tugas, Validation Assistant Manager dibantu oleh 2 orang Validation Supervisor. Supervisor membawahi



9



Validation Senior Staff yang bekerja sama dengan Validation Inspector. Validation Department bertugas mengelola aktivitas validasi, kualifikasi, dan kalibrasi untuk memenuhi ketentuan CPOB. Struktur organisasi validasi dapat dilihat pada lampiran 6.



F. INDUSTRI FARMASI Menurut Peraturan Menteri Kesehatan No. 1799 Tahun 2010, Industri farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Industri farmasi harus memiliki izin industri farmasi untuk melakukan kegiatan pembuatan obat. Izin ini dikeluarkan secara resmi oleh Direktur Jenderal Farmasi dan Alat Kesehatan melalui Menteri Kesehatan. Menteri kesehatan mendelegasikan kewenangan penerbitan izin di bidang kesehatan yang menjadi kewenangan Pemerintah kepada Kepala BKPM dengan hak substitusi. Penerbitan izin di bidang kesehatan yang memerlukan rekomendasi teknis, Menteri Kesehatan menunjuk pejabat dengan status Bawah Kendali Operasi (BKO) di BKPM yang diberi kewenangan sebagai penghubung dalam penerbitan rekomendasi teknis di bidang kesehatan. Rekomendasi teknis diterbitkan oleh Menteri Kesehatan. Kepala BKPM menerbitkan izin di bidang kesehatan untuk dan atas nama Menteri Kesehatan. Izin akan berlaku seterusnya selama Industri Farmasi tersebut masih memproduksi dan memenuhi ketentuan peraturan perundang-undangan yang berlaku. Persyaratan izin industri farmasi: 1. Berbadan usaha berupa perseroan terbatas 2. Memiliki rencana investasi dan kegiatan pembuatan obat 3. Memiliki NPWP (Nomor Pokok Wajib Pajak) 4. Memiliki secara tetap paling sedikit 3 (tiga) orang apoteker WNI (Warga Negara Indonesia) masing-masing sebagai penanggung jawab pemastian mutu, produksi, dan pengawasan mutu.



10



5. Komisaris dan dan direksi tidak pernah terlibat, baik langsung atau tidak langsung dalam pelanggaran peraturan perundang-undangan di bidang kefarmasian. 6. Wajib memenuhi persyaratan CPOB. 7. Wajib melakukan farmakovigilans (seluruh kegiatan tentang pendeteksian, penilaian, pemahamandan pencegahan efek samping atau masalah lannya terkait dengan penggunaan obat). 8. Wajib mendapat pertimbangan dari lembaga yang berwenang di bidang atom jika akan membuat sediaan radiofarmaka. Dalam penyelenggaraan, industri farmasi mempunyai 3 fungsi, yaitu pembuatan obat dan/ atau bahan obat, pendidikan dan pelatihan serta penelitian dan pengembangan. Tahapan perizinan: 1. Tahap persetujuan prinsip Pemohon dapat langsung melakukan persiapan, pembangunan, pengadaan, dan instalasi peralatan, termasuk produksi percobaan dengan memperhatikan ketentuan perundang-undangan. 2. Tahap permohonan izin industri farmasi Pemohon yang telah selesai melaksanakan persetujuan prinsip dapat mengajukan permohonan izin industri farmasi. Permohonan diajukan kepada Dirjen Farmasi dan Alkes dengan tembusan kepada kepala BPOM dan Kadinkes Provinsi setempat. Industri farmasi yang menghasilkan obat dapat mendistribusikan atau menyalurkan hasil produksinya langsung kepada PBF (Pedagang Besar Farmasi), apotek, IFRS (Instalasi Farmasi Rumah Sakit), pusat kesehatan masyarakat, klinik, dan toko obat sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan. Terdapat 2 jenis pelaporan industri farmasi, yakni: 1. Sekali dalam 6 bulan: jumlah dan nilai produksi obat dan bahan baku



11



2. Sekali dalam 1 tahun: bentuk sediaan, satuan, kapasitas terpasang, kapasitas izin pertahun, realisasi, dan pemasaran. Pembinaan industri farmasi dilakukan oleh Dirjen Farmasi dan Alkes, sedangkan pengawasan dilakukan oleh Kepala Badan POM. Kegiatan Badan POM: 1. Memasuki setiap tempat yang diduga digunakan dalam kegiatan pembuatan, penyimpanan, pengangkutan, dan perdagangan obat dan bahan obat untuk memeriksa, meneliti, dan mengambil contoh segala sesuatu yang digunakan dalam kegiatan pembuatan, penyimpanan, pengangkutan, dan perdagangan obat dan bahan obat, termasuk menggandakan atau mengutip keterangan tersebut, dan/ atau mengambil gambar (foto) seluruh atau sebagian fasilitas dan



peralatan



yang



digunakan



dalam



pembuatan,



penyimpanan,



pengangkutan, dan/ atau perdagangan obat dan bahan obat. 2. Membuka dan meneliti kemasan obat dan bahan obat. 3. Memeriksa dokumen atau catatan lain yang diduga memuat keterangan mengenai



kegiatan



pembuatan,



penyimpanan,



pengangkutan,



dan



perdagangan obat dan bahan obat, termasuk menggandakan atau mengutip keterangan tersebut. 4. Mengambil gambar (foto) seluruh atau sebagian fasilitas dan peralatan yang digunakan dalam pembuatan, penyimpanan, pengangkutan, dan/ atau perdagangan obat dan bahan obat.



G. CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB) Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang selanjutnya disingkat CPOB adalah cara pembuatan obat yang bertujuan untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan persyaratan dan tujuan penggunaan. Aspek-aspek CPOB, meliputi manajemen mutu; personalia; bangunan dan fasilitas; peralatan; sanitasi dan higiene; produksi; pengawasan mutu; inspeksi diri, audit mutu dan audit & persetujuan pemasok; penanganan keluhan terhadap produk dan penarikan kembali produk;



12



dokumentasi; pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak; serta kualifikasi dan validasi. 1. Manajemen Mutu Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu “Kebijakan Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar. Unsur dasar manajemen mutu adalah: a. Suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya. b. Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu. Semua bagian sistem Pemastian Mutu hendaklah didukung dengan tersedianya personil yang kompeten, bangunan dan sarana serta peralatan yang cukup dan memadai. Tambahan tanggung jawab hukum hendaklah diberikan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). c. Konsep dasar Pemastian Mutu, CPOB dan Pengawasan Mutu adalah aspek manajemen mutu yang saling terkait. Konsep ini terdiri dari: 1) Pemastian Mutu Pemastian Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai



13



dengan tujuan pemakaiannya. Sistem Pemastian Mutu yang benar dan tepat bagi industri farmasi hendaklah memastikan bahwa: 1. Desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cara yang memerhatikan persyaratan CPOB dan Cara Berlaboratorium yang Baik. 2. Semua langkah produksi dan pengendalian diuraikan secara jelas dan CPOB diterapkan. 3. Tanggung jawab manajerial diuraikan dengan jelas dalam uraian jabatan. 4. Pengaturan disiapkan untuk pembuatan, pasokan dan penggunaan bahan awal dan pengemas yang benar. 5. Semua pengawasan terhadap produk antara dan pengawasan selama proses (in-process control) lain serta validasi yang diperlukan dilakukan. 6. Obat tidak dijual atau dipasok sebelum kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) menyatakan bahwa tiap bets produksi dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam izin edar dan peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan mutu dan pelulusan produk. 7. Tersedia pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat mungkin, produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga selama masa edar/simpan obat. 8. Tersedia prosedur inspeksi diri dan/atau audit mutu yang secara berkala mengevaluasi efektivitas dan penerapan sistem Pemastian Mutu. 9. Evaluasi mutu produk berkala dilakukan untuk verifikasi konsistensi proses dan memastikan perbaikan proses yang berkesinambungan.



14



2) Cara pembuatan obat yang baik (CPOB) CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu. Persyaratan dasar dari CPOB yaitu: 1. Semua proses pembuatan obat dijabarkan dengan jelas, dikaji secara sistematis berdasarkan pengalaman dan terbukti mampu secara konsisten menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu dan spesifikasi yang telah ditetapkan. 2. Tahap proses yang kritis dalam pembuatan, pengawasan proses dan sarana penunjang serta perubahannya yang signifikan divalidasi. 3. Prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk instruksi dengan bahasa yang jelas, tidak bermakna ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada sarana yang tersedia. Tiap penyimpangan dicatat secara lengkap dan diinvestigasi. 4. Operator memperoleh pelatihan untuk menjalankan prosedur secara benar; pencatatan dilakukan secara manual atau dengan alat pencatat selama pembuatan yang menunjukkan bahwa semua langkah yang dipersyaratkan dalam prosedur dan instruksi yang ditetapkan benarbenar dilaksanakan dan jumlah serta mutu produk yang dihasilkan sesuai dengan yang diharapkan. 5. Keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasi serta dilakukan tindakan perbaikan yang tepat dan pencegahan pengulangan kembali keluhan. 3) Pengawasan Mutu Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi,



15



dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Persyaratan dasar dari Pengawasan Mutu adalah bahwa: 1. Pengambilan sampel bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi dilakukan oleh personil dengan metode yang disetujui oleh Pengawasan Mutu. 2. Sarana dan prasarana yang memadai, personil yang terlatih dan prosedur yang disetujui tersedia untuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, dan bila perlu untuk pemantauan lingkungan sesuai dengan tujuan CPOB. 4) Pengkajian Mutu Produk Pengkajian mutu produk secara berkala hendaklah dilakukan terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses.



2. Personalia Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukan dan penerapan sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh sebab itu industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Industri farmasi hendaklah memiliki personil



yang terkualifikasi dan



berpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Industri farmasi harus memiliki struktur organisasi.



16



a. Personil Kunci Personil Kunci mencakup kepala bagian Produksi, kepala bagian Pengawasan Mutu dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Posisi utama tersebut dijabat oleh personil purna waktu. Kepala bagian Produksi dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) / kepala bagian Pengawasan Mutu harus independen satu terhadap yang lain. b. Organisasi, Kualifikasi, dan Tanggung Jawab Struktur organisasi industri farmasi hendaklah sedemikian rupa sehingga bagian produksi, manajemen mutu (pemastian mutu)/pengawasan mutu dipimpin oleh orang berbeda serta tidak saling bertanggung jawab satu terhadap yang lain. Masing-masing personil hendaklah diberi wewenang penuh dan sarana yang memadai yang diperlukan untuk dapat melaksanakan tugasnya secara efektif. c. Pelatihan Industri farmasi hendaklah memberikan pelatihan bagi seluruh personil yang karena tugasnya harus berada di dalam area produksi, gudang penyimpanan atau laboratorium (termasuk personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan) dan bagi personil lain yang kegiatannya dapat berdampak pada mutu produk. Pelatihan hendaklah diberikan oleh orang yang terkualifikasi.



3. Bangunan dan Fasilitas Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadinya kekeliruan, pencemaran-silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran-silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindari pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air serta dari kegiatan industri lain yang berdekatan.



17



a. Bangunan dan fasilitas hendaklah dikonstruksi, dilengkapi dan dirawat dengan tepat agar memperoleh perlindungan maksimal dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarangnya serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama. b. Bangunan dan fasilitas hendaklah dirawat dengan cermat. Bangunan serta fasilitas hendaklah dibersihkan dan, dimana perlu, didisinfeksi sesuai prosedur tertulis yang rinci. Catatan pembersihan dan disinfeksi hendaklah disimpan. c. Seluruh bangunan dan fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah dirawat dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan hendaklah ditinjau secara teratur dan diperbaiki di mana perlu. Perbaikan dan perawatan bangunan dan fasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agar kegiatan tersebut tidak memengaruhi mutu obat pasokan. d. Tenaga listrik, lampu penerangan, suhu, kelembaban dan ventilasi hendaklah tepat agar tidak mengakibatkan dampak yang merugikan baik sara langsung maupun tidak langsung terhadap produk selama proses pembuatan dan penyimpanan, atau terhadap ketepatan / ketelitian fungsi dari peralatan.



4. Peralatan Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya berdampak buruk pada mutu produk.



18



a. Desain dan Konstruksi Peralatan yang digunakan tidak bereaksi atau menimbulkan akibat terhadap bahan yang diolah dan mudah dibersihkan baik bagian dalam maupun bagian luarnya. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji, dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara teratur serta ditara menurut program dan prosedur yang tepat, hasil pemeriksaannya dicatat dan disimpan dengan baik. b. Pemasangan dan Penempatan Peralatan hendaklah ditempatkan pada posisi yang tepat untuk memperkecil pencemaran silang antar bahan. Di dalam satu ruangan hanya boleh ada satu atau satu set peralatan untuk satu produk. Peralatan ditempatkan dengan jarak yang cukup renggang untuk memberikan keleluasaan kerja, untuk seluruh jenis pipa hendaknya diberikan tanda panah yang menunjukkan arah aliran bahan dalam pipa. c. Perawatan Peralatan hendaklah dirawat sesuai jadwal untuk mencegah sesuai malfungsi atau pencemaran yang dapat mempengaruhi identitas, mutu, dan kemurnian produk. Jadwal perbaikan dan perawatan sebaiknya disesuaikan dengan jadwal kegiatan produksi.



5. Sanitasi dan Higiene Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya dan segala sesuatu yang dapat merupakan sumber kontaminasi produk. Sumber kontaminasi potensial hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu.



19



Tiap personil yang masuk ke area pembuatan hendaklah mengenakan pakaian pelindung yang sesuai dengan kegiatan yang dilaksanakannya. Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan pakaian pelindung hendaklah diberlakukan bagi semua personil yang memasuki area produksi, baik karyawan maupun bukan karyawan yang berada di area pabrik, misal karyawan kontraktor, pengunjung, anggota manajemen senior dan inspektur. Untuk menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk keselamatan personil, hendaklah personil mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan sesuai dengan tugasnya termasuk penutup rambut. Pakaian kerja kotor dan lap pembersih kotor (yang dapat dipakai ulang) hendaklah disimpan dalam wadah tertutup hingga saat pencucian, dan bila perlu, didisinfeksi atau disterilisasi. Semua personil hendaklah menerapkan higiene perorangan yang baik. Hendaklah mereka dilatih mengenai penerapan higiene perorangan. Semua personil yang berhubungan dengan proses pembuatan hendaklah memerhatikan tingkat higiene perorangan yang tinggi. Tiap personil yang mengidap penyakit atau menderita luka terbuka yang dapat merugikan mutu produk hendaklah dilarang menangani bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses, dan obat jadi sampai kondisi personil tersebut dipertimbangkan tidak lagi menimbulkan risiko. Semua personil hendaklah diperintahkan dan didorong untuk melaporkan kepada atasan langsung tiap keadaan (pabrik, peralatan atau personil) yang menurut penilaian mereka dapat merugikan produk. Hendaklah dihindarkan bersentuhan langsung antara tangan operator dengan bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang terbuka, bahan pengemas primer dan juga dengan bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk.



6. Produksi Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa



20



menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar. Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Penanganan bahan dan produk jadi, seperti: penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan, dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat. Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dimana perlu dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan. Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu bahan hendaklah diselidiki, dicatat, dan dilaporkan kepada Bagian Pengawasan Mutu. Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secara fisik atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan lulus untuk pemakaian atau distribusi. Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani seperti penerimaan bahan awal. Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan pada kondisi seperti yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara teratur untuk memudahkan segregasi antar bets dan rotasi stok. Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi jumlah hendaklah dilakukan sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang telah ditetapkan. Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko terjadi kecampurbauran ataupun kontaminasi silang. Produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba atau pencemaran lain pada tiap tahap pengolahan. Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, hendaklah dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal ini terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat aktif atau menyebabkan sensitisasi. Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi label atau penandaan dari produk atau bahan yang



21



sedang diolah, kekuatan (bila ada) dan nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah juga menyebutkan tahapan proses produksi. Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda dan dengan format yang telah ditetapkan. Label yang berwarna sering kali sangat membantu untuk menunjukkan status (misal: karantina, diluluskan, ditolak, bersih, dan lain-lain). Pemeriksaan perlu dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat lain untuk transfer produk dari satu ke tempat lain telah terhubung dengan benar. Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur sedapat mungkin dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah ada persetujuan tertulis dari kepala bagian Pemastian Mutu dan bila perlu melibatkan bagian Pengawasan Mutu. Akses ke fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk personil yang berwenang. Pada umumnya pembuatan produk nonobat hendaklah dihindarkan dibuat di area dan dengan peralatan untuk produk obat.



7. Pengawasan Mutu a. Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu yang Baik Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang



22



memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan. 1) Bangunan dan Fasilitas 1. Ukuran laboratorium disesuaikan dengan jenis dan volume kegiatan, jumlah peralatan dan personel laboratorium. 2. Tata ruang laboratorium diatur sesuai dengan jenis kegiatan dan untuk mencegah kontaminasi. 3. Tersedia tempat khusus untuk pengujian fisiko-kimia, biologi, mikrobiologi dan pengujian radioisotope. 4. Ruang mikrobiologi harus dilengkapi dengan HEPA filter. 5. Bangunan terpisah dengan ruang produksi atau berjarak minimal 2 m. 2) Personalia Tiap personil Pengawasan Mutu hendaklah memenuhi persyaratan umum yang diuraikan pada Bab 2 Personalia. Tiap personil pengawasan mutu juga harus memenuhi kualifikasi yang dapat dicakup dalam uraian tugas masing-masing. 3) Peralatan a) Terdapat Protap yang terdapat didekat alat atau instrument. b) Peralatan atau instrumen terkualifikasi, dirawat dan dikalibrasi dalam selang waktu yang ditentukan. c) Terdapat penandaan yang jelas. d) Terdapat Pancuran air keselamatan (safety shower) (20-30 psi atau 76 – 114 L/menit) dan pembasuh mata (10-15 psi atau minimal 15 L/menit). 4) Pereaksi dan Media Perbenihan a) Setiap penerimaan atau pembuatan pereaksi dan media perbenihan harus dicatat dalam buku khusus.



23



b) Untuk memastikan kesesuaian media perbenihan, maka pada proses pembuatan media perbenihan, harus digunakan kontrol positif dan kontrol negatif. 5) Spesifikasi dan Prosedur Pengujian Harus terdapat spesifikasi untuk semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang mencakup spesifikasi dan prosedur pengujian mengenai identitas, kemurnian, mutu dan kadar (potensi). Seluruh prosedur pengujian harus tervalidasi dan sesuai dengan dokumen registrasi. Yang tercakup antara lain: a) Jumlah sampel yang diperlukan dan yang disimpan untuk referensi. b) Jumlah tiap pereaksi, larutan dapar, dan sebagainya. c) Rumus perhitungan yang digunakan. d) Nilai yang diharapkan dan batas toleransi. e) Mencakup frekuensi pengujian ulang.



8. Inspeksi Diri dan Audit Mutu Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan. Ada manfaatnya bila juga menggunakan auditor luar yang independen. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif.



24



Dengan melakukan inspeksi diri dapat diketahui kekurangan atas pemenuhan CPOB, baik yang kritis, yang berdampak besar maupun yang berdampak kecil. Inspeksi diri hendaklah mencakup semua bagian yaitu pemastian mutu, produksi, pengawasan mutu, teknik dan gudang. Perusahaan hendaklah menyiapkan program inspeksi diri yang mencakup frekuensi. Untuk bagian tertentu dari produksi misalnya pembuatan produk steril hendaklah dilakukan inspeksi diri lebih sering sesuai dengan kebutuhan. Dalam menjalankan inspeksi diri, tim hendaklah berfokus pada tujuan yaitu untuk menemukan hal yang memerlukan perbaikan dan bukan untuk mencari kesalahan seseorang. Laporan hendaklah mencakup semua temuan dan tingkat kekurangan terhadap temuan serta saran tindakan perbaikan dengan tetap mempertimbangkan tingkat kekurangan untuk menentukan prioritas pelaksanaan perbaikan. Laporan ini disampaikan kepada masing-masing kepala bagian Pemastian Mutu, Produksi, Pengawasan Mutu, Teknik dan pimpinan perusahaan.



9. Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Kembali Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat hendaklah dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis. Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat dari peredaran secara cepat dan efektif. Penarikan kembali produk adalah suatu proses penarikan kembali dari satu atau beberapa bets atau seluruh bets produk tertentu dari peredaran. Penarikan kembali produk dilakukan apabila ditemukan produk yang cacat mutu atau bila ada laporan mengenai reaksi yang merugikan yang serius serta beresiko terhadap kesehatan. Penarikan kembali produk dari peredaran dapat mengakibatkan penundaan atau penghentian pembuatan obat tersebut. Produk kembalian adalah obat jadi yang telah beredar, yang kemudian dikembalikan ke



25



industri farmasi karena keluhan mengenai kerusakan, kadaluwarsa, atau alasan lain misalnya kondisi wadah atau kemasan yang dapat menimbulkan keraguan akan identitas, mutu, jumlah dan keamanan obat yang bersangkutan. a. Keluhan 1) Laporan mencakup keluhan terhadap mutu produk yang disebabkan kerusakan fisik, kimiawi atau biologis yang disebut sebagai kerusakan mutu teknis. 2) Laporan terhadap mutu produk yang disebabkan oleh reaksi yang merugikan seperti alergi, efek samping lain dari yang telah disebutkan pada penandaan dan keracunan. 3) Keluhan mengenai efek terapetik yang tidak diperoleh biasanya disebabkan oleh dosis terapi yang tidak tepat. 4) Tindak lanjut hasil evaluasi dan penelitian dapat berupa tindakan antara lain: a) Perubahan formula (eksipien, komposisi, bentuk sediaan). b) Perubahan prosedur pembuatan. c) Perubahan bahan pengemas. d) Perubahan kondisi penyimpanan. e) Penghentian distribusi obat. f) Penghentian produksi dan distribusi obat. b. Penarikan Kembali Produk 1) Dapat diprakarsai oleh industri farmasi bila ada kesalahan produksi atau laporan dari luar mengenai dampak yang merugikan konsumen atau atas perintah OPO berdasarkan temuan atau laporan mengenai dampak yang merugikan konsumen.



26



2) Penarikan kembali produk dapat dilakukan pada: a) Satu bets bila ada kesalahan teknis kualitas produk pada bets tersebut. b) Beberapa atau seluruh bets bila pada penelusuran ternyata terjadi kesalahan teknis yang sama atau lain di luar dugaan pada bets lain. c) Seluruh bets produk akhir bila ditemukan ada reaksi merugikan dari produk yang tidak diduga sebelumnya namun berakibat serius terhadap kesehatan, dan apabila frekuensi dari reaksi merugikan yang sudah didaftarkan meningkat. 3) Pelaksanaan penarikan kembali a) Tindakan penarikan kembali produk dilakukan, setelah diketahui ada produk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merugikan, dengan segera, dan agar pesan tiba dengan cepat, menggunakan sistem komunikasi yang efektif seperti telepon, surat elektronis (e-mail), fax, radio, dan televisi. b) Setelah diketahui ada cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merugikan yang beresiko tinggi, pendistribusian produk hendaklah diembargo dan dilanjutkan dengan tindakan penarikan kembali sampai tingkat konsumen.



10. Dokumentasi Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan. Keterbacaan dokumen adalah sangat penting. Dokumentasi yang diperlukan:



27



a. Spesifikasi Hendaklah tersedia spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan produk jadi yang disahkan dengan benar dan diberi tanggal; di mana perlu, hendaklah juga tersedia spesifikasi bagi produk antara dan produk ruahan. b. Dokumen Produksi Dokumen yang esensial dalam produksi adalah: 1) Dokumen produksi induk yang berisi formula produksi dari suatu produk dalam bentuk sediaan dan kekuatan tertentu, tidak tergantung dari ukuran bets. 2) Prosedur produksi induk, terdiri dari prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk, yang masing-masing berisi prosedur pengolahan dan prosedur pengemasan yang rinci untuk suatu produk dengan bentuk sediaan, kekuatan dan ukuran bets spesifik. Prosedur Produksi Induk dipersyaratkan divalidasi sebelum mendapat pengesahan untuk digunakan. 3) Catatan produksi bets, terdiri dari catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets, yang merupakan reproduksi dari masing-masing prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk, dan berisi semua data dan informasi yang berkaitan dengan pelaksanaan produksi dari suatu bets produk. Kadang-kadang pada catatan produksi bets, prosedur yang tertera dalam prosedur produksi induk tidak lagi dicantumkan secara rinci. 4) Prosedur dan Catatan Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan catatan untuk setiap kegiatan yang dibuat dalam urutan kronologi.



28



11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi kontrak dan penerima kontrak harus dibuat secara jelas yang menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu). a. Pemberi Kontrak Bertanggung jawab untuk menilai kompetensi penerima kontrak dalam melaksanakan pekerjaan atau pengujian yang diperlukan dan memastikan bahwa prinsip dan pedoman CPOB diikuti, serta menyediakan semua informasi yang diperlukan kepada penerima kontrak untuk melaksanakan pekerjaan kontrak secara benar sesuai izin edar dan persyaratan legal lain. Pemberi kontrak hendaklah memastikan bahwa penerima kontrak memahami sepenuhnya masalah yang berkaitan dengan produk atau pekerjaan atau pengujian yang dapat membahayakan gedung, peralatan, personil, bahan atau produk lain. Serta memastikan bahwa semua produk yang diproses dan bahan yang dikirim oleh penerima kontrak memenuhi spesifikasi yang ditetapkan atau produk yang telah diluluskan oleh kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu). b. Penerima Kontrak Penerima kontrak harus mempunyai gedung dan peralatan yang cukup, pengetahuan dan pengalaman, dan personil yang kompeten untuk melakukan pekerjaan yang diberikan oleh Pemberi Kontrak. Pembuatan obat berdasarkan kontrak hanya dapat dilakukan oleh industri farmasi yang memiliki sertifikat CPOB yang diterbitkan oleh Badan POM. Penerima kontrak hendaklah



29



memastikan bahwa semua produk dan bahan yang diterima sesuai dengan tujuan penggunaannya. Penerima kontrak hendaklah tidak mengalihkan pekerjaan atau pengujian apapun yang dipercayakan kepadanya sesuai kontrak kepada pihak ketiga, tanpa terlebih dahulu dievaluasi dan disetujui oleh pemberi kontrak. Penerima kontrak hendaknya membatasi diri dari segala aktifitas yang dapat berpengaruh buruk pada mutu produk yang dibuat / dianalisis untuk pemberi kontrak. c. Kontrak Kontrak hendaklah dibuat antara pemberi kontrak dan penerima kontrak dengan menetapkan tanggung jawab masing – masing pihak yang berhubungan dengan produksi dan pengendalian mutu produk serta menyatakan dengan jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan dan memastikan bahwa tiap bets telah dibuat dan diperiksa pemenuhannya terhadap persyaratan izin edar. Kontrak hendaknya memuat izin pemberi kontrak untuk menginspeksi sarana penerima kontrak.



12. Kualifikasi dan Validasi CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara, berupa dokumen yang singkat, tepat dan jelas. Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan. Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol



30



kualifikasi dan/atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan. Tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol hendaklah didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai.



BAB III KEGIATAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER



Kegiatan PKPA yang dilaksanakan di PT Mahakam Beta Farma periode bulan Agustus sampai September 2017 secara langsung berada di Quality Operations Division dan Research and Development Departemen PT. Mahakam Beta Farma. Mahasiswa PKPA masuk setiap hari kerja yakni hari Senin sampai Jumat dari pukul 07.30 – 16.30 WIB. Mahasiswa PKPA ditempatkan di empat departemen yakni Research and Development Departemen, Quality Assurance Departemen, Quality Control Departemen dan Validasi Departemen. Selain praktek secara langsung, mahasiswa PKPA juga diberikan overview materi lebih mendalam tentang masing-masing departemen. Overview diberikan oleh beberapa departemen, yaitu Departemen QA, Departemen QC, Departemen Validasi, R&D, MPP, CC & WH, Produksi, dan M&E. A. RESEARCH and DEVELOPMENT Tugas, kewajiban, dan tanggung jawab bagian Research and Development (RnD) SubDepartemen Formulasi, yakni: a. Menyiapkan rancangan formula untuk trial skala laboratorium. b. Melakukan trial skala laboratorium hingga diperoleh produk dengan spesifikasi yang diharapkan, kemudian dilakukan uji stabilitas. c. Melakukan trial skala pilot, kemudian dilakukan uji stabilitas. d. Mensupervisi 3 (tiga) bets pertama pada skala produksi. e. Menyiapkan dokumen batch record. f. Menyiapkan data-data yang berhubungan dengan formulasi untuk melengkapi dokumen registrasi.



31



32



1. Preformulasi Tujuan dari studi preformulasi adalah sebagai langkah awal formulasi dalam proses pengembangan produk baru untuk menghasilkan produk sesuai dengan kualitas yang diharapkan. Untuk menunjang data-data formulasi, maka dilakukan langkah-langkah sebagai berikut: a. Permintaan produk baru yang akan dilaunching melalui Product Development Request (PDR). b. Pembelian produk innovator (competitor) yang akan digunakan sebagai pembanding. c. Mencari literatur tentang bahan baku aktif dan bahan tambahan dari standar terupdate seperti Farmakope Indonesia, USP Pharmacopoeia, British Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, Chinese Pharmacopoeia, The Merck Index, Martindale, jurnal-jurnal penelitian, data dari internet, dan lainlain. d. Membuat data spesifikasi produk dari produk innovator. e. Menentukan sifat fisik dan kimia bahan aktif dan bahan tambahan. f. Menentukan bentuk sediaan farmasi yang sesuai seperti tablet, tablet salut selaput, kapsul, injeksi, suspensi, dan lain-lain sesuai dengan PDR. g. Mengisi form internal Feasibility sebagai gambaran awal untuk produk baru yang akan dikembangkan. h. Membuat konsep beberapa formula berdasarkan data-data literatur dan produk innovator.



2. Formulasi Skala Laboratorium Tujuan dari formulasi skala laboratorium adalah membuat konsep formula dasar yang rasional, tepat, stabil dalam penyimpanan, mudah dalam pengerjaannya dengan biaya yang rendah dan dapat bersaing dengan produk kompetitor.



33



Prosedur dalam formulasi skala laboratorium: a. RnD Spv membuat formulasi produk baru berdasarkan PDR. b. RnD Spv juga mengembangkan dan memperbaiki formula product existing berdasarkan keluhan dari bagian produksi, marketing, maupun keluhan dari Badan POM atau dari masyarakat berdasarkan Change Request Form (CRF). c. Skala laboratorium dikembangkan minimal 2 tahun sebelum produk dibuat batch komersial. d. Dalam percobaan skala laboratorium dilakukan beberapa kali sampai memenuhi spesifikasi yang ditetapkan berdasarkan hasil laboratorium. e. Skala



laboratorium



dimungkinkan



untuk



diperiksa



oleh



Analytical



Development (AnDev) RnD untuk ditetapkan metode analisa produk jadi. Apabila analisa awal memenuhi syarat, maka dilanjutkan ke proses stabilitas skala laboratorium. f. Melaporkan hasil formulasi skala laboratorium ke RnD Manager untuk pengembangan ke skala pilot dan produksi.



3. Formulasi Skala Pilot Tujuan dari formulasi skala pilot adalah memastikan formula skala laboratorium memenuhi syarat spesifikasi dan dilakukan trial menggunakan mesin produksi. Prosedur dalam formulasi skala pilot: a. Formulasi skala pilot dilakukan berdasarkan data skala laboratorium yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan, baik data fisika maupun kimia yang dilakukan oleh bagian AnDev. Skala pilot akan dilakukan apabila stabilitas produk skala laboratorium menunjukkan hasil yang memenuhi persyaratan pada kondisi minimal stabilitas dipercepat (40oC±2oC / 75% RH±5% RH). b. Formulasi skala pilot berarti sama dengan formulasi skala mesin produksi terkecil.



34



c. Khusus untuk pembuatan skala pilot tablet atau kapsul disesuaikan dengan kondisi mesin tablet. Parameter yang diamati: - Data LOD granul - Data free flow granul - Data machine capability study - Data kecepatan mesin - Data hasil cetak tiap proses berdasarkan data spesifikasi yang ditetapkan - Mesin cetak yang digunakan d. Dalam formulasi skala pilot, dipilih formula yang paling optimal. Kemudian, harus bekerja sama dengan bagian Produksi untuk penggunaan mesin produksi. e. Data hasil formulasi skala pilot dapat digunakan untuk pembuatan metode analisa, spesifikasi produk dan validasi proses produksi. f. Hasil trial skala pilot akan dilakukan pemeriksaan secara organoleptik, fisika, kimia, dan uji stabilitas. g. Setelah dilakukan data trial di atas, maka akan didiskusikan dengan RnD Manager terkait data formulasi yang akan digunakan untuk komersial batch yang akan ditulis dalam batch record. h. Melaporkan hasil formulasi skala pilot dan akan dibuat catatan trial sebagai data pendukung untuk dikembangkan sebagai batch record.



4. Formulasi Skala Produksi Tujuan dari formulasi skala produksi adalah menghasilkan produk yang berkualitas berdasarkan trial skala laboratorium dan skala pilot. Prosedur dalam formulasi skala produksi: a. Formulasi skala produksi dilaksanakan berdasarkan data catatan trial formulasi skala laboratorium dan skala pilot.



35



b. Formulasi skala produksi merupakan pembuatan produk yang dilakukan dengan skala batch produksi dan siap dikomersilkan jika memenuhi syarat yang ditetapkan. c. Departemen RnD bertanggung jawab terhadap 3 batch / lebih skala produksi sampai prosedur valid. d. RnD Spv harus merevisi batch record jika terjadi perubahan selama proses produksi sebelum dilakukan serah terima ke bagian Produksi. e. Bekerja sama dengan Validation Department dan Produksi untuk mengikuti validasi proses selama 3 batch pertama. f. Bersama-sama dengan Departemen Produksi melakukan pengawasan selama proses produksi untuk 3 batch pertama. g. Departemen RnD bertanggung jawab atas produksi produk jadi dari penimbangan bahan baku hingga proses pengemasan sebanyak 3 batch. h. Melakukan serah terima produk baru setelah 3 batch pertama / lebih dan dinyatakan released.



B. QUALITY ASSURANCE Quality Assurance (QA) Departemen adalah salah satu bagian dari Quality Operations Division yang bertanggung jawab terhadap penjaminan mutu produk yang dihasilkan, mulai dari pemesanan bahan baku dan bahan kemas, proses produksi (termasuk In Process Control / IPC), hingga diperoleh produk jadi yang siap dipasarkan, termasuk didalamnya penilaian terhadap pemasok dan distributor. QA Departemen juga melakukan pengujian post-market stability untuk memonitor secara tidak langsung mutu obat yang telah beredar di pasaran. Departemen ini dipimpin oleh seorang QA manager yang bertanggung jawab kepada Head of Quality. QA manager membawahi lima unit kerja, yaitu QA Assistant Manager, Quality System, Quality Support, Quality Compliance, serta Document Control & Stability.



36



1. Quality Assurance Assisstant Manager Quality Assurance Assisstant Manager bertanggung jawab membantu QA manager dalam melaksanakan tugasnya untuk memastikan CPOB terkini terkait sistem mutu, prosedur tetap, dan pelatihan / training, serta penanganan terhadap pengembalian dan penarikan kembali produk, hingga investigasi terhadap produk kembalian. Selain itu, Quality Assurance Assisstant Manager juga bertanggung jawab dalam mengkoordinasi aktivitas In Process Control, serta berwenang dalam pelulusan/penolakan produk jadi. Dalam melaksanakan tugas-tugasnya seorang QA manager dibantu oleh QA Inspector dan QA Release Pharmacy. a. In Process Control In Process Control merupakan suatu proses pengendalian mutu yang dilakukan selama proses produksi sedang berlangsung oleh seorang QA Inspector. Seorang QA Inspector bertugas memastikan apakah proses produksi berjalan sesuai dengan catatan produksi (batch record) melalui pemeriksaan parameter produk (solid, liquid, semisolid, kemasan) dan pemastian kondisi lingkungan produksi sesuai persyaratan pada batch record, serta verifikasi dan pemastian alat-alat yang digunakan masih dalam kondisi baik dan telah dikalibrasi. Setelah proses produksi selesai QA Inspector juga bertanggung jawab untuk mengambil produk untuk sampel tertinggal (retain) dan mempersiapkan sampel produk jadi yang kemudian akan dibawa ke Laboratorium QC untuk dianalisa, setelah selesai analisa QA Inspector juga yang bertugas untuk memberi label RELEASE / REJECT sesuai dengan hasil analisa yang diberikan oleh Departemen QC. Bila selama IPC berlangsung ditemukan hasil yang diluar spesifikasi / Out of Specification (OOS) seorang QA Inspector memiliki wewenang untuk menghentikan sementara proses produksi hingga ada tindakan perbaikan.



37



b. Pengkajian Catatan Produksi Untuk Pelulusan Produk Jadi Pengkajian catatan produk dilakukan sebelum produk diluluskan untuk dipasarkan. Kegiatan ini dilakukan untuk memastikan apakah suatu produk telah melalui proses produksi yang benar sesuai dengan persyaratan CPOB dan sudah dianalisa sesuai dengan parameter – parameter tertentu untuk membuktikan pemenuhan terhadap spesifikasi. Pemastian tersebut dilakukan seorang QA Pharmacist melalui pengkajian catatan produksi / batch record dimana di dalamnya terdapat seluruh informasi mengenai produk termasuk catatan pemeriksaan produk oleh QC dan catatan inspeksi produk oleh QA Inspector. Bila ditemukan penyimpangan maka departemen terkait diharuskan membuat dokumen penyimpangan sehingga dapt diketahui penyebab terjadinya penyimpangan yang kemudian akan digunakan oleh QA Manager / QA Assistant Manager dalam meluluskan atau menolak produk.



2. Quality Support Pharmacy Quality Support Pharmacy merupakan unit dalam Quality Assurance yang bertanggung jawab menangani complain terkait produk termasuk melakukan investigasi dan membuat kajian resiko terhadap keluhan tersebut. Supervisor Quality Support Pharmacy juga bertugas membuat review kualitas produk / Product Quality Review (PQR) secara berkala setiap satu tahun sekali. PQR perlu dilakukan secara berkala untuk mengevaluasi konsistensi kualitas dari tiap produk yang dihasilkan. Pembuatan PQR dilakukan melalui pengkajian terhadap dokumen produksi serta pengkajian terhadap seberapa banyaknya keluhan dan pengembalian kembali (Recall) terhadap produk jadi. Untuk menjalankan tugasnya seorang Supervisor Quality Support Pharmacy memiliki wewenang dalam melakukan pemeriksaan / inspeksi ke area gudang laboratorium QC dan R&D, dan area produksi.



38



3. Quality System Tanggung jawab utama dari Supervisor Quality System adalah menangani penyimpangan / deviasi serta mengatur segala perubahan yang terjadi (Change Control) terkait seluruh aspek yang berhubungan dengan mutu produk. Selain itu, Supervisor Quality System juga bertugas melakukan inspeksi / audit internal dan melakukan pemeliharaan dokumen berdasarkan Good Documentation Practice (GDP).



4. Quality Compliance Tugas utama Supervisor Quality Compliance adalah memastikan bahwa setiap karyawan melakukan pekerjaannya sesuai dengan CPOB dan CPOTB dengan cara memberikan pelatihan atau training secara berkala setiap ada perubahan. Selain itu, seorang Supervisor Quality Compliance juga bertanggung jawab mengevaluasi protap di divisi QA dan follow up tindak lanjut CAPA, bila Supervisor Quality System berwenang melakukan inspeksi internal maka Supervisor Quality Compliance berwenang melakukan inspeksi internal dan eksternal serta melakukan kualifikasi terhadap para supplier.



5. Quality Document Control Sesuai dengan fungsinya, seorang Supervisor Quality Document Control bertugas dalam mengelola dokumen termasuk di dalamnya mengevaluasi protap di QA Departemen agar mematuhi ketentuan CPOB dan CPOTB yang sedang berlaku, mengelola pengaturan dokumen Standar Operasional Prosedur (SOP) yang ada ditiap



departemen



mulai



dari



penerbitan



hingga



penghapusannya,



mengkoordinasikan penyimpanan dan pemusnahan batch record release yang sudah tidak berlaku dan memonitor pendistribusian batch record untuk keperluan produksi, serta membuat protokol dan laporan uji stabilitas post-market,



39



memantau dan menindak lanjuti hasil analisa sampel stabilitas, serta mengelola program stabilitas.



C. QUALITY CONTROL 1. Unit Mikrobiologi Produk farmasi berupa obat merupakan produk yang harus diawasi secara ketat mutu dan keamanan, dan efektivitasnya. Dari segi keamanan, tanggung jawab industri farmasi yaitu memastikan bahwa produk yang dihasilkan memenuhi syarat spesifikasi batas cemaran dan pengujian mikrobiologi yang ditetapkan. Selain produk, pemantauan lingkungan (environmental monitoring) tempat produk tersebut diproduksi hingga pemantauan mikrobiologi air (purified water dan water for injection) yang digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau. Pada pemantauan air, dilakukan pemantauan secara teratur terhadap mutu air untuk proses, termasuk pada titik penggunaan, terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologis. Pemantauan lingkungan terdiri dari 3 jenis pengujian: air sampler (aktif), contact plate dan settle plate. Pada pemantauan secara air sampler bertujuan untuk melihat kualitas udara dalam ruangan saat kondisi at rest, dimana udara dihisap sebanyak 1000 L dan dilakukan pengujian kualitas udara tersebut. Pada pengujian contact plate (cawan kontak), analis melakukan kontak/ menempelkan cawan kepada pekerja, lingkungan, fasilitas, mesin dan lain-lain. uji ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas pembersihan/ sanitasi dalam mengurangi jumlah mikroba. Sedangkan pada uji settle plate (cawan papar), dilakukan selama proses kerja berlangsung dengan cara pemaparan cawan petri selama maksimal 4 jam di lokasi sesuai/ setara ketinggian area kerja personil sehingga dapat mencerminkan/ menggambarkan kondisi nyata hygiene personal area/ lingkungan kerja.



40



2. Penanganan Sampel Bahan Baku Setelah ada kedatangan laporan penerimaan barang (LPB) dari gudang bahan baku (GBB) maka analis QC/ petugas sampling akan melakukan sampling di ruang sampling gudang bahan baku sesuai prosedur yang berlaku. Sebelumnya, LPB dicek apakah memenuhi persyaratan termasuk dalam list AVL (Approved Vendor List) PT. Mahakam Beta Farma dan sertifikat analisa minimal ≥ 75% dari tanggal kadaluarsa (Expired Date). Bila < 75% maka pihak QC wajib mengkonfirmasi kepada pihak PPIC (Production Plan and Inventory Control) apakah bahan tersebut ditolak atau tetap diterima. Siapkan catatan pemeriksaan saat pengambilan contoh bahan baku. Pemeriksaan meliputi adanya sertifikat analisa, label identitas bahan baku, bentuk kemasan, nomor bets dan expired date. Bila lengkap maka sampel diambil dari area karantina dan diletakkan di wadah penerimaan sampel untuk bahan baku pada laboratorium QC dan memberi label “sampel sudah diambil”. Sampel yang diambil adalah sampel untuk pemeriksaan kimia, pemeriksaan mikrobiologi dan untuk retained sample. Supervisor QC kemudian menjadwalkan analisa sampel bahan baku kepada analis untuk dilakukan pemeriksaan berdasarkan skala prioritas pemeriksaan. Analis QC melakukan pemeriksaan sampel bahan baku berdasarkan spesifikasi bahan baku (analisa kimia dan/ mikrobiologi). Analis QC mencatat hasil pengujian pada “Catatan Pemeriksaan Bahan Baku” (CPBB) dan membuatkan Label disposisi (pelulusan) sesuai hasil pemeriksaan (label hijau untuk DILULUSKAN atau label merah untuk DITOLAK) kemudian hasilnya dillakukan pemeriksaan oleh Supervisor QC yang kemudian dilaporkan kepada QC Manager. Label identitas produk dapat dilihat pada lampiran 7. QC Manager akan meluluskan sampel bahan baku tersebut jika memenuhi persyaratan (bahan baku diletakkan di area release) dan menolaknya jika tidak memenuhi persyaratan (bahan baku diletakkan di reject area). Analis QC menempelkan label disposisi terhadap bahan baku yang sudah dianalisa. Analis QC menyimpan sisa sampel bahan baku sebagai sampel



41



pembanding. Lead time pemeriksaan bahan baku adalah 3 hari kerja (untuk bahan baku yang tidak ada pemeriksaan mikrobiologi) dan 7 hari (untuk bahan baku yang ada pemeriksaan mikrobiologi).



3. Penanganan Sampel Bahan Kemas Setelah terdapat laporan penerimaan barang dari gudang bahan kemas berupa laporan penerimaan barang, Inspector QC melakukan sampling di area karantina gudang bahan kemas sesuai prosedur yang dibuat. Sampel yang diambil adalah sampel untuk pemeriksaan kimia, pemeriksaan mikrobiologi dan untuk retained sample. Inspektor QC melakukan pemeriksaan sampel bahan kemas berdasarkan spesifikasi bahan kemas (analisa kimia dan/ mikrobiologi). Inspektor QC mencatat hasil pengujian pada “Catatan Pengujian Bahan Kemas” (CPBK) dan membuatkan Label disposisi sesuai hasil pemeriksaan (label hijau untuk DILULUSKAN atau label merah untuk DITOLAK) kemudian diperiksa oleh Supervisor QC. QC Manager akan meluluskan sampel bahan kemas tersebut jika memenuhi persyaratan dan menolaknya jika tidak memenuhi persyaratan. Inspektor QC menempelkan label disposisi terhadap bahan kemas yang sudah selesai dianalisa. Inspektor QC menyimpan sisa sampel bahan kemas sebagai sampel pembanding. Lead time pemeriksaan bahan kemas adalah 3 hari kerja.



4. Penanganan Sampel Produk Jadi Unit sampel produk jadi terdiri dari pengambilan sampel produk ruahan, produk IPC (In Process Control), sampel stabilitas produk dan produk jadi (finished good). Pengawasan selama proses dilakukan pada tiap tahap produksi yang penting dan hasilnya akan menjadi dasar keputusan untuk proses selanjutnya. a.



Penanganan Sampel In Proses Produksi Inspektor QA melakukan sampling dari tahapan proses produksi. Inspektor QA memeriksa sampel di ruang IPC berdasarkan catatan inspeksi produk.



42



Inspektor QA melakukan sampling dan menyerahkan hasil sampling produk ruahan / produk setengah jadi kepada Supervisor QC untuk selanjutnya dicatatkan ke dalam logbook dan dilakukan analisa di laboratorium QC oleh analis QC. Hasil sampling diletakkan pada wadah penerimaan sampel produk ruahan / produk antara di Laboratorium QC. Supervisor QC menjadwalkan pemeriksaan analisa sampel produk ruahan / produk antara kepada analis untuk dilakukan pemeriksaan. Analis QC melakukan pemeriksaan sampel produk ruahan / produk antara dan menyerahkan hasil pengujian pada “Catatan Pemeriksaan Produk” dan membuatkan Label disposisi sesuai hasil pemeriksaan (label hijau untuk DILULUSKAN atau label merah untuk DITOLAK) kemudian diperiksa oleh Supervisor QC. Label identitas produk jadi dapat dilihat pada lampiran 8. Manager QC akan meluluskan sampel produk ruahan / produk antara tersebut jika memenuhi persyaratan dan menolaknya jika tidak memenuhi persyaratan. Jika status kadaluarsa pada label sudah terlewati, Inspektor QA mengambil sampel produk ruahan / produk antara dan memberikannya pada Analis QC untuk dianalisa ulang. Analis QC melakukan pemeriksaan sampel produk ruahan / produk antara kembali dan menyerahkan hasil pengujian pada “Catatan Pemeriksaan Produk” dan membuatkan Label disposisi kembali (label hijau untuk DILULUSKAN atau label merah untuk DITOLAK) kemudian diperiksa oleh Supervisor QC. Inspektor QA menempelkan label disposisi terhadap produk ruahan/ produk antara yang sudah dianalisa. Inspektor QA mengambil sampel produk jadi dan diserahkan ke admin QC sebagai sampel pertinggal obat jadi. Lead time pemeriksaan sampel produk dari in proses produksi oleh analis adalah 2 hari kerja.



43



b.



Penanganan Sampel Produk Jadi (Finished Good) Analisa terhadap kualitas produk dilakukan pada tahapan proses produk antara atau produk ruahan. Setelah pengujian terhadap produk antara atau produk ruahan sudah dilakukan dan diperoleh memenuhi spesifikasi, produk dapat dikemas untuk menjadi produk jadi kemudian dilakukan pengujian secara kimia dan/ mikrobiologi. Alur penanganan sampel dimulai dari inspektor QA yang melakukan proses sampling dari proses produksi. Sampel dikemudian diberikan kepada Supervisor QC yang kemudian akan dianalisis di Laboratorium kimia dan atau mikrobiologi QC. Hasil analisa disposisi kemudian dibuat dalam bentuk report “Catatan Pemeriksaan Produk” yang kemudian dilampirkan pada batch record. Batch record diserahkan kepada QA Departemen dan kemudian dikaji/ dilakukan review terhadap hasil pemeriksaan produk. QA akan memberikan keputusan apakah produk jadi tersebut diperbolehkan release atau bahkan reject.



c. Penanganan Sampel Stabilitas Pengawasan Mutu secara menyeluruh juga mempunyai tugas pokok, salah satunya yaitu memastikan bahwa stabilitas dari zat aktif dan produk jadi dipantau. Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diperkirakan akan tetap memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label. Program pengujian yang terdokumentasi harus dirancang untuk memantau karakteristik stabilitas API (Active Pharmaceutical Ingredients) dan hasilnya harus digunakan untuk mengkonfirmasi kondisi penyimpanan yang sesuai dan tanggal uji ulang atau kadaluwarsa (Expired Date). Quality Control harus melakukan kajian terhadap hasil program pemantauan stabilitas dan segala trend report. Prosedur pengujian yang digunakan dalam pengujian stabilitas harus divalidasi terlebih dahulu oleh



44



Research and Development Departemen. Sampel stabilitas harus disimpan dalam wadah yang mensimulasikan wadah produk saat dipasarkan. Di PT. Mahakam Beta Farma, setiap awal minggu, QA Departemen sebagai penanggung jawab stabilitas sampel akan memberikan sampel stabilitas kepada Supervisor QC sesuai jadwal stabilitas. Sampel stabilitas yang telah diterima oleh Supervisor QC dicatat didalam Logbook Penerimaan Sampel Stabilitas. Analisa sampel stabilitas dilakukan di laboratorium QC. Hasil analisa dibuat dalam bentuk laporan hasil uji analisa sampel analisa dan diserahkan kepada QA untuk dikaji lebih lanjut. Ketiga pemantauan lingkungan ini dilakukan pada titik-titik sampling yang telah dipilih berdasarkan kelas kebersihan, aliran udara, kegiatan/ aktivitas personil dan lainnya yang telah melewati proses performance qualification. Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah dipantau secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap cemaran endotoksin (water for injection) untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai dengan peruntukannya. Pemantauan kualitas air dilakukan oleh QC Departemen terhadap fasilitas produksi steril maupun non steril di PT. Mahakam Beta Farma. Lokasi pengambilan sampel sesuai dengan lokasi yang telah ditetapkan dalam prosedur yang dibuat dan hanya dilakukan oleh analis yang telah mendapatkan pelatihan sesuai. Frekuensi pengambilan sampel : 1) Untuk sampling air PW lantai 2 dilakukan 1 kali setiap minggu yang terbagi menjadi 2 hari yaitu pada hari selasa dan jumat kecuali 5 titik sampling (SP1, SP4, SP18, TS1 dan TS2) dilakukan pengujian setiap hari. 2) Untuk sampling air PW lantai 3 dilakukan 1 kali setiap minggu yang terbagi menjadi 2 hari yaitu pada hari selasa dan jumat.



45



3) Untuk sampling air PW dan WFI lantai 4 fase 1 dan fase 2 dilakukan setiap hari untuk tiap user point. Dan fase 3 dilakukan 1 kali setiap minggu. Apabila hasil pemeriksaan fisika (organoleptis), kimia (pH, total organic carbon dan konduktivitas) dan mikrobiologi (identifikasi mikroba tertentu) terhadap Purified Water dan Water for Injection tidak memenuhi spesifikasi pengujian maka personil harus membuat laporan Out of Specification (OOS).



D. VALIDASI Departemen validasi di PT. Mahakam Beta Farma dipimpin oleh seorang Validation Assisstant Manager yang bertanggung jawab langsung kepada Head of Quality. Dalam menjalankan tugas, Validation Assistant Manager dibantu oleh 2 orang Validation Supervisor. Validation Supervisor membawahi Validation Senior Staff yang bekerja sama dengan Validation Inspector. Validation Department bertugas mengelola aktivitas kualifikasi, validasi, dan kalibrasi untuk memenuhi ketentuan CPOB. 1. Kualifikasi Kualifikasi merupakan suatu kegiatan pembuktian yang terdokumentasi. Kualifikasi sebelumnya diawali dengan pemesanan peralatan, mesin atau sarana penunjang yang dibutuhkan oleh PT. Mahakam Beta Farma. Pemesanan tersebut berupa dokumen yang mencakup kriteria-kriteria peralatan, mesin atau sarana penunjang yang disebut URS (User Requirement Spesification). URS yang telah disetujui oleh pihak-pihak terkait akan dikomunikasikan oleh penanggung jawab pengadaan ke beberapa vendor, kemudian vendor akan melakukan review terhadap URS dan akan memberi tanggapan dengan menjawab URS secara formal dan mengirimkannya kembali ke penanggung jawab, kemudian dipilih vendor yang paling sanggup memenuhi URS dengan pertimbangan kesesuaian kriteria GMP yang paling tinggi. Kemudian setelah peralatan, mesin atau fasilitas



46



penunjang tersebut telah disetujui tahapan berikutnya yaitu kualifikasi desain (DQ), kualifikasi instalasi (IQ), kualifikasi operasional (OQ) dan kualifikasi kinerja (PQ). a.



Kualifikasi Desain Kualifikasi Desain / Design Qualification (DQ) adalah unsur pertama dalam melakukan kualifikasi terhadap peralatan, mesin atau sarana penunjang baru. Kualifikasi Desain (DQ) diartikan sebagai dokumen yang memverifikasikan bahwa desain dari peralatan, mesin atau sarana penunjang sesuai untuk tujuan yang diinginkan. Tujuan Design Qualification (DQ) adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa peralatan, mesin atau sarana penunjang yang akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan URS dan CPOB yang berlaku. Jadi DQ dilaksanakan sebelum peralatan, mesin atau sarana penunjang (termasuk bangunan untuk industri farmasi) tersebut dibeli /dipasang/dibangun, kualifikasi desain biasanya dilakukan terhadap peralatan, mesin, atau sarana penunjang yang tidak terdapat atau diproduksi di pasaran.



b.



Kualifikasi Instalasi Kualifikasi Instalasi / Installation Qualification (IQ) merupakan suatu tindakan pembuktian yang terdokumentasi bahwa instalasi peralatan, mesin, atau system penunjang telah terpasang sesuai dengan spesifikasi, tujuan desainnya, dan mengikuti rekomendasi yang diberikan oleh industri pembuat. Kualifikasi instalasi dilakukan dengan persyaratan mesin telah memenuhi syarat kualifikasi desain. Tujuan dari kualifikasi instalasi adalah untuk menjamin bahwa peralatan, mesin, atau saran penunjang yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi desain dan URS yang telah ditetapkan.



47



c.



Kualifikasi Operasional Kualifikasi Operasional / Operational Qualification (OQ) merupakan suatu tindakan pembuktian yang terdokumentasi untuk memastikan bahwa seluruh mesin, sarana penunjang, dan peralatan yang telah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai rancangan pada rentang operasional yang diantisipasi. Kualifikasi Operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan.



d.



Kualifikasi Kinerja Kualifikasi Kinerja / Performance Qualification (PQ) merupakan suatu tindakan pembuktian yang terdokumentasi bahwa mesin, sarana penunjang, dan peralatan yang telah terpasang dan difungsikan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang / reproducible berdasarkan metode dan spesifikasi yang disetujui. Kualifikasi kinerja dilakukan setelah IQ dan OQ selesai dilaksanakan, dikaji, dan disetujui. Kualifikasi kinerja dilakukan dengan menggunakan bahan, peralatan, produk pengganti dengan dikondisikan terhadap pada penggunaan sehari-hari.



2. Validasi Validasi merupakan suatu tindakan pembuktian yang terdokumentasi. Validasi dibagi menjadi dua bagian yaitu validasi proses dan validasi pembersihan. a. Validasi Proses Validasi proses merupakan tindakan pembuktian yang terdokumentasi untuk memastikan bahwa setiap proses atau mekanisme yang digunakan dalam memproduksi berbagai macam produk mencapai hasil yang memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan secara konsisten. Validasi proses dibagi menjadi tiga yaitu validasi prospektif, validasi konkuren, dan validasi retrospektif.



48



Validasi proses dilaksanakan terhadap semua produk di PT. Mahakam Beta Farma dan dilakukan langsung oleh validation inspector dengan cara menelusuri alur suatu proses produksi dan memastikan tahapan kritis proses produksi dari awal penimbangan sampai dengan pengemasan telah dilakukan dengan benar dan memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Validasi proses juga dilakukan untuk proses aseptic, validasi ini dilakukan sebelum menggunakan fasilitas yang ada untuk proses produksi, dilakukan dengan simulasi proses menggunakan media fill (nutrient medium). b. Validasi Pembersihan Validasi pembersihan dilakukan sebagai tindakan pembuktian bahwa cara pembersihan yang diterapkan pada peralatan yang kontak langsung dengan produk obat terbukti mampu mengurangi tingkat kontaminan secara efektif pada batas yang dapat diterima. Validasi pembersihan diperlukan karena suatu alat produksi sediaan biasanya digunakan untuk memproduksi lebih dari satu produk dengan bahan-bahan yang berbeda yang sangat berpotensi menimbulkan cemaran. Alur dari validasi pembersihan meliputi: 1) Membuat Prosedur Pembersihan Dilakukan untuk peralatan yang baru atau perubahan peralatan yang digunakan untuk produksi suatu produk (beda jenis dan spesifikasi), maka perlu dilakukan pengkajian dan pembaharuan data terhadap rangkaian pemakaian alat yang memiliki resiko paling besar terjadinya kontaminasi silang. 2) Pembuatan Equipment Train Equipment Train adalah urutan dari serangkaian alat yang digunakan dalam proses produksi suatu produk obat. Pelaksanaan pembuatan equipment train dilakukan dengan menentukan produk mana yang melewati rangkaian equipment pada proses produksi yang paling panjang. Sebagai contoh: dari produk solid A sampai F hanya produk A, B, dan C



49



yang melewati proses granulasi basah – pengeringan – pengayakan – pencampuran akhir – pencetakan – penyalutan – pengemasan primer. Berdasarkan equipment train, produk tersebut melewati proses yang paling panjang dan lengkap maka produk tersebut dipilih dan dilanjutkan ketahap selanjutnya. 3) Penentuan Senyawa Marker Dari produk terpilih tersebut dilakukan kajian risiko, dengan membuat penilaiain terhadap parameter meliputi kelarutan, toksisitas, jumlah bahan aktif, warna produk, dan kemudahan dibersihkan, dari penilaian tersebut senyawa yang memiliki nilai risiko tertinggi dipilih menjadi senyawa marker. 4) Perhitungan MACO Perhitungan MACO (Maximum Allowable Carryover) digunakan untuk menentukan jumlah zat aktif (marker) maksimum yang diperbolehkan tertinggal di peralatan produksi setelah dilakukan prosedur pembersihan. Nilai MACO biasanya menggunakan batasan umum yaitu sebesar 10 ppm. Namun, tidak selalu terpacu pada nilai general limit tersebut, apabila setelah melalui perhitungan nilai MACO, didapatkan nilai < 10 ppm, maka nilai inilah yang digunakan. Namun, apabila nilai MACO yang terhitung > 10 ppm, maka batasan umum yang digunakan sebagai acuan nilai MACO. 5) Validasi Metoda Analisa Setelah ditentukan jumlah MACO kemudian dilakukan validasi metode analisa terhadap senyawa marker sejumlah MACO tersebut. Parameter meliputi akurasi, presisi, spesifisitas, LOD, LOQ, linearitas, rentang dan nilai perolehan kembali (Recovery). 6) Penentuan Swab / Rinse Limit Penentuan Swab / Rinse Limit adalah penentuan batas luas permukaan yang akan diusap pada equipment apabila menggunakan metode usap, dan untuk



50



menentukan batas jumlah pelarut yang digunakan untuk membilas apabila menggunakan metode pembilasan. 7) Swab & Rinse Recovery Test Swab dan Rinse Recovery Test dilakukan untuk memastikan bahwa hasil sampling tetap sama walaupun dilakukan oleh personil yang berbeda. 8) Pelaksanaan Validasi Pembersihan Setelah Validasi Metoda Analisa selesai dilakukan, kemudian dilakukan pengujian validasi pembersihan terhadap equipment yang digunakan dalam suatu bets produksi pada produk yang memiliki senyawa marker tersebut.



3. Kalibrasi Kalibrasi dilakukan terhadap semua alat dan instrumen yang kritikal terhadap mutu produk dalam jangka waktu yang telah ditentukan. Kalibrasi dilakukan setiap enam bulang sekali, satu tahun sekali dan bahkan bisa lebih dari satu tahun sekali, hal tersebut tergantung dari frekuensi penggunaan alat. Semakin sering alat tersebut digunakan, maka semakin sering untuk dilakukan kalibrasi. Hal ini untuk memastikan bahwa alat dan instrumen yang digunakan menunjukkan hasil yang sebenarnya. Setiap alat yang sedang atau sudah dikalibrasi diberi label penanda. Label identitas kalibrasi dapat dilihat pada lampiran 9. Kalibrasi alat dan instrument yang dilakukan di PT. Mahakam Beta Farma terdapat dua jenis, yaitu: a. Kalibrasi internal, merupakan proses kalibrasi yang dilakukan oleh personil di PT. Mahakam Beta Farma menggunakan kalibrator standar. b. Kalibrasi eksternal, merupakan proses kalibrasi dengan menggunakan jasa pihak ketiga. Hal ini dilakukan karena PT. Mahakam Beta Farma belum memiliki kalibrator yang sesuai atau belum ada personil yang berkompeten untuk melakukan kalibrasi alat tertentu.



BAB IV PEMBAHASAN



A. BANGUNAN dan FASILITAS Bangunan dan fasilitas yang ada di PT. Mahakam Beta Farma telah disesuaikan dengan CPOB diantaranya sudut ruangan yang berbentuk lengkung, lampu yang rata dengan langit-langit, lantai dicat epoksi dan tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama. Tata letak dan desain bangunan dibuat sedemikian rupa sehingga memiliki resiko kecil terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan, sanitasi, dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. PT. Mahakam Beta Farma memiliki dua gedung produksi yang letaknya terpisah berdasarkan produksinya yaitu produk non cephalosporine dan cephalosporine. Pemisahan ini sesuai dengan persyaratan CPOB dengan tujuan untuk mencegah terjadinya kontaminasi silang dengan produk lain. Gedung cephalosporine merupakan gedung baru dan belum beroperasi untuk produksi komersil karena masih dalam tahap sertifikasi. Area gudang di PT. Mahakam Beta Farma terdiri dari gudang bahan baku, bahan kemas, dan gudang obat jadi. Gudang sendiri memiliki fungsi sebagai tempat penyimpanan bahan baku, bahan kemas dan produk jadi untuk menunjang proses produksi. Selama proses produksi, peranan personil khususnya staf gudang adalah menyediakan bahan baku hingga bahan kemas yang diperlukan selama proses produksi. Adapun proses yang dilakukan PT. Mahakam Beta Farma dimulai dari pengecekan bahan yang pertama kali datang disesuaikan dengan surat pemesanan yang dilakukan sebelumnya. Kemudian setelah semua pengecekan sesuai, bahan dimasukkan ke dalam ruang penyimpanan, setelah itu bahan di letakkan sesuai dengan



51



52



kondisi ruangan yang dipersyaratkan seperti suhu, tekanan dan kelembaban. Untuk bahan-bahan narkotika dan psikotropika di tempatkan pada ruangan terpisah dan disimpan pada ruangan yang terkunci. Penimbangan bahan dilakukan sesuai dengan jadwal produksinya. Area produksi dibagi dalam tiga lantai, yaitu produksi solid di lantai 2, produksi liquid dan semisolid di lantai 3 dan produksi sediaan steril di lantai 4. Persyaratan ruang produksi meliputi kebersihan ruangan (terhadap partikel dan cemaran mikroba), suhu, kelembaban, dan perbedaan tekanan udara. Area produksi menggunakan sistem pengendali udara untuk mencegah kontaminasi silang selama proses pembuatan. Cara keluar masuk karyawan pabrik diatur untuk menjamin bahwa kondisi ruangan tetap memenuhi persyaratan yang telah ditentukan, yaitu dengan adanya gowning room / ruang antara yang dilengkapi sistem airlock untuk meminimalkan terjadinya pengotoran oleh partikel debu yang terbawa oleh pakaian karyawan. Permukaan lantai dilapisi dengan cat epoksi, dinding, langit-langit dan pintu dibuat kedap air, tidak terdapat sambungan untuk mengurangi pelepasan atau pengumpulan partikel dan mencegah pertumbuhan mikroba. Pembagian area/kelas kebersihan ruang produksi di PT. Mahakam Beta Farma terdiri atas white area, black area, dan grey area dimana terdapat pengaturan perbedaan tekanan antar area untuk menghindari terjadinya kontaminasi dari area yang lebih kotor ke area yang lebih bersih. Perbedaan tekanan, suhu, dan kelembaban ruangan diatur oleh fasilitas sistem pengolahan udara. Pengaturan udara ini penting untuk mencegah terjadinya kontaminasi dengan menjaga tingkat kebersihan area pembuatan produk, serta untuk menjamin hasil produksi yang bermutu, terutama untuk produk yang dapat dipengaruhi oleh suhu dan kelembaban.



B. PERSONALIA PT. Mahakam Beta Farma telah melakukan pengaturan personalia yang sesuai dengan persyaratan CPOB, antara lain untuk produksi manager, QA manager, dan QC



53



manager sudah terpisah (independen) dan seluruhnya adalah seorang apoteker yang sudah berpengalaman di bidangnya masing-masing. Selain itu, di PT. Mahakam Beta Farma, Quality Operations Division dan Plant Division juga dikepalai oleh seorang apoteker. Personalia memiliki sikap dan kesadaran yang tinggi dalam penerapan CPOB, memiliki pengetahuan, keterampilan, dan kemampuan sesuai dengan tugasnya sehingga dapat memenuhi jaminan mutu produk yang dihasilkan. PT. Mahakam Beta Farma melakukan pelatihan umum CPOB dan pelatihan khusus sesuai bidang yang ditangani oleh masing masing karyawan yang diberikan secara rutin untuk meningkatkan keterampilan dan pengetahuan karyawan. Struktur organisasi di PT. Mahakam Beta Farma di kepalai oleh seorang manufacturing director. Manufacturing Director ini membawahi Demand Supply Manager, Head of Engineering, Head of Plant, Head of Quality Operation, R&D Manager, HRBR Manager, Finance & Controller.. Jam kerja karyawan PT. Mahakam Beta Farma pada hari Senin sampai dengan Jumat berlangsung sejak pukul 07.30 hingga pukul 16.30 WIB. Selama jam kerja tersebut terdapat waktu istirahat pada pukul 11.30 hingga 12.30 WIB kecuali hari jumat sampai jam 13.15 WIB. Sistem Manajemen Keselamatan dan Kesehatan Kerja (SMK3) dan lingkungan hidup (LH) juga diterapkan untuk menjamin keselamatan dan kesehatan kerja karyawan. Dalam hal jaminan keselamatan diwujudkan dengan adanya penanda jalur evakuasi, Alat Pemadam Api Ringan (APAR), hand washer, water shower, dan penggunaan alat pelindung diri.



C. PERALATAN Peralatan yang digunakan untuk produksi di PT. Mahakam Beta Farma memiliki rancang-bangun dan konstruksi yang kuat, ukuran yang memadai, serta ditempatkan pada posisi yang tepat. Masing-masing alat diberi penandaan agar memudahkan dalam identifikasinya. Pemasangan dan penempatan peralatan diatur sedemikian rupa sehingga proses produksi dapat berjalan secara efektif dan efisien. Bahan yang digunakan untuk peralatan selama proses produksi sebagian besar adalah baja tahan



54



karat (stainless steel). Peralatan yang digunakan selalu dirawat secara berkala agar tetap berfungsi dengan baik dan konsisten serta mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas dan mutu atau kemurnian produk. Peralatan yang digunakan pada tiap line produksi disesuaikan dengan produk yang dihasilkan dan ukuran bets dari masing-masing produk. Penempatan peralatan produksi dilakukan mengikuti alur proses kerja sehingga produksi dapat dilaksanakan dengan efektif dan efisien. Pemisahan peralatan dilakukan untuk menghindari kontaminasi silang antara produk satu dengan produk yang lain. Pencegahan terhadap kontaminasi debu yang dihasilkan pada saat proses produksi dilakukan dengan menggunakan dust collector. Tiap mesin diletakkan dalam ruang sesuai dengan proses yang sedang berlangsung. Bila terdapat lebih dari satu alat dalam satu ruangan maka peralatan diletakkan tidak berdekatan agar proses kerja dilakukan dengan leluasa dan mencegah terjadinya kontaminasi silang dan pencampuran antar bahan maupun produk ruahan. Keakuratan peralatan selalu dijaga dengan melakukan validasi, kalibrasi, dan kualifikasi secara teratur oleh Departemen Validasi. Peralatan dan mesin baru harus melalui tahapan kualifikasi terlebih dahulu, yaitu kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional dan kualifikasi kinerja. Pada peralatan lama dilakukan kualifikasi secara periodik mengikuti yang terdapat dalam Rencana Induk Validasi (RIV). Kalibrasi dilakukan pada periode tertentu yang sudah ditetapkan dan tercatat dalam Jadwal Kalibrasi Alat. Kalibrasi dilakukan terhadap peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, dan menguji. Sertifikat Penerimaan dikeluarkan untuk mesin yang telah melewati tahapan-tahapan tersebut dan menyatakan bahwa mesin tersebut telah memenuhi syarat.



55



D. PENELITIAN DAN PENGEMBANGAN Pengembangan produk baru di MBF dimulai dari Departemen Bussiness Development (BusDev) melalui usulan produk baru yang dituangkan dalam bentuk PDR (Product Development Request). Setelah PDR diterima, barulah R&D melakukan tahapan pengembangan produk baru. Tugas R&D secara terperinci sebagai berikut: 1. Melakukan trial pengembangan formula dan kemasan produk baru sesuai PDR dari Business Development untuk keperluan penyusunan dossier registrasi 2. Memberi



masukan



ke



Business



Development



terkait



formula



dan



menginformasikan timeline proses pengembangan produk baru di R&D dan batch size untuk keperluan uji kelayakan produk baru. 3. Mengkoordinasikan kelengkapan CRF produk baru dengan pihak terkait. Formulation Supervisor menerima tugas dari R&D Manager kemudian menjalankan: 1. Mencari formula yang optimal. 2. Meminta sampel bahan baku bila tidak dimiliki ke Purchasing. 3. Melakukan percobaan dalam jumlah kecil, bila sudah memenuhi syarat sesuai ketentuan, Formulation Supervisor meminta persetujuan marketing. 4. Menetapkan spesifikasi produk dan persiapan trial skala kecil. 5. Melakukan stabilitas skala laboratorium dan skala pilot terkait produk baru. Terdapat beberapa ketentuan dalam penanganan bahan baku di departemen R&D, yakni: 1. Bahan baku aktif, eksipien lebih dari 1 kg, dan cangkang kapsul disimpan di Gudang R&D. 2. Bahan baku eksipien dalam jumlah kecil termasuk sampel dari supplier (kurang dari 1 kg) disimpan di ruang trial. 3. Bahan baku yang membutuhkan kondisi penyimpanan khusus seperti suhu dan kelembaban.



56



4. Bahan baku eksisting yang diterima dari Gudang bahan baku harus dilengkapi dengan Bon Permintaan Barang yang berisi informasi: kode (IT-Code), nama barang, nomor analisa, unit, jumlah, dan sisa stok. 5. Bahan baku aktif yang diterima dari Departemen Purchasing (Receiving) harus dilengkai dengan LPB (Laporan Penerimaan Barang) dan COA (Certificate of Analysis) bahan aktif. 6. Semua bahan baku yang diterima, wajib diberi label yang memuat Nama Bahan, No. Analisa atau No. Batch, Tanggal Penerimaan Bahan Baku, dan Tanggal Expired Date Bahan Baku.



PENGEMBANGAN PRODUK OBAT Pengembangan produk obat bertujuan untuk menghasilkan produk sesuai dengan kualitas yang diharapkan berdasarkan tahap preformulasi. Ruang lingkup pengembangan produk obat terdiri dari: 1. Produk baru 2. Pengembangan dari produk eksisting, dengan alasan sebagai berikut: a. Reformulasi untuk mempermudah proses produksi. b. Mengurangi biaya produksi. c. Uji stabilitas tidak memenuhi persyaratan. d. Memperpanjang waktu kadaluarasa (expired date). e. Adanya peraturan pemerintah yang mengharuskan adanya perubahan. f. Keinginan dari Marketing untuk improvement di produk. g. Penyesuaian dengan keinginan pasar atau konsumen.



Dalam hal ini R&D bertanggung jawab terhadap hal-hal terkait formula sediaan yang sesuai mulai dari studi preformulasi sampai bets komersil dan kelengkapan dokumentasi terhadap catatan hasil trial, master batch record, dan dokumen yang terkait dengan R&D.



57



Tahap trial skala laboratorium meliputi: 2. Permintaan sampel bahan baku menggunakan form permintaan sampel. 3. Permintaan produk innovator. 4. Pelaksanaan trial skala laboratorium. 5. Trial dilakukan hingga memenuhi spesifikasi produk yang telah ditetapkan. 6. Pengujian untuk tahap uji coba skala laboratorium sediaan farmasi: Tabel IV.1 Parameter Uji Sediaan Farmasi Skala Laboratorium Sediaan Farmasi Tablet



Parameter Uji Pemerian,



keseragaman



bobot,



ketebalan,



kekerasan, kerapuhan, dan waktu hancur Kapsul



Pemerian, keseragaman bobot, waktu hancur



Serbuk / granul



Pemerian, LOD (loss on drying) Setelah direkonstitusi: pemerian, pH, bobot jenis



Sediaan cair (larutan, suspensi, sirup,



Pemerian, pH, bobot jenis, viskositas



emulsi) Sediaan semi-solid



Pemerian, pH, viskositas



Sediaan steril (tetes mata, injeksi, dan



Pemerian, pH, uji endotoksin, osmolalitas



infus)



Percobaan skala laboratorium dilakukan dengan standard sebagai berikut: Tabel IV.2 Standar Skala Laboratorium Sediaan Farmasi Sediaan Farmasi



Skala Percobaan



Tablet



1000 tablet



Kapsul



500 kapsul



Cairan / suspensi



100 – 500 mL



Injeksi cair



50 – 100 mL



Infus



100 – 200 mL



Salep / krim / gel



50 – 100 gram



6. Jika pemeriksaan fisik telah memenuhi persyaratan, sampel diberikan ke bagian Analytical Development untuk dilakukan pemeriksaan / pengujian sesuai dengan



58



spesifikasi yang telah ditetapkan. Analytical Development membuat spesifikasi produk, metoda analisa, penetapan kadar dan / parameter quality lainnya yang sesuai dengan Farmakope Indonesia atau kompendia terupdate untuk bentuk sediaan yang dibuat. 7. Selanjutnya, Formulation Supervisor melakukan trial skala pilot sebanyak 2 bets menggunakan batch record skala pilot. Pada saat itu juga, dilakukan validasi proses produksi oleh R&D. Setelah 2 batch selesai, diserahkan ke bagian Analytical Development Supervisor untuk dilakukan uji stabilitas. Setelah memenuhi persyaratan uji stabilitas, dilakukan produksi batch komersial. (Skala laboratorium dikembangkan minimal 2 tahun sebelum produk dibuat batch komersial).



Dalam pengembangan dan perbaikan produk eksisting, formulator R&D menentukan perubahan formula berdasarkan: 1. Keluhan dari bagian produksi dan atau marketing melalui change request form. 2. Keluhan dari Badan POM atau dari masyarakat melalui change request form. Kemudian dilakukan uji coba skala laboratorium dan bila formula sudah memenuhi persyaratan spesifikasi yang telah ditetapkan, maka batch record akan direvisi.



E. SARANA PENUNJANG KRITIS Sarana penunjang kritis merupakan bagian penting yang tidak dapat terpisahkan di dalam industri farmasi. Sarana penunjang kritis dalam industri farmasi terdiri dari Heat Ventilating Air Conditioning (HVAC), sistem pengolahan air, dan sistem compressed air. 1. Sistem Pengolahan Air Air adalah bahan yang paling banyak digunakan sebagai bahan awal dalam produksi, pengolahan dan formulasi produk jadi. Air memiliki sifat kimia yang



59



unik karena polaritas dan ikatan hidrogennya. Hal ini berarti air mampu melarutkan, mengabsorpsi, mengadsorpsi, menyuspensikan banyak senyawa yang berbeda, termasuk kontaminan berbahaya yang terdapat dalam air itu sendiri atau yang mungkin dapat bereaksi dengan bahan awal sehingga menimbulkan bahaya untuk kesehatan. Sistem Pengolahan Air (SPA) adalah suatu sistem untuk memperoleh air dengan kualitas yang dibutuhkan oleh setiap jenis obat yang dibuat dan memenuhi persyaratan monografi Farmakope. Air untuk produksi (Water for Pharmaceutical Use / WPU) memegang peranan penting dan kritis dalam industri farmasi. Hal ini disebabkan beberapa hal, antara lain: a. Air merupakan bahan awal yang dalam jumlah besar terutama untuk produk sediaan cairan dan injeksi steril, sehingga apabila tercemar, beresiko sangat fatal bagi pemakai. b. Untuk memastikan produksi obat yang bermutu dan aman bagi pengguna. Tingkat kualitas air yang berbeda dibutuhkan dalam proses farmasi, tergantung pada bentuk sediaan obat. Industri farmasi hendaklah meneteapkan persyaratan mutu air yang diperlukan sesuai monografi Farmakope Indonesia sebagai persyaratan minimum berdasarkan karakterisitik produk dan proses produksinya. Secara mendasar, industri farmasi bertanggung jawab untuk memastikan bahwa air yang dipakai untuk memproduksi obat adalah tepat dan dapat dibuktikan handal untuk memproduksi produk yang aman. Spesifikasi mutu air dapat dibagi menjadi beberapa grade sebagai berikut: a. Air Pasokan (Feed Water) Air pasokan yang setara dengan Air Minum tiak perlu dimodifikasi. Pengolahan awal perlu dilakukan terhadap air yang berasal dari sumber alam, termasuk mata air, sumur, sungai, danau, dan laut. Pengolahan secara umum meliputi pelunakan (softening), penghilangan ion tertentu, pengurangan partikel dan mikroba.



60



b. Air Murni (Purified Water) Air murni hendaklah terlindung dari potensi pencemaran ulang dan proliferasi mikroba. c. Air untuk Injeksi (Water for Injection) Air untuk injeksi bukan air steril dan bukan produk jadi steril, tetapi merupakan produk antara atau produk ruahan. Air untuk Injeksi adalah APF dengan kualitas tertinggi. Bagian ini berlaku untuk sistem Purified Water untuk air murni air untuk injeksi. Penyimpanan dan distribusi air hendaklah terhubung dengan sistem pemurnian air, untuk menjamin konsistensi distribusi air ke titik penggunaan dan untuk menjamin kerja optimal peralatan pemurnian air. Sistem penyimpanan dan distribusi harus dikonfigurasikan untuk mencegah kontaminasi berulang terhadap air setelah pengolahan. Konfigurasi ini harus menerapkan kombinasi pemantauan online dan offline untuk menjamin spesifikasi air yang tepat dipertahankan. Selanjutnya setelah air dimurnikan dengan menggunakan metode yang sesuai, dapat digunakan secara langsung atau lebih sering, disalurkan ke dalam tangki penyimpanan untuk didistribusikan ke titik pengguna. Sistem pengolahan air di PT. Mahakam Beta Farma dapat dilihat pada lampiran 11. 2. Sistem Tata Udara Sistem tata udara adalah suatu sistem yang mengondisikan lingkungan melalui pengendalian suhu, kelembaban nisbi, arah pergerakan udara dan mutu udara termasuk pengendalian partikel dan pembuangan kontaminan yang ada di dudara. Sistem tata udara memegang peranan penting dalam industri farmasi untuk memberikan perlindungan terhadap lingkungan pembuatan produk, memastikan produksi obat yang bermutu serta memberikan lingkungan kerja yang nyaman bagi personil. Sistem tata udara juga dapat memberikan perlindungan pada lingkungan



61



dimana terdapat bahan berbahaya melalui pengaturan sistem pembuangan udara yang efektif dan aman dari bahan tersebut. Sistem tata udara AHU (Air Handling Unit) atau HVAC (Heating Ventilating Air Conditioning) merupakan sistem yang terdiri dari beberapa mesin/alat yang masiing-masing memiliki fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan, pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan. Tujuan dari desain sistem tata udara adalah untuk menyediakan sistem sesuai dengan ketentuan CPOB untuk memenuhi kebutuhan perlindungan produk dan proses sejalan dengan persyaratan GEP (Good Engineering Practices) seperti keandalan, perawatan, keberlanjutan, fleksibilitas, dan keamanan. Desain sistem tata udara mempengaruhi tata letak ruang berkaitan dengan hal seperti posisi ruang penyangga udara (airlock) dan pintu. Tata letak ruang memberikan efek pada kaskade perbedaan tekanan udara ruangan dan pengendalian kontaminasi silang. Pencegahan kontaminasi dan kontaminasi silang merupakan suatu pertimbangan desain yang esensial dari sistem tata udara. Mengingat aspek kritis ini, desain sistem tata udara harus dipertimbangkan pada tahap desain konsep industri farmasi. Sistem tata udara untuk fasilitas produksi produk berbahaya hendaklah didesain dan dioperasikan sebagai berikut: a. Menjamin mutu produk b. Melindungi operator dari kemungkinan timbul efek yang berbahaya dari produk yang mengandung bahan berbahaya. c. Melindungi lingkungan dari kontaminasi dan melindungi masyarakat dari timbulnya efek yang berbahaya.



62



Untuk itu diperlukan desain Sistem Tata Udara yang sesuai dengan sistem ekstraksi dan tidak ada udara keluar yang langsung dibuang ke lingkungan. Udara yang keluar atau udara yang dikembalikan hendaklah disaring melalui prefilter dan filter HEPA. Sistem tata udara PT. Mahakam Beta Farma dapat dilihat pada lampiran 12. 3. Sistem Udara Bertekanan (Compressed Air) Udara bertekanan sama seperti sistem penunjang lain, seperti sistem tata udara, air murni ataupun air untuk injeksi berdampak langsung pada kualitas produk, oleh sebab itu termasuk kriteria kritis dalam industri farmasi. Adalah sangat penting mengendalikan kualitas dari sistem udara bertekananan yang digunakan dalam pembuatan produk farmasi, terutama udara bertekanan yang berkontak langsung dengan produk, agar mutu obat yang diterima oleh pasien terjaga. Rancangan Sistem Udara Bertekanan untuk industri farmasi berbeda dengan untuk industri lain, karena persyaratan/spesifikasi udara bertekanan terutama untuk yang berkontak langsung dengan produk tidak sama. Ada 3 (tiga) parameter utama yang hendaklah ditetapkan dahulu, sebelum mendesain sistem udara bertekanan: a. Kualitas udara bertekanan b. Penggunaan udara bertekanan c. Volume udara bertekanan yang dibutuhkan / kapasitas



F. QUALITY CONTROL Departemen QC di PT. Mahakam Beta Farma telah memiliki sarana laboratorium pemeriksaan yang baik dan dilengkapi dengan peralatan yang lengkap. Ada 2 laboratorium di departemen ini yaitu laboratorium kimia dan laboratorium mikrobiologi. Dalam melaksanakan tugasnya, seluruh personil diwajibkan untuk memakai pakaian pelindung dan alat pengaman seperti masker, googles, sepatu khusus laboratorium dan sarung tangan yang disesuaikan dengan keperluannya. Di



63



laboratorium kimia, pereaksi yang dibuat diberi label yang sesuai, seperti nama pereaksi, konsentrasi, jenis pelarut, waktu pembuatan, batas waktu penggunaan dan tanda tangan analis yang membuat pereaksi yang bersangkutan. Dengan demikian identitas seluruh pereaksi yang digunakan dapat diketahui dengan jelas guna menjamin kebenaran hasil pengujian. Penggunaan peralatan maupun pereaksi selalu dicatat pada logbook yang telah disediakan. Pengujian yang dilakukan meliputi pengujian bahan awal, produk ruahan dan produk jadi yang didasarkan dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Hasil pengujian kemudian dicatat dalam catatan pemeriksaan yang kemudian dilaporkan dan diperiksa oleh QC supervisor. Laboratorium mikrobiologi terdiri dari grey area dan white area. Grey area meliputi ruang pra-inkubasi dan ruang preparasi dan area white merupakan area tempat dilakukannya pengujian mikrobiologi terhadap bahan pengemas primer, bahan baku maupun produk jadi yang perlu dilakukan pemeriksaan mikrobiologi berdasarkan spesifikasi yang telah ditetapkan. Selain itu, pengujian yang dilakukan di laboratorium mikrobiologi juga meliputi pemeriksaan mikrobiologi purified water dan water for injection serta pemantauan lingkungan dengan metode cawan papar, air sampler dan cawan kontak.



G. INSPEKSI DIRI dan PENANGANAN KELUHAN dan PENARIKAN KEMBALI 1. Inspeksi Diri Inspeksi diri merupakan suatu kegiatan penting yang dilakukan secara berkala disetiap industri farmasi guna mengevaluasi apakah penerapan CPOB sudah dilaksanakan dengan benar disetiap aspek khususnya produksi dan pengawasan mutu. Hal – hal yang akan diinspeksi mencakup beberapa aspek CPOB seperti personil, bangunan, penyimpanan bahan awal obat, bahan kemas, obat jadi, peralatan,



pengolahan,



pengawasan



selama



proses,



pengawasan



mutu,



dokumentasi, sanitasi dan higiene, pemeliharaan gedung dan peralatan, program



64



validasi dan revalidasi, kalibrasi alat, prosedur penarikan kembali obat jadi, penanganan keluhan dan pengawasan label. Tujuan utama dari inspeksi diri adalah untuk mendeteksi adanya kelemahan atau kekurangan dari setiap departemen yang diaudit dan mencari cara penanganannya sesuai dengan ketentuan CPOB. PT. Mahakam Beta Farma inspeksi diri dilaksanakan secara berkala setiap satu tahun sekali. Inspeksi diri dilakukan oleh suatu tim khusus beranggotakan personil yang telah terkualifikasi terdiri dari Lead auditor dan Auditor pendamping. Dalam melaksanan audit, Lead auditor dan Auditor pendamping tidak boleh berasal dari departemen yang akan diinspeksi. Setelah inspeksi selesai dilakukan, Lead auditor akan membuat laporan hasil inspeksi berupa daftar temuan terkait dengan aspek CPOB yang belum dilaksanakan. Daftar ini kemudian akan dikirim ke departemen terkait untuk dievaluasi dan ditetapkan cara mengatasi serta cara pencegahannya agar temuan tidak berulang di kemudian hari. Tindakan ini yang biasanya disebut dengan CAPA (Corrective Active Preventive Action). Laporan hasil inspeksi beserta cara penanganan dan pencergahan yang sudah dievaluasi dan dilaksanakan kemudian akan didokumentasikan dan disimpan oleh QA Departemen sebagai arsip. 2. Penanganan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Kembali Segala hal yang berkaitan dengan complain (keluhan) dan recall (penarikan kembali) yang berhubungan dengan mutu produk ditangani oleh Departemen Pemastian Mutu (QA). Penanganan keluhan di PT. Mahakam Beta Farma sudah berjalan dengan baik. Keluhan bersifat langsung (dari customer kepada industri farmasi) dan akan dicatat serta diinvestigasi oleh QA Departemen. Catatan keluhan mencakup nama produk, nomor batch produk, expired date produk, nama pelapor, nama pasien dan kejadian yang terjadi. Catatan keluhan hendaklah disimpan untuk mengevaluasi tren, frekuensi produk terkait dan tingkat keseriusan dengan pertimbangan untuk mengambil tindakan tambahan dan jika perlu, tindakan perbaikan secepatnya.



65



Recall (penarikan kembali) dilakukan bila ditemukan ada produk obat yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan adanya efek samping obat yang dapat berpengaruh terhadap kesehatan. Penarikan harus dilakukan segera setelah evaluasi laporan hasil investigasi, dimana batas waktu penarikan produk setelah penerbitan surat penarikan kembali produk adalah 30 hari dari distributor dan 60 hari dari outlet. Recall (penarikan kembali) di Departemen QA terdapat 3 jenis: a. Mandatory Recall Mandatory Recall merupakan penarikan obat yang dilakukan untuk obat yang tidak memenuhi syarat berdasarkan hasil sampling dan pengujian oleh BPOM, laporan keluhan konsumen, sistem kewaspadaan cepat (rapid alert), temuan kritikal saat inspeksi CPOB. b. Voluntary Recall Voluntary Recall merupakan penarikan yang diprakarsai oleh Pemilik Izin Edar. c. Mock-up Recall Mock-up Recall merupakan verifikasi efektivitas dari penyelenggaraan penarikan kembali sesuai dengan jadwal yang ditentukan oleh QA.



H. DOKUMENTASI Dokumentasi merupakan suatu sistem informasi yang penting pada suatu industri farmasi dan merupakan faktor penting dalam melaksanakan CPOB. Dokumentasi berfungsi untuk memudahkan penelusuran sejarah produk bila terjadi hal-hal yang tidak diinginkan, mempermudah dalam evaluasi kembali bila terjadi penyimpangan atau keluhan dari konsumen pada saat obat telah berada di pasaran serta untuk mengantisipasi terjadinya kesalahan di masa depan. PT. Mahakam Beta Farma melakukan dokumentasi terhadap spesifikasi, prosedur kerja, metode atau instruksi, pengoperasian alat, proses kalibrasi alat dan proses validasi dan kualifikasi.



66



Dokumentasi dilakukan pada setiap tahap produksi secara lengkap dan terperinci mulai dari penerimaan bahan awal, proses penimbangan hingga pengemasan. Proses pengoperasian dan pembersihan mesin, proses pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi hingga produk yang siap didistribusikan juga didokumentasikan dengan baik. Semua dokumen dikelola dengan baik dan dikendalikan dan merupakan salah satu tugas dari QA Departemen. Pendistribusian dokumen dikontrol dengan melakukan distribusi dokumen sesuai dengan daftar pendistribusian dokumen. Dengan adanya daftar pendistribusian dokumen tersebut apabila terdapat revisi, dokumen yang didistribusikan dapat langsung diketahui dan diambil dokumen yang lama sebelum direvisi serta langsung diberikan dokumen yang telah direvisi. Dokumen yang direvisi diberi keterangan tertentu dan dokumen lama disimpan. Selain itu, dokumen yang akan dimusnahkan harus mendapat persetujuan dari QA Departemen dan bagian-bagian lain yang terkait dengan dokumen tersebut.



I. KUALIFIKASI dan VALIDASI Menurut CPOB, aspek terakhir yang perlu diterapkan oleh industri farmasi adalah kualifikasi dan validasi. Aspek tersebut sudah diterapkan oleh PT. Mahakam Beta Farma untuk menjamin dan memastikan mutu dari produk obat yang akan di produksi. Kualifikasi dan validasi di PT. Mahakam Beta Farma memiliki divisi tersendiri yaitu Departemen Validasi yang dipimpin oleh



Validation Assistant Manager dan



departemen ini bertanggung jawab langsung kepada Head of Quality. Bagian ini, memiliki fungsi dan tanggung jawab dalam hal validasi proses, validasi pembersihan, kualifikasi desain, kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional, kualifikasi kinerja, dan kalibrasi, serta pekerjaan lain terkait kualifikasi dan validasi seperti studi waktu simpan produk antara dan ruahan, mapping gudang, dan semua disusun dalam suatu Rencana Induk Validasi (RIV). RIV merupakan dokumen yang merangkum seluruh



67



kegiatan yang akan di validasi, dikualifikasi, dan dikalibrasi, format dokumen, rencana dan jadwal pelaksanaan yang pada dasarnya RIV mengacu kepada prinsip CPOB. Validasi proses di PT. Mahakam Beta Farma dilaksanakan terhadap seluruh produk yang diproduksi oleh PT. Mahakam Beta Farma. Validasi proses dilakukan dengan menelusuri alur suatu proses produksi dan memastikan tahap kritis proses produksi dari awal penimbangan bahan baku sampai dengan pengemasan dilakukan dengan benar. Secara umum validasi proses di PT. Mahakam Beta Farma sudah memenuhi ketentuan CPOB, dalam ketentuan tersebut validasi proses meliputi validasi prospektif, validasi proses konkuren, dan validasi proses retrospektif. Validasi prospektif merupakan validasi yang dilakukan terhadap proses pembuatan produk baru. Pada proses pembuatan produk baru dapat mengalami perubahan yang dapat berakibat terhadap karakteristik produk sebelum produk tersebut didistribusikan atau dipasarkan. Perubahan yang terjadi ini dipantau selama proses validasi prospektif. Validasi prospektif menyajikan bukti terdokumentasi bahwa suatu proses, prosedur, kegiatan, sistem, peralatan atau mekanisme yang digunakan dalam pembuatan obat sesuai dengan tujuannya. Validasi konkuren merupakan validasi yang dilakukan sambil melakukan produksi rutin untuk dijual. Jika ada perubahan, baik dari segi sumber bahan baku serta mesin yang digunakan, dilakukan jenis validasi ini untuk membuktikan ketangguhan prosesnya berdasarkan parameter validasi yang diujikan. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus didokumentasikan dan disetujui oleh personil yang berwenang. Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren adalah sama seperti yang disebutkan dalam dokumentasi validasi prospektif. Fasilitas, peralatan dan metode analisa yang digunakan harus sudah tervalidasi dan terkualifikasi sebelumnya. Pada pelaksanaan validasi prospektif dan konkuren sendiri memerlukan tiga bets yang memenuhi syarat hasil validasi secara berturut-turut. Validasi retrospektif merupakan validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan yang dilaksanakan berdasarkan data pembuatan, pengujian dan



68



pengawasan data bets yang dikumpulkan. Validasi retrospektif hanya dapat diterima untuk proses yang telah tertata dengan baik dan akan tidak sesuai ketika telah terjadi perubahan dalam komposisi produk, prosedur operasi atau peralatan. Validasi proses tersebut harus berdasarkan riwayat produk, yang disertai protokol spesifik dan laporan hasil pengkajian data yang memuat kesimpulan dan suatu rekomendasi. Validasi pembersihan di PT. Mahakam Beta Farma digunakan untuk membersihkan alat/fasilitas produksi, saat ini selain mengacu kepada ketentuan CPOB juga sudah mengacu pada standar GMP terbaru dari organisasi internasional PICS yang menitikberatkan pada ketentuan MACO berdasarkan evaluasi toksisitas residu. Kualifikasi adalah proses pemastian bahwa sistem, bangunan, peralatan akan memenuhi kriteria yang ditetapkan. Seluruh kegiatan validasi di industri farmasi diawali dengan pelaksanaan program kualifikasi ini. Kualifikasi bertujuan untuk menjamin mesin, peralatan, fasilitas suatu ruangan memenuhi spesifikasi dan kinerja operasional yang diinginkan terutama dalam menghasilkan mutu yang baik. Kegiatan kualifikasi mencakup: a. Kualifikasi Desain / Design Qualification (DQ) Kualifikasi desain yaitu suatu tindakan yang terdokumentasi untuk memastikan bahwa desain dari fasilitas, system, dan peralatan sesuai dengan tujuan yang diinginakan. b. Kualifikasi Instalasi / Installation Qualification (IQ) Kualifikasi instalasi yaitu suatu tindakan yang terdokumentasi untuk memastikan bahwa alat atau instrument telah dipasang sesuai dengan desain dari spesifikasi instalasi alat tersebut. c. Kualifikasi Operasional / Operational Qualification (OQ) Kualifikasi operasional yaitu suatu tindakan yang terdokumentasi untuk memastikan bahwa alat atau instrument tersebut telah dapat beroperasi sesuai spesifikasinya. d. Kualifikasi Kinerja / Performance Qualification (PQ)



69



Kualifikasi kinerja yaitu suatu tindakan yang terdokumentasi untuk memastikan kinerja dari alat tersebut telah menghasilkan produk atau keluaran (output) lain secara konsisten sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan.



J. UTILITAS 1. Pengelolaan Limbah Cair Tabel IV.3. Jenis Limbah yang Diolah di Unit Pengolahan Asal Limbah Jenis Limbah Produksi Tablet



Sisa air cucian produksi tablet



Produksi Filling



Limbah BOK, limbah Betadine Hygine, Limbah Betadine Solution, Limbah Betadine Ointment, Limbah Betadine Sabun cair



Produksi Mixing



Sisa air cucian tanki mixing BOK, Betadine Hygine, Betadine Solution, Betadine Sabun Cair



Prosedur a. Ketentuan Umum Pengelolaan 1) Seluruh limbah cair yang dihasilkan dari kegiatan PT. MBF, baik dari kegiatan produksi maupun non-produksi yang akan dibuang ke lingkungan harus memenuhi baku mutu yang ditetapkan. 2) Bila masih terdapat limbah cair yang dibuang langsung ke saluran air hujan, maka harus diupayakan untuk mengolah limbah tersebut terlebih dahulu dengan memenuhi baku mutu yang berlaku. b. Proses Koagulasi dan Flokulasi Proses koagulasi dan flokulasi dilakukan di bak equalisasi. Sebelum proses dimulai harus dipastikan tersedia larutan koagulan, caustic soda dan polimer. Proses koagulasi terjadi pada pH 6,5 – 7,0 dengan menambahkan larutan koagulan dan caustic soda sebagai pH adjuster dengan pengadukan lambat, sedangkan proses flokulasi terjadi setelah proses koagulasi dengan penambahan polimer dan pengadukan lambat.



70



c. Proses Sedimentasi Bertujuan untuk memisahkan flok-flok yang terbentuk dari proses koagulasi dan flokulasi. Proses sedimentasi ini terjadi pada bak sedimentasi. d. Proses Anaerob dan Proses Aerob Perbedaan utama dari pengolahan secara aerob dan anaerob terletak pada kondisi lingkungannya. Pada pengolahan secara aerob, kehadiran oksigen mutlak diperlukan untuk metabolisme bakteri, sementara pada kondisi anaerob sebaliknya. 1) Temperatur Pada proses anaerob, diperlukan temperatur yang lebih tinggi untuk mencapai laju reaksi yang diperlukan. Pada proses anaerob, penambahan temperatur dapat dilakukan dengan memanfaatkan panas dari gas methane yang merupakan by-product proses anaerob itu sendiri. 2) pH dan Alkalinitas Proses aerob bekerja paling efektif pada kisaran pH 6,5 – 8,5. Pada reactor aerob yang dikenal dengan istilah completely mixes activated sludge (CMAS), terjadi proses netralisasi asam dan basa sehingga biasanya tidak diperlukan bahan kimia selama BOD kurang dari 25 mg/L. e. Produksi Lumpur dan Kebutuhan Nutrien Bagi kebanyakan air limbah, produksi lumpur yang dihasilkan dari pengolahan aerob adalah sebesar 0,5 kg VSS/kg COD tersisihkan. Sementara itu, pada pengolahan anaerob, produksi lumpur adalah sebanyak 0,1 kg VSS/kg COD tersisihkan. Pada pengolahan aerob, konsentrasi nitrogen yang perlu ditambahkan adalah 8-12 persen dan fosfor sebesar 1,5-2,5 persen. Sebagai “rule of thumb”, kebutuhan nutrient pada pengolahan anaerob adalah seperlima dari proses aerob.



71



2. Penanganan Limbah Bahan Berbahaya dan Beracun (B3) Bahan Berbahaya dan Beracun (B3) adalah zat, energi dan / atau komponen lain yang karena sifat, konsentrasi, dan / atau jumlahnya, baik secara langsung maupun tidak langsung, dapat mencemarkan dan / atau merusak lingkungan hidup, dan / atau membahayakan lingkungan hidup, kesehatan, serta kelangsungan hidup manusia dan makhluk hidup lain. Limbah bahan berbahaya dan beracun (limbah B3) adalah sisa suatu usaha dan / atau kegiatan yang mengandung bahan berbahaya dan beracun. Prosedur penanganan limbah B3 sebagai berikut: a. Setiap zat, bahan dan/atau komponen lain yang diidentifikasi sebagai limbah B3 maka harus ditangani sebagaimana penanganan limbah B3. b. Proses serah terima limbah dari departemen penghasil limbah ke departemen ME (Maintenance Engineering) yang menangani limbah, yaitu: 1) Departemen penghasil limbah B3 menyerahkan limbahnya kepada departemen ME dengan mengisi form serah terima limbah. 2) Staff departemen ME Bersama dengan pihak penghasil limbah memeriksa kesesuaian antara dokumen dengan limbah B3 yang diserahkan. Setelah dinyatakan sesuai maka staff departemen ME dan penghasil limbah menandatangani form serah terima limbah. 3) Staff ME menyimpan dan memberi label sesuai dengan karakteristik limbah. Limbah B3 tersebut disimpan di Tempat Penyimpanan Sementara (TPS) B3. 4) Masa simpan limbah B3 di TPS B3 maksimum selama 90 hari. 5) Departemen ME menghubungi pihak ketiga jika penyimpanan limbah B3 sudah mendekati 90 hari atau limbah di TPS B3 sudah penuh. 6) Pihak ketiga yang mengelola dan menangani limbah B3 harus memiliki izin pengelolaan dan penanganan limbah B3 dari Kementerian Lingkungan



72



Hidup sesuai dengan jenis limbah yang dihasilkan. Izin tersebut harus masih berlaku saat penyerahan limbah B3. 7) Kendaraan untuk pengangkutan limbah B3 harus memiliki izin pengangkutan limbah B3 dari Kementerian Perhubungan Direktorat Jenderal Perhubungan Darat. Izin tersebut harus masih berlaku saat melakukan pengangkutan limbah B3. 8) Staff ME atau yang ditunjuk turut menyaksikan pemusnahan limbah yang dilakukan oleh pihak ketiga. 9) Departemen ME akan menerima dokumen (manifest) pemusnahan limbah dari pihak ketiga sebagai bukti resmi bahwa limbah dimusnahkan sesuai aturan yang berlaku.



BAB V TUGAS KHUSUS di PT. MAHAKAM BETA FARMA A. RESEARCH & DEVELOPMENT DEPARTMENT 1. Pengumpulan Studi Literatur Penggolongan dan Bentuk Sediaan dan Parameter Uji Sediaan Tujuan: a. Menetapkan standar penamaan bentuk sediaan farmasi agar selalu konsisten. b. Penelusuran informasi terbaru (terupdate) terkait definisi dan parameter uji bentuk sediaan farmasi dari beberapa sumber kompendia / literatur. Penamaan produk farmasi didasarkan atas permintaan dari bagian BusDev dan juga bentuk sediaannya. Penamaan ini berlaku untuk form trial, label trial produk, label stabilitas, penamaan dalam batch record, dan dokumen terkait lainnya. Pengumpulan studi literatur berdasarkan standard Pharmacopoeia seperti Farmakope Indonesia Edisi III, IV, dan V, USP 40-NF 2017, British Pharmacopoeia 2015, Chinese Pharmacopoeia, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, dan Aulton’s Pharmaceutics. Berikut beberapa bentuk sediaan farmasi yang diproduksi oleh PT.MBF: Tabel V.1 Daftar Bentuk Sediaan di PT. MBF No 1



Bentuk Sediaan



No



Kaplet (15,04 x 7,57 mm); (18,45 x 8,08 mm);



5



(19,09 x 9,56 mm) 2



Bentuk Sediaan Larutan, sirup, suspensi, emulsi Cairan steril: Injeksi, infus



Kapsul No. 0 (21,31 x 7,43 mm); No. 1 (18,20 x 6,73 mm); No. 2 (17,73 x 6,13 mm);



6



Dry syrup, Dry injection



7



Krim, gel, salep



No. 4 (14,14 x 5,23 mm) 3



Tablet 6 mm; 8 mm; 9,55 mm; 13,66 mm



73



74



Dari hasil pengumpulan data terbaru yang telah dikumpulkan, kemudian dirangkum dalam satu dokumen Bentuk Sediaan Farmasi dan Parameter Uji. Selain itu, ditambahkan terkait ruang lingkup dan produk-produk yang diproduksi oleh PT. MBF.



2. Pengembangan Formula Sediaan Diagro Sirup Tujuan: a. Mengganti bahan tambahan pengawet golongan Paraben (metil paraben (nipagin) dan propil paraben (nipasol) dalam formula Diagro Sirup. b. Membuat formula yang rasional, tepat, stabil dalam penyimpanan, dan mudah dalam pengerjaannya dengan biaya yang rendah. Dasar Pengembangan: a. EU Food Safety Agency (EFSA) Scientific Committee Reports, Mei 2010 yang menyatakan bahwa penggunaan propil paraben sebagai pengawet dalam sediaan oral tidak direkomendasikan. b. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia No. 36 Tahun 2013 tentang Batas Maksimum Pengunaan Bahan Tambahan Pangan Pengawet. Dalam peraturan ini tidak tercantum propil paraben sebagai bahan tambahan pengawet yang diizinkan. c. Surat Edaran Nomor HK. 04.4.42.421.10.16.1889 tahun 2016 tentang Pengawet Propil Para-Hidroksibenzoat dalam Obat Tradisional. Dalam surat ini tercantum bahwa pengawet propil paraben tidak digunakan pada penggunaan oral. Terkait adanya peraturan pemerintah tersebut yang mengharuskan adanya perubahan dan reformulasi untuk mempermudah proses produksi, dilakukan pengembangan formula eksisting dari sediaan Diagro Sirup di R&D. Pengembangan dilakukan berdasarkan skala laboratorium dengan standard untuk sediaan cair yakni 100-500 mL.



75



Diagro Sirup merupakan sediaan suplemen mineral yang mengandung bahan aktif Zinc Sulphate Monohydrate 54,89 mg yang setara dengan Zinc 20,00 mg. Zinc Sulphate Monohydrate berfungsi sebagai pelengkap ORS (Oral Rehydration Salts) yang diperlukan untuk pengganti cairan tubuh dan pencegahan dehidrasi pada anak. Zinc merupakan mikronutrien penting untuk kesehatan, pertumbuhan, dan pemeliharaan sistem imun tubuh pada anak. Diare menyebabkan hilangnya Zinc dari tubuh dalam jumlah besar, oleh karena itu diperlukan pergantian Zinc untuk memulihkan dan menjaga kesehatan anak. Pemberian obat ini selama dan setelah serangan diare akut dapat menurunkan durasi dan tingkat keparahan diare, selain itu juga menurunkan kemungkinan timbulnya serangan diare pada 2-3 bulan berikutnya. Dalam komposisi formula bahan baku Diagro Sirup, bahan pengawet yang digunakan adalah kombinasi paraben, yakni nipagin dan nipasol. Golongan paraben sebagai pengawet / antimikroba bekerja pada membran permeabilitas dengan menghambat sintesis komponen sel esensial dari mikroba yang menyebabkan sel tersebut mati. Tetapi, terdapat beberapa kasus terkait penggunaan paraben secara oral yang dapat menyebabkan kanker dan mempengaruhi sistem reproduksi laki-laki seperti yang dilansir pada Tokyo Metropolitan Research Laboratory of Public Health pada tahun 2010. Untuk mengganti pengawet golongan paraben, dilakukan uji pendahuluan inkompatibilitas terhadap bahan tambahan pengawet lain yang dapat digunakan secara oral, diantaranya kalium sorbat, natrium benzoat, natrium metabisulfit, dan benzil alkohol.



76



Tabel V.2 Hasil Uji Inkompabilitas Zat Aktif dengan Pengawet Bahan Utama Zinc Sulphate Monohydrate 54,89 mg/5mL Bahan Pengawet Kalium



Sorbat



Hasil Uji Inkompatibilitas



Literatur



Terbentuk endapan putih pada hari ke-3



Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th Hal 679



(0,15%) Natrium



Benzoat



(0,1%)



Terbentuk endapan putih pada hari ke-3



Handbook of Pharmaceutical



dan terjadi perubahan bau pada saat



Excipient 6th Hal 627



pencampuran Natrium



Terbentuk endapan putih pada hari ke-3



Excipient 6th Hal 654



Metabisulfit (0,5%) Benzil



Alkohol



(1%)



Handbook of Pharmaceutical



Tidak bercampur (terbentuk 2 lapisan)



Handbook of Pharmaceutical



dan perubahan warna



Excipient 6th Hal 64



Berdasarkan hasil uji inkompatibilitas, menunjukkan bahwa bahan pengawet yang tersedia di R&D memberikan hasil inkompatibel dengan bahan aktif zinc. Untuk mengatasi hal tersebut, dilakukan studi literatur terkait bahan aktif zinc yang mempunyai aktivitas antimikroba, khususnya bentuk garam zinc sulfat. Selain itu, terdapat kompetitor dari Diagro Sirup yakni Supherb Kids Zinci Syrup yang mengklaim bahwa tidak mengandung bahan tambahan pengawet dalam formulanya, sehingga dapat diprediksi bahwa aktivitas antimikroba dalam sediaan dapat berasal dari sifat bahan aktif zinc sulfat. Kemampuan bahan aktif zinc sebagai antimikroba didapat dari beberapa literatur, yakni: 1) Berdasarkan Techinical Evaluation Report Agricultural Analytics Division for the USDA pada tahun 2015, zinc dapat sebagai antimikroba dikarenakan zinc merupakan agen reaktif gugus sulfihidril dan memblok reaksi esensial pada sel mikroba melalui pengikatan pada situs sisi aktif mikroba. 2) Pada penelitian Growth Inhibition of Enteric Pathogens by Zinc Sulfate pada tahun 2004 menyatakan bahwa dalam rentang konsentrasi (1,2 – 1,6)



77



mg/mL, zinc sulfat mampu menghambat semua jenis bakteri Salmonella, bakteri Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, dan Vibrio cholerae. 3) Pada penelitian Formulation and Evaluation of Antibacterial Creams and Gels Containing Metal Ions for Topical Application pada tahun 2016 menyatakan bahwa zinc sulfat memiliki aktivitas antimikroba terhadap Candida albicans dan Staphylococcus aureus. 4) Menurut Handbook of Preservatives tahun 2009, zinc sulfate termasuk ke dalam bahan pengawet yang dapat ditambahkan ke dalam produk farmasetika. Dalam formula sirup ini, konsentrasi zinc sulphate yang digunakan adalah 10,9780 mg/mL, menunjukkan (6,10 - 9,15) kali lebih besar konsentrasi inhibisi terhadap pertumbuhan mikroba. Berdasarkan hasil studi literatur tersebut, dikembangkan 3 (tiga) formula Diagro Sirup yang terdiri dari: Tabel V.3 Formula Diagro Sirup Formula



Keterangan



RD/H17/F03-T00-T00



Tanpa penambahan bahan pengawet



RD/H17/F04-T00-T00



Menambahkan Gliserin 28,0%



RD/H17/F05-T00-T00



Menambahkan Propilen glikol 25,0%



Untuk pengujian tahap trial skala laboratorium dan spesifikasi produk jadi Diagro Sirup menurut USP 40-NF tahun 2017 dan standard internal PT. MBF sebagai berikut: Tabel V.4 Spesifikasi Produk Jadi Diagro Sirup Parameter Pengujian Sediaan Cair Pemerian



Persyaratan Cairan agak kental, tidak berwarna, berbau khas anggur, dan rasa manis



pH



2,5 – 4,5



Bobot Jenis



1,18 – 1,24



Viskositas



150 – 350 cPs



Kadar ZnSO4. H2O (titrasi kompleksometri)



(90,0 – 110,0) %



78



Berikut adalah hasil pemeriksaan Diagro Sirup yang diperoleh: Tabel V.5 Data Hasil Pemeriksaan Diagro Sirup Nomor



Penambahan



Formula



Bahan



Hasil Uji Parameter Fisik dan Kadar Pemerian



Bobot Jenis



pH



Viskositas



Kadar



F03



Tanpa pengawet



Sesuai



1,21



3,13



274,0



99,43 %



F04



Gliserin



Rasa kelat



1,20



3,10



285,0



91,60 %



F05



Propilen Glikol



Sesuai



1,16



3,30



250,0



95,85 %



Dari hasil pemeriksaan yang diperoleh menunjukkan formula F03 memenuhi persyaratan spesifikasi produk jadi dibandingkan dengan formula F04 dan F05 dalam pengujian trial skala laboratorium. Setelah memenuhi persyaratan parameter spesifikasi skala laboratorium, pengujian dilanjutkan untuk formula F03, yakni pengujian efektivitas pengawet untuk menunjukkan efektivitas pengawet dalam sediaan Diagro Sirup yang diproduksi dengan bahan pembawa air dan termasuk sediaan dosis ganda, sehingga memerlukan uji efektivitas ini untuk mencegah terjadinya pertumbuhan dan ketidakstabilan sediaan Diagro Sirup. Pengujian efektivitas pengawet dilakukan selama 28 hari, dan untuk hasilnya terus dilakukan tindak lanjut ke bagian formulator R&D.



B. QUALITY CONTROL DEPARTMENT 1. Kualifikasi dan Kesiapan Laboratorium Mikrobiologi Quality Control di Fasilitas Cephalosporine Quality Control merupakan bagian dari GMP (Good Manufacturing Practice) yang berfokus pada pengambilan sampel, pengujian dan spesifikasi, disertai dukungan organisasi, dokumentasi dan prosedur yang disetujui untuk menjamin bahwa pengujian yang relevan dan dibutuhkan telah dilakukan serta bahan/ produk tidak akan diluluskan untuk dijual secara komersial bila mutunya belum dipastikan. Quality Control membutuhkan suatu wadah pendukung untuk



79



merealisasikan pelaksanaan pengujian sampel. Oleh karena itu, dibutuhkan ruangan Laboratorium Quality Control yang terdiri dari Laboratorium Kimia dan Mikrobiologi khusus departemen QC sebagai tempat dilakukannya pengujian mutu terhadap sampel. Berikut ini merupakan denah Laboratorium Mikrobiologi di fasilitas Cephalosporine.



Gambar VI.1. Denah Laboratorium Mikrobiologi di Fasilitas Cephalosporine



Persyaratan dasar yang telah dipenuhi laboratorium Quality Control Mikrobiologi cephalosporine, diantaranya: a. Fasilitas yang sesuai, personil yang telah melakukan pelatihan, prosedur yang telah disetujui untuk sampling, inspeksi dan pengujian bahan baku, bahan kemas, intermediete product, produk ruahan, produk jadi yang sesuai dan pemantauan lingkungan sebagai tujuan dari GMP. b. Laboratorium QC terpisah dari area produksi untuk mengendalikan secara biologi, mikrobiologi dan radioisotop. c. Laboratorium dirancang agar sesuai dengan kegiatan yang akan dilakukan didalamnya. Telah tersedia ruang yang cukup sehingga menghindari kontaminasi silang dan pencampuran. Terdapat ruang penyimpanan dokumen.



80



d. Terdapat ruang terpisah yang melindungi instrumen yang sensitif terhadap kelembaban, getaran, gangguan listrik, dan lain-lain. e. Laboratorium fisika-kima, mikrobiologi terpisah karena aktivitas pengujian, bahan dan peralatan berbeda. f. Desain laboratorium mempertimbangkan area dengan kelas kebersihan sesuai kegiatan dan kritikalitas produk. Keselamatan analis dijaga dengan menyediakan Biological Safety Cabinet (BSC) dalam penanganan bakteri patogen.



Kualifikasi merupakan tindakan pembuktian yang terdokumentasi dengan cara yang sesuai untuk membuktikan bahwa mesin, peralatan, sistem, personil, bangunan dan fasilitas memenuhi spesifikasi yang dipersyaratkan, konsisten dan reprodusibel. Kualifikasi Laboratorium Mikrobiologi Quality Control diawali dengan kualifikasi terhadap bangunan dan fasilitas sesudah konstruksi bangunan sudah selesai,kemudian dilanjutkan kualifikasi terhadap sistem penunjang kritis (HVAC, sistem pengolahan air dan sistem compressed air), lalu dilakukan kualifikasi atau kalibrasi terhadap peralatan (equipment) dan mesin hingga kualifikasi personil (Sumber Daya Manusia) yang melakukan kegiatan analisis di Laboratorium Mikrobiologi. Kelengkapan sarana pendukung, seperti media, bakteri, reagen (pewarnaan gram dan lain-lain), peralatan (equipment) hingga dokumen pendukung seperti Instruksi kerja (standar prosedur operasional), prosedur tetap juga harus tersedia lengkap untuk pelaksanaan kegiatan Laboratorium Mikrobiologi Quality Control. Seluruh pelaksanaan kualifikasi hanya dilakukan oleh personil yang telah memahami penerapan CPOB dengan baik dan mendapatkan pelatihan (training) yang memadai. a. Kualifikasi Terhadap Bangunan dan Fasilitas Dilakukan dengan cara memeriksa bangunan dan fasilitas sesuai persyaratan CPOB. Kualifikasi ini dilakukan sebelum kualifikasi sistem



81



penunjang kritis untuk membuktikan bahwa tidak ada pengaruh dari konstruksi bangunan. Bangunan dan fasilitas harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Daftar periksa kualifikasi bangunan dan fasilitas Area Laboratorium Mikrobiologi di fasilitas Cephalosporine sesuai Form Prosedur Tetap “Kualifikasi bangunan dan Fasilitas” No. FPT/VAL/036.



Tabel V.6 Daftar Periksa Kualifikasi Bangunan dan Fasilitas di Laboratorium Mikrobiologi di fasilitas Cephalosporine No.



Pintu 1 2 3 4 5 6 7 8 Dinding 1 2 3



Persyaratan



Keterangan Memenuhi Tidak Memenuhi Syarat Syarat



Sambungan antara pintu dan dinding bebas retak Antara pintu dan dinding tidak ada sambungan terbuka Pintu dan kaca pintu tidak ada sambungan terbuka Kaca pintu bebas retak Pintu tertutup rapat Gagang pintu berfungsi dengan baik Pintu mudah untuk dibuka dan ditutup kembali Pintu mudah dibersihkan



√



-



√



-



√ √ √ √ √ √



-



Permukaan dinding halus Dinding bebas retak dan sambungan terbuka Dinding mudah dibersihkan



√ √ √



-



Permukaan lantai halus Lantai dicat menggunakan epoksi Lantai bebas retak dan sambungan terbuka Lantai mudah dibersihkan Sudut antara dinding dan lantai berbentuk lengkungan



√ √ √ √



-



Lantai 1 2 3 4 5



√



82



Keterangan No. Pipa 1 2 3



Persyaratan



Pipa tidak menempel pada dinding Pipa digantung dengan menggunakan siku-siku Pipa mudah dibersihkan



Memenuhi Syarat



Tidak Memenuhi Syarat



√ √ √



Keterangan



No.



Persyaratan



Memenuhi Syarat



Tidak Memenuhi Syarat



√



-



√



-



√ √



-



√ √ √ √ √ √



-



√ √ √ √



-



√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √



√ √ -



Lampu



1 2



Lampu rata dengan langit-langit Lampu berfungsi dengan baik dan memberikan penerangan yang cukup



Listrik



1 2



Stop kontak listrik rata dengan permukaan Stop kontak listrik mudah dibersihkan Sistem Tata Udara Sudah tersedia Supply udara ke autoclave 1 Supply udara mudah dibersihkan 2 Sudah tersedia supply grill udara 3 Supply grill udara mudah dibersihkan 4 Sudah tersedia exhaust udara/ return grill 5 Exhaust udara/ return grill mudah dibersihkan 11 Water System 13 Sudah tersedia keran tap water 14 Keran tap water berfungsi dengan baik 15 Terdapat penadaan air yang digunakan pada keran 16 Terdapat penandaan pada pipa Fasilitas lain-lain 1 Sudah tersedia meja dan kursi 2 Meja dan kursi terbuat dari bahan tahan karat 3 Meja dan kursi mudah dibersihkan 4 Sudah tersedia rak penyimpanan 5 Rak mudah dibersihkan 6 Rak mudah dibersihkan 7 Sudah tersedia lemari penyimpanan peralatan 8 Lemari terbuat dari bahan yang tahan karat 9 Lemari mudah dibersihkan 10 Kunci lemari tersedia dan berfungsi dengan baik 11 Sudah tersedia timbangan 12 Sudah tersedia meja untuk timbangan 13 Meja timbangan mudah dibersihkan 14 Sudah tersedia telepon atau interkom 15 Telepon atau interkom berfungsi dengan baik 16 Sudah tersedia sink 17 Sink terbuat dari bahan tahan karat 18 Sink berfungsi dengan baik 19 Sudah tersedia wastafel 20 Wastafel berfungsi dengan baik 21 Sudah tersedia smoke detector/ heat detector



83



22 23



Sudah tersedia pintu emergency exit Terdapat penandaan pada pintu emergency exit



-



√ √



Hasil pemeriksaan kualifikasi bangunan dan fasilitas menunjukkan bahwa bangunan dan fasilitas telah qualified untuk digunakan karena telah memenuhi persyaratan CPOB. Bangunan dan fasilitas telah didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan dirawat sedemikian rupa sehingga mendapat perlindungan maksimal dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuknya hewan (terdapat alat pengendali hama). Tenaga listrik lampu penerangan, suhu, kelembaban dan ventilasi sudah diatur sedemikian rupa sehingga tidak menimbulkan dampak merugikan selama proses. Hanya beberapa peralatan non-critical seperti lemari penyimpanan, tanda emergency exit dan refrigerator untuk mikroorganisme sedang dalam proses pemesanan. b. Kualifikasi Terhadap Sistem Penunjang Kritis Dilakukan terhadap sistem (gabungan unit-unit): HVAC (Heating Ventilating Air Conditioning), Sistem pengolahan air (Purified Water dan Water for Injection (steril)) dan Compressed Air (Sistem udara bertekanan) Laboratorium Mikrobiologi di fasilitas Cephalosporine. Kualifikasi dilakukan pada kondisi at rest dan setelah peralatan, mesin, sarana, atau ruangan telah disanitasi dan dikalibrasi (peralatan dan mesin). Kondisi at rest merupakan kondisi dimana fasilitas telah terpasang dan beroperasi, lengkap dengan peralatan tetapi tidak ada personil yang bekerja. Parameter kritis yang dikualifikasi (menggunakan alat pengukur tertentu), diantaranya: 1) Suhu dan Rh Dicatat menggunakan Datalogger yang telah dikalibrasi. 2) Partikel Udara Dihitung dengan menggunakan alat Particle counter dikalibrasi.



yang telah



84



3) Pemeriksaan Batas Mikroba Dilakukan dengan 3 macam metode pengambilan sampel, yaitu: a) Metode Active Air Sampling Pada pemantauan secara air sampler bertujuan untuk melihat kualitas udara dalam ruangan saat kondisi at rest, dimana udara dihisap sebanyak 1000 L dan dilakukan pengujian kualitas udara tersebut. b) Metode Contact Plate (Cawan Kontak) Pada pengujian contact plate (cawan kontak), analis melakukan kontak/ menempelkan cawan kepada pekerja, lingkungan, fasilitas, mesin dan lain-lain. uji ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas pembersihan/ sanitasi dalam mengurangi jumlah mikroba. c) Metode Settle Plate (Cawan Papar) Dilakukan selama proses kerja berlangsung dengan cara pemaparan cawan petri selama maksimal 4 jam di lokasi sesuai/ setara ketinggian area kerja personil sehingga dapat mencerminkan/ menggambarkan kondisi nyata hygiene personal area/ lingkungan kerja. 4) Perbedaan Tekanan Antar Ruang (Differential pressure) Menggunakan alat VelociCalc terkalibrasi. 5) Kecepatan Aliran Udara (Airflow rate) Pengukuran kecepatan aliran udara dilakukan dengan menggunakan alat Anemometer terkalibrasi. Hasil harus memenuhi spesifikasi sesuai dengan design atau sistem HVAC. Spesifikasi kecepatan aliran udara yaitu 0,360,54 m/detik. 6) Pola Aliran Udara (Airflow pattern) Penentuan pola aliran menggunakan alat Smoke Generator. Spesifikasi pola aliran udara berbeda untuk masing-masing kelas kebersihan.



85



7) Recovery Time Pengukuran recovery time menggunakan alat Particle Counter terkalibrasi. Recovery time untuk ruangan kelas A, B, C, D, E, merupakan waktu pemulihan yang dibutuhkan dari posisi off ke on dan waktu pemulihan yang dibutuhkan antar proses. 8) Pertukaran Udara (Airchange rate) Pengukuran pertukaran udara pada tiap supply menggunakan alat Balometer terkalibrasi. 9) HEPA (High Efficiency Particulate Air) Integrity Test HEPA Integrity Test dilakukan menggunakan alat Photometer terkalibrasi dan dilakukan pada setiap HEPA yang terpasang pada sistem HVAC, LAF dan Down Flow Booth. Spesifikasi integrity test memenuhi efisiensi dari kelas HEPA Filter yang digunakan dan tidak ada kebocoran pada filter. PT. Mahakam Beta Farma (Cephalosporine Plant) telah menerapkan CPOB secara konsisten, terutama dalam hubungannya dengan potensi pencemaran silang terhadap produk dan potensi pencemaran terhadap lingkungan sekitar. Konsep desain sistem HVAC diterapkan dalam upaya memenuhi persyaratan regulasi CPOB sehingga akan menghasikan output yang memenuhi spesifikasi persyaratan, konsisten dan reprodusibel (keterulangan hasil). Desain HVAC dibuat sedemikian rupa untuk melakukan pencegahan terahdap potensi cemaran/ kontaminasi eksternal (dari area sekitar gedung)



dan



internal.



Terhadap



pencegahan



kontaminasi



eksternal



dilaksanakan melalui sistem filtrasi yang efektif terhadap udara yang dipasok ke dalam area laboratorium mikrobiologi cephalosporine melalui sisem HVAC yang dilengkapi dengan filtrasi bertahap: Pre-Filter (efisensi 30-35%), Medium Filter (Efisiensi 90%) dan HEPA Filter (efisiensi sesuai kelas kebersihan kelas A, B, C, D dan E). Pada pencegahan kontaminasi internal dilakukan dengan desain tata udara melalui konsep “pelarutan dan



86



pembilasan” (air dilution & flushing) didalam ruangan atau dengan perpindahan aliran udara. Untuk kelas A dan B, metode arah aliran udara laminar digunakan, sedangkan arah aliran udara turbulen diaplikasikan pada area kelas C dan D. Selain itu, variasi kelas kebersihan memerlukan nilai pertukaran udara dalam ruang yang berbeda untuk mencapai kelas kebersihan yang diharapkan sesuai spesifikasi persyaratan. Pada pencegahan terhadap potensi kontaminasi ke area sekitar (Containmnet concept), dilakukan dengan aplikasi system airlock antar sistem tata udara terpisah untuk mencegah udara yang “terkontaminasi” berpindah ke area sekitarnya. Konsep tekanan udara “gelembung” (Bubble Concept) diterapkan di Fasilitas Cephalosporine Plant PT. Mahakam Beta Farma untuk area yang berbatasan antara area produksi dengan area non produksi sehingga proses isolasi/ pengukungan dapat dilakukan sehingga tidak terjadi pola aliran udara dari area produksi ke area luar yang berpotensi mencemari lingkungan, menggunakan final filter H14 (effisiensi 99,995%). Selain itu, setiap pass box yang dipasang menggunakan sistem pass box dinamis dilengkapi dengan HEPA Filter, sehingga diharapkan potensi pencemaran selama perpindahan material yang melalui pass box dapat dihilangkan. Sistem ventilasi udara yang di ekstrak keluar (exhaust system) di desain melalui tahapan filtrasi Pre Filter, Medium Filter, dan HEPA Filter, sehingga udara yang dibuang keluar telah disaring oleh filter untuk menghindari terjadinya pencemaran terhadap area sekitar. Sistem pengolahan air yang terdiri dari Purified Water dan Water for Injection di fasilitas Laboratorium Mikrobiologi Cephalosporine PT. Mahakam Beta Farma dilakukan l dengan tujuan untuk memastikan bahwa sistem pengolahan air yang terpasang mampu secara konsisten menghasilkan kualitas Purified Water dan Water for Injection yang memenuhi persyaratan spesifikasi secara kimia, fisika dan mikrobiologi. Terdapat 3 fase berurutan



87



untuk kualifikasi air: fase 1 dilakukan selama 14 hari, kemudian setelah memenuhi persyaratan dilanjutkan fase II selama 14 hari, dan setelah memenuhi syarat dapat dilanjutkan ke fase 3 selama 365 hari. Kualifikasi sistem pengolahan air saat ini sudah memasuki tahap fase 3. Pada ketiga fase ini, dilakukan pemeriksaan secara fisika, kimia dan mikrobiologi setiap hari pada fase I dan II serta setiap 1 kali seminggu selama 365 hari pada fase III sesuai prosedur pemeriksaan Purified Water dan Water for Injection berdasarkan titik sampling yang telah ditetapkan. Sampel air akan diperiksa oleh Quality control dan dilakukan pengecekan hasil kesesuaian dengan parameter spesifikasi pengujian yang terdiri dari: pemerian, pH, konduktivitas, Total Organic Carbon, Total Plate Count, Identifikasi mikroba uji dan uji endotoksin (untuk sampel Water for Injection). Pada sistem udara bertekanan, telah dilakukan kualifikasi dan hasilnya telah memenuhi persyaratan parameter kualifikasi. Terdapat 4 parameter pemeriksaan sistem udara tekan: 1) Moisture Content (kelembaban) dengan persyaratan baik penggunaan steril maupun non steril yatu ≤2,5 g/kg. 2) Kandungan Oli (Oil Content) dengan persyaratan kandungan oli sebesar ≤ 0,5 mg/m3. 3) Jumlah maksimum partikel yang diperbolehkan 4) Pemeriksaan bilangan mikrobiologi. c. Penyediaan Peralatan (Equipment), Mesin, serta Sarana Setelah kualifikasi terhadap bangunan dan fasilitas serta sistem penunjang kritis maka dilakukan penyediaan peralatan (equipment) dan mesin serta sarana yang dibutuhkan untuk keberlangsungan aktivitas di Laboratorium Mikrobiologi Cephalosporine. Alur persiapan diawali dengan pemesanan pengadaan peralatan, mesin atau sarana penunjang yang dibutuhkan oleh PT. Mahakam Beta Farma. Pemesanan disertai dengan dokumen URS (User



88



Requirement Specification) yang mencakup kriteria-kriteria peralatan, mesin atau sarana penunjang yang dibutuhkan. URS ini disetujui terlebih dahulu oleh pihak-pihak terkait kemudian dapat ditindaklanjuti oleh penanggung jawab pengadaan ke beberapa vendor / supplier terkait. Vendor akan melakukan review terhadap dokumen URS dan memberikan respon kepada pemohon. Dari tanggapan berbagai vendor akan dipilih vendor yang paling mampu memenuhi URS dan sesuai kriteria dari GMP (Good Manufacturing Practice). Setelah disetujui maka dilakukan pemesanan dan selanjutnya oleh Departemen Validasi akan dilaksanakan kualifikasi peralatan, mesin, sarana penunjang. Tahapan kualifikasi terdiri dari Design Qualification (DQ), Installation Qualification (IQ), Operasional Qualification (OQ) dan Performance Qualification (PQ). d. Kualifikasi Personil Dilakukan setelah dokumen pendukung (instruksi kerja dan prosedur tetap) telah tersedia. Saat ini beberapa Instruksi Kerja dan Prosedur Tetap telah direvisi dan dibuat. Revisi SOP dan Prosedur Tetap dilakukan dengan cara pengajuan persetujuan Change Request (CR) mengenai perubahan yang akan dilakukan kepada Quality Assurance setelah persetujuan QC Manager. Setelah Change Request disetujui dan diperoleh nomor CR maka dilakukan realisasi revisi SOP atau prosedur tetap oleh Departemen Quality Control. Hasil revisi ditandatangani oleh QC Supervisor sebagai penyusun, kemudian disetujui QC Manager dan diajukan kepada QA Manager untuk disetujui dan didistribusikan. Kemudian dilakukan sosialisasi dan pelatihan (training) oleh Instructor Training terhadap analis atau operator atau orang yang terlibat dalam kegiatan terkait. Jadwal pelatihan telah dibuat. Training dilakukan untuk membuktikan kompetensi personil yang mengerjakan suatu kegiatan (pemakaian alat/ mesin, pengujian analisa mikrobiologi dan lain-lain) sesuai job desk personil tersebut. Training personil dikualifikasi dari segi



89



pengetahuan dan keterampilan yang kemudian dinilai melalui Training Assesment (terkait CPOB), kemudian didokumentasikan melalui training record. 2. Kualifikasi



dan



Kesiapan



Laboratorium



Quality



Control



di



Fasilitas



Cephalosporine a. Laboratorium Quality Control Laboratorium Quality Control merupakan sarana penunjang dasar yang diperlukan oleh Departemen Quality Control untuk melakukan pengujian segala aspek yang berkaitan dengan mutu produk. Suatu laboratorium Quality Control yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut: 1) Area Laboratorium Quality Control harus terpisah dari area produksi. Hal ini dimaksudkan agar laboratorium dapat terhindar dari cemaran mikroorganisme biologis dan radiasi radioisotop. 2) Area laboratorium Quality Control harus didesain sedemikian mungkin disesuaikan dengan segala aktifitas yang dilakukan di dalamnya. Harus tersedia ruangan yang cukup untuk menghindari terjadinya mix – up dan cross – contamination. selain itu juga harus tersedia ruang penyimpanan yang cukup dan sesua dengan tiap – tiap sampel dan catatan yang akan disimpan. 3) Harus disediakan ruangan khusus untuk menyimpan instrument yang sensitif. Hal ini dimaksudkan untuk melindungi instrument dari getaran, gangguan listrik dan kelembaban. 4) Terdapat beberapa persyaratan khusus yang diperlukan oleh suatu laboratorium dalam menangani sampel tertentu seperti sampel yang mengandung produk biologi atau radioaktif. b. Kualifikasi Sistem Penunjang Kritis Pada Laboratorium Quality Control sistem penunjang kritis yang perlu diperhatikan hanya HVAC dan Water System. Untuk HVAC (Heating



90



Ventilating Air Conditioner) parameter kritis yang harus dinilai antara lain suhu dan kelembaban, partikel udara, pemeriksaan batas mikroba, perbedaan tekanan antar ruang, kecepatan aliran udara, pola aliran udara, pertukaran udara, recovery time dan HEPA (High Efficiency Particulate Air) integrity test. jumlah partikel udara. Sementara untuk water system, air yang digunakan di Lab. Quality Contol hanya air dengan kelas purified water. Pasokan air untuk Lab. Quality Control berasal dari lantai 4 dimana air akan diedarkan keseluruh fasilitas Cephalosporine menggunakan sistem looping. Sebelum dapat digunakan, tap water harus melewati beberapa fase untuk menjadi PW (Purified Water). Fase tersebut adalah fase 1 yang berlangsung selama 14 hari berturut – turut dilanjutkan dengan fase 2 selama 14 hari berturut – turut, bila pada fase tersebut kualitas air sudah memenuhi syarat maka pengujian dapat dilanjutkan ke fase 3 yang akan berlangsung selama 365 hari, Dalam masa pengujiaannya, air tidak boleh berhenti dipantau, bila suatu saat ada yang terlupakan untuk memantau maka pengujian harus dimulai dari awal fase 1. Parameter yang dinilai dalam water system antara lain pemerian, pH, konduktivitas dan Total Organic Carbon (TOC). c. Kualifikasi Peralatan Kualifikasi peralatan harus dilakukan terhadap semua alat yang berada di laboratorium Quality Control Cephalosporine baik pada alat yang baru dipesan maupun alat lama yang dipindahkan. Untuk alat baru, kualifikasi instalasi dan operasional akan dilakukan oleh vendor alat sementara untuk alat lama keseluruhan kualifikasi akan dilakukan oleh departemen validasi. Bila peralatan sudah memenuhi keseluruhan kualifikasi (instalasi, operasional dan performa) maka akan dibuatkan instruksi kerja (IK) sebagai pedoman penggunaan alat yang baik dan benar.



91



d. Kualifikasi Personil Kualifikasi personil merupakan tahap terakhir yang harus dilakukan dalam suatu kegiatan kualifikasi. Kualifikasi personil dapat dilakukan dengan memberikan training secara berkala ataupun setiap kali ada perubahan prosedur sehingga dapat dicapai suatu kompetensi personil yang konsisten. Berdasarkan kualifikasi yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa laboratorium Quality Control Cephalosporine telah memenuhi kualifikasi bangunan dengan kesiapan operasional ruangan sebesar 90%.



C. VALIDASI DEPARTMENT 1. Performance Qualification (PQ) untuk Mesin Oven Sterilisasi dan Depirogenasi, Autoclave Sterilisasi dan Destruksi a. Oven Sterilisasi & Depirogenasi Oven bertujuan untuk proses sterilisasi dan depirogenasi terhadap alat-alat yang akan digunakan di laboratorium mikrobiologi di fasilitas cephalosporine. Dalam Protokol Performance Qualification (PQ) untuk oven sterilisasi berisi tentang parameter kritis dan prosedur kerja serta persyaratannya yang mengacu kepada CPOB. Berdasarkan Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (PPOP CPOB) tahun 2014, telah ditentukan bahwa parameter kritis untuk oven diantaranya distribusi panas dalam keadaan kosong, distribusi panas dengan adanya muatan / barang (full loaded) dan penetrasi panas dengan muatan maksimal. Proses sterilisasi dilakukan pada suhu 180oC selama 1 jam, proses sterilisasi bertujuan untuk mensterilkan alat-alat dari mikroorganisme. Proses depirogenasi dilakukan pada suhu 250oC selama 30 menit, proses depirogenasi bertujuan untuk menurunkan pirogen sampai ambang batas yang ditetapkan. Pirogen adalah produk hasil metabolisme dari bakteri yang dapat



92



menyebabkan demam pada manusia. Pada proses sterilisasi dan depirogenasi akan dilakukan beberapa prosedur pengujian, yaitu: 1) Kalibrasi Termokopel Sebelum Kualifikasi Kalibrasi termokopel dilakukan sebelum kualifikasi dengan tujuan untuk memastikan bahwa termokopel dapat memberikan hasil yang sebenarnya. 2) Distribusi Panas dalam Keadaan Kosong Pengujian ini bertujuan untuk mengetahui distribusi panas dalam kondisi kosong dimana pengujian dilakukan dengan menggunakan termokopel yang dikalibrasi, lalu ditempatkan pada titik-titik yang telah ditentukan. Proses sterilisasi dilakukan pada suhu 180oC selama 1 jam dan untuk proses depirogenasi dilakukan pada suhu 250oC selama 30 menit. Termokopel yang digunakan sebanyak 11 buah (rekomendasi 10-12). Prinsip penentuan titik penempatan termokopel, yaitu: a) Terdekat dan terjauh dari sumber panas b) Posisi yang terdekat dan terjauh dari termokopel pada oven. c) Posisi yang menggambarkan distribusi suhu di dalam oven Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, dengan persyaratan yaitu perbedaan antara temperatur yang tertinggi (hottest point) dan temperatur yang terendah (coldest point) selama proses sterilisasi adalah ≤ 5oC. 3) Distribusi Panas dalam Keadaan Muatan Maksimal (Full Loaded) Pengujian ini bertujuan untuk menentukan daerah dengan temperatur terendah (coldest point) pada tiap jenis muatan, untuk proses sterilisasi dilakukan pada suhu 180oC selama 1 jam dengan muatan, yaitu: cawan petri, botol coklat yang disterilkan dan untuk proses depirogenasi dilakukan pada suhu 250oC selama 30 menit dengan muatan, yaitu: botol WFI, Vial, sendok, spatula, pinset, dan lempeng swab. Jumlah termokopel yang digunakan sama dengan pada saat keadaan kosong dan pada titik yang sama, hanya pada kondisi terdapat muatan serta termokopel dimasukkan



93



ke dalam muatan yang akan disterilkan. Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, dengan persyaratan perbedaan antara temperatur tertinggi (hottest point) dengan temperatur terendah (coldest point) adalah ≤ 15oC dan perbedaan temperatur terendah dengan temperatur setting adalah ≤ 2oC. 4) Penetrasi Panas dan Uji Tantang dalam Keadaan Terdapat Muatan (Full Loaded) a) Penetrasi Panas Pengujian ini dilakukan pada suhu 180oC selama 1 jam yang bertujuan untuk memastikan bahwa muatan (cawan petri dan botol coklat) steril dengan menggunakan biological indicator (BI) yaitu bakteri Bacillus subtilis atau sub speciesnya Bacillus atrophaeus. BI ditempatkan berdekatan dengan seluruh termokopel. Pengujian ini dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, dengan persyaratan, yaitu:  Perbedaan antara temperatur tertinggi (hottest point) dan temperatur terendah (coldest point) ≤ 10oC.  Accumulative lethality (Fh) > 40 menit.  Tidak ada pertumbuhan bakteri pada media perbenihan yang ditandai dengan media jernih.  Kontrol positif menunjukkan ada pertumbuhan bakteri pada media perbenihan yang ditandai dengan media keruh.  Kontrol negatif menunjukkan tidak ada pertumbuhan bakteri pada media perbenihan yang ditandai dengan media jernih. b) Uji Tantang Pengujian ini dilakukan pada suhu 250oC selama 30 menit yang bertujuan untuk memastikan bahwa muatan (botol WFI, spatula, sendok, pinset, lempeng swab dapat menurunkan pirogen sampai ambang batas yang telah ditetapkan dengan menggunakan endotoksin



94



challenge. Endotoksin challenge ditempatkan berdekatan dengan seluruh termokopel. Pengujian ini dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, yaitu:  Persyaratan perbedaan antara temperatur tertinggi (hottest point) dan temperatur terendah (coldest point) ≤ 10oC.  Penurunan jumlah endotoksin challenge tidak kurang dari 3log atau 1000 EU pada tiap lokasi.  Kontrol positif endotoksin challenge menunjukkan jumlah minimal 1000 EU.  Kontrol negatif endotoksin challenge tidak menunjukkan adanya endotoksin. 5) Kalibrasi Termokopel Setelah Kualifikasi Kalibrasi termokopel dilakukan setelah kualifikasi dengan tujuan untuk memastikan bahwa termokopel masih memberikan hasil yang sama pada saat sebelum kualifikasi. b. Autoclave Sterilisasi Autoclave sterilisasi bertujuan untuk mensterilisasi alat-alat dan media pertumbuhan mikroba yang akan digunakan di laboratorium mikrobiologi di fasilitas cephalosporine. Dalam Protokol Performance Qualification (PQ) untuk mesin autoclave sterilisasi berisi tentang parameter kritis dan prosedur kerja serta persyaratannya yang mengacu kepada CPOB. Berdasarkan Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (PPOP CPOB) tahun 2014, telah ditentukan bahwa parameter kritis untuk autoclave diantaranya distribusi panas dalam keadaan kosong, distribusi panas dengan adanya muatan / barang (full loaded) dan penetrasi panas dengan muatan maksimal. Proses sterilisasi dilakukan pada suhu 121oC selama 15 menit dimana proses sterilisasi ini bertujuan untuk mensterilisasi alat-alat dan media pertumbuhan mikroba yang akan digunakan.



95



1) Kalibrasi Termokopel Sebelum Kualifikasi Kalibrasi termokopel dilakukan sebelum kualifikasi dengan tujuan untuk memastikan bahwa termokopel dapat memberikan hasil yang sebenarnya. 2) Distribusi Panas dalam Keadaan Kosong Pengujian ini bertujuan untuk mengetahui distribusi panas dalam kondisi kosong, pengujian dilakukan dengan menggunakan termokopel yang dikalibrasi lalu ditempatkan pada titik-titik yang telah ditentukan. Termokopel yang digunakan sebanyak 12 buah (rekomendasi 12). Prinsip penentuan titik yang akan ditempatkan termokopel, yaitu: -



Terdekat dan terjauh dari sumber panas



-



Posisi yang terdekat dan terjauh dari termokopel pada autoclave



-



Posisi yang berdekatan dengan drain.



-



Posisi yang menggambarkan distribusi panas di dalam autoclave



Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali, dengan persyaratan perbedaan antara temperatur yang tertinggi (hottest point) dan temperatur yang terendah (coldest point) selama proses sterilisasi adalah ≤ 5oC. 3) Distribusi Panas dalam Keadaan Terdapat Muatan (Full Loaded) Pengujian ini bertujuan untuk menentukan daerah dengan temperatur terendah (coldest point) pada tiap jenis muatan (botol schott, tabung reaksi, alat filtrasi, mikropipet, tip mikropipet) yang disterilkan. Jumlah termokopel yang digunakan sama dengan pada saat keadaan kosong dan pada titik yang sama, hanya pada kondisi terdapat muatan, termokopel dimasukkan ke dalam muatan yang akan disterilkan. Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, dengan persyaratan perbedaan antara temperatur tertinggi (hottest point) dengan temperatur terendah (coldest point) adalah ≤ 5oC dan temperatur berada diantara 119oC – 124oC selama proses sterilisasi pada tiap termokopel.



96



4) Penetrasi Panas dan Uji Tantang dalam Keadaan Terdapat Muatan (Full Loaded) Pengujian ini bertujuan untuk memastikan bahwa muatan (botol schott, tabung reaksi, alat filtrasi, mikropipet, tip mikropipet) steril dengan menggunakan biological indicator (BI) yaitu bakteri Geobacillus stearothermophillus.



BI



ditempatkan



berdekatan



dengan



seluruh



termokopel. Pengujian ini dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, dengan persyaratan, yaitu:  Temperatur di dalam otoklaf > 121°C tidak boleh kurang dari 12 menit, untuk menjamin bahwa nilai F0 > 12.  Nilai kumulatif F0 > 12 untuk titik terendah / terdingin.  Tidak ada pertumbuhan bakteri pada media perbenihan yang ditandai dengan media berwarna violet / jernih.  Kontrol positif menunjukkan adanya pertumbuhan bakteri yang ditandai dengan media berwarna kuning / keruh.  Kontrol negatif menunjukkan adanya pertumbuhan bakteri yang ditandai dengan media berwarna violet / jernih. 5) Kalibrasi Termokopel Setelah Kualifikasi Kalibrasi termokopel dilakukan setelah kualifikasi dengan tujuan untuk memastikan bahwa termokopel masih memberikan hasil yang sama pada saat sebelum kualifikasi. c. Autoclave Destruksi Autoclave Destruksi bertujuan untuk mensterilkan media yang sudah digunakan sebagai sampel serta ada pertumbuhan mikroba sehingga saat dibuang tidak menimbulkan pencemaran lingkungan. Parameter kritis untuk pengujian autoclave adalah penetrasi panas dengan muatan maksimal. Proses destruksi dilakukan pada suhu 121oC selama 20 menit, proses destruksi



97



bertujuan mematikan mikroba yang berada pada peralatan dan media pertumbuhan mikroba yang telah digunakan. 1) Penetrasi Panas dalam Keadaan Terdapat Muatan (Full Loaded) Pengujian ini dilakukan pada suhu 121oC selama 20 menit yang bertujuan untuk mensterilkan media yang sudah digunakan sebagai sampel serta ada pertumbuhan mikroba sehingga saat dibuang tidak menimbulkan pencemaran lingkungan dengan menggunakan biological indicator (BI) yaitu bakteri Geobacillus stearothermophillus. BI pada titik yang telah ditentukan sebanyak 12, prinsip penentuan titik tersebut sama dengan termokopel. Pengujian ini dilakukan sebanyak 3 kali replikasi dengan persyaratan, yaitu:  Semua mikroba tidak menunjukkan pertumbuhan ditandai dengan media perbenihan berwarna violet / jernih.  Kontrol positif menunjukkan adanya pertumbuhan mikroba yang ditandai dengan media perbenihan berwarna kuning / keruh.  Kontrol negatif tidak menunjukkan pertumbuhan mikroba ditandai dengan media perbenihan berwarna violet / jernih.



BAB VI SIMPULAN DAN SARAN



A. SIMPULAN Setelah mengikuti program Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di PT. Mahakam Beta Farma pada periode 1 Agustus hingga 29 September 2017, kesimpulan yang dapat diambil adalah 1. Dapat mengetahui beragam aspek yang bersinggungan baik secara langsung dan tidak langsung dengan industri farmasi serta mengetahui masalah yang dapat terjadi dalam industri farmasi serta cara mengatasinya berdasarkan pedoman CPOB dan CPOTB. 2. Apoteker memiiki banyak peran penting di banyak aspek dalam industri farmasi. Salah satu peran pentinganya adalah kemampuannya dalam mencari akar masalah dan cara penyelesaiannya serta memastikan agar masalah tersebut tidak terjadi secara berulang.



B. SARAN Setelah mengikuti program Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di PT. Mahakam Beta Farma pada periode 1 Agustus hingga 29 September 2017, saran yang dapat diberikan adalah penerapan prinsip CPOB di PT Mahakam Beta Farma hendaknya senantiasa dipertahankan untuk menjamin konsistensi mutu produk yang dihasilkan.



98



DAFTAR PUSTAKA



1. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Undang-Undang Republik Indonesia No. 36 Tentang Kesehatan. Jakarta; 2009.



2. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No.1799/MENKES/PER/XII/2010 Tentang Industri Farmasi. Jakarta; Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2010.



3. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Riset Kesehatan Dasar. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2013.



4. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Pedoman Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan; 2012.



5. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Sarana Penunjang Kritis Industri Farmasi. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan; 2013.



6. Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: Badan Pengawasan Obat dan Makanan; 2014.



7. http://mahakamgroup.com/mahakam/index.php/en/pages/mahakam-betafarma/about-us diakses tanggal 18 September 2017. 8. ISO 9001:2008, Sistem Manajemen Mutu, 4.2 – Persyaratan dokumentasi.



99



100



9. Peraturan Pemerintah Republik Indonesia No. 101 Tentang Pengelolaan Limbah Bahan Berbahaya dan Beracun. Jakarta; 2014.



10. Keputusan Kepala BAPEDAL Nomor: Kep-01/BAPEDAL/09/1995 Tentang Cara dan Persyaratan Teknis Penyimpangan dan Pengumpulan Limbah Bahan Berbahaya dan Beracun. Jakarta; 1995.



11. Prosedur Tetap No. PT/BD/001.00 Tentang Pengembangan Produk Baru. PT. Mahakam Beta Farma. Jakarta



12. Dokumen PK-S.2.2 Tentang Rencana Pengembangan Produk. PT. Mahakam Beta Farma. Jakarta



13. Prosedur Tetap No. PT/RND/0135.00 Tentang Penanganan Bahan Baku di Departemen R&D. PT. Mahakam Beta Farma. Jakarta



14. Prosedur Tetap No. PT/RND/0143.00 Tentang Pengembangan Formula di Departemen R&D. PT. Mahakam Beta Farma. Jakarta



15. Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan No. 36 Tentang Batas Maksimum Penggunaan Bahan Tambahan Pangan Pengawet. Jakarta; 2013.



16. Surjawidjaja JE, Hidayat A, Lesmana M. Growth Inhibition of Enteric Pathogens by Zinc Sulfate: An in vitro Study. Original Paper, Medical Principles and Practices Karger. 2004; 286-289.



101



17. Badan



Pengawasan



Obat



dan



Makanan.



Surat



Edaran



Nomor



HK.



04.4.42.421.07.16.1347 Tentang Penggunaan Pengawet Propil Para-Hidroksi Benzoat dalam Obat Tradisional. Jakarta; 2016. 18. EU Food Safety Agency (EFSA) Scientific Committee Reports. Oral Preservative Regulation. United Kingdom; May 2010. 19. USDA Agricultural Analytics Division. Technical Evaluation Reports Zinc Sulfate Livestock. United States of America; 2015: 1-23. 20. Chen MX, Alexander KS, Baki G. Formulation and Evaluation of Antibacterial Creams and Gels Containing Metal Ions for Topical Application. Hindawi Publishing Corporation; 2016: 1-10.



21. Prosedur Tetap No. PT/VAL/032.01 Tentang Kualifikasi HVAC, LAF, dan Down Flow Booth. PT. Mahakam Beta Farma. Jakarta



102



Lampiran 1.



Struktur Organisasi Plant Head of Plant Division



Purchasing Manager



PPIC Assistant Manager



GA Assistant



Production Manager



CC & WW Manager



103 Lampiran 2.



Struktur Organisasi Research and Development Manufacturing Director



RND Manager



Assistant Manager Formula Development & Analytical Development



Formulation Development Coordinator



Supervisor Formulasi



Assistant Manager Packaging Development & Registration



Registration Coordinator



Analytical Development Coordinator



Supervisor Analytical Development



Supervisor Packaging Development



Supervisor Registration



104



Lampiran 3.



Struktur Organisasi Quality Operation HEAD OF QUALITY OPERATION DIVISION



QUALITY ASSURANCE MANAGER



QUALITY ASSURANCE MANAGER



QUALITY CONTROL MANAGER



QUALITY ASSURANCE SUPERVISOR



QUALITY CONTROL ASS. MANAGER



VALIDATION ASSISTANT MANAGER



QUALITY CONTROL SUPERVISOR R MANAGER



VALIDATION PHARMACIST



105



Lampiran 4.



Struktur Organisasi Quality Control



QUALITY CONTROL MANAGER QUALITY CONTROL ASSISTANT MANAGER



BULK & PACKAGING MATERIAL SPV. QC. ANALYST



BULK & PACKAGING MATERIAL SPV. QC. ANALYST



QC. ADMIN



MICROBIOLOGY SPV.



QC. MICROBIOLOGY ANALYST



106



Lampiran 5.



Struktur Organisasi Quality Assurance



QUALITY ASSURANCE MANAGER



QA. ASSISTANT MANAGER



QA. RELEASE PHARMACIST



QA. SUPPORT PHARMACY



QUALITY SYSTEM SPV.



COMPLIANE SPV.



DOCUMEN CONTROL SPV.



QA. ADMIN



QA. ADMIN



QA. ADMIN



QA. ADMIN



QA. INSPECTOR



107



Lampiran 6.



Struktur Organisasi Validasi Validation Assistant Manager



Validation Supervisor Validation Senior Staff



Validation Inspector



Validation Supervisor Validation Senior Staff



Validation Inspector



108



Lampiran 7.



Label Identitas Bahan Awal



109



Lampiran 8.



Label Identitas Produk Jadi



110



Lampiran 9.



Label Identitas Kalibrasi



111 Lampiran 10. Alur Proses Pengembangan Produk Baru



Ide Produk Baru



Studi Kelayakan



Marketing, Management, BusDev, Supplier



Konsep produk, produk pasar, aspek finansial (Forecast, COGS, P&L), Kemampuan internal, aspek legal



NO



DROP



YES



PDR



Proses Pengembangan Produk Baru Distribusi, Kajian, dan Persetujuan Rapat per Bulan, Busdev – Manufacturing Marketing, Finance, PPIC, Purchasing, R&D, Produksi, Registrasi, Commercial Director, Medical



Rapat per Bulan Busdev - Marketing



AL / NIE



COGS dan Forecast Validation Persetujuan dari Marketing dan Management



Production Process



Submit NIE (Hanya Obatobat)



LAUNCH



112



Lampiran 11. Skema Sistem Pengolahan Air



113



Lampiran 12. Skema Sistem Tata Udara



114