Radang Dan Pemulihan Jaringan [PDF]

Citation preview

Radang Dr. Reni Angeline, Sp.PA Departemen Patologi Anatomi FK. UKRIDA



1



Pendahuluan • Peradangan : respon protektif tubuh yang bertujuan untuk menyingkirkan penyebab yang merugikan dan hasil dari terjadinya jejas sel • Dipicu oleh berbagai sel mediator peradangan yang merupakan respon terhadap jejas • Komponen utama : reaksi vaskular dan reaksi selular



2



• Bisa berupa akut atau kronik • Akut - Onset cepat & singkat (menit – jam) - Eksudasi cairan & protein plasma  edema - Emigrasi leukosit, terutama neutrofil • Kronik - Onset lambat - Limfosit, makrofag, proliferasi pembuluh darah, fibrosis & nekrosis - Lebih banyak terjadi destruksi jaringan 3



• Etiologi 1. Infeksi 2. Nekrosis jaringan 3. Benda asing 4. Reaksi hipersensitivitas • Tanda peradangan “The Cardinal signs”  Rubor (kemerahan)  Tumor (bengkak)  Calor (panas)  Dolor (nyeri)  Fungsio laesa 4



Peradangan Akut



5



• 3 komponen utama : Perubahan kaliber vaskular (dilatasi)  aliran darah Perubahan struktur mikrovaskular (permeabilitas meningkat)  protein plasma & leukosit meninggalkan sirkulasi Emigrasi leukosit dari mikrosirkulasi ke fokus jejas & aktivasi leukosit



6



FIGURE 1. The major local manifestations of acute inflammation, compared to normal. (1) Vascular dilation and increased blood flow (causing erythema and warmth); (2) extravasation and extravascular deposition of plasma fluid and proteins (edema); (3) leukocyte emigration and accumulation in the site of injury. 7



Reaksi Vaskular • Peningkatan permeabilitas keluarnya cairan, protein dan sel darah dari vaskular ke jar.interstitial  eksudasi • Eksudat: cairan ekstravaskular yang kaya akan protein, debris sel dan berat jenis besar • Transudat: - Ultrafiltrat plasma darah - Cairan ekstravaskular yang miskin protein, sedikit mengandung sel dan berat jenis kecil 8



Eksudasi dan Transudasi



9



• Edema : Penumpukan cairan di jaringan interstitial • Pus : Eksudat purulen, yang kaya akan leukosit (neutrofil), debris sel dan mikroba



10



Perubahan Aliran & Kaliber Vaskular 1. Mediator (histamin, NO)  Vasodilatasi arteriol  calor dan rubor 2. Peningkatan permeabilitas mikrovaskular  keluar cairan kaya protein  aliran darah melambat  viskositas meningkat stasis kongesti vaskular  eritema • Leukosit, t.u neutrofil terakumulasi pada dinding endotel vaskular & saat yang bersamaan sel endotel diaktifkan oleh mediator yang dihasilkan oleh daerah inflamasi leukosit melekat pada sel endotel  migrasi ke jar.interstitial 11



Peningkatan Permeabilitas Vaskular • Retraction of endothelial cells  Menyebabkan terbukanya interendothelial spaces  Proses cepat (15- 30 menit) & singkat  Dicetuskan oleh histamin, bradikinin, leukotriens • Endothelial injury  Menyebabkan nekrosis sel endotel & detachment  Bertahan dalam beberapa jam  Etiologi: toksin mikroba, adhesi leukosit pada sel endotel 12



• Transitosis  Peningkatan transport cairan dan protein melalui sel endotel  Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)  terjadi peningkatan permeabilitas vaskular



13



Figure 2. Principal mechanisms of increased vascular permeability in inflamation and 14 their features and underlying causes



Respon Saluran Limfatik • Pada peradangan  proliferasi saluran limfatik & aliran limfe meningkat untuk drainase edema dan pembuangan debris sel, leukosit & mikroba • Pembuluh limfe dapat mengalami peradangan sekunder (limfangitis) dan kelenjar limfe regional (limfadenitis)



15



Reaksi Leukosit pada Peradangan • Perjalanan leukosit dari lumen pembuluh darah ke jar.interstitial  Ekstravasasi, ada 3 langkah: Lumen : marginasi, rolling, adhesi ke endotel Migrasi melewati endotel Diapedesis Migrasi ke jaringan, ke arah stimulus kemotaktik



• Pengenalan mikroba dan jaringan nekrotik • Pembersihan/removal agen penyebab



16



Proses Migrasi Leukosit



• Marginasi: Leukosit terakumulasi pada tepi pembuluh darah • Rolling: Leukosit melekat sementara di sepanjang pembuluh darah Dimediasi oleh selectin • Adhesi: Perlekatan leukosit dengan endotel, bersifat lebih kuat Dimediasi oleh integrin • Migrasi: Berpindahnya leukosit keluar dari pembuluh darah melalui celah antar sel endotel Pergerakan leukosit tersebut disebut diapedesis 17



Figure 3. The multistep process of leukocyte migration through blood vessels 18



Kemotaksis Leukosit • Bergeraknya leukosit ke tempat terjadinya infeksi/agen penyebab • Chemoattractants Eksogen: produk bakteri Endogen:  Cytokine (IL -8)  Komplemen (C5a)  Leukotrien B4 (LTB4) • Leukosit bergerak dengan filopodia 19



Infiltrasi Leukosit • Neutrofil (6-24 jam)  monosit/ makrofag (24-48 jam) • Pengecualian: Pseudomonas: infiltasi neutrofil selama beberapa hari Infeksi virus: limfosit sebagai leukosit pertama yang tiba Alergi: eosinofil



20



FIGURE 4. Nature of leukocyte infiltrates in inflammatory reactions. The photomicrographs are representative of the early (neutrophilic) (A) and later (mononuclear) cellular infiltrates (B) seen in an inflammatory reaction in the myocardium following ischemic necrosis (infarction). The kinetics of edema and cellular infiltration (C) are approximations. 21



Pengenalan Mikroba & Jar. Nekrotik • Reseptor yang diekspresikan leukosit untuk mengenali stimuli eksternal: TLR: Toll-like receptor. Respon terhadap lipopolisakarida bakteri GPCR: G-protein-coupled receptor. Mengenali peptida bakteri yang mengandung Nformylmethionyl, chemokines, lipid mediators Cytokine receptor Phagocytic receptor 22



Figure 5. Leukocyte activation. Various type of leukocyte cell surface receptors recognize different agonists. Once stimulated, the receptors initiate responses that mediate leukocyte functions 23



Fig. 6



24



Tabel 1. Mediator Peradangan



25



Tabel 1. Mediator Peradangan (lanjutan)



26



Tabel 2. Cytokine pada Inflamasi



27



Tabel 2. Cytokine pada Inflamasi (lanjutan)



28



Tabel 3. Role of Mediators in Different Reactions of Inflammation



29



Gambaran Morfologik Peradangan Akut 1. Peradangan Serosa • Cairan serous • Jejas pada epitel kulit  Bulla • Jejas pada sel mesotel yang melapisi rongga pleura, perikardium, peritoneum  akumulasi cairan: Efusi



30



Figure 7. Serous inflammation. Low-power view of a cross-section of a skin blister showing the epidermis separated from the dermis by a focal collection of serous effusion.



31



2. Peradangan Fibrinosa • Jejas lebih berat  permeabilitas vaskular > fibrinogen menjadi fibrin pada jar interstitial Fibrinolisis & makrofag



Resolusi



Organisasi



Jaringan parut



32



Figure 8. Fibrinous pericarditis. A pink meshwork of fibrin exudate (F) overlies the pericardial surface (P). 33



3. Peradangan Supuratif/Purulen • Ditandai pembentukan sejumlah besar pus, yang terdiri atas: neutrofil, jaringan nekrotik & cairan edema • Disebabkan oleh kuman pyogenik: mis. Staphylococcus • Abses: Peradangan purulen yang terjadi di dalam jaringan/ organ



34



Figure 9. Purulent inflammation. A, Multiple bacterial abscesses in the lung, in a case of bronchopneumonia. B, The abscess contains neutrophils and cellular debris, and is surrounded by congested blood vessels. 35



4. Ulkus = Defek lokal/ ekskavasi pada permukaan organ/ jaringan yang disebabkan oleh pelepasan jaringan nekrotik



36



Figure 10. The morphology of an ulcer. A. A chronic duodenal ulcer. B. Low-power cross-section view of a duodenal ulcer crater with an acute inflammatory exudate in the base



37



Hasil Akhir Inflamasi Akut • Resolusi sempurna • Penyembuhan disertai pembentukan jaringan ikat/ fibrosis • Berlanjut ke peradangan kronik



38



Figure 11. Outcomes of acute inflammation: resolution, healing by fibrosis, or chronic inflammation 39



Peradangan Kronik



40



• Durasi: panjang (berminggu-minggu atau bulan) • Inflamasi, kerusakan jaringan & usaha untuk memperbaiki ada bersamaan • Dapat terjadi setelah peradangan/inflamasi akut • Dapat juga secara samar, asimptomatik, derajat ringan yang terus menerus tanpa reaksi akut



41



Penyebab Infeksi Kronik • Infeksi persisten  Oleh Mycobacterium, virus, parasit  delayedtype hypersensitivity • Reaksi imun terhadap jaringan tubuh sendiri  Penyakit autoimun • Pajanan lama terhadap agen toksik (endogen atau eksogen  Silicosis, atherosclerosis



42



Gambaran Morfologi • Inflitrasi sel-sel mononuklear (makrofag, limfosit, sel plasma) • Destruksi jaringan • Penggantian jaringan yang rusak oleh jaringan ikat, disertai angiogenesis dan fibrosis



43



C Figure 12. A, Chronic inflammation in the lung, showing all three characteristic histologic features: (1) collection of chronic inflammatory cells (*), (2) destruction of parenchyma (normal alveoli are replaced by spaces lined by cuboidal epithelium, arrowheads), and (3) replacement by connective tissue (fibrosis, arrows). B, Acute inflammation of the lung (acute bronchopneumonia), neutrophils fill the alveolar spaces and blood vessels are congested. C, Normal lung shows thin (virtually invisible) blood vessels in the alveolar walls and no cells in 44 the alveoli



Makrofag • Sel yang dominan pada peradangan kronik • Monosit  darah; makrofag  jaringan • Diaktifkan oleh: sitokin, endotoksin bakteri & mediator kimiawi lainnya



45



Figure 13. Maturation of mononuclear phagocytes 46



Figure 14. The roles of activated macrophages in chronic inflammation Macrophages are activated by nonimmunologic stimuli such as endotoxin or by cytokines from immune-activated T cells (particularly IFN-gamma;). The products made by activated macrophages that cause tissue injury and fibrosis are indicated. AA,arachidonic acid; PDGF,platelet-derived growth factor; FGF,fibroblast growth factor; TGF-beta,transforming growth factor -beta.



47



Fig. 15



48



• Produk yang dihasilkan makrofag:  Mengeliminasi agen penyebab  Memulai proses perbaikan  Menyebabkan kerusakan jaringan



49



Sel-Sel Lain pada Radang Kronik • Limfosit  Berinteraksi dengan makrofag pada radang kronik (interaksi dua arah) • Sel plasma  Dari limfosit B, memproduksi antibodi • Eosinofil  Memiliki granul yang mengandung major basic protein (protein yang toksik untuk parasit dan menyebabkan lisis sel epitel) • Sel mast  Banyak pada jaringan ikat, partisipasi pada radang akut dan kronik  Akut: Ikatan dengan IgE  degranulasi dan melepaskan mediator histamin dan prostaglandin 50



Figure 16. Macrophage-lymphocyte interactions in chronic inflamation. Activated T cells produce cytokines that recruit macrophages (TNF, IL-17, chemokines) and other that activate macrophages (IFN-gamma). Activated macrophages in turn stimulate T cells by presenting 51 antigens and via cytokines (such as IL-12)



Radang Granulomatosa • Granuloma: fokus radang kronik yang terdiri atas kumpulan epitelioid (makrofag yang telah mengalami transformasi menjadi sel yang menyerupai epitel), dikelilingi leukosit mononuklear, terutama limfosit & kadang-kadang sel plasma • Sel epitelioid:  Bentuk oval/ memanjang dengan lekukan membran nukleus  Nukleus kurang padat  Sitoplasma merah muda pucat  Batas sel samar  Berfusi membentuk multinucleated giant cells 52



• 2 Tipe granuloma 1. Granuloma imun M. Tuberculosis  tuberkel



2. Granuloma benda asing Benda asing biasanya pada tengah granuloma Sel-sel epitelioid dan sel datia membungkus benda asing



53



Tabel 4.



54



Figure 17.



55



Pemulihan Jaringan



56



1. Regenerasi: Proses pertumbuhan sel & jaringan utk menggantikan struktur yang hilang Terjadi o.k adanya proliferasi sel-sel yang survive terhadap injury Mis: Epitel kulit, epitel usus, hati



57



2. Pembentukan jaringan ikat (scar formation): Terjadi apabila jaringan yang injury tidak dapat pulih sempurna/ terdapat defek yang berat pada jaringan penyokong Jejas berat/kronik  ≠ regenerasi  deposisi kolagen dan komponen ECM  jar.parut • Fibrosis: deposisi kolagen yang berlebihan pada organ (jantung, paru, hati) 58



Figure 18. Repair, regeneration, and fibrosis after injury and inflammation. 59



• Macam-macam sel:



1. Sel Labil  Sel-sel terus menerus berproliferasi, mengganti sel-sel yang telah rusak  Cth: - Lapisan basal epidermis kulit, mukosa rongga mulut, vagina, serviks - Epitel kolumnar saluran cerna, uterus, tuba falopii - Epitel transisional saluran kemih - Sel-sel sumsum tulang 60



2. Sel Stabil  Keadaan normal tidak berproliferasi, pada keadaan tertentu berproliferasi  Cth: sel parenkim hati, ginjal, pankreas, sel mesenkim (fibroblas, otot polos, sel endotel vaskular, kondrosit, osteosit) 3. Sel Permanen  Tidak dapat berproliferasi  Cth: sel neuron, sel otot rangka, sel otot jantung



61



Mekanisme Regenerasi Jaringan



Fig 19. 62



Regenerasi Hati • Hati manusia memiliki kemampuan luar biasa untuk beregenerasi. Cth pertumbuhan setelah dilakukan hepatektomi parsial • Dapat terjadi melalui 2 mekanisme: 1. Proliferasi sel hepatosit Reseksi hati sebesar ≤ 90% jaringan Cytokine (IL-6), Hepatocyte Growth Factor (HGF) 2. Berasal dari sel progenitor Terjadi setelah peradangan kronik hati 63



64



Perbaikan melalui Pembentukan Jaringan Parut • Tahapan: 1. Peradangan 2. - Proliferasi sel epitel, serta sel endotel & sel perisit vaskular  angiogenesis - Migrasi & proliferasi fibroblast - Pembentukan jaringan granulasi (Jaringan ikat longgar, proliferasi fibroblas, proliferasi pembuluh darah & sebukan ringan sel radang kronik) 3. Remodelling : Reorganisasi fibroblast menjadi jaringan parut/ scar. Terjadi dalam 2-3 minggu setelah jejas. 65



Figure 21. Phases of cutaneous wound healing: inflammation, proliferation, and maturation 66



Figure 22. Granulation Tissue 67



• 2 Tipe penyembuhan luka di kulit: 1. Healing by primary union/first intention • •



Pada insisi bedah yang tidak terinfeksi Re-epitelialisasi terjadi dengan terbentuknya jaringan parut yang tipis



2. Healing by second union/second intention • •



Luka eksisi dengan defek yang luas Melibatkan reaksi radang yang lebih intens, terbentuknya jaringan granulasi yang banyak, deposisi kolagen ekstensif  jaringan parut 68



69



Angiogenesis • Tahapan: 1. Vasodilatasi : respon dari NO & VEGF 2. Degradasi membran basal dari parent vessel oleh MMPs (Matrix Metalloproteinases) 3. Migrasi sel endotel menuju stimulus angiogenik 4. Proliferasi sel endotel 5. Maturasi sel endotel & remodelling pembuluh kapiler 6. Rekrutmen sel periendotel (sel perisit pembuluh kapiler & sel otot polos  pembuluh darah yang berukuran lebih besar) 70



Figure 24. Angiogenesis



71



72



Faktor-Faktor yang Berperan pada Angiogenesis 1. Growth Factors • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): -migrasi dan proliferasi sel endotel -capillary sprouting -menstimulasi produksi NO  vasodilatasi • Fibroblast Growth Factor (FGF): -menstimulasi proliferasi sel endotel -migrasi makrofag & fibroblas -menstimulasi migrasi sel epitel ke daerah luka • Platelet-Derived Growth Factor (PDGF): -rekrutmen sel o. polos  menstabilkan pembuluh darah baru • TGF-β: -meningkatkan produksi protein Extracellular Matriks (ECM) 73



2. Notch signaling pathway • Dengan VEGF  meregulasi sprouting & branching pembuluh darah baru 3. ECM protein • Interaksi terbanyak dengan reseptor integrin: memperantarai perlekatan ke komponen-komponen ECM 4. Enzim • Matrix metalloproteinase: degradasi ECM



74



Migrasi & Proliferasi Fibroblas • VEGF: - Meningkatkan permeabilitas vaskular terjadi eksudasi & pengendapan protein plasma (fibrinogen, fibronektin) di ECM • Beragam growth factor (TGF-β, PDGF, FGF, sitokin IL-1, TNF): - Migrasi & proliferasi fibroblas - Berasal dari: trombosit, sel makrofag, sel radang & sel endotel 75



• TGF-β: - Terpenting, o.k menstimulasi pembentukan jaringan fibrosa - Meningkatkan sintesis kolagen & fibronektin - Mengurangi penguraian ECM dengan menghambat metalloproteinase - Juga mempunyai efek anti inflamasi  menghambat proliferasi limfosit 76



Pengendapan ECM & Pembentukan Jaringan Parut Proses perbaikan berlangsung Proliferasi sel endotel & fibroblas berkurang, pengendapan ECM semakin Jaringan granulasi diubah menjadi jaringan parut



77



Tabel 5. Growth Factors and Cytokines Affecting Various Steps in Wound Healing



Monocyte chemotaxis



PDGF, FGF, TGF-β



Fibroblast migration



PDGF, EGF, FGF, TGF-β, TNF, IL-1



Fibroblast proliferation



PDGF, EGF, FGF, TNF



Angiogenesis



VEGF, angiopoietins, FGF



Collagen synthesis



TGF-β, PDGF



Collagenase secretion



PDGF, FGF, TNF; TGF-β inhibits



78



Remodeling Jaringan • Matrix metalloproteinases (MMPs) : -Degradasi kolagen dan ECM -Diproduksi oleh fibroblas, makrofag, neutrofil, sel sinovial, dan beberapa sel epitelial -Sekresi diinduksi oleh GF (PDGF, FGF) & sitokin (IL-1, TNF) dan diinhibisi oleh TGF-β



79



Figure 26. Multiple roles of macrophages in wound healing. Macrophages participate in wound debridement, have antimicrobial activity, stimulate chemotaxis and the activation of inflammatory cells and fibroblasts, promote angiogenesis, and stimulate matrix remodeling and synthesis. 80



Faktor yang Mempengaruhi Penyembuhan Luka • • • • • • • •



Infeksi Diabetes  mikroangiopati Ateriosklerosis  gangguan perfusi Nutrisi defisiensi protein & vit C  menghambat sintesis kolagen Steroid menghambat sintesis kolagen Faktor mekanik Benda asing Ukuran & jenis luka



81



Kondisi Patologik



Figure 27. Keloid A, Excess collagen deposition in the skin forming a raised scar known as keloid. B, Note the thick connective tissue deposition in the dermis. 82



Figure 28. Development of fibrosis in chronic inflammation. The persistent stimulus of chronic inflammation activates macrophages and lymphocytes, leading to the production of growth factors and cytokines, which increase the synthesis of collagen. Deposition of collagen is enhanced by decreased activity of metalloproteinases.



83



Terima Kasih



84