![(Refarat) Peran Neurotransmiter Terhadap Gangguan Mental [PDF]](https://pdfs.asia/img/200x200/refarat-peran-neurotransmiter-terhadap-gangguan-mental.jpg)
6 0 585 KB
MARET 2015
REFARAT PERAN NEUROTRANSMITER TERHADAP GANGGUAN MENTAL
Oleh
Nama
: Ahmad Rahmat Ramadhan
No. Stambuk
: N 111 14 055
Pemimbing Klinik
: dr. Patmawati, M. Kes, Sp.KJ
DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TADULAKO PALU 2015
BAB I PENDAHULUAN
Psikologi berasal dari bahasa yunani (Psychology) yang merupakan gabungan kata psyche dan logos. Psyche berarti jiwa dan logos berarti ilmu. Secara harafiah psikologi diartikan sebagai ilmu jiwa. Istilah Psyche atau jiwa masih sulit didefinisikan karena jiwa itu merupakan objek yang bersifat abstrak. Gangguan jiwa atau mental illness adalah kesulitan yang harus dihadapi oleh seseorang karena hubungannya dengan orang lain, kesulitan karena persepsinya tentang kehidupan dan sikapnya terhadap dirinya sendiri-sendiri
[1]
.
Gangguan jiwa adalah gangguan dalam cara berpikir (cognitive), kemauan (volition), emosi (affective), tindakan (psychomotor).[2] Gangguan mental saat ini lebih sering dikemukakan dalam bentuk penelitian dengan metode pendekatan oleh Atkinson dan Hilgard (1996) yang secara rinci membagi psikologi menjadi 5 pendekatan, yaitu pendekatan neurobiologi, perilaku, kognitif, psikoanalitik, dan fenomenologis. Pendekatan
neurobilogis
merupakan
pendekatan
yang
kajiannya
menitikberatkan pada pembahasan struktur otak manusia. Beberapa penemuan mutakhir telah menunjukkan dengan jelas bahwa ada hubungan yang erat antara aktivitas otak dengan perilaku dan pengalam. Dari penelitian yang didapatkan bahwa pendekatan neurobiologis (neuroscience) sering dinyatakan sebagai pemicu timbulnya penyakit-penyakit somatis, namun beberapa peneliti masih meragukan validitas konsep psychosomatic medicine. Pada berbagai kasus gangguan jiwa, diyakini bahwa dapat disebabkan oleh adanya gangguan ketidakseimbangan neurotransmiter yang terjadi di dalam otak seseorang. Hal ini diatur dalam pengaturan neurohormonal pada aktivasi otak. Mekanisme ini adalah untuk melepaskan bahan-bahan hormonal neurotransmiter inhibisi atau eksitasi ke dalam substansi otak.[3] Berikut
dibahas
peran
neurotransmiter
yang
mampu
melakukan
pengendalian terhadap aktivasi otak, sehingga menimbulkan tanda dan gejala pada individu dengan gangguan jiwa.
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
1. Mekanisme Perilaku dan Motivasi pada Otak 1.1 Sistem pendorong aktivitas otak Pengaturan perilaku adalah fungsi seluruh sistem saraf. Bahkan keadaan siaga dan siklus tidur merupakan pola perilaku yang paling penting. Tanpa adanya penjalaran sinyal saraf yang terus menerus dari otak rendah ke serebrum, serebrum menjadi tidak bermanfaat. Sinyal-sinyal saraf pada batang otak mengaktifkan bagian serebral otak melalui dua cara: (1) dengan merangsang aktivitas neuron pada daerah otak yang luas secara langsung dan (2) dengan mengaktifkan sistem neurohormonal yang melepaskan substansi neurotransmitter menyerupai hormon, substansi ini memberi pengaruh fasilitasi atau inhibisi spesifik ke dalam daerah terpilih pada otak. [4] Komponen pusat pendorong dari sistem ini adalah area eksitorik yang terletak di substansia retikular pons dan mesensefalon. Area ini dikenal dengan fasilitasi bulboretikularis. Ada dua jenis sinyal yang berjalan melalui talamus. Jenis yang pertama, menjalarkan potensial aksi dengan cepat dan merangsang serebrum hanya dalam waktu beberapa milidetik. Potensial aksi ini berasal dari badan sel neuronal besar yang terletak di sleuruh area retikularis batang otak. Ujung-ujung sarafnya melepaskan asetilkolin, yang bertindak sebagai suatu bahan eksitasi, dan berlangsung hanya dalam waktu beberapa milidetik sebelum dihancurkan sehingga seseorang akan menghasilkan pikiran “waspada”. [4]
Bagan 1 Sistem pengaktivasi-perangsangan otak.
3
Adapun bagian dari otak ang berperan sebagai inhibitorik, area ini disebut area inhibitorik retikular, yang terletak didaerah medio-ventral. Bagian ini berperan dalam menginhibisi atau meurunkan aktivitas otak dengan cara merangsang
neuron-neuron
serotonergik;
yang
kemudian
menyekresikan
serotonin neurohormon inhibitor pada titik-titik pentingdi otak.[4] 1.2 Neurohormonal pada Otak Manusia Terdapat tiga sistem neurohormonal yang telah dipetakan secara teori rinci dalam otak tikus: (1) sistem norpeinephrin, (2) sistem dopamin, dan (3) sistem serotonin).
Bagan 2 Sistem neurohormonal yang telah dipetakan dalam otak tikus
Norepinefrin baisnaya berfungsi sebagai hormon eksitasi, sedangkan serotonin biasanya bersifat inhibisi, dan dopamin bersifat eksitasi pada beberapa area lainnya. Seperti yang diharapkan, ketiga sistem ini memiliki efek yang berbeda-beda pada tingkat eksitabilitas di berbagai bagian otak. Sistem norpeinefrin sebenarnya menyebar ke setiap otak, sementara sistem serotonin dan dopamin diarahkan terutama ke regio ganglia basalis dan sistem serotonin lebih ke struktur garis tengah (midline).[4]
4
2. Neurotransmiter Neurotransmiter adalah zat kimia yang disintesis dalam neuron dan disimpan dalam gelombang sinaptik pada ujung akson. Zat kimia ini dilepaskan dari akson terminal melalui eksositoris dan juga direabsorbsi
dan didaur ulang.
Neurotransmiter merupakan zat komunikasi antar neuron. Setiap neuron melepaskan satu transmiter. Zat-zat kimia ini menyebabkan perubahan permeabilitas sel neuron, sehingga dengan bantuan zat-zat kimia ini maka neuron dapat lebih mudah dalam menyalurkan impuls, bergantung pada jenis neuron dan transmiter tersebut. [5] Ada empat kelas zat neurotransmitter dan neuromodulator di otak: monoamina, asam amino, neurotransmiter peptida, dan banyak lagi baru-baru ini ditemukan neurotrophins (juga dikenal sebagai faktor neurotropik). Setiap neuron tunggal dapat melepaskan beberapa jenis neurotransmitter atau neuromodulators, dan juga memiliki reseptor untuk beberapa yang berbeda jenis reseptor dan subtipe, sehingga membuat setiap neuron mampu berintegrasi dan modulasi terhadap sinyal yang masuk dan keluar.[6] Ada lima neurotransmitter monoamine klasik, yang serotonin, tiga katekolamin (Epinefrin, norepinefrin, dan dopamin), asetilkolin, dan histamin. Neurotransmitter monoamine, meskipun hanya terdapat pada sebagian kecil di neuron lokal dalam nukleus otak, memiliki dampak yang sangat besar terhadap fungsi otak secara keseluruhan karena proyeksi difus akson dari monoaminergik ini neuron dapat mempengaruhi hampir setiap daerah otak. Berbeda dengan monoamine yang neurotransmitter asam amino yang tersebar luas di otak, dan secara
konsep
berperan
sebagai
keseimbangan
penghambatan asam amino g-aminobutyric (GABA).
antara
rangsang,
dan
[6]
Karena hampir semua obat yang ada untuk kondisi kejiwaan bertindak melalui monoamine, pengembangan obat yang akan memiliki spesifik agonis atau antagonis properti pada sistem neuropeptida menawarkan harapan besar untuk pengembangan pengobatan farmakologi terbaru [6]
5
2.1 Neurotransmisi Kimia Neurotransmisi
kimia
adalah
proses
yang
melibatkan
pelepasan
neurotransmitter dengan satu neuron dan mengikat molekul neurotransmitter ke reseptor pada neuron lain. Proses neurotransmisi kimia dipengaruhi oleh sebagian besar obat yang digunakan dalam psikiatri. Antipsikotik yang lebih lama, namun bukan antagonis serotonin-dopamin, diyakini memberi efek terutama dengan memblokir jenis dopamin 2 (D2) reseptor. Hampir semua antidepresan diyakini mengerahkan efek dengan meningkatkan jumlah serotonin atau norepinefrin, atau keduanya, di celah sinaps, dan hampir semua anxiolitik benzodiazepine diyakini memberi efek pada reseptor GABA yang terkait dengan saluran kanal ion klorida.[7]
Bagan 3 Nauron dan Neurotransmiter
2.2 Klasifikasi Neurotransmiter Tiga jenis utama dari neurotransmitter di otak adalah amina biogenik, asam amino, dan peptida. Amina biogenik adalah neurotransmitter yang paling dikenal dan paling dipahami karena golongan ini merupakan golongan yang pertama kali ditemukan.[6] Amine Biogenik Maisng-masing neurotransmiter amine biogenik disintesis dalam nukleus dan diproyeksikan ke seluruh bagian otak dan medula spinalis. Oleh karena itu, transmiter ini memberikan pengaruh yang tidak proporsional pada kativitas otak, dan menjadi perhatian penting dalam terapi farmakologi pada gangguan pikiran, 6
suasana hati, dan kecemasa. Dopamin, norepinefrin, dan epinefrin merupakan produk dari jalur sintesis katekolamin, sedangkan serotonin, asetilkolin, dan histamin yang berasal dari prekusor yang berbeda.[6] Asam Amino Asam amino adalah blok bangunan protein. Peran mereka sebagai neurotransmitter kini telah diterima secara luas. Ada dua neurotransmitter asam amino yang utama yaitu GABA dan glutamat. GABA adalah asam amino inhibitorik, dan glutamat adalah asam amino eksitorik.. Penemuan baru-baru ini semakin meningkatkan pentingnya studi neurotransmitter asam amino. Penemuan ini termasuk pengamatan bahwa benzodiazepin, barbiturat, dan beberapa antikonvulsan bertindak terutama melalui mekanisme GABAnergic dan penyalahgunaan zat, phencyclidine (PCP), bertindak pada reseptor glutamat. Salah satu daerah yang paling aktif dari penelitian neuroscience baru-baru ini adalah peran NMDA reseptor glutamat bekerja dalam proses belajar dan memori. Observasi ini telah menyebabkan studi intensif reseptor ini berkaitan dengan gangguan kejiwaan utama, seperti gangguan kecemasan dan skizofrenia.[7] Peptida Peptida adalah protein pendek yang terdiri dari kurang dari 100 asam amino. Peptida yang dibuat dalam badan sel saraf dengan transkripsi dan translasi pesan genetik. Peptida disimpan dalam vesikula sinaptik dan dilepaskan dari terminal akson. Kegiatan peptida diakhiri oleh aksi enzim, peptidase, yang membelah peptida antara residu asam amino tertentu. Reseptor peptida adalah anggota dari tujuh transmembran-domain, keluarga reseptor G protein-linked. Selain itu, sebagian besar, neurotransmitter peptida hidup berdampingan dalam vesikel penyimpanan dengan neurotransmitter lainnya.[7]
7
3. Amin Biogenik 3.1 Dopamin 3.1.1
Dopaminergik Pathway
Tiga jalur dopaminergik yang paling penting bagi psikiatri adalah saluran nigrostriatal, mesolimbic yang disebut juga jalur mesocortical, dan saluran tuberoinfundibular. Proyeksi jalur nigrostriatal dari badan sel di substansia nigra ke korpus striatum. Ketika reseptor D2 pada akhir jalur ini diblokir oleh obat antipsikotik, efek samping parkinson muncul. Pada penyakit Parkinson saluran nigrostriatal berdegenerasi, sehingga gangguan gejala motorik terjadi. Karena hubungan yang signifikan antara penyakit Parkinson dan depresi, saluran nigrostriatal mungkin entah bagaimana terlibat dengan kontrol suasana hati, di samping peran dalam kontrol motor. [8]
Bagan 4 Jalur Dopaminergik
Reseptor D2 di nucleus caudatus menekan aktivitas nucleus caudatus. Neuron Caudatus mengatur gerakan motorik volunter. Tidak adanya aktivitas reseptor D2 memungkinkan caudatus untuk menghambat aktivitas motorik berlebihan, sehingga menggambarkan parkinsonisme bradikinesia. Pada ekstrem yang lain, aktivitas dopamin berlebihan di caudatus menghilangkan kontrol volunter dan dapat mengakibatkan tindakan motorik involunter,
8
seperti tics. Sebuah studi baru-baru ini pasien dengan obsessive-kompulsif, misalnya, mencerminkan peningkatan jumlah reseptor D2, dengan tics klinis lebih menonjol.[8] 3.1.2
Reseptor Dopamin Lima subtipe reseptor dopamin dapat dimasukkan ke dalam dua
kelompok. Pada kelompok pertama, D1 dan D5 reseptor merangsang perumusan cAMP dengan mengaktifkan protein G stimulasi, Gs. Reseptor D5 hanya baru-baru ini ditemukan, dan sedikit yang diketahui tentang hal ini dari sekitar reseptor D1. Satu perbedaan antara kedua reseptor ini adalah bahwa reseptor D5 memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap dopamin daripada reseptor D1. Kelompok kedua reseptor dopamin terdiri dari reseptor D2, D3, dan D4. Reseptor D2 menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktifkan protein G penghambatan, Gi, dan beberapa data menunjukkan bahwa D3 dan D4 reseptor bertindak sama. Salah satu perbedaan antara reseptor D2, D3, dan D4 adalah distribusi diferensial mereka. Reseptor D2 menonjol di striatum (caudate nucleus dan putamen); reseptor D3 terutama terkonsentrasi di nucleus accumbens, serta daerah lainnya; dan reseptor D4 terutama terkonsentrasi di korteks frontal.[3, 8] Dalam penelitian terbaru, skala detasemen emosional. Temuan ini sesuai dengan pengamatan klinis yang antagonis reseptor D2 (yaitu, obat antipsikotik typical) mengurangi gejala positif skizofrenia, seperti halusinasi dan delusi, tetapi dapat memperburuk gejala negatif, seperti ambivalensi sosial dan katatonia. Dalam studi lain, para ahli mendalilkan bahwa aktivitas dopamin dapat bertindak dalam medial prefrontal cortex kiri untuk menekan sinyal dari tekanan emosional. [3, 8] 3.1.3
Dopamin dan Obat-Obatan Di masa lalu, potensi senyawa antipsikotik telah berkorelasi dengan
afinitas reseptor D2. Karena blokade reseptor dopamin, terutama reseptor D2, telah dikaitkan dengan kemanjuran obat antipsikotik, administrasi jangka panjang reseptor dopamin antagonis berhasil dalam peningkatan regulasi dalam jumlah reseptor dopamin yang ada. Peningktaan regulasi ini mungkin
9
terlibat dalam pengembangan tardive dyskinesia. Sebuah kelas baru agen antipsikotik yang sangat efektif, yang disebut antagonis serotonin-dopamin karena mereka memblokir sebagian besar jenis serotonin 5-HT2 dan, pada tingkat lebih rendah, reseptor D2, yang dikaitkan dengan risiko sangat berkurang pengembangan efek samping parkinsonian dan tardive dyskinesia. Tidak hanya mereka mengobati gejala positif skizofrenia, secara efektif diobati dengan antagonis reseptor D2 murni (psikosis, halusinasi, agitasi), obat ini juga meningkatkan gejala negatif skizofrenia (afek tumpul, ambivalensi, katatonia).[7] Zat lain yang mempengaruhi sistem dopamin adalah amfetamin dan kokain. Amfetamin menyebabkan pelepasan dopamin, dan kokain memblok penyerapan dopamin. Dengan demikian, zat ini meningkatkan jumlah dopamin yang ada di sinaps. Kokain dan methamphetamine (Desoxyn) adalah salah satu zat yang paling adiktif. Studi epidemiologis telah menemukan bahwa perokok memiliki risiko mengalami penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, dan kolitis ulserativa. Sebuah analog nikotin yang merangsang pelepasan dopamin diteliti untuk pengobatan penyakit Parkinson, dan transdermal nikotin patch sedang dipelajari untuk melawan gangguan kognitif yang disebabkan oleh pengobatan dengan haloperidol (Haldol).[8, 9] 3.1.4
Dopamin dan Psikopatologi Hipotesis dopamin pada skizofrenia tumbuh dari pengamatan bahwa
obat yang menghalangi reseptor dopamin (misalnya, haloperidol) memiliki aktivitas antipsikotik dan obat-obatan yang merangsang aktivitas dopamin (misalnya, amfetamin) dapat menginduksi gejala psikotik pada orang nonschizophrenic bila diberikan dalam dosis yang cukup tinggi. Masalah utama dengan hipotesis bahwa blokade reseptor dopamin mengurangi gejala psikotik di hampir setiap gangguan, seperti psikosis terkait dengan tumor otak dan psikosis yang berhubungan dengan mania.[8] Dopamin juga mungkin terlibat dalam patofisiologi gangguan mood. Aktivitas dopamin mungkin rendah pada kasus depresi dan tinggi mania. Amfetamin, yang mempotensiasi aktivitas dopamin, adalah antidepresan yang
10
sangat efektif. Pengamatan bahwa levodopa (Larodopa) dapat menyebabkan mania dan psikosis pada beberapa pasien dengan efek samping parkinsonian juga mendukung hipotesis. Beberapa studi telah menemukan tingkat rendah metabolit dopamin pada pasien depresi.[8, 9] 3.2 Norepinephrin dan Epinephrin 3.2.1
Noradrenergik Pathway
Peran utama noradrenergik (dan andrenergik) badan sel yang menyebar ke atas di otak dalam lokus coeruleus dalam pons. Akson neuron ini melalui lobus frontalis kemudian ke bagian medial pada korteks serebral, sistem limbik, thalamus, dan hipothalamus.[3]
Bagan 5 Noradrenergik Pathway
3.2.2
Noradrenergik dan Adrenergik dan Obat-obatan
Obat psikiatris yang paling terkait dengan norepinefrin adalah obat antidepresan klasik, obat trisiklik dan MAO inhibitor (MAOIs), dan, barubaru ini, venlafaxine (Effexor), mirtazapin (Remeron), bupropion, dan nefazodone
(Serzone).
Obat
trisiklik,
venlafaxine,
bupropion,
dan
nefazodone, memblokir reuptake norepinefrin (dan serotonin) ke dalam neuron presinaptik, dan MAOIs memblokir katabolisme norepinefrin (dan serotonin). Dengan demikian, efek langsung dari obat trisiklik dan MAOIs adalah untuk meningkatkan konsentrasi norepinefrin (dan serotonin) di celah sinaps.[8, 9]
11
3.2.3
Norepinephrine dan Psikopatologi
Amina
biogenik
hipotesis
gangguan
mood
didasarkan
pada
pengamatan bahwa obat trisiklik dan MAOIs efektif dalam mengurangi gejala depresi. Peran serotonin dan norepinefrin pada patofisiologi depresi relatif masih belum jelas. Obat-obatan yang efektif mempengaruhi neurotransmitter terutama norepinephrine misalnya, desipramine (Norpramin) dan obat-obatan yang mempengaruhi serotonin misalnya, fluoxetine juga efektif. Ketika neuron noradrenergik dihancurkan pada model hewan percobaan, namun, obat yang mempengaruhi serotonin tidak memiliki efek yang signifikan; dan ketika
neuron
serotonergik
dihancurkan,
obat
yang
mempengaruhi
norepinefrin tidak memiliki efek yang signifikan. Hasil-hasil percobaan menunjukkan bahwa keterkaitan antara serotonergik dan noradrenergik neuron masih belum lengkap dipahami.[8, 9] 3.3 Serotonin 3.3.1
Serotonergik Pathway
Bagian utama dari badan sel serotonergik pada pons bagian atas dan midbrain, bagian median dan bagian dorsal dari raphe nuclei, pada bagian terendah ialah nucleus caudatus, daerah postrema, dan daerah interpendicular. Neuron ini bekerja pada ganglia basalis, sistem limbik, dan korteks serebral. [8]
Bagan 6 Serotonergic pathway
12
3.3.2
Reseptor Serotonergik
Tujuh jenis reseptor serotonin: 5-HT1 sampai 5-HT7, dengan 14 subtipe reseptor yang berbeda. Keragaman reseptor serotonin telah memulai upaya yang signifikan untuk mempelajari distribusi subtipe reseptor serotonin patologis dan merancang obat-subtipe tertentu yang mungkin bermanfaat pada terapeutik tertentu dalam kondisi tertentu. Sebagai contoh, buspirone (BuSpar), golongan anxiolytic secara klinis efektif, adalah 5-HT1A agonis kuat, dan 5-HT1A agonis lainnya sedang dikembangkan untuk pengobatan kecemasan dan depresi. Clozapine, merupakan agen prototipikal serotonindopamin merupakan agen antipsikotik antagonis, memiliki aktivitas yang signifikan sebagai antagonis reseptor 5-HT2, dan observasi ini telah memulai upaya besar untuk mempelajari peran ini subtipe reseptor serotonin dan untuk mengembangkan obat 5-HT2 antagonis untuk pengobatan skizofrenia.[8] 3.3.3
Serotonin dan Obat-obatan
Beberapa hubungan baru antara serotonin dan obat-obatan yang sedang dikembangkan tersebut; Namun, hubungan riwayat serotonin dan obat psikotropika pertama kali dibuat dengan obat trisiklik dan MAOIs, seperti yang dijelaskan untuk norepinefrin dan epinefrin. Obat trisiklik dan MAOIs, masing-masing, memblokir penyerapan dan metabolisme serotonin dan norepinefrin, sehingga meningkatkan konsentrasi kedua neurotransmiter di celah sinaps. Fluoxetine merupakan salah satu selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) yang digunakan dalam pengobatan depresi. Obat lain di kelas yang mencakup paroxetine (Paxil), sertraline (Zoloft), fluvoxamine (Luvox), dan citalopram (Celexa), semua yang biasanya berhubungan dengan efek samping yang sangat kecil, terutama dibandingkan dengan obat trisiklik dan MAOIs. 3.3.4
Serotonin dan Psikopatologi
Hubungan utama serotonin terhadap kondisi psikopatologis adalah dengan depresi, seperti yang disarankan pada amina biogenik hipotesis gangguan mood. Hipotesis ini hanya depresi yang terkait dengan kurangnya serotonin dan mania dikaitkan dengan terlalu banyak serotonin. Hipotesis
13
mendalilkan bahwa rendahnya tingkat serotonin memungkinkan tingkat abnormal norepinefrin sehingga terjadinya depresi atau mania. Dengan diperkenalkannya berbagai obat baru, serotonin merupakan salah satu daerah yang paling menarik untuk penelitian pada gangguan kecemasan dan skizofrenia, selain perannya dalam depresi. Sebagai contoh, teori-teori awal tentang penyebab kecemasan berfokus pada sistem GABA karena golongan anxiolytics
yang
efektif
pertama
kali
adalah
benzodiazepin,
yang
mempotensiasi neurotranmisi GABAergic. Dengan keberhasilan SSRI dan buspirone agen anti ansietas yang efektif, teori kecemasan diperlukan ruang terhadap peran serotonin. Demikian pula, skizofrenia sebelumnya diduga merupakan hasil dari ketidakseimbangan dopamin, tapi karena keberhasilan terapi antagonis serotonin-dopamin, skizofrenia kini diduga merupakan hasil dari misregulation kedua fungsi dopamin dan serotonin. [8, 9] 3.4 Histamin Neuron yang melepaskan histamin sebagai neurotransmitter yang berlokasi di hipotalamus dan proyeksi ke korteks serebral, sistem limbik, dan thalamus.
Ada
tiga
jenis
reseptor
histamin:
stimulasi
H1-reseptor
meningkatkan produksi IP3 dan DAG; Stimulasi H2 meningkatkan produksi cAMP; dan reseptor H3 dapat mengatur tonus pembuluh darah. Blokade reseptor H1 adalah mekanisme aksi obat alergi dan sebagian mekanisme efek samping yang umum diamati (misalnya, sedasi, meningkatkan berat badan, dan hipotensi) dari beberapa obat psikotropika.[8] 3.5 Asetilkolin 3.5.1
Asetilkolin Pathway
Sekelompok neuron kolinergik di nucleus basalis dari Meynert proyeksi ke korteks serebral dan sistem limbik. Neuron kolinergik tambahan dalam proyek sistem retikuler ke korteks serebral, sistem limbik, hipotalamus, dan thalamus. Beberapa pasien dengan demensia tipe Alzheimer atau sindrom Down tampaknya memiliki degenerasi spesifik neuron di nucleus basalis dari Meynert.[8] 3.5.2
Asetilkolin dan Obat-obatan
14
Penggunaan yang paling umum dari obat antikolinergik dalam psikiatri adalah dalam pengobatan kelainan motorik yang disebabkan oleh penggunaan obat-obatan antipsikotik klasik (misalnya, haloperidol). Khasiat obat untuk indikasi yang ditentukan oleh keseimbangan antara aktivitas asetilkolin dan aktivitas dopamin di ganglia basal. Pada orang yang sehat, aktivitas dopamin jalur nigrostriatal sebagian diimbangi dengan aktivitas jalur kolinergik dalam ganglia basal. Blokade reseptor D2 di striatum mengganggu keseimbangan ini, tetapi sebagian sisanya dapat dikembalikan, meskipun pada set point yang lebih rendah, dengan antagonisme reseptor muscarinic. Blokade reseptor kolinergik muskarinik adalah efek farmakodinamik umum dari banyak obatobatan psikotropika. Blokade reseptor-reseptor menyebabkan efek samping yang umum terlihat pada penglihatan kabur, mulut kering, konstipasi, dan kesulitan dalam memulai buang air kecil. Blokade berlebihan CNS kolinergik reseptor menyebabkan
kebingungan dan delirium.
Obat-obatan yang
meningkatkan aktivitas kolinergik dengan menghalangi pemecahan oleh acetylcholinesterase (misalnya, donepezil [Aricept]) telah terbukti efektif dalam pengobatan demensia tipe Alzheimer.[8] Ketika terikat oleh nikotin, CNS reseptor nicotinic presinaptik memediasi masuknya besar kalsium dan, karena itu, menyebabkan pelepasan neurotransmitter dalam berbagai jenis neuron. Bukti terbaru menunjukkan bahwa nikotin meningkatkan kekuatan koneksi sinaptik dalam hippocampus, wilayah otak yang mendukung memori jangka pendek. Beberapa senyawa nikotin seperti yang merangsang pelepasan asetilkolin berada di bawah studi sebagai peningkat kognitif untuk pengobatan penyakit Alzheimer.[8, 9] 3.5.3
Asetilkolin dan Psikopatologi
Hubungan yang paling umum dengan asetilkolin adalah demensia tipe Alzheimer dan demensia lainnya. Agen antikolinergik dapat mengganggu pembelajaran dan memori pada orang sehat. Dengan identifikasi terbaru dari struktur protein dari berbagai reseptor muscarinic dan nikotinat, banyak peneliti yang bekerja pada agonis muskarinik dan nikotinik tertentu yang
15
mungkin memiliki beberapa manfaat dalam pengobatan demensia tipe Alzheimer. Asetilkolin juga terlibat dalam gangguan mood dan tidur. [8]
4. Asam Amino 4.1 Neurotransmiter Asam Amino Inhibitorik 4.1.1
g-Aminobutyric Acid (GABA) GABA ditemukan hampir secara keseluruhan di SSP, dan tidak
melewati sawar darah otak. Konsentrasi tertinggi berada di otak tengah dan diencephalon, dengan jumlah yang lebih rendah di belahan otak, pons, dan medula. GABA disintesis dari glutamat dengan tingkat-membatasi enzim glutamat acid dekarboksilase (GAD), yang membutuhkan piridoksin (vitamin B6) sebagai kofaktor. GABA adalah neurotransmitter utama dalam neuron intrinsik yang berfungsi sebagai mediator lokal dalam umpan balik inhibitorik. GABA umumnya berdampingan dengan neurotransmitter biogenik amina, glisin, dan neurotransmiter peptida, termasuk somatostatin, NPY, CCK, substansi P, dan peptida intestinal vasoaktif (VIP). Karena GABA diduga dapat menekan aktivitas kejang, gelisah, dan mania,
banyak
upaya
telah
dikhususkan
untuk
sintesis
obat
yang
mempotensiasi aktivitas GABA. Salah satu obat tersebut, progabide, adalah agonis reseptor GABA hidrofobik dengan penetrasi otak yang baik, yang memiliki aktivitas antikonvulsan. Tiagabin (Gabitril), yang menghambat transporter GABA, dan vigabatrin (Sabril), yang menghambat GABA-T, meningkatkan tingkat sinaptik efektif GABA dan menunjukkan aktivitas antikonvulsan. The topiramate antikonvulsan (Topamax) mempotensiasi aktivitas reseptor GABA oleh mekanisme yang tidak jelas. Gabapentin (Neurontin), turunan GABA, adalah antikonvulsan yang efektif dengan penetrasi otak yang baik; Namun, anehnya, ia tidak memiliki aktivitas pada reseptor GABA atau transporter GABA. Reseptor GABA telah mengikat situs untuk benzodiazepine, dan barbiturat. Benzodiazepin meningkatkan afinitas Areseptor pada GABA. Flumazenil (Romazicon) merupakan antagonis
16
benzodiazepin yang saat ini sedang digunakan di rumah sakit darurat sebagai pengobatan untuk benzodiazepin overdosis.[8,9] GABA dan Psikopatologi Penelitian klinis pada sistem GABAergic, karena terkait dengan benzodiazepin, telah difokuskan pada peran potensial dalam patofisiologi gangguan kecemasan. Banyak antikonvulsan standar juga memiliki efek pada sistem GABA; Oleh karena itu, para peneliti di epilepsi juga secara aktif mempelajari sistem GABA. Keberhasilan antikonvulsan carbamazepine (Tegretol) dan asam valproat (Depakote) untuk pengobatan siklus cepat bipolar disorder. [8] 4.1.2
Glisin Glycine disintesis terutama dari serin oleh tindakan serin trans-
hydroxymethylase. Glycine melakukan tugas ganda sebagai neurotransmitter ajuvan wajib pada glutamat dan inhibitory neurotransmitter independen pada reseptor sendiri. Peningkatan aktivitas reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) akan mengikat glisin, telah dihipotesiskan untuk menyajikan mode tambahan untuk pengobatan skizofrenia. Beberapa, tetapi tidak semua, uji klinis hipotesis ini telah menunjukkan penurunan gejala negatif skizofrenia dengan glisin.[8] 4.2 Neurotransmiter Asam Amino Eksitatorik 4.2.1
Glutamat Glutamat disintesis dari glukosa dan glutamin di terminal neuron
presinaptik dan disimpan dalam vesikula sinaptik. Setelah dilepaskan ke celah sinaptik, ia bertindak pada reseptor, dan aksinya dihentikan oleh penyerapan yang sangat efisien ke dalam neuron presinaptik atau glia. Glutamat adalah neurotransmitter utama dalam sel granula cerebellar, striatum, sel-sel dari lapisan molekul hipokampus dan korteks entorhinal, sel-sel piramidal korteks, dan proyeksi talamokortikal dan corticostriatal. Pelepasan glutamat dirangsang oleh nikotin. Dari lima jenis utama dari reseptor glutamat, reseptor NMDA adalah yang terbaik dipahami dan merupakan reseptor paling kompleks, karena dapat memainkan peran penting dalam pembelajaran dan memori.[8]
17
5. Peptida 5.1 Opioid Endogen Opioid endogen bertindak pada tiga reseptor utama, k1, k2, dan k3, dan diyakini terlibat dalam regulasi stres, nyeri, dan suasana hati. Tiga kelas opioid endogen diketahui ialah enkephalins, endorfin, dan dynorphins, dan yang paling terbaru-baru adalah endomorphins. Meskipun bukti opioid sebagai neurotransmitter yang sebenarnya cukup sulit untuk membedakan dari efek potensiasi terhadap glutamatergic atau neurotransmisi adrenergik, peran neurotransmisi opioid endogen telah ditemukan di hipokampus, di mana pembelajaran asosiatif dapat berkontribusi menjadi kecanduan. Endogen opioid yang mengandung neuron yang ditemukan di beberapa daerah otak, termasuk hipotalamus medial, diencephalon, pons, hippocampus, dan otak tengah, dan akson mereka terproyeksi baik lokal dan maupun global. Muncul data endomorphins dan lainnya, sehingga ligan secara spesifik pada reseptor opioid sulit diketahui, mungkin belum dapat membuka misteri kecanduan.[8] 5.2 Substansi P Substansi P adalah neurotransmitter utama di sebagian besar aferen primer neuron sensorik dan di jalur striatonigral, yang paling menonjol terkait dengan mediasi persepsi nyeri. Kelainan yang mempengaruhi substansi P telah dihipotesiskan untuk penyakit Huntington, demensia tipe Alzheimer, dan gangguan mood.[8] 5.3 Somatostatin Somatostatin
juga
dikenal
sebagai
hormon
penghambat
faktor
pertumbuhan. Studi postmortem telah terlibat somatostatin pada penyakit Huntington dan demensia tipe Alzheimer.[8]
18
BAB III PENUTUP
Dari pembahasan tersebut dapat disimpulkan bahwa: -
Afektif, kognitif, dan proses perilaku normal yang terganggu pada kasus gangguan mental akan tampak berbeda akibat pola aktivasi tertentu pada jaringan
neuron
yang
didistribusikan
melalui
sistem
saraf
pusat.
Talamokortikal, ganglia basalis, dan sistem limbik memiliki peran khusus pada psikopatologi. -
Ketidakseimbangan kadar neurotransmiter pada celah sinaps dapat menjadi penyebab utama pada kasus gangguan mental: o Dopamin: berperan pada kasus psikotik dengan gangguan mood, depresi, dan mania, serta gangguan pada gerakan involunter sehingga menimbulkan gejala parkinsonism. o Norepinephrin: dapat menyebabkan gangguan mood dan depresi, namun secara klinis belum dapat dibuktikan karena keterkaitan peran norepinephrin dan serotonin sangat kuat dan teori pengobatan secara empirik dapat membantu dalam kasus gangguan tersebut. o Serotonin: dapat menyebabkan gangguan mood, depresi, mania, dan skizofrenia. Diduga kuat hubungan keterkaitan antara ketidakseimbangan kadar dopamin, norepinefrin, dan serotonin dapat menyebabkan skizofrenia. o Histamin: dapat menyebabkan sedasi, meningkatnya berat badan, dan hipotensi. o Asetilkolin: membantu dalam proses kognitif dan memori, namun sebagian besar memiliki respon terhadap penglihatan kabur, mulut kering, dan gangguan SSO. o GABA: penyebab utama pada kasus kecemasan dan psikotik epilepsi.
19
o Glisin: berperan dalam meningkatkan aktivitas glutamat dan GABA, sehingga dapat membantu dalam terapi pada skizofrenia. o Glutamat: berperan dalam proses pembelajaran dan memori. o Opioid: berperan dalam menurunkan depresi dan mengilangkan respon nyeri o Substansi
P
dan
Somatostatin:
ditemukan
pada
penyakit
huntington, demensia tipe Alzheimer, dan gangguan mood.
20
DAFTAR PUSTAKA
1. Ancok, Djamaludin dan Fuad Nashori Suroso. Psikologi Islam. Yogyakarta: Pustaka Pelajar. 2001. 2. Yosep, Iyus. Keperawatan Jiwa. Bandung: Refika Aditama. 2007. 3. Guyton, Arthur C, John E. Hall. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: EGC. 2009. 4. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI). Buku Ajar Psikiatri Edisi Kedua. Jakarta: FKUI. 2013. 5. Muttaqin, Arif. Pengantar Asuhan Keperawatan Klien dengan Gangguan Sistem Perasarafan. Jakarta: Salemba Medika. 2008. 6. Sadock, Bejamin James, Virginia Alcott Sadock. Kaplam & Sadock Buku Ajar Psikiatri Klinis Edisi 2. Jakarta: EGC. 2010. 7. Sadock, Bejamin James, Virginia A. Sadock. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry Seventh Edition. New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 2000. 8. Sadock, Bejamin James, Virginia A. Sadock. Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry Tenth Edition. New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 2007. 9. Katzung, Bertram G. Basic Clinical Pharmacology Tenth Edition. San Franscisco: Mac Graw Hill. 2006.
21
Lampiran Tabel. 1 Neurotransmiter pada sistem saraf pusat [3, 4, 6, 7] Neurotransmiter
Lokasi/Fungsi
Implikasinya pada penyakit jiwa
Kolinergik: Asetilkolin
Sistem saraf otonom simpatis dan
Meningkatkan derajat
parasimpatis, terminal saraf
depresi
presinaps parasimpatik, terminal postsinaps.
Menurunkan derajat penyakit alzeimer, korea
Sistem saraf pusat: korteks serebral
hutington, penyakit
hipokampus, struktur limbik, basal
parkinson.
ganglia
Fungsi: Tidur, bangun persepsi nyeri, pergerakan memori Monoamin: Norepinefrin
Sistem saraf otonom terminal saraf
Menurunkan derajat
postsinaps simpatis
depresi
Sistem saraf pusat: talamus, sistem
Meningkatkan derajat
limbik, hipokampus, serebelum,
mania, keadaan
korteks serebri
kecemasan, skizofrenia
Fungsi: persarafan, pikiran, persepsi, daya penggerak, fungsi kardiovaskular, tidur dan bangun Dopamin
Korteks frontalis, sistem limbik,
Menurunkan penyakit
ganglia basal, talamus, hipofisis
parkinson dan depresi
posterior, medula spinalis
22
Meningkatkan derajat Fungsi: pergerakan dan koordinasi,
mania dan skizofrenia
emosional, penilaian, pelepasan prolaktin Serotonin
Hipotalamus, talamus, sistem
Menurunkan derajat
limbik, korteks serebral, serebelum,
depresi
medula spinalis Meningkatkan derajat Fungsi: tidur, bangun, libido, nafsu
kecemasan
makan, perasaan, agresi persepsi nyeri, koordinasi dan penilaian Histamin
Hipotalamus
Menurunkan derajat depresi
Asam Amino: GABA (g-
Hipotalamus, hipocampus, korteks,
Menurunkan derajat
Aminobutyric
serebelum, gnaglia basal, medula
korea huntington,
acid)
spinalis, retina
gangguan ansietas, skizofrenia, dan berbagai
Glisin
Fungsi kemunduran aktivitas tubuh
jenis epilepsi
Medula spinalis, batang otak
Derajat toksik/keracunan
Fungsi: Mengahambat motor neuron “glycine encephalopaty” beruang Glutamat
Sel-sel piramid/kerucut dari korteks,
Menurunkan tingkat
serebelum dan sistem sensori aferen
derajat yang berhubungan
primer, hipocampus, talamus,
dengan gerakan motor
hipotalamus, medula spinalis
spastik
Fungsi: menilai informasi sensori, mengatur berbagai motor dan reflek spinal
23
Neuropeptida: Endorfin dan
Hipotalamus, talamus, struktur
Modulasi aktivitas
enkefalin
limbik dan batang otak, endekalin
dopamin oleh opiod
(Endogen
juga ditemukan pada traktus
peptida dapat
Opioid)
gastrointestinal
menumpukkan berbagai ikatan terhadap gejala
Fungsi: Modulasi nyeri dan
skizofrenia
mengurangi mengurangi peristaltik (enkefalin) Substansi P
Hipotalamus struktur limbik oleh
Menurunkan derajat
otak tengah, batang otak, ganglia
korea huntington
basal, dan medula spinalis, juga ditemukan pada traktus gastrointestinal dan kelenjar saliva
Fungsi: mengatur respon nyeri Somatostatin
Korteks serebral, hipokampus,
Menurunkan derajat
talamus, ganglia basal, batang otak,
penyakit alzheimer
medula spinalis Meningkatkan derajat Fungsi: menghambat pelepasan
korea huntington
norepinefrin, merangsang pelepasan serotonin, dopamin, dan asetil kolin
24
