Referat Sindrom Cushing [PDF]

Citation preview

BAB I PENDAHULUAN



Sindrom Cushing kortisol plasma berlebihan pemberian glukokortikoid



adalah gangguan



hormonal



yang



disebabkan



dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh jangka panjang dalam dosis



farmakologik



(iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2 Nama sindrom Cushing diambil dari



Harvey



Cushing,



seorang



ahli



bedah



yang



pertama



kali



mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan



obesitas



badan



(truncal



obesity),



hipertensi,



mudah lelah,



amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. 1 Sindrom Cushing relative langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang tidak terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.3 Sebagian besar kasus sindrom Cushing



disebabkan



iatrogenik



pemberian glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu.



Dari kasus-kasus ini, sekitar 70%



disebabkan hiperplasi adrenal bilateral



oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena



tumor adrenal primer.4



Insiden hiperplasi hipofisis



adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat.1 Insiden



puncak



dari



sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar usia 25-40 tahun.



Pada



ACTH ektopik, insiden



lebih sering pada laki-laki dibanding wanita. 4 Mengingat kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih terdengar asing di masyarakat luas,tentunya penyakit ini masih jarang diperbincangkan baik dalam segi penatalaksanaan. Oleh karena itu,



patofisiologi,



diagnosis maupun



diperlukan suatu bahan



pembahasan



yang mungkin dapat menambah wawasan mengenai sindrom Cushing dan membantu para



praktisi



kesehatan



dalam menatalaksana pasien-pasien



tersebut.



BAB II PEMBAHASAN



2.1 Anatomi fisiologi Kelenjar adrenal



Kelenjar adrenal terletak di kutub atas kedua ginjal. Kelenjar adrenal juga disebut sebagai kelenjar suprarenalis karena letaknya yang ada di atas ginjal. Selain itu kelenjar adrenal juga disebut kelenjar anak ginjal karena lokasinya yang menempel pada ginjal. Kelenjar adrenal tersusun dari dua lapis yaitu korteks dan medulla. Korteks



adrenal



esensial



untuk



bertahan



hidup.



Kehilangan



hormon



adrenokortikal dapat menyebabkan kematian. Korteks adrenal mensintesis tiga kelas hormon steroid yaitu mineralokortikoid, glukokortikoid, dan androgen. Hormon mineralokortikoid pada manusia yang utama adalah aldosteron dibentuk di zona glomerulosa. Hormon ini mengatur keseimbangan elektrolit dengan meningkatkan retensi natrium dan ekskresi kalium. Aktivitas fisiologik ini selanjutnya membantu dan mempertahankan tekanan darah normal dan curah jantung. Hormon glukokortikoid pada manusia yang utama adalah kortisol dibentuk di zona fasikulata. Kortisol memiliki efek pada tubuh seperti



metabolisme glukosa yaitu glukoneogenesis yang meningkatkan kadar glukosa darah, metabolisme protein, keseimbangan cairan dan elektrolit, inflamasi dan imunitas. Korteks adrenal mensekresi sejumlah kecil steroid seks dari zona retikularis. Adrenal mensekresi sedikit androgen dan esterogen. 2.2 Hormon glukokortikoid (kortisol) Kortisol adalah glukokortikoid utama dihasilkan oleh zona fasikulata (ZF) dan zona reticularis (ZR) bagian dalam yang dirangsang oleh ACTH (adenokortikotropik hormon). Sekresi kortisol memiliki pola tertinggi ketika bangun tidur (pagi) dan terendah pada waktu tidur (malam atau bed time). Sekresi kortisol mencapai puncaknya antara pukul 06.00 sampai 08.00 WIB. Selain itu, produksi kortisol juga meningkat pada waktu latihan fisik karena penting untuk meningkatkan glukosa dan asam lemak bebas sebagai bahan pembentuk energi. Jumlah kortisol normal pada jam 09.00 WIB sebesar 6-20 µg/dl, pada tengah malam kurang dari 8 µg/dl. Kortisol terikat erat dengan transkortin atau Cortisol-Binding Globulin (CBG) ± 75% dari jumlah kortisol seluruhnya. 15% terikat kurang erat dengan albumin, dan 10% dari jumlah kortisol seluruhnya memiliki efek metabolik. Berikut beberapa efek metabolik kortisol, yaitu : (a) Protein : Proses katabolik sehingga meningkatkan glukoneogenesis



(b) Lemak :Proses lipolisis sehingga pelepasan lemak bebas (FFA) meningkat dan menyebabkan deposisi lemak sentripetal (Buffalo Hump) (c) Karbohidrat :Penyerapan glukosa di otot dan lemak menurun, sekresi glukosa oleh hepar meningkat sehingga sel beta pankreas dapat dilemahkan (DM tersembunyi muncul). Fungsi kortisol berlawanan dengan insulin yaitu menghambat sekresi insulin dan meningkatkan proses glukoneogenesis di Hepar. Sekresi kortisol juga dirangsang oleh beberapa faktor seperti trauma, infeksi, dan berbagai jenis stres. Kortisol akan menghambat proteksi dan efek dari berbagai mediator dari proses inflamasi dan imunitas seperti interleukin-6 (IL-6), Lymphokines, Prostaglandins, dan histamine Produksi kortisol dibutuhkan untuk produksi Angiostensin-II yaitu efek unutk vasokontriksi dan vasotonus sehingga dapat membantu mempertahankan tonus pembuluh darah yang adekuat (adequate vascular tone). Tonus pembuluh darah yang adekuat untuk mengatur tonus arteriol dan memlihara tekanan darah. Glukokortikoid juga meningkatan sekresi air (renal free water clearance), ekskresi K+, retensi Na+ dan menekan penyerapan kalsium di tubulus renalis.



Mekanisme sekresi kortisol yaitu ketika kadar kortisol dalam darah menurun maka target cells



yaitu



kelenjar



adrenal



menstimulasi



hipofisis untuk mensekresi ACTH, agar ACTH tersekresi maka perlu menstimulasi hipotalamus untuk sekresi ACRH.



ACRH Adrenocortico Releasing Hormon berperan mengontrol sintesa sekresi hormon hipofisis. TSH



A. Definisi Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik pemberian glukokortikoid jangka panjang



dalam



(iatrogen) atau oleh sekresi



berlebihan



kortisol yang



dosis



B. Klasifikasi Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : 2



b.



Dependen ACTH, yang terdiri atas : 



Hiperfungsi korteks adrenal tumor.







Sindrom ACTH ektopik.



Independen ACTH, yang terdiri atas :



farmakologik



akibat



aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2



a.



oleh



gangguan







Hiperplasi korteks adrenal autonom







Hiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).



C. Etiologi Penyebab sindrom Cushing dapat berupa : 4 a. Pemberian steroid eksogen Pemberian



steroid



eksogen



dapat



menyebabkan



terjadinya



sindrom Cushing. 4 Gejala



kelebihan



glukokortikoid



umumnya



terjadi



dengan



pemberian steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam



sendi



dan penggunaan inhaler steroid juga



menyebabkan sindrom Cushing. Pasien terapi



steroid



dapat



mengalami



yang



sedang



dapat mendapat



sindrom Cushing dengan



gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi. 4 Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat antipenolakan. 4



b.



Overproduksi glukokortikoid endogen Adenoma penghasil ACTH hipofisis



Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs di hipofisis anterior. ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk



menghasilkan hiperplasia dan merangsang sekresi



steroid adrenal. Adenoma yang



besar dapat menyebabkan hilangnya



produksi hormon lainnya dari



hipofisis anterior (TSH,



FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin) dan hormon vasopresin di



hipofisis posterior.



Adrenal lesi Primer Overproduksi glucocorticoids dapat disebabkan adenoma



adrenal, karsinoma



adrenal,



hyperplasia adrenal micronodular. Para dan reticularis



zona



zona



lapisan korteks



adanya



macronodular



atau



fasciculata adrenal



biasanya



menghasilkan glukokortikoid dan androgen. Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal



dan



ACTH yang menyebabkan sindrom Cushing



independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu ciri gangguan tersebut. 4



c.



Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau



small-cell lung tumors atau oleh tumor karsinoid. 4



D. Manifestasi Klinis 4



Pasien



dengan



sindrom



Cushing



dapat mengeluhkan berat



badannya bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada. Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis. Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka. Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan kemungkinan



follicle-stimulating



hormone



(FSH),



yang



disebabkan gangguan luteinizing hormone-releasing



hormone (LHRH). Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi. Masalah-masalah



psikologis seperti



depresi,



disfungsi kognitif,



dan emosional. Memburuknya hipertensi



dan



kesulitan dengan penyembuhan osteopenia, dan



diabetes



mellitus,



luka, peningkatan



infeksi,



osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur.



Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea. Gejala



kelebihan



glukokortikoid



virilisasi pada wanita



atau



dalam



feminisasi



hubungannya



pada



pria



dengan



menunjukkan



sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing.



Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan : Obesitas Pasien



mengalami



peningkatan



jaringan



adiposa



di



wajah



(moon face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis). obesitas mediastinum



sentral



dengan



jaringan



adiposa



meningkat



di



dan peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul



yakni > 1 pada pria dan > 0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas. 4



Kulit Facial plethora terutama di pipi. Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara. Terdapat ekimosis. Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura. Atrofi cutaneous



dengan eksposur jaringan vaskular subkutan



dan kulit tenting . Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair. Acanthosis



nigricans,



yang



berhubungan



dengan



resistensi



insulin dan hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.



Jantung dan renal Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air.



4



Gastroenterologi Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid.



4



Endokrin Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi.



4



Rendahnya kadar testosteron



pada



pria



dapat



mengakibatkan penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi. 4



Rangka / otot Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial.



4



Tanda klinis pada sindrom cushing berdasarkan frekuensi penderitanya : Tanda Klinik Sindrom Cushing Tipikal habitus Berat badan bertambah Lemah dan lelah Hipertensi (TD> 150/90 mmHg) Hirsutisme Amenore Striae Kutan Perubahan personal Ekimosis



Frekuensi Penderita (%) 97 94 87 82 80 77 67 66 65



1 7



Edema Poliura, polidipsi Hipertrofi klitoris



62 23 19



Physical findings in Cushing syndrome. 4



Patofisiologi Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahnya. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing



hormone



(CRH),



yang



merangsang



kelenjar



hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut



zona



fasciculate sebagai



respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar



kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative



feedback) pada



hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis.



5



Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol endogen. Overproduksi glukokortikoidendogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer).



4,5



Biasanya merupakan sebuah adenoma



5



dan jarang karsinoma.



Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.5 Pada kasus lain dengan dependen ACTH, merujuk kepada hiperkortisolisme



sindrom Cushing hanya



sekunder akibat produksi berlebihan



ACTH dari corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah



meningkat



bersamaan



dengan kortisol dari kelenjar



adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi berlebihan



pada



pasien-pasien



dengan



neoplasma



yang



memiliki



kapasitas



untuk menyintesis



dan



melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan adrenal



yang



berlebihan



terhadap



sekresi



kortisol



oleh



korteks



dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi,



kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. 2 Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan –hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.



2



Hiperplasia bilateral micronodular dan hyperplasia



macronodular



4



merupakan penyebab Cushing sindrom yang langka.



Sindrom Cushing



juga merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.



F. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan



kadar



ACTH



plasma



dapat



digunakan



untuk



membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada



di



atas



40



pmol/L



(200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6- 30pmol/L (30150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1



Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik.



1, 6



Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA



sulfat



plasma. Sekresi estrogen adrenal menurun pada pasien ini



sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis yang menghasilkan androgen.



7



Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral.1 CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderitapenderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran



adrenal



pada



pasien



dengan



sindrom



Cushing



dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal.



Tanda Klinis : Osteoporosis DM Hipertensi diastolic Adipositas sentral Hirsutisme dan amenore



Tes Skrining Kortisol plasma pada jam 08.00 > 140nmol/L (5µg/dL) setelah 1 mg dexamethason pada tengah malam ; Kortisol bebas urin > 275 nmol/L (100µg/hari)



Tes supresi dexamethason Respon kortisol pada hari ke-2 menjadi 0,5mg/6jam



Respon Normal



Supresi Hiperplasi adrenal sekunder terhadap sekresi ACTH hipofisis



ACTH Tinggi Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH



Negatif Tumor ektopik



Positif Adenoma hipofisis



Respon Abnormal Sindrom Cushing



Tidak ada respon Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH Neoplasma adrenal



ACTH rendah Neoplasma adrenal



Tinggi > 6 cm Karsinoma adrenal



Normal-rendah (150/90), hirsutisme, amenore, striae kutan, ekimosis, edema, poliuria, polidipsi, dan hipertrofi klitoris.4 Secara patofisiologi, sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, penigkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negative (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis.5 Namun pada kasus lain, kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsive terhadap umpan balik begatif dari kadar kortisol yang tinggi. 5 Salah satu tumor yang berperan adalah corticotrophic pituitary adenoma. Penegakan diagnosis sindrom Cushing didapat dari tanda-tanda klinis ditambah dengan pemeriksaan penunjang.1 Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.1 Pencitraan yang biasanya dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan Sindrom Cushing



dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal.2,7 Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi tumor. Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptic kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.5



DAFTAR PUSTAKA



1.



Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .1979-1983.



2.



Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM, editors. Patofisiologi Konsep Klinis Proses



Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003.hlm.1237-1244. 3.



NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human Services.2010. http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrom e_FS. pdf



4.



Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009. Available from http://emedicine.medscape.com/article/117365.



5.



The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R Soc Med. 1991 June; 84(6): 363–366



6.



Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and Treatment2010. Chapter 26-Cushing Syndrome. McGrawHill : 2010



7.



Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing syndrome. In: Kasper D, et al, editors. Harrison Principle Of Internal Medicine Sixteenth Edition.Mc. Graw-Hill. New York. USA 2005.hlm.2134-2138