Tablet Clopidogrel (Tugas Khusus) [PDF]

Citation preview

LAPORAN KHUSUS PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER REVIEW PROSES PEMBUATAN TABLET CLOPIDOGREL DENGAN SALUT SELAPUT



Disusun Oleh : APOTEKER ANGKATAN XL



Muhammad Rizky 20340056



Maisarah



20340077



Muhamad Rifai



20340057



Khalda Nisrina



20340098



Kurnia Cahya S.



20340064



Yupita eka milwanti 20340115



Fildzah Luthfia



20340070



Alma Pratama Putri 20340149



Dessinta Alfiana



20340074



PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL JAKARTA 2021



BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Menurut Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 1799/MENKES/PER/XII/2010, industri farmasi adalah badan usaha yang memliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegitan pembuatan obat atau bahan obat meliputi seluruh tahapan kegiatan dalam menghasilkan obat mulai dari pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, produksi, pengemasan, pengawasan mutu, dan pemastian mutu sampai diperoleh obat untuk didistribusikan. Obat adalah bahan atau paduan bahan, termasuk produk biologi yang digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan, peningkatan kesehatan dan kontrasepsi untuk manusia. Clopidogrel merupakan generasi kedua dari golongan thienopyridine, yang bekerja menghambat Adenosine Diphosphate (ADP) dengan mengikat reseptor P2Y12 pada permukaan trombosit. Clopidogrel merupakan prodrug yang dimetabolisme di hepar dan hanya sekitar 15% saja yang menjadi metabolit aktif. Metabolit aktif clopidogrel ini akan berikatan secara irreversible dengan reseptor P2Y12 dalam mencegah aktivasi dan agregasi trombosit yang diinduksi oleh ADP. Clopidogrel sudah digunakan secara luas. Clopidogrel sangat bermanfaat dalam mengobati dan mencegah penyakit terkait trombosit. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya adalah ketepatan dosis, mudah cara pemakaiannya, relaitf stabil dalam penyimpanan, mudah dalam transportasi dan distribusi kepada konsumen, serta harganya relatif murah. Dalam pembuatan tablet clopidogrel, harus mengikuti suatu pedoman yang menyangkut seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu atau yang disebut dengan CPOB (Cara Pembuatan Obat Yang Baik) untuk menjamin bahwa produk obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang telah ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya.



1.2 Rumusan Masalah a. Bagaimana pemilihan formula yang baik dengan bahan baku clopidogrel? b. Bagaimana metode pembuatan sediaan obat clopidogrel? c. Bagaimana memproduksi sediaan obat clopidogrel yang baik? 1.2 Tujuan a. Memahami formula yang cocok dengan bahan baku clopidogrel. b. Memahami cara pembuatan sediaan obat clopidogrel. c. Memahami cara produksi sediaan obat clopidogrel. 1.3 Manfaat a. Dapat menjadi salah satu informasi untuk memilih formula dengan bahan baku clopidogrel. b. Sebagai bahan pembelajaran untuk mengetahui cara pembuatan sediaan clopidogrel . c. Sebagai bahan ajar untuk mengetahui produksi sediaan obat clopidopgrel.



BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tablet Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan ataupun tanpa bahan pengisi. Sebagian besar tablet dibuat dengan cara pengempaan dan merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan. Tablet dapat dibuat dengan berbagai ukuran, bentuk dan penandaan pemukaan tergantung pada desain cetakan. Tablet berbentuk kapsul umumnya disebut kaplet (Depkes, RI, 1995:4). Tablet dicetak dari serbuk kering, kristal atau granulat, umumnya dengan perubahan bahan pembantu, pada mesin yang sesuai, dengan menggunakan tekanan tinggi. Tablet dapat memilih bentuk silinder, kubus, batang, atau cakram, serta bentuk seperti telur atau peluru. Garis tengah tablet pada umumnya 5-17 mm, sedangkan bobot tablet 0,1-1 g (Voigt, R., 1994:164). Macam-macam tablet antara lain (Kemenkes RI, 2014:57) : a. Tablet Kempa Tablet kempa dibuat dengan memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau granul menggunakan cetakan baja. Tablet dapat dibuat dalam berbagai ukuran, bentuk, dan penandaan permukaan tergantung pada desain cetakan. b. Tablet Cetak Tablet cetak dibuat dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah ke dalam lubang cetakan. Kepadatan tablet tergantung pada ikatan kristal yang terbentuk selama proses pengeringan selanjutnya dan tidak tergantung pada kekuatan tekanan yang diberikan. c. Tablet Triturat Merupakan tablet cetak atau kempa berbentuk kecil, umumnya silindris,digunakan untuk memberikan jumlah terukur yang tepat untuk peracikan obat.



d. Tablet Hipodermik Tablet cetak yang dibuat dari bahan yang mudah larut atau melarut sempurna dalam air, umumnya dulu digunakan untuk membuat sediaan injeksi hipodermik. e. Tablet Bukal Tablet bukal digunakan dengan cara meletakkan tablet diantara pipi dan gusi. f. Tablet Sublingual Tablet sublingual digunakan dengan cara meletakkan tablet dibawah lidah, sehingga zat aktif diserap secara langsung melalui mukosa mulut. Tablet nitrogliserin merupakan salah satu obat yang mudah diserap dengan cara ini. g. Tablet Effervessent Tablet efervesen yang larut, dibuat dengan cara dikempa. Selain zat aktif, tablet efervesen juga mengandung campuran asam (asam sitrat, asam tartrat) dan natrium bikarbonat, yang jika dilarutkan dalam air akan menghasilkan karbon dioksida. Tablet harus disimpan dalam wadah tertutup rapat atau dalam kemasan tahan lembab, dan pada etiket tertera tablet tidak untuk langsung ditelan. h. Tablet Kunyah Tablet ini dimaksudkan untuk dikunyah, memberikan residu dengan rasa enak dalam rongga mulut. Jenis tablet ini digunakan dalam formulasi tablet untuk anak, terutama multivitamin, antasida dan antabiotik tertentu. Tablet ini dibuat dengan cara dikempa, pada umumnya menggunakan manitol, sorbitol atau sukrosa sebagai bahan pengikat dan bahan pengisi, serta mengandung bahan pewarna dan bahan pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa. i. Tablet Lepas-Lambat Tablet lepas-lambat atau tablet dengan efek diperpanjang. Tablet ini dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan.



j. Tablet Hisap Tablet hisap adalah sediaan padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat, umumnya dengan bahan dasar beraroma dan manis, yang membuat tablet melarut atau hancur perlahan dalam mulut. Secara umum tablet dibuat dengan 3 cara yaitu : granulasi basah, granulasi kering dan kempa langsung. Tujuan granulasi basah dan kering adalah untuk meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Granulasi keringdibuat dengan cara menekan massa serbuk pada tekanan sehingga menjadi tablet yang besar yang tidak berbentuk baik, kemudian digiling dan diayak hingga diperoleh granul dengan ukuran partikel yang diinginkan (Depkes RI,1995:5). Tablet mengandung bahan aktif, tablet biasanya mengandung bahan tambahan yang mempunyai fungsi tertentu. Bahan tambahan yang umum digunakan adalah bahan pengisi, bahan pengikat, bahan pengembang, bahan pelicin atau zat lain yang cocok (Depkes RI, 1979:6). Sediaan obat dalam bentuk tablet mempunyai keuntungan dibandingkan sediaan lain (Lachman, 2008: 645), yaitu : a. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketetapan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah. b. Tablet merupakan bentuk sediaan yang ongkos pembuatannya paling rendah. c. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling kompak. d. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah dan murah untuk dikemas serta dikirim. e. Tablet bisa dijadikan produk denagn profil pelepasan khusus, seperti pelepasan diusus atau produk lepas lambat. f. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah untuk diproduksi secara besar-besaran. g. Memilikisifat pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik.



Kerugian Tablet Kerugian sediaan tablet dibandingkan sediaan yang lain (Lachman, 2008: 645-646) adalah : a. Beberapa obatt tidak dapat dikempa menjadi padat dan kompak tergantung keadaan amorfnya, floakulasi atau rendahnya berat jenis. b. Obat yang rasanya pahit, obat dengan bau tidak dapat dihilangkan atau obat yang peka terhadap oksigen atau kelembapan udara perlu pengapsulan sebelum dikempa atau memerlukan penyalutan dulu. 2.2 Metode pembuatan tablet Ada tiga metode pembuatan tablet kompresi yaitu metode granulasi basah, metode granulasi kering dan metode cetak langsung. a.



Granulasi basah Metode granulasi basah merupakan metode yang terluas digunakan orang dalam memproduksi tablet kompresi. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode ini adalah sebagai berikut : menimbangdan mencampur bahan-bahan, pembuatan granulasi basah,pengayakan adonan lembab menjadi pellet atau granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelincir dan pembuatan tablet dengan kompresi (Ansel, 2008: 261).



b.



Granulasi kering Pada metode granulasi kering, granul dibentuk oleh pelembapan atau penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat tetapi dengan cara memadatkan massa yang jumlah besar dari campuran serbuk dan setelah itu memecahkannya dan menjadikan pecahanpecahan ke dalam granul yang lebih kecil. Dengan metode ini baik bahan aktif maupun pengisi harus memiliki sifat kohesif supaya massa yang jumlahnya besar dapat dibentuk. Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena



kepekaannya



terhadap



uap



air



atau



karena



untuk



mengeringkannya diperlukan temperatur yang dinaikan (Ansel, 2008: 269).



c. Kompresi langsung Metode kempa langsung dapat diartikan sebagai pembuatan tablet dengan cara mengempa langsung campuran bahan-bahan yang terbentuk kristal/serbuk tanpa mengubah karakterisktik fisiknya. Pembuatan tablet dengan metode kempa langsung khususnya digunakan untuk bahan-bahan kimia yang mempunyai sifat mudah mengalir dan mempunyai sifat kohesif yang memungkinkan untuk cetak langsung dalam mesin tablet (Ansel, 2008: 271). 2.3 Komposisi tablet a. Bahan pengisi (diluent) Bahan pengisi yang sering digunakan antara lain laktosa, pati dan selulosa mikrokristal. Bahan pengisi ditambahkan jika perlu kedalam formulasi agar membentuk ukuran tablet yang diinginkan (Ansel, 2008: 263). b. Pengikat (binders) Zat ini ditambahkan dalam bentuk kering atau cairan selama granulasi basah untuk membentuk granul atau menaikan kekompakan kohesif bagi tablet yang dicetak langsung. Contoh bahan pengikat adalah akasia dan tragakan, gelatin, kanji, polimer-polimer alam yang telah dimodifikasi seperti alginat, derivat, selulosa, seperti CMC dan PVP (Voight. 1995: 359). c. Pelicin (lubrikan) Bahan pelicin berfungsi memudahkan mendorong tablet cetakan melalui pengurangan gesekan antar dinding dalam ruang cetak dengan permukaan sisi tablet. Bahan pemisah bentuk (anti-adherent) berfungsi mengurangi lekatnya massa tablet pada dinding ruang cetak dan permukaan punch serta menghasilkan kilap percetakan pada tablet (Voight. 2008: 359). d. Pelincir Bahan pelincir berfungsi meningkatkan aliran bahan measuki cetakan tablet dan mencegah melekatnya bahan ini pada punch dan die serta membuat tablet-tablet menjadi bagus dan berkilat (Ansel,2008: 266).



2.4 Tablet Salut Tablet salut yang telah dikenal luas diantaranya adalah tablet salut gula, tablet salut tipis (enterik dan non enterik), dan tablet salut kompresi (compression coating). Tujuan penyalutan tablet adalah untuk memperbaiki penampilan obat, menutupi rasa, bau dan warna obat yang tidak menyenangkan, memberikan perlindungan fisik dan kimia pada obat (melindungi obat yang tidak stabil dalam asam dan melindungi lambung dari obat yang dapat mengiritasi lambung), serta mengendalikan pelepasan obat dari tablet (Michelle & Yisheng, 2009; Porter & Bruno, 1990). Ada tiga komponen utama yang penting dalam penyalutan tablet, yaitu sifat-sifat tablet, proses penyalutan, dan suasana penyalut (Porter & Bruno, 1990). Tablet yang akan disalut harus memiliki sifat-sifat yang sesuai selama proses penyalutan. Tablet inti sebaiknya berbentuk sferis, elips, bikonveks, bulat, atau bikonveks oval agar tablet dapat mengikuti perputaran dan bergerak bebas dalam panci penyalut. Kekerasan dan keregasan tablet menjadi perhatian utama karena pada proses penyalutan akan saling berbenturan. Jika tablet rapuh maka akan terjadi pecahan-pecahan hasil kikisan atau benturan yang pada akhirnya menyebabkan rusaknya tekstur pada permukaan tablet. Medium penyalut terdiri dari polimer pembentuk lapis tipis, plasticizer, zat warna, dan pelarut. Polimer yang digunakan hendaknya dapat membentuk lapisan tipis yang koheren pada permukaan tablet, larut dalam pelarut yang digunakan, stabil terhadap cahaya, panas, kelembaban udara, kompatibel dengan bahan tablet



yang akan disalut, tidak memiliki bau, rasa, tidak memiliki efek



farmakologi, dan bahan lain yang digunakan dalam susunan penyalut ataupun zat aktif, serta memiliki nilai estetika yang baik agar produk yang dihasilkan menarik (Lachman, Lieberman, & Schwartz, 1990). Penggunaan plasticizer dengan perbandingan yang tepat dalam susunan penyalut dapat memberikan fleksibilitas lapisan salut. Beberapa contoh plasticizer yang sering digunakan dikategorikan menjadi tiga kelompok yaitu poliol (gliserol, propilen glikol, ester), organik (ester ftalat, triasetin), minyak/gliserida (minyak jarak monogliserida terasetilasi). Pelarut yang digunakan dalam susunan penyusun penyalut dapat berupa pelarut tunggal atau kombinasi. Contoh dari pelarut yang digunakan adalah air, etanol,



metilklorida, metanol, aseton, dan isopropanol. Zat warna yang digunakan harus dapat memberi warna nyata dan menarik. Zat warna terbagi menjadi tiga jenis yaitu pewarna organik (FD&C red), pewarna anorganik (titanium oksida), dan pewarna alami (karmin) (Cole, 1995). Metode penyalutan yang digunakan tergantung dari fasilitas yang tersedia. Metode yang umum digunakan adalah: a. Penyalutan secara pencelupan (dip coating) Penyalutan dengan mencelupkan tablet ke dalam larutan penyalut dan tablet yang basah tersebut dikeringkan secara konvensional dalam panci penyalut. Hal ini dapat dilakukan berulang-ulang. Proses ini kurang cepat dan berubahubah. b. Penyalutan secara kompresi (compression coating) Pada penyalutan tablet salut kompresi, ring cetak tablet diisi dengan sebagian granulat bahan penyalut tablet dan tablet inti yang akan disalut dimasukkan ke dalam ruang cetak dan punch atas menekan tablet inti kemudian ruang cetak tablet diisi kembali dengan granulat bahan penyalut dan dicetak. c. Penyalutan dengan panci (pan coating) Proses



penyalutan



ini



menggunakan



panci



penyalut



dan



untuk



memudahkan gerak tablet dalam panci penyalut dibantu dengan pemasangan penyangga di dalam panci penyalut. Bahan penyalut yang digunakan dibuat dalam bentuk larutan dan disemprot ke tablet dengan bantuan spray-gun (alat untuk mengubah cairan penyalut menjadi partikel-partikel halus berbentuk kabut ketika disemprotkan). Pengeringannya dengan cara mengalirkan udara panas dan penghisapan udara melalui bagian terbuka dari panci penyalut secara bergantian. Medium penyalut yang disemprotkan akan teratomisasi menjadi tetesan halus. Tetesan ini akan membasahi permukaan tablet dan meyebar serta berkoalensi membentuk suatu salut lapis tipis. Tahap pertama diawali terjadinya penguapan pelarut dengan cepat dari tetesan halus sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi polimer setempat (peningkatan viskositas). Pada tahap kedua, kehilangan pelarut yang berkoalensi dengan kecepatan yang lebih rendah pada permukaan sediaan yang disalut selanjutnya dikendalikan oleh kecepatan difusi



pelarut melalui matriks polimer. Pada tahap ketiga terjadi mobilisasi molekul polimer pada titik pemadatan. Tahap akhir memperlihatkan kehilangan pelarut secara perlahan dari lapis tipis penyalut pada kecepatan yang rendah sekali tergantung pada suhu. Kehilangan pelarut dari lapisan penyalut akan berlangsung secara terus menerus pada kecepatan yang rendah dan pada akhirnya membentuk lapisan lapis tipis (Porter & Bruno, 1990). Alat-alat yang digunakan unuk proses penyalutan pan coating adalah (Agoes, 1983): a.



Panci penyalut Panci ini berbentuk bulat atau heksagonal, terbuat dari tembaga atau besi



dengan stainless steel berdiameter 8 inchi sampai 6 kaki dan dilengkapi dengan penyangga untuk memperbaiki gerakan tablet dalam panci. Panci dipasang dengan kemiringan 300-500 untuk mempermudah proses penyemprotan. b.



Alat penghisap udara Alat ini dihubungkan dengan panci oleh semacam pipa, untuk menghisap



berguna untuk mempercepat penguapan pelarut agar tablet tidak terlalu basah. c. Liquid flow regulator Alat ini diperlukan untuk menghisap larutan penyalut dari wadahnya dan mengalirkannya ke alat penyemprot yang terpasang di dalam panci penyalut. Dengan alat ini, kecepatan aliran penyemprotan dapat diatur. d. Spray-gun Alat ini berguna untuk mengubah cairan penyalut menjadi partikel-partikel halus berbentuk kabut ketika disemprotkan. Prinsip kerjanya yaitu sewaktu larutan penyalut mengalir melalui celah Spray-gun dalam waktu bersamaan dialirkan udara bertekanan tinggi sehingga larutan akan terdispersi menjadi partikel halus yang diperlukan untuk membuat lapisan tipis yang homogen pada permukaan tablet. Pada saat proses penyalutan, terdapat beberapa parameter yang perlu diperhatikan. Parameter tersebut antara lain suhu penyalutan, waktu (lamanya) penyalutan, peralatan dan komposisi penyalut. Faktor-faktor yang penting



Karakteristik tablet salut yang baik adalah tablet salut yang dihasilkan tidak melekat dan menggumpal, permukaan tablet halus, penyebaran larutan penyalut harus seimbang supaya tidak terbentuk lekuk-lekuk, lapisan tipis salutnya tidak boleh mengerut (Lachman, Lieberman, & Kanig, 1986).



2.4 Rancangan Formulasi Tablet Clopidogrel Berdasarkan Jurnal Bahan Kegunaan Konsentrasi (%) Clopidogrel Zat Aktif 37,5 Avicel pH 101 Pengikat 35,5 Crospovidone Penghancur 12,5 Croscaemellose sodium Superdisintegran 12,5 Magnesium Stearat Lubrikan 1 Talc Glidan 1 Total 200 mg *Gunda Raghavendra Kumar, dkk. 2016. Formulation Development and Evaluation of Clopidogrel Fast Dissolving Tablets.



Kesimpulan : Pengembangan Formulasi dan Evaluasi Tablet Clopidogrel Fast Dissolving Pekerjaan penelitian ini membayangkan penerapan Superdisintegrants seperti Crospovidone dan Croscarmellose sodium dalam desain dan pengembangan



formulasi



tablet



Fast



Dissolving



dari



Clopidogrel



menggunakan 32 desain faktorial. Dari hasil tersebut jelas dipahami bahwa konsentrasi Superdisintegran meningkatkan laju pelepasan obat adalah RAPID (Peningkatan Kelarutan) dan kedua Superdisintegran ini dapat digunakan dalam kombinasi karena tidak berinteraksi dengan obat yang mungkin lebih membantu dalam mencapai pelarutan cepat yang diinginkan dari bentuk sediaan untuk tindakan cepat dan peningkatan ketersediaan hayati. Formulasi yang dioptimalkan mengikuti kinetika Higuchi sementara mekanisme pelepasan obat ditemukan sebagai difusi Fickian, tipe pelepasan orde pertama. Berdasarkan parameter evaluasi, formula F1 yang dioptimalkan dapat digunakan untuk manajemen yang efektif dari Sindrom Koroner Akut (ACS), Hipertensi, Serangan Jantung, dan Stroke. Hal ini dapat meningkatkan kepatuhan pasien dengan menunjukkan tindakan cepat melalui disintegrasi tanpa kesulitan menelan dan efek samping yang pada akhirnya akan



meningkatkan hasil terapi. Kami dapat meminimalkan biaya per oral dari formulasi.



Bahan



Kegunaan



Konsentrasi (%b/b)



Clopidogrel



Zat Aktif



25



Avicel pH 101



Pengikat



33,5



Mannitol



Pengisi



33,5



Crosscarmelose sodium



Superdisintegran



5



*Gamal Mohamed Mahrous, dkk. 2016. Formulation and evaluation of orally disintegrating clopidogrel tablets.



Kesimpulan : Formulasi dan evaluasiclopidogrel yang hancur secara oral tablet ODT (Orally Desintegrating Tablets) CL (Clopidogrel) dikembangkan yang memiliki integritas mekanik yang cukup, dan keseragaman konten dengan palatabilitas yang dapat diterima untuk memungkinkan administrasi yang mudah untuk pasien dari semua kelompok usia. ODT disiapkan dengan kompresi langsung. Semua tablet memiliki kekerasan dalam kisaran 4,2–5,2 kp dan kerapuhan kurang dari 1%. Variasi berat dan kandungan obat dari semua formulasi berada dalamresmi batas. Tes disintegrasi in vitro danpelepasan obat in vitro studi tablet ODT menunjukkan disintegrasi cepat dalam hitungan detik pada pH 6,8 dan lebih dari 90% obat dilepaskan dalam 5 menit dalam media asam.



Bahan



Kegunaan



Konsentrasi (%b/b)



Clopidogrel bisulfate



Zat Aktif



-



Pengikat



-



Superdisintegran



-



Microcrystalline cellulose Sodium starch glycolate



Polyethylene glycol



Pengikat



-



Aerosil 200



Pengikat



-



Glycerin



Pembasah



-



(PG) 400



*Nawaz Mahammed, dkk. 2020. Formulation and Evaluation of Clopidogrel Bisulphate Tablets by Liquisolid Compact Technique.



Kesimpulan : Pembentukan tablet liquisolid klopidogrel bisulfat dibuat dengan propilenglikol sebagai pelarut non volatile dan rasio Avicel®PH 102 dengan Aerosil sebesar 5, menunjukan laju disolusi dalam medium air suling dan dapar Hidroklorida pH 2 yang lebih rendah dibandingkan dengan tablet campuran fisik tanpa propilenglikol. Hasil karakterisasi dengan FTIR dan difraksi sinar X menunjukan tidak terjadi perubahan pada serbuk liquisolid klopidogrel bisulfat



Bahan



Kegunaan



Konsentrasi (b/b)



Clopidogrel bisulfate



Zat Aktif



75



Mannitol



Pengisi



45



Superdisintegran



10



Pengikat



30



Pengikat



10



Pembasah



15



Glidan



15



Tambahan



6



Hydroxyl propyl Cellulose Microcrystalline cellulose Poly ethylene glycol 6000 Hydrogenated castor oil Colloidal silicon dioxide Opadry pink



*Sravani, dkk. 2011. Formulation and Process Validation of Clopidogrel Bisulfate 300mg Tablet



Kesimpulan :



Tablet clopidogrel bisulfate diformulasikan dan profil pelepasan obatnya pada titik Q lebih besar dari 80% sehingga produk formulasi optimal. Pencampuran Kering dan Pelumasan Prekompaksi pada 5 menit, Pencampuran pada 15 menit, Pelumasan pada 5 menit, Kompresi pada Kekerasan Optimum (913kg / cm2) dan Kecepatan Optimum (20 RPM) dikompilasi dan semua hasilnya dalam spesifikasi yang ditentukan sebelumnya. Selama proses pengecekan tiga batch (kompresi) parameter Ketebalan, Kekerasan, Kerapuhan, variasi berat, Disintegrasi dan Disolusi diamati dan semuanya berada dalam batas spesifikasi. Grafik tersebut diplot untuk variasi berat, ketebalan dan kekerasan tablet dikatakan bahwa ketiga batch validasi masih dalam batas. Waktu retensi puncak batch dibandingkan dengan standar dan puncaknya dielusi sama seperti standar. Pelapisan ketiga batch telah divalidasi untuk Pan Load, Pan RPM, Suhu masuk & keluar, jarak gun, atomisasi dan laju semprotan dan hasilnya sebanding di antara ketiga batch. Pengepakan selesai



Bahan



Kegunaan



Konsentrasi (b/b)



Clopidogrel bisulfate



Zat Aktif



97.8



MCC PH 101



Pengikat



37.1



Starch & Brilliant Blue



Superdisintegran



10



Mannitol



Pengisi



40



HPMC



Polimer



15



Stearate



Glidan



3



Glidan



20



Tambahan



10



Colloidal silicon dioxide Lactose



*Sree Giri Prasad. B, dkk. 2014. FORMULATION AND EVALUATION OF CLOPIDOGREL BISULFATE IMMEDIATE RELEASE TABLETS



Kesimpulan : Penelitian



ini



dilakukan



untuk



mengembangkan



tablet



langsung



Clopidogrel bisulphate 250 mg, sebanding dengan produk inovator (Plavix-Sanfoi



Aventis). Berdasarkan hasil, eksipien yang sesuai dipilih untuk pengembangan formulasi. Berbagai formulasi Clopidogrel Bisulfate dibuat dengan menggunakan metode kompresi langsung. Campuran bubuk dikenakan berbagai uji karakteristik fisik seperti bulk density, tapped density, Hausner's ratio, Compressibility Index, dan core tablet dievaluasi untuk variasi berat, kekerasan, ketebalan, waktu hancur, uji disolusi invitro dan uji Stabilitas dan hasilnya ditemukan. dalam spesifikasi. Karena Clopidogrel Bisulfate memiliki masalah stabilitas, tablet inti dilapisi dengan suspensi pelapis (Opadry Pink) dan dievaluasi untuk waktu hancur, Kandungan Obat dan pelepasan Invitro studi. Formulasi yang dioptimalkan dibandingkan dengan produk inovator (plavix) dan rilis dari dioptimalkan formulasi yang ditemukan serupa dengan inovator produk. Dibandingkan dengan produk referensi plavix , profil disolusi in-vitro F8 mirip dengan produk referensi. Tablet batch yang dioptimalkan dikemas dalam wadah HDPE dan melakukan stabilitas studi pada 40ºc / 75% RH. Sampel stabilitas dievaluasi pada awalnya dan setelah tiga bulan. Semua hasil ditemukan memuaskan. Oleh karena itu,dirancang dan dikembangkan formulasi Clopidogrel yang stabil.Clopidogrel Tablet rilis langsung Bisulphate yang dikembangkan dalam karya ini ditemukan secara farmasi setara dengan produk inovator.



Bahan



Kegunaan



Konsentrasi (b/b)



Clopidogrel bisulfate



Zat Aktif



97.8



Mannitol



Pengisi



60



Superdisintegran



10



Pengikat



37.1



Pengikat



10



Hydrogenated castor oil



Pembasah



10



Croscarmellose sodium



Glidan



5



Hydroxyl propyl cellulose Microcrystalline cellulose Poly ethylene glycol 6000



*Sree Giri Prasad. B, dkk. 2014. FORMULATION AND EVALUATION OF CLOPIDOGREL BISULFATE IMMEDIATE RELEASE TABLETS



Bahan Clopidogrel bisulphate 35.6 wt% Lactose anhydrous Cellulose microcrystalline Glyceryl dibehenate



Kegunaan



Konsentrasi (%)



Zat Aktif



35.6 wt%



Pengisi



31.4 wt%



Pengikat



30.0 wt%



Pembasah



3.0 wt%



*World Intellectual Property Organization. 2007. FORMULATIONS OF CLOPIDOGREL BISULPHATE



2.5 Rancangan Formulasi Tablet Clopidogrel a. Penentuan Kadar Konversi : BM Clopidogrel Bisulfate 419,8950 x 75 mg= =97,85 atau 97,9 BM Clopidogrel 321,82 Zat aktif Clopidogrel = tiap tablet mengandung 75 mg/tablet Clopidogrel bisulfat 97,9 mg setara dengan clopidogrel basa 75 mg Zat tambahan 1. Avicel



= 25% x 300 mg = 75 mg



2. Crospovidone



= 5% x 300 mg = 15 mg



3. Mg-Stearat



= 1% x 300 mg = 3 mg



4. Talk



= 3% x 300 mg = 9 mg



5. Laktosa



= 300 mg – ( 75 + 75 + 15 + 3 + 9 ) = 300 mg – 177 mg = 123 mg



Skala Produksi (untuk 100.000) 1. Clopidogrel



= 75mg x 100.000 tab = 75 kg



2. Avicel



= 75mg x 100.000 tab = 75 kg



3. Crospovidone



= 15 mg x 100.000 tab = 15 kg



4. Mg – stearat



= 3 mg x 100.000 tab = 3 kg



5. Talk



= 9 mg x 100.000 tab = 9 kg



6. Laktosa



= 123 mg x 100.000 tab = 123 kg



b. Rancangan Formula Konsen



1 tablet



1 bets



Yang



Fungsi



trasi



(300



(100.000



Ditim



Karakteristik Bahan



Zat Aktif



(%) 75 mg



mg) 75 mg



tab) 75 kg



bang 75 kg



Serbuk;putih sampai hampir



Bahan Clopidogrel Bisulfat



putih. Mudah larut dalam air dan



Avicel102



Pengikat



25 %



75 mg



75 kg



75 kg



dalam



metanol;praktis



tidak larut dalam eter. Putih, tidak berbau,tidak berasa, kristal bubuk terdiri dari partikel berpori. Sedikit larut dalam larutan natrium hidroksida 5% b/v, praktis tidak



Crospovidone



Penghancu



5%



15 mg



15 kg



15 kg



r



larut



dalam



air,asam



encer, dan pelarut organik. Serbuk halus putih sampai kream, free flowing, terasa hambar, tidak berbau, bersifat higroskopis, tidak larut dalam



Mg-Stearat



Lubrikan



1%



3 mg



3 kg



3 kg



air dan bersifat hidrofilik. Serbuk putih terang, tidak berasa,bulk yang memiliki BJ rendah.



Praktis



tidak



larut



dalam air, dalam etanol 95% dan eter, sedikit larut dalam benzene hangat dan etanol 95% Talk



Glidan



3%



9 mg



9 kg



9 kg



hangat. Serbuk hablur sangat halus, putih



atau



kelabu,berkilat,



mudah melekat pada kulit dan Laktosa spray- Pengisi



Ad 100 123 mg



dried



%



123 kg



123



bebas dari butiran. Serbuk atau massa hablur,



kg



keras, putih atau putih krem, tidak berbau dan sedikit manis, stabil di udara tapi mudah menyerap bau. Mudah (pelan) larut dalam air, dan lebih mudah



larut



dalam



air



mendidih, sangat sukar larut dalam etanol tidak larut dalam kloroform dan eter.



c. Bahan Penyalut HPMC



Bahan Penyalut Fungsi Polimer



Persentase (%) 7,5



Karakteristik Warna putih atau krem, tidak berbau, bentuk serbuk granul, tidak berasa. Larut dalam air dingin, membentuk koloid kental larutan, praktis tidak larut dalam air panas,



PEG 400



Pemlastis



0,8



kloroform, etanol (95%), dan eter. Cairan kental, jernih, tidak berwarna, rasa khas, praktis tidak berbau, menyerap air pada udara yang lembab. Dapat bercampur dengan air, dengan aseton, dan dengan kloroform, larut dalam eter dan beberapa minyak esensial, tidak dapat bercampur dengan minyak lemak.



Iron oxide yellow



Pigment/opacifier



0,6



Besi



oksida



berbentul



bubuk



kuning, merah, hitam atau coklat.



Larut dalam asam mineral, tidak Titanium dioxide



Pigment/opacifier



3,1



larut dalam air. Putih, amorf, tidak berbau, dan tidak



berasa



bubuk



non



higroskopik. Praktis tidak larut dalam asam sulfat encer, klorida asam, asam nitrat, pelarut organik, dan air. Larut dalam asam fluorida dan Air murni



Pelarut polimer



88,0



asma



sulfat



panas



terkonsentrasi. Cairan jernih, tidak berwarna dan tidak berbau



2.6 Alat dan Bahan 1. Alat – alat yang digunakan : Coating pan (penyalut), Compressing tablet (pencetak tablet), Drum rotator (mixing), Oscillating screen (pengayakan), Timbangan digital, Hardness tester, Friability tester. 2. Bahan-bahan yang digunakan : Air murni, Clopidogrel Bisulfate, Cellulose Microcrystalline (Avicel 102), Crospovidone (polivinilpirolidon), Mg-Stearat, Talk, Laktosa spray dried, HPMC, PEG 400, Iron oxide yellow, titanium dioxide. 2.7 Evaluasi Tablet a. Keseragaman bobot tablet Tablet harus memenuhi uji keseragaman bobot. Pengujian ini ditetapkan untuk menjamin keseragaman bobot tiap tablet yang dibuat. Tablet yang bobotnya seragam diharapkan akan memiliki kandungan bahan obat yang sama. Keseragaman bobot tablet dapat ditetapkan sebagai berikut: timbang 20 tablet, lalu dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Kemudian timbang tablet satu per satu, tidak boleh lebih dari 2 tablet bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari yang ditetapkan pada kolom A dan tidak boleh satu tablet pun bobotnya menyimpang dari bobot rata - rata lebih besar dari yang ditetapkan pada kolom B. Jika perlu gunakan 10 tablet yang lain dan tidak boleh ada satu tablet pun yang



bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam kolom A maupun kolom B. (Ditjen POM, 2014). b. Kekerasan tablet Pengukuran dilakukan terhadap 5 tablet memakai alat-alat seperti stoches. Cara pengukuran yaitu : letakan sebuah tablet diantara “anvil” dengan plat datar yang diam tablet tersebut dijepit dengan memutar alat penekan. Angka yang ditunjukan oleh jarum penunjuk pada skala dinyatakan sebagai titik nol. Alat penekan diputra kembali sampai retak atau pecah. Angka pada skala dicatat pada saat ini maka kekerasan tablet adalah selisih antara angka pada saat pecahnya tablet dengan angka yang dianggap sebagai tiotik nol (Depkes RI, 1979). c. Kerapuhan tablet Parameter ini dari ketahanan tablet melawan pengikisan dan goncangan kerapuhan. Besaran yang dipakai adalah % bobot yang hilang selama pengujian. Alat



yang



digunakan



adalah



abresive



tester.



Faktor-faktor



lain



yang



mempengaruhi kerapuhan antara lain banyaknya kandungan serbuk. Kerapuhan diatas 1% menunjukan tablet yang dianggap kurang baik. Kerapuhan tablet dihitung dari pengurangan tablet akibat perlakuan, diungkapkan dengan persamaan berikut ini : kerapuhan=¿ ¿ d. Uji waktu hancur Uji ini dilakukan untuk menentapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera pada masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas diantara periode pelepasan tersebut.Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya larut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan massa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas (Ditjen POM, 2014). e. Uji disolusi



Dapar asam klorida pH 2,0 Pipet 50 ml kalium klorida 0,2 N dan 13 ml asam klorida 0,2 N, ke dalam labu tentukur 200-ml. Encerkan dengan air sampai tanda. Media disolusi: 1000 ml Dapar asam klorida pH 2,0. Alat tipe 2: 50 rpm. Waktu: 30 menit. Larutan baku Timbang saksama sejumlah Klopidogrel Bisulfat BPFI, larutkan dalam 20,0 ml metanol P dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Media disolusi, hingga kadar sesuai dengan alikuot. Prosedur Lakukan penetapan jumlah C16H16ClNO2S, yang terlarut dengan mengukur serapan alikuot dan jika perlu encerkan dengan Media disolusi dan serapan .Larutan baku pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 240 nm. Toleransi Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q), C16H16ClNO2S, dari jumlah yang tertera pada etiket (Farmakope V). f. Penetapan Kadar Lakukan penetapan kadar dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada kromatografi. Dapar fosfat dan fase gerak buat seperti tertera pada penetapan kadar dalam klopidogrel bisulfat. Larutan kesesuaian sistem timbang seksama sejumlah klopidogrel bisulfat BPFI dan senyawa sejenis B klopidogrel BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar berturutturut lebih kurang 100 µg per ml dan 200 µg per ml. Pipet 5 ml larutan ke dalam labu terukur 200 ml, encerkan dengan fase gerak sampai tanda. Larutan baku timbang seksama sejumlah klopidogrel bisulfat BPFI, senyawa sejenis A Klopidogrel BPFI dan senyawa sejenis C Klopidogrel BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar berturut – turut lebih kurang 40 µg per ml, 250 µg per ml dan 300 µg per ml. Pipet 5 ml larutan ke dalam labu terukur 200 ml, encerkan dengan fase gerak sampai tanda. Larutan ini



mengandung klopidogrel bisulfat, senyawa sejenis A klopidogrel dan senyawa sejenis C klopidogrel berturut-turut lebih kurang 1µg per ml, 6 µg per ml dan 7,5 µg per ml. Larutan uji timbang dan serbukkan tidak kurang dari 20 tablet. Timbang seksama sejumlah serbuk tablet yang setara dengan lebih kurang 75 mg klopidogrel,masukkan kedalam labu terukur 200 ml, tambahkan 5 ml metanol p, encerkan fase gerak sampai tanda. Biarkan 10 menit dan kocok. Saring sebagian larutan melalui penyaringan membran dengan porositas 0,45 µm atau lebih kecil, gunakan filtrat. 321,82 bobot molekul klopidogrel, 419,90 adalah bobot molekul klopidogrel bisulfat (Farmakope V).



BAB III PRA-FORMULASI TABLET SALUT CLOPIDOGREL 3.1 Karakteristik Clopidogrel Bisulfat Klopidogrel Bisulfate (Depkes RI, 2014) Nama Lain



: Clopidogrel Bisulfat



Berat Molekul



: 419,90



Rumus Molekul : C16H16ClNO2S.H2SO4 Struktur



:



Pemeriaan



: Serbuk, putih sampai hamper putih



Kelarutan



: Mudah larut dalam air dan dalam metanol, praktis tidak larut dalam eter



Penetapan Kadar : Kromatografi cair kinerja tinggi, mengandung tidak kurang dari



97,0%



dan



tidak



lebih



dari



101,5%



C16H16ClNO2S.H2SO4, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Identifikasi :



Spektrum serapan inframerah zat yang telah dikeringkan dan didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti Klopidogrel Bisulfat BPFI. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutanuji sesuai dengan Larutan baku, seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar



Susut pengeringan: Tidak lebih dari 0,5%, lakukan pengeringan pada suhu 105°selama 2 jam Sisa pemijaran



: Tidak lebih dari 0,1%.



Wadah



: Dalam wadah tertutup baik dan pada suhu ruang terkendali.



a.



Farmakodinamik Clopidogrel Clapidogrel secara selektif menghambat pengikatan Adenosin Difosfat (ADP) pada reseptor ADP di platelet dengan demikian menghambat aktivasi kompleksglikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi ADP yang menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet. Biotransformasi clopidogrel diperlukan untuk menghasilkan penghambatan agregasi platelet. Clapidogrel juga menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh agonis lain dengan menghalangi amplifikasi aktivasi platelet dengan merilis ADP. Clopidogrel bertindak dengan memodifikasi reseptor ADP platelet secara ireversibel. Akibatnya, platelet yang terkena clopidogrel terpengaruh untuk sisa jangka hidup mereka dan pemulihan fungsi platelet normal terjadi pada tingkat yang konsisten dengan pergantian olatelet. Pengulangan dosis 75 mg per hari menghasilkan penghambatan besar dan ADP induksi agregasi platelet dari hari pertama; ini meningkatkan secara progresif dan mencapai keadaan tunak antara lain ke-3 dan hari ke-7. Pada keadaan tunak, tingkat rata-rata hambatan diamati dengan dosis 75 mg per hari adalah antara 40% dan 60%. Agregasi platelet dan waktu perdarahan secara bertahap kembali ke nilai awal, biasanya dalam waktu 5 hari setelah pengobatan dihentikan (Constable, 2017)..



b.



Dosis Clopidogrel Dosis clopidogrel untuk pasien dewasa pada kasusstroke iskemik adalah 75 mg/hari diberikan secara oral (DiPiro et all, 2014). Kemudian untuk pasien stroke iskemik akut yang hipersensitif terhadap asetosal atau aspirin dapat diberikan clopidogrel tunggal dengan dosis 75 mg/hari. Dapat juga mencegah terjadinya infark miokard yang telah berlangsung selama 35 hari dan stroke iskemik yang berlangsung selama 6 bulan dengan pemberian dosis 75 mg/hari diberikan secara oral atau dapat diberikan pada pasien arteri trombotik koroner yang belum mneggunakan



clopidogrel sama sekali dapat diberikan dengan dosis muatan (loading dose) 300 mg/hari atau diberikan dosis muatan (loading dose) 600 mg/hari sebagai alternatif yang dapat mengambat agregasi trombotik secara lebih cepat dapat diberikan melalui oral (Ah-see et all, 2016). c.



Mekanisme Kerja Clopidogrel Clopidogrel bekerja dengan memblok reseptor adenosine difosfat (ADP) sehingga tidak terjadi aktivasi platelet dan pembekuan darah (Michael dan Ramahania, 2017). Clopidogrel juga merupakan inhibor reseptor P2Y sebagai antiplatelet yang irreversible tetapi lebih paten dan memiliki profil toksisitas yang lebih baik dari pada ticlopidine dengan trombosit dan leukopenia yang jarang terjadi (Chabner dan Knollman, 2011).



d.



Kontraindikasi Clopidogrel Hipersnsitivitas terhadap suatu obat perdarahan patologis aktif seperti ulkus peptikum atau perdarahan intrakranial (Kastrup, 2011).



e.



Efek Samping Clopidogrel Terapi antiplatelet efektif untuk mengurangi kejadian stroke, namun antiplatelet mempunyai efek samping perdarahan saluran cerna dan dapat meningkatkan angka kematian. UK Transient Ischemic Attack study melaporkan bahwa 3,1% pasien yang mendapatkan terapi antiplatelet mengalami perdarahan saluran cerna. Sebuah penelitian dengan metode randomized, double-blind, placebocontrolled melibatkan 5.170 pasien dengan hasil yang menunjukan penggunaan antiplatelet clopidogrel ganda atau kombinasi aspirin dan clopidogrel meningkatkan kejadian perdarahan pada saluran cerna dibandingkan dengan kelompok yang menggunakan aspirin (Yanti et all, 2018).



3.2 Sediaan Clopidogrel Melihat karakteristiknya maka sediaan yang cocok dibuat untuk sediaan klopidogrel adalah sediaan Tablet Salut.



3.3 Karakteristik Bahan Tambahan 1. Crospovidone (Excipient,2009 : 663) Nama Resmi : Polivinilpirolidon(PVP) Struktur :



Pemerian



: Serbuk halus putih sampai kream, free flowing, terasa hambar, tidak berbau, bersifat higroskopis.



Kelarutan



: tidak larut dalam air dan bersifat hidrofilik



Khasiat



: Superdisintegrant



Range



: 1-10%



2. Mg Stearat (Excipients, 2009 : 404) Nama Resmi : Magnesium Stearat Berat Molekul : 591.24 Rumus Molekul : C36H70MgO4 Struktur



:



Titik Lebur



: 117°C-150°C



Pemerian



: Serbuk putih terang, tidak berasa, bulk yang memiliki BJ rendah



Kelarutan



: Praktis tidak larut dalam air, dalam etanol 95% dan eter, sedikit larut dalam benzene hangat dan etanol 95% hangat



Khasiat



: Lubrikan



Stabilitas



: Sangat stabil diudara



Range



: 0,25-0,5%



Inkompabilitas : Asam kuat, basa kuat dengan garam besiHindari pencampurandengan bahan pengoksidasi kuat.



3. Talkum ( FI Edisi III, hal. 391 dan Effionora, 2012) Nama Resmi : TALCUM Nama Lain



: Talk



pH



: 7-10% untuk 20% w/v larutan terdispersi



Pemerian



: Serbuk hablur sangat halus, mudah melekat pada kulit, bebas dari butiran, warna putih/putih kelabu.



Kelarutan



: Praktis tidak larut dalam larutan asam dan basa, pelarut organic, serta air



Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat dan disimpan pada tempat yang dingin dan kering Khasiat



: Sebagai glidant



Stabilitas



: Merupakan bahan yang stabil dan dapat disterilkan dengan pemanasan pada suhu 160°C selama tidak kurang dari 1 jam



Incompabilitas : talc dapat bereaksi dengan senyawa ammonium kuartener Range



: 1-10%



4. Laktosa Spray-Dried (amorphous) (Excipient, 2009 ) Nama Lain



:



FlowLac



90;



FlowLac



100;



Lactopress



Spray-



Dried;Lactopress Spray-Dried 250; NF Lactose–315; NF Lactose–316 Fast Flo; SuperTab 11SD; SuperTab 14SD. Berat Molekul : 342.30 Rumus Molekul : C12H22O11 Pemerian



: Serbuk atau massa hablur, keras, putih atau putih krem, tidak berbau dan sedikit manis, stabil di udara tapi mudah menyerap bau.



Kelarutan : Mudah (pelan) larut dalam air, dan lebih mudah larut dalam air mendidih, sangat sukar larut dalam etanol tidak larut dalam kloroform dan eter.



Khasiat



: sebagai pengisi untuk tablet kempa langsung



Stabilitas



: Akan berubah warna akibat pemanasan



Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik. 5. Mikrokristalin Selulosa (Excipient, 2009: 129) Nama resmi



:CELLULOSE MICROCRYSTALINE



Nama lain



:avicel PH



Rumus molekul



:C6H10O5



pH



: 5.0–7.5



Range



: 1-5%



Titik lebur



: 260-2700C



Pemerian



:Putih, tidak berbau, tidak berasa, Kristal bubuk terdiri dari partikel berpori. Ini tersedia secara komersialdalam ukuran partikel yang berbeda dan nilai kelembaban yang memiliki berbedasifat dan aplikasi.



Kelarutan



:Sedikit larut dalam larutan natrium hidroksida 5 % b/v, praktis tidak larut dalam air, asam encer, dan pelarutorganik



Inkompatabilitas : Tidak kompatibel dengan agen oksidator kuat. Stabilitas



:Stabil terhadap bahanhidroskopik



Penyimpanan : Harus disimpan dalam wadah tertutup baik dalam sejuk dan kering. Khasiat



: sebagai pengikat



6. PEG 400 (Depkes RI, 2014) Nama Lain



: Carbowax, macrogola, polietilen glikol



Berat molekul : 76,09 Struktur :



Pemerian



: Cairan kental, jernih, tidak berwarna, rasa khas, praktis tidak berbau, menyerap air pada udara yang lembab



Titik leleh



: 60-63°C



Kelarutan



: Dapat bercampur dengan air, dengan aseton, dan dengan kloroform, larut dalam eter dan beberapa minyak essensial, tidak dapat bercampur dengan minyak lemak



Fungsi



: sebagai Plastizer



Penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat 7. HPMC (Hydroxypropyl methyl cellulose) Nama Lain



:



Hypromellose,



Benecel



MHPC,



E464,



HPMC,



hypromellosum, Methocel, Tylopur Nama Kimia : Cellulose hydroxypropyl methyl ether Struktur :



Pemerian



: Warna putih atau cream, tidak berbau, bentuk serbuk granul , tidak berasa



Kelarutan



: Larut dalam air dingin, membentuk koloid



Kentallarutan ;



praktis



tidak



larut



dalam



air



panas,



kloroform,



etanol(95%), dan eter, tapi larut dalam campuran etanol dan diklorometana, campuran metanol dan diklorometana,dan campuran air dan alkohol. PH



: 5.0-8.0



Titik lebur



: 190-200ºC



Inkompatibilitas : Agent pengoksidasi



Fungsi



: Coating agent



Penyimpanan : Di simpan dalam wadah tertutup baik di tempat yang sejuk dan kering 8. Iron Oxides Yellow (Excipient, 2009) Nama Lain



: Iron oxide yellow monohydrate: E172; hydrated ferric oxide; iron (III) oxide monohydrate, yellow; pigment yellow 42; yellow ferric oxide.



Berat Molekul : 177,70 Rumus Molekul : Fe2O3_H2O Pemerian



: Besi oksida berbentuk bubuk kuning, merah, hitam, atau coklat.Warnatergantung pada ukuran dan bentuk partikel, dan struktur kristal.



Kelarutan



: Larut dalam asam mineral; tidak larut dalam air



Fungsi



: Opaficier



Penyimpanan : wadah tertutup rapat dan terhindar dari sinar matahari 9. Titanium Dioxide (Excipient, 2009) Nama Lain



: Anatase titanium dioxide; brookite titanium dioxide; color index number 77891; E171; Hombitan FF-Pharma; Kemira AFDC;Kronos 1171; pigment white 6; Pretiox AV-01-FG; rutile titaniumdioxide; Tioxide; TiPure; titanic anhydride; titanii dioxidum;



Nama Kimia : Dioxotitanium Berat Molekul : 79,88 Rumus Molekul : TiO2 Pemeriaan



: Putih, amorf, tidak berbau, dan tidak berasa bubuk non higroskopik



Inkompatabilitas : Karena efek fotokatalitik, titanium dioksida dapat berinteraksidengan zat aktif tertentu, misalnya famotidine



Kelarutan



: P`raktis tidak larut dalam asam sulfat encer kloridaasam, asam nitrat, pelarut organik, dan air. larut dalamasam fluorida dan asam sulfa panas terkonsentrasi



Fungsi



: opacifier



Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat 10. Air Murni (Depkes RI, 2014) Nama lain



: Purified Water



Berat Molekul



: 18,02



Rumus Molekul



: H2O



Pemeriaan



: Cairan jernih, tidak berwarna dan tidak berbau



pH



: 5,0-7,0



Penyimpanan



: Dalam wadah tertutup rapat



3.4 Alasan Pemilihan Bahan Tambahan a. Avicel PH 102 Avicel PH 101 lebih sering digunakan pada metode pembuatan dengan granulasi basah, dan Avicel PH 102 lebih sesuai digunakan untukk cetak langsung sebagai pengikat dengan konsentrasi 1-5% (Dr.Lannie dan Prof. Dr.Achmad, 2013) Bahan pengikat kering yaitu bahan yang ditambahkan ke dalam massa tablet dalam bentuk kering. Beberapa bahan yang sering digunakan adalah: Avicel PH 101 dan Avicel PH 102 (Prof. Dr. Effionora, 2012) Selulosa



mikrokristal



banyak



digunakan



terutama



sebaga



pengikat/pengisi dalam formulasi tablet (Raymond, 2005: 725). Selulosa mikrokristal sering disebut Avicel, suatu zat yang dapat dicetak langsung (Lachman, 2008: 701). b. Crospovidon (polivinilpirolidon) Sebagai penghancur dengan konsentrasi 1-10 Sifat kompresibilitas yang baik memiliki daya mengembang yang baik dalam air yaitu 200 300%. Pvp termasuk super disentegran dan bahan baku muda didapat.



Kelebihan dari pvp adalah disintegrasi tidak tergantun pada gaya kompresi (Prof. Dr. Effionora, 2012) Dengan sifat dan karakteristik mengembang dalam duaa dimens sesuai untuk cetak langsung atau granulasi, tanpa menggunaka amilum (Dr.Lannie dan Prof. Dr.Achmad, 2013) Berfungsi sebagai penghancur tablet dan kapsul (Excipient,2009) Efektif pada konsentrasi 1-10% dan konsentrasi diatas 10% umumnya menambah waktu hancur tablet (Edge dan Miller, 2006). Unsur



utam



yang



diperhatikan



dalam



pembuatan



tablet



fast



disintegrating adala bahan penghancur. Kemampuan Pvp sangat baik Karena kemampuan mengembangnya yang cukup besar dengan tetap mempertahankan keutuhan tabletnya sehingga pengembangan tersebut dapat memberikan dorongan ke daerah sekitarnya sehingga membantu proses pecahnya tablet (Shangraw et al., 1980). c. Magnesium Stearat Sebagai lubrikan pada tablet dan kapsul dengan konsentrasi 0,250,5%b/b (Prof. Dr. Effionora, 2012) Magnesium stearat secara luas digunakan dalam kosmetik, makanan dan formulasi farmasi. Hal ini terutama digunakan sebagai lubrikan dalam kapsul dan tablet pembuatan pada konsentrasi antara 0,25% dan 5,0% b/b (Excipient,2009) Magnesium Stearat umunya dipakai sebagai pelincir pada pembuatan sediaan padat untuk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk kedalam mesin pencetak. Sifat magnesium yang hidrofobik dapat memperlambat disolusi pada obat dengan bentuk sediaan padat, sedapat mungkin



digunakan



kosentrasi



yang



kecil



dalam



formulasi



(Ansel,2005.hal 227) d. Talk Berfungsi sebagai anticaking, glidan dengan konsentrasi 1-10% (Excipient,2009). Mempunyai sifat menguntungkan yaitu lebih unggul daripada pati dalam meminimalkan setiap kecenderungan zat yang melekat pada



permukaan punch (Prof. Dr. Effionora, 2012) Talk dapat mengurangi gerakan tablet ( R. voigt. 1995: 204 ) e. Lactose Spray-dried Sifat aliran paling baik dibandingkan dengan semua pengisi untuk formula cetak langsung, densitas ruahan cukup besar sehingga pengisian die cukup baik (Dr.Lapnnie dan Prof. Dr.Achmad, 2013) Untuk pembuatan tablet dengan cara cetak langsung digunakan laktosa yang mudah mengalir dan mudah dikempa, yaitu spray-dried lactose yang mengandung α-lactosa monohidrat murni dan sejumlah kecil lactose dalam bentuk amorf dengan konsentrasi berkisar dari 65%85% (Prof. Dr. Effionora, 2012) Kadar laktosa Semprot-kering kempa langsung umumnya terdiri dari 80-90%. Berfungsi sebagai pengencer dan pengisi untuk tablet kempa langsung (Excipient, 2009)



BAB IV PEMBAHASAN Clopidogrel adalah obat prodrug yang dimetabolisme oleh enzim CYP450 untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghambat agregasi platelet. Metabolit aktif ini secara selektif menghambat adenosin difosfat (ADP) mengikat reseptor P2Y12 platelet dan kemudian aktivasi ADPdimediasi kompleks glikoprotein GPIIb / IIIa, sehingga menghambat agregasi



platelet.



Clopidogrel



memiliki



rumus



kimia



C16H16ClNO2S.H2SO4 dengan berat molekul 419,90 g/mol. Clopidogrel memiliki waktu paruh obat selama 8 jam dan biasanya dieliminasi melalui feses atau ginjal. Clopidogrel yang beredar dipasaran dalam bentuk tablet salut slaput 75 mg dan 300 mg. Yang digunakan adalah 75 mg, sehingga perlu dikonversi menjadi Clopidogrel bisulfat 97,9 mg setara dengan clopidogrel basa 75 mg. Dalam



pemilihan



bahan



tambahan



harus



sesuai



dengan



karakteristik dari bahan aktif. Bahan tambahan tidak boleh berinteraksi dengan bahan aktif. Pada formulasi yang digunakan, untuk bahan pengikat menggunakan avicel ph 102. Alasan menggunakan avicel ph 102 adalah karena, mempunyai sifat alir yang baik yang disebabkan partikelnya berbentuk spheris. Selanjutnya , polivinilpirolidon (PVP) dipilih sebagai penghancur karena, PVP sifatnya yang kompetibel dengan berbagai macam eksipien farmasetis dan juga non toksik. Mg-Stearat dipilih sebagai lubrikan karena, Magnesium Stearat umunya dipakai sebagai pelincir pada pembuatan sediaan padat untuk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk kedalam mesin pencetak. Selanjutnya, glidan yang digunakan dalam formula ini adalah talk karena, memiliki sifat pelincir dan anti lekat yang bagus , sehingga sangat cocok digabungkan dengan mg-stearat saling melengkapi. Yang terakhir bahan pengisi yang digunakan laktosa spray dried karena, partikel SDL tidak mudah rapuh, kompaktibilitasnya tidak dipengaruhi kelembaban, memiliki sifat deformasi plastik. Dari semua bahan yang sudah ditentukan, maka selanjutnya adalah memproduksi



sediaan tablet clopidogrel salut selaput. Alat – alat dan bahan yang digunakan pada pembuatan tablet clopidogrel salut selaput adalah sebagai berikut : Alat-alat yang digunakan : Coating pan (penyalut), Compressing tablet (pencetak tablet), Drum rotator (mixing), Oscillating screen (pengayakan), Timbangan digital, Hardness tester, Friability tester. Bahan-bahan yang digunakan : Air murni, Clopidogrel Bisulfate, Cellulose Microcrystalline (Avicel 102), Crospovidone (polivinilpirolidon), Mg-Stearat, Talk, Laktosa spray dried, HPMC, PEG 400, Iron oxide yellow, titanium dioxide. 4.1 Proses Produksi Proses produksi sediaan tablet Clopidogrel menggunakan metode kempa langsung dan proses penyalutan, mempertimbangkan sifat hidrokopis dari Clopidogrel tersebut. Proses yang perlu dilakukan sebelum penimbangan adalah penyiapan ruang timbang. Ruang timbang yang digunakan yaitu ruang timbang RH rendah, karena sifat produk bahan baku yang ditimbang higroskopis dan mudah rusak karena kelembaban di atas 30%. 4.1.1



Penimbangan : Penyiapan ruang timbang meliputi pengaktifan sistem bilik aliran



bawah (down flow booth), pengecekan suhu dan RH, dan pengecekan waterpass. Sistem bilik aliran bawah (down flow booth) adalah sistem pengaturan aliran udara untuk membawa debu dan partikel bahan baku yang jatuh serta terhambur di udara masuk ke dalam penyaring halus (fine filter) di bagian samping bawah ruang timbang sehingga tidak mengkontaminasi penimbang. Penyaring halus (Fine filter) adalah HEPA filter yang digunakan secara khusus untuk filter partikel/fines zat yang ditimbang. Udara hasil penyaringan fine filter tersebut akan disirkulasi kembali, dan dialirkan ke dalam ruang timbang melalui HEPA filter di bagian atas. Debu dan partikel akan menempel di HEPA filter dan fine



filter, dan sampai batas maksimal filter akan diganti dengan filter baru. Batas maksimal perbedaan tekanan (differential pressure) di HEPA filter adalah 240 Pa dan di Fine filter adalah 120 Pa. Sistem bilik aliran bawah (down flow booth) dinyalakan selama 15 menit dan baru boleh dipakai setelah aliran udara mencapai 40 m/detik. Suhu untuk ruang timbang RH rendah adalah ≤ 25°C. Waterpass adalah parameter distribusi berat pada timbangan, kondisi waterpass adalah dimana kondisi distribusi berat merata di semua sisi timbangan, jadi di sisi manapun bahan ditimbang akan menghasilkan massa/berat yang sama. Pengecekan waterpass dilakukan dengan mengecek posisi gelembung air dalam alat cek waterpass, posisi yang tepat adalah gelembung berada tepat di tengah lingkaran alat cek waterpass. Penimbangan dilakukan setelah persyaratan down flow both, suhu, RH dan waterpass terpenuhi. Penimbangan dilakukan pada timbangan sesuai kapasitas masing-masing. Skala Produksi (untuk 100.000)



4.1.2



1.



Clopidogrel



= 75mg x 100.000 tab = 75 kg



2.



Avicel



= 75mg x 100.000 tab = 75 kg



3.



Crospovidone = 15 mg x 100.000 tab = 15 kg



4.



Mg – stearat



= 3 mg x 100.000 tab = 3 kg



5.



Talk



= 9 mg x 100.000 tab = 9 kg



6.



Laktosa



= 123 mg x 100.000 tab = 123 kg



Ruang Kelas Produksi Pembuatan tablet clopidogrel dilakukakn di ruang kelas E untuk



pembuatan produk non steril. Bahan–bahan padat yang sudah ditimbang dimasukkan dalam plastik. Bahan-bahan cair dimasukkan dalam wadah baja tahan karat (stainless steel can), untuk alkohol dan larutan yang memiliki risiko terbakar/meledak dimasukkan dalam wadah pengaman (safety can). Plastik, wadah baja tahan karat (stainless steel can) dan wadah pengaman (safety can) yang digunakan harus sudah dicek dan dirilis oleh QC. Bahan yang sudah dimasukkan dalam wadah kemudian dilabel dengan label timbang, kemudian diletakkan di dalam ruang setelah



penimbangan (staging after weighing). Kondisi saat ini sudah dimulai penggunaan barcode untuk pengganti label. Penggunaan barcode ini memiliki kelebihan dibandingkan dengan sistem label, karena jika terjadi perbedaan antara stok fisik dan stok computer (data) maka barcode akan mendeteksi dan memberikan peringatan bahwa bahan tidak bisa ditimbang. Bagian Pencampuran bertanggung jawab melakukan pencampuran bahan baku hingga bahan baku homogen dan memenuhi persyaratan untuk proses selanjutnya. Proses utama dalam pencampuran adalah pencampuran bahan untuk kempa langsung, proses pengempaan langsung dilakukan untuk bahan–bahan yang memiliki sifat alir yang baik. Proses kempa langsung merupakan proses yang paling sederhana dan paling cepat karena hanya satu tahap saja yaitu pencampuran kering/dry mixing. Bahanbahan untuk kempa langsung dicampur di dalam mixer sampai homogen selanjutnya ditampung dalam wadah dan dilabel. IPC tidak dilakukan pada proses pencampuran bahan untuk kempa langsung. Untuk pembuatan tablet inti, clopidogrel, avicel 102, talk dan crospovidone diayak dengan mesh 20 untuk mendapatkan partikel yang homogen, sedangkan mg-stearat dan laktosa diayak dengan mesh 40. Semua bahan yang sudah diayak dicampur menggunakan planetary mixer hingga homogen selama 15 menit. Setelah tercampur, tlalu dicetak dengan metode kempa langsung dengan pengaturan daya 40 Bar, kekerasan 2,3, pengaturan bobot 7,3, kecepatan putaran 20 rpm, suhu ruang 25 oC dan kelembaban ruang < 30%. Proses selanjutnya adalah penyalutan. Campurkan HPMC dengan air dikembangkan terlebih dahulu, selanjutnya campurkan PEG 400 sedikit demi sedikit hingga homogen, setelah itu tambahkan titaniumdioxide dan iron oxide yellow hingga homogen. Selanjutnya



tablet



inti



tadi



dilakukan



proses



spraying



dengan



menggunakan bahan penyalut yang telah dibuat. Tablet yang sudah selesai disalut dimasukkan ke dalam panci polishing untuk memoles tablet supaya mengkilat. Tahap pengkilatan (polishing) bertujuan untuk mengkilapkan permukaan tablet salut sehingga terlihat mengkilap dan



menarik dengan menggunakan polimer selulosa. IPC yang dilakukan adalah pengukuran waktu hancur dan keseragaman bobot. IPC dilakukan setelah selesai penyalutan. Tablet salut yang tidak memenuhi persyaratan harus segera dikonfirmasi ke QA untuk memastikan tindakan selanjutnya.



Pembuatan Tablet Inti dengan metode kempa langsung



Alur proses penyalutan setelah pembuatan tablet inti dengan metode kempa langsung, digambarkan sebagai berikut :



. 4.2 Evaluasi Tablet a. Keseragaman bobot tablet Tablet harus memenuhi uji keseragaman bobot. Pengujian ini ditetapkan untuk menjamin keseragaman bobot tiap tablet yang dibuat. Tablet yang bobotnya seragam diharapkan akan memiliki kandungan bahan obat yang sama. Keseragaman bobot tablet dapat ditetapkan sebagai berikut: timbang 20 tablet, lalu dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Kemudian timbang tablet satu per satu, tidak boleh lebih dari 2 tablet bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari yang ditetapkan pada kolom A dan tidak boleh satu tablet pun bobotnya menyimpang dari bobot rata - rata lebih besar dari yang ditetapkan pada kolom B. Jika perlu gunakan 10 tablet yang lain dan tidak boleh ada satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam kolom A maupun kolom B. (Ditjen POM, 2014).



b. Kekerasan tablet Pengukuran dilakukan terhadap 5 tablet memakai alat-alat seperti stoches. Cara pengukuran yaitu : letakan sebuah tablet diantara “anvil” dengan plat datar yang diam tablet tersebut dijepit dengan memutar alat penekan. Angka yang ditunjukan oleh jarum penunjuk pada skala dinyatakan sebagai titik nol. Alat penekan diputra kembali sampai retak atau pecah. Angka pada skala dicatat pada saat ini maka kekerasan tablet adalah selisih antara angka pada saat pecahnya tablet dengan angka yang dianggap sebagai tiotik nol (Depkes RI, 1979). c. Kerapuhan tablet Parameter ini dari ketahanan tablet melawan pengikisan dan goncangan kerapuhan. Besaran yang dipakai adalah % bobot yang hilang selama pengujian. Alat



yang



digunakan



adalah



abresive



tester.



Faktor-faktor



lain



yang



mempengaruhi kerapuhan antara lain banyaknya kandungan serbuk. Kerapuhan diatas 1% menunjukan tablet yang dianggap kurang baik. Kerapuhan tablet dihitung dari pengurangan tablet akibat perlakuan, diungkapkan dengan persamaan berikut ini : kerapuhan=¿ ¿ g. Uji waktu hancur Uji ini dilakukan untuk menentapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera pada masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas diantara periode pelepasan tersebut.Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya larut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan massa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas (Ditjen POM, 2014).



e. Uji disolusi Dapar asam klorida pH 2,0 Pipet 50 ml kalium klorida 0,2 N dan 13 ml asam klorida 0,2 N, ke dalam labu tentukur 200-ml. Encerkan dengan air sampai tanda. Media disolusi: 1000 ml Dapar asam klorida pH 2,0. Alat tipe 2: 50 rpm. Waktu: 30 menit. Larutan baku Timbang saksama sejumlah Klopidogrel Bisulfat BPFI, larutkan dalam 20,0 ml metanol P dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Media disolusi, hingga kadar sesuai dengan alikuot. Prosedur Lakukan penetapan jumlah C16H16ClNO2S, yang terlarut dengan mengukur serapan alikuot dan jika perlu encerkan dengan Media disolusi dan serapan .Larutan baku pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 240 nm. Toleransi Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q), C16H16ClNO2S, dari jumlah yang tertera pada etiket (Farmakope V). g. Penetapan Kadar Lakukan penetapan kadar dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada kromatografi. Dapar fosfat dan fase gerak buat seperti tertera pada penetapan kadar dalam klopidogrel bisulfat. Larutan kesesuaian sistem timbang seksama sejumlah klopidogrel bisulfat BPFI dan senyawa sejenis B klopidogrel BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar berturutturut lebih kurang 100 µg per ml dan 200 µg per ml. Pipet 5 ml larutan ke dalam labu terukur 200 ml, encerkan dengan fase gerak sampai tanda. Larutan baku timbang seksama sejumlah klopidogrel bisulfat BPFI, senyawa sejenis A Klopidogrel BPFI dan senyawa sejenis C Klopidogrel BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar berturut – turut lebih kurang 40 µg per ml, 250 µg per ml dan 300 µg per ml. Pipet 5 ml larutan ke dalam labu terukur 200 ml, encerkan dengan fase gerak sampai tanda. Larutan ini mengandung klopidogrel bisulfat, senyawa sejenis A klopidogrel dan senyawa sejenis C klopidogrel berturut-turut lebih kurang 1µg per ml, 6 µg per ml dan 7,5 µg per ml.



Larutan uji timbang dan serbukkan tidak kurang dari 20 tablet. Timbang seksama sejumlah serbuk tablet yang setara dengan lebih kurang 75 mg klopidogrel,masukkan kedalam labu terukur 200 ml, tambahkan 5 ml metanol p, encerkan fase gerak sampai tanda. Biarkan 10 menit dan kocok. Saring sebagian larutan melalui penyaringan membran dengan porositas 0,45 µm atau lebih kecil, gunakan filtrat. 321,82 bobot molekul klopidogrel, 419,90 adalah bobot molekul klopidogrel bisulfat (Farmakope V).



BAB IV PENUTUP 5.1 Kesimpulan 1



Clopidogrel Bisulfate sebagai zat aktif memiliki komponen formula yang cocok dengan bahan baku Cellulose Microcrystalline (Avicel 102) sebanyak 25% , Crospovidone (polivinilpirolidon) sebanyak 5%, MgStearat sebanyak 1%, Talk sebanyak 3%, Laktosa spray dried ad 100%, Sementara untuk penyalut digunakan HPMC, PEG 400, Iron oxide yellow, titanium dioxide.



2



Pembuatan Tablet salut Clopidogrel Bisulfate di pertimbangkan karena clopidogrel merupakan zat aktif yang memliki sifat hidroskopis, sehingga pembuatan tablet salut melalui metode kempa langsung kemudian di lakukan proses penyalutan. a. Proses pembuatan tablet inti Clopidogrel Bisulfate, avicel 102, talk dan crospovidone diayak dengan mesh 20 untuk mendapatkan partikel yang homogen, sedangkan mg-stearat dan laktosa diayak dengan mesh 40. Semua bahan yang sudah diayak dicampur menggunakan planetary mixer hingga homogen. b. Proses selanjutnya adalah penyalutan. Campurkan HPMC dengan air dikembangkan terlebih dahulu, selanjutnya campurkan PEG 400 sedikit demi sedikit hingga homogen, setelah itu tambahkan titaniumdioxide



dan iron



oxide



yellow



hingga



homogen.



Selanjutnya tablet inti tadi dilakukan proses spraying dengan menggunakan bahan penyalut yang telah dibuat. Tablet yang sudah selesai disalut dimasukkan ke dalam panci polishing untuk memoles tablet supaya mengkilat. Tahap pengkilatan (polishing) bertujuan untuk mengkilapkan permukaan tablet salut sehingga terlihat mengkilap dan menarik dengan menggunakan polimer selulosa.



5.2 Saran Dalam Produk Tablet salut Clopidogrel Bisulfate tentunya memiliki kendala pada bentuk sediaanya, diharapkan ada sediaan selain bentuk tablet salut sehingga penggunaaan/pemerian obat Clopidogrel Bisulfate bisa lebih flexible.



DAFTAR PUSTAKA



Constable,S., Winstanley,P. (2017). Medical Pharmacology Third Edition Master Medicine. British: Curchill livingston elsevier Departemen Kesehatan RI. (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Hal.1033. Gunda Raghavendra Kumar, dkk. 2016. Formulation Development and Evaluation of Clopidogrel Fast Dissolving Tablets. Gamal Mohamed Mahrous, dkk. 2016. Formulation and evaluation of orally disintegrating clopidogrel tablets. Jurnal formulasi dari WO 2007/091279 Al tabel 5 Kemenkes RI. Infodatin Pusat Data dan Informasi Kementrian kesehatan RI. 2014; 57. Lachman L., Herbert, A. L. & Joseph, L. K., 2008, Teori dan Praktek Industri Farmasi Edisi III, 645, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta Nawaz Mahammed, dkk. 2020. Formulation and Evaluation of Clopidogrel Bisulphate Tablets by Liquisolid Compact Technique. Sravani, dkk. 2011. Formulation and Process Validation of Clopidogrel Bisulfate 300mg Tablet Sree Giri Prasad. B, dkk. 2014. Formulation And Evaluation Of Clopidogrel Bisulfate Immediate Release Tablets Voight, R., 1994, Buku Pengantar Teknologi Farmasi, 164, diterjemahkan oleh Soedani, N., Edisi V, Yogyakarta, Universitas Gadjah Mada Press. World Intellectual Property Organization. 2007. Formulations Of Clopidogrel Bisulphate.



LAMPIRAN Lampiran 1. Perhitungan Konversi : BM Clopidogrel Bisulfate 419,8950 x 75 mg= =97,85 atau 97,9 BM Clopidogrel 321,82 Zat aktif Clopidogrel = tiap tablet mengandung 75 mg/tablet Clopidogrel bisulfat 97,9 mg setara dengan clopidogrel basa 75 mg Zat tambahan 6. Avicel



= 25% x 300 mg = 75 mg



7. Crospovidone



= 5% x 300 mg = 15 mg



8. Mg-Stearat



= 1% x 300 mg = 3 mg



9. Talk



= 3% x 300 mg = 9 mg



10. Laktosa



= 300 mg – ( 75 + 75 + 15 + 3 + 9 ) = 300 mg – 177 mg = 123 mg



Skala Produksi (untuk 100.000) 7. Clopidogrel



= 75mg x 100.000 tab = 75 kg



8. Avicel



= 75mg x 100.000 tab = 75 kg



9. Crospovidone



= 15 mg x 100.000 tab = 15 kg



10. Mg – stearat



= 3 mg x 100.000 tab = 3 kg



11. Talk



= 9 mg x 100.000 tab = 9 kg



12. Laktosa



= 123 mg x 100.000 tab = 123 kg