118 20 46 MB
Turkish Pages 392 Year 2011
(
(
'
(
(
•
(
(
( • En Son Textbooklara göre gözden geçirilip düzenlenen son baskı
( . (
(
!
Doç. Dr. ihsan BAGCiVAN
( (
l (
(' (
www.tusem.com.tr
)
)
Anneme, Babama,
)
Eşime
ve
Oğluma ...
içindekiler GENEl FARMAKOLOJi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
KARDiYOVASKÜLER SiSTEM ...... . . . . . . . . . . . . . .... 151
Farmakolojik Temel Kavramlar ve Farmakokinetik . . ....... 10
Antihipertansif ilaçlar ... . .
Presistemik Eliminasyon (ilk Geçiş Etkisi) ... . ... .... . ..... 14
Konjestif Kalp Yetmezliğinde Kullanılan ilaçlar ... .
Farmakokinetik ilaç Etkileşmeleri ve . . ........... . ....... 26
Angina Pektoris Tedavisinde Kullanılan ilaçlar .... ..
. .. 173
Biyoyararlanım Kavramı
Periferik Vazodilatasyon Yapan ilaçlar . . . .
. .. 177
.... .. .. : . ........... .. ... . .... . 26
. . .... . ....... .. .... .. . 152 . .167
Terapötik indeks Kavramı ve ............. . .. .. . ... .. . . . . . 31
Antiaritmi k ilaçlar . . . . . . . . . . . .
. . .. .. . . ... 179
ilaç Etkisini Değiştiren Faktörler .... . ........... . .. . ..... 31
Hipolipidemik ilaçlar . . . . . . . . .
. .... 186
Reseptörler
Kavramı
ve .... . ........... . ...... . ......... 34
ilaç Etki'sinin Değerlendirilmesi ..... .. .. . ................ 34
Kanama ve Pıhtılaşma Bozukluklarında .
. ... 190
Kullanılan ilaçlar ...... . ....... .... . ... . .... . ... ...... . 190
Fa rmakodinamik ilaç Etkileşmeleri .. .... . ...... . .. . ... ... 41 ilaçların Yan Tesirleri ve
Yeni ilaç Geliştirme Çalışmaları .
OTAKOiDLER ~ NSAI iLAÇLAR ..... .. .... . .. .. . . . ... 197
. .. . .. . .... ... .. ... 47
Histam in ve Antihistaminik ilaçlar...... . ... . . .... . . .. . . . 198 Serotonin . .. . .. . . .. ... . .. . . . .. . .... . .............. . .. 204
OTONOM SiNiR SiSTEMi .. . .... .. . . . . . . . . . .. . ..... 49
Anjiotensin .......... . ... . ............. .. ..... . ...... 207
· Genel Bilgiler . ... ..... .. .. ....... ........... .... . . ..... SO
Peptit Yapılı Otakoidler ........... . . . .... . ........ ... . . 210
Parasempatomimetik ilaçlar . ..... . ........ . .. . . . .. . .... 57
Nitrik Oksit (NO) . . . ..... . ...... . . . .. ... .. ... ... .. . ... . 213
Parasempatolitik ilaçlar ....... . .. .. ...... ... ...... . . .. .. 64
Lipit Yapılı Otakoi d ler ... . ... . ........ . . ... ... . .. ....... 216
Sempatomimetik ilaçlar ... ..... . ... . .. . ...... ... . . . ... . 68
Nonsteroidal Antiinflamatuvar ilaçlar .
Sempatolitik ilaçlar....... . ... . .... . ..... . .............. 76
Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan ilaçlar ... . .... ... . 229
Otonomik Ganglionları Etkileyen ilaçlar ....... . . . .. . .. ... 80
Gut Tedavisinde Kullanılan ilaçlar .... . . .. . . ... .. .... .... 231
. ....... . 221
Nöromusküler Blokör ilaçlar. . .. . ......... . ..... . . . ...... 83 KEMOTERAPÖTiKLER . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . .. .. 233 SANTRAL SiNiR SiSTEMi. . . . . . . . . . .... . ... . . ... . ... 87
Kemoterapötikler ....... . . ... . ........... . ...... . ... . . 234
Santral Sinir Sistemi Farmakolojisine Giriş ................ 88
Antifungal ilaçlar ............. .. . .. ... .. .. .. . . .. ....... 239
Hipnosedatif ilaçlar ..... . ... ... . ....................... 92
Antihelmintik ilaçlar . . ... . . ..... .... .. .... .. .... .. . ... . 243
Santral Etkili Kas Gevşetici ilaçlar ... . ..... . .............. 99
Antiprotozoal ilaçlar ... . .... . ... ..... . ..... . .... .. .. .. .. 246
Alkol. ... . . . . .. .... ... .... . . . ... . ... . .......... .. ..... 101
Antiviral ilaçlar .... . ......... .. .. . . .... .. ..... ... .. . . . 250
Parkinson Tedavisi . .. . . . ....... . . . .. ...... . ..... . .. . . . 104
Antineoplastik ilaçlar .. . ... .. . . .... . .. ... . .. . .......... 257
Antipsikotik ilaçlar (Nöroleptik ilaçlar) ...... .
. .. . . 109
Antiepileptik ilaçlar . .. ..... . .. . .. ... . . ... .
. . .. 116
immünsupresif ilaçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 265
Antibiyotiklere Giriş .. . . ...... .. ... . .... . . . . ... . . . .... . 267
Antidepresan ilaçlar .............. . . .. . .. . ..... ... ..... 121
Bakteri Hücre
M ani Tedavisi. .......... . ... ........ . ...... . . . . . ...... 128
inhibe Eden Antibiyotikler ....
Analeptik ilaçlar . . ... .. . . .. .. .............. ... . . ... . . . 130
Bakteride Protein Sentezini
Genel Anestezi k ilaçlar ...... ..... ... ... ... .. . . .... .. .. 135
inhibe Eden Antibiyotikler ... .. ....... . . . . . . ..... . ..... 278
Lokal Anestezikler . ... .. . ...... . ........ . ..... . .. . . ... . 140
intermedier Metabolizmayı Bozan Antibiyotikler .. .. .. . . . 285
Opioid Analjezikler . .... .. . . .. .. .. . .... .. ..... . ....... . 143
Bakteri Nükleusunda Etkili Antibiyotikler ........ . ..... .. 288
Duvarı
Sentezini .. .. .. ... . . ..... ... 270
ENDOKRiN SiSTEM .. . ... ... . .. .. .. . ... . ..... . .. 293
Endokrin Sisteme Giriş ... . .. .. .. . . . ... .. ~ .. . .. . .. ..... . 294 insülin ve Oral Antid iyabetik ilaçlar . .
. ... ........... 296
Kortikosteroidler ve Antagon istleri . . . .. . .......... . .... . 305 Tiroid Hormonları ve Antitiroid ilaçlar .... . .. .... ... ..... 311 Kalsiyotropik Hormonlar ...... . ... .. ............ . . . .... 315 Androj en ler ve Antiandrojenik ilaçlar ................... 319 Dişi
Seks Hormonları ve Antagonistleri . . . ...... . .... .. .. 322
Hipotalamus ve Hipofiz Hormonları ... ..... ....... . .. . .. 328
GASTROiNTESTiNAL SiSTEM ....... . .. .. ... . . . . . . . . . 335
Ülser Tedavisinde Kullanılan ilaçlar.... ..... ... ..... . . . . .336 Em"etik ve Antiemetik ilaçlar........ .. . . ... . ... ~ ..... . .. 339 Prokinetik, Antidiyareik ve Laksatif ilaçlar ......... . ... . . 342 inflamatuvar Barsak Hastalıklarının Tedavisinde Kullanılan ilaçlar ....... ... ........ ... . ... . ........ .. . . 346
SOLUNUM Si STEMi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
)
Astım Tedavisinde Kullanılan ilaçlar ......... ........ .... 350
Antitusif ve Ekspektoran ilaçlar .. . .. ... ... ... .... .. ... . . 354
) sıvı ELEKTROLiT DENGESiNE ETKili iLAÇLAR . ..... . . . .. 357
)
Diüretikler . . . . . .
)
Sıvı Elektrolit Tedavisi. . . .. ..... .... .. .. ............ . .. . 364
)
. ........ .. ........ 358
Asit Baz Dengesinde Kullan ı lan Solüsyonlar .............. 366
ViTAM ·i NlER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
DERMATOLOJiK FARMAKOLOJi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3
)
ÖZEL DURUMLARDA iLAÇ KULLANIMI . . . . . . . . . . . . . . . . 379
) iLAÇ BAGıMLILIGı . . . . . . . . . . . . . .· ........ . . . . . . . . 384
) TOKSiKOLOJi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
)
)
[TU
IJiliiiiiiiiii.IJJiıJt~
IIJJIII~IIIIIIJ
tıt'!l
JIIJIIIIII
l l " ••• ' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
IIIIJlll!lllllllllllloJIIJI.II.IJ
• • • 1 •••••••,...
1
•••
Al
IIJIIJIIII
~--
.lll 111 .. 11
lllllllt.IJI
llllllilli
aıttlltllll.
ltiJIII_JJII
l!lJ.!ll
II(JIIIIJIIII{
l l l i l l i 111111.1.11111!1111 l l l l l l !RIIIIIlii*'I.J.t•ttiJ
••
www.tusem.com.tr
Jllllll
11 · Illi
(TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Farmakolojik Temel Kavramlar ve Farmakokinetik Farmakoloji Canlı
organizmalarda ilaçların etkilerini, etki mekanizmalarını ve yan tesirlerini inceleyen bilim dalıdır.
Farmakokinetik Vücut ilaca ne yapar? sorusunun yanıtını araştıran Farmakoloji alt dalıdır. ilaçların absorbsiyonu, dağılımı, biyotransformasyonu ve itrahını matematik modeller kurarak inceler. Farmakodinamik ilaç vücuda neyi nasıl yapar? sorusunun yanıtını araştıran Farmakoloji alt dalıdır. Sağlıklı veya hasta insanlar üzerinde
ilaçların
etkilerini inceler.
Farmakovijilans Belirli bir popülasyonda ilaç kullanımına bağlı advers etkilerin olası nedensel ilişkilerini belirleme çalışma lktıktan
sonra yap1hr.
)
)
)
Absorbsiyon ilaçların uygulandıkları yerden kan veya lenf dolaşımı na geçmesidir. Kanlanması fazla ve yüzey alanı geniş olduğu için oral verilen ilaçlar en fazla ince barsaklardan absarbe olurlar. ilaçlar biyolojik membranları
geçerken genellikle taşıyıcı ve enerjiye gereksinim olmayan pasif difüzyonu kullanılır. Siklosporin gibi bazı ilaçlar plazmada LDh ve HDL kolesterole bağlanarak taşınır ve hedef hücrelere reseptör arac1h endositozla alınırlar.
Demir ve B12 vitamin in hücreye alınışı da e ndasitazla olur.
)
) )
) ) )
Absorbsiyonu Etkileyen Faktörler
)
ilac1n molekül büyüklüğü
)
Küçük molekül ağırlıklı ilaçlar büyük molekül ağırlıklı ilaçlara göre daha hızlı absarbe edilirler. ilac1n farmasötik şekli Sıvı
haldeki ilaçlar katı ilaçlara göre daha hızlı emilirler. Katı durumdaki ilacın önce dissolüsyon ve disinteg-
rasyona
uğraması
gerekir.
ilac1n lipofilitesi Yağda çözünen ilaçlar suda çözünen ilaçlara göre da'ha.fazla emilirler. ilaçlar iyonize oldukları zaman yağda
çözün me özellikleri dolayısıyla absarbe olma oranları azalır. Noniyonize ilaçlar iyonize ilaçlara göre daha fazla emilirler.
www.tusem.com.tr
~. l h·------------------------------
[TUSEMj .
Genel Farmakoloji
F_ar_m_ak_ol_oji
L,. . __ _ _ _ _ _ _
ilaçların %SO iyonize olduğu pH değerine pKa denir. HA asiti HA -7 A- + H+ reaksiyonuna göre iyonlaşır. Ka
= (A-) (H+) 1 (HA) formülünden bulunur ve pKa -log 10 Ka değerine eşittir. Tablo 1.1: pKa Değeri 3.5 Olan Aspirinin Değişik drtamlarda iyonizasyonu
)
Kanlanma
)
)
Ortam p.H's1
iyonize Kistm (%}
Noniyonize K1s1m (%)
1.5 2.5 3.S
1
99
10
90
so
so
4.5
90
10
5.5
99
1
oranı
ilacın absarbe olduğu ortamdaki kan akımı arttıkça emilim artar. Kan akımını azaldığı hipotansiyon ve şok
) )
w
gibi durumlarda ise ilaçların emilimi azalır. .
Yüzey
alanı
Yüzey alanı arttıkça ve yüzeyle temas uzadıkça ilaçların emitimleri artar. ince barsakların yüzey alanlarının geniş olması ilaçların en fazla buradan absarbe olmalarını sağlar.
Absorbsiyon
Kinetiği
Absorbsiyon kinetiğini belirlemek için ilaçların zamana bağlı plazma derişim grafikleri çizilir ve elde edilen grafiklerde üç önemli parametre kullanılır. Eğri alt'Inda kalan alan biyoyararlanımı, maksimum plazma derişimi
absorbsiyon derecesini ve maksimum plazma derişimine ulaşma süresi absorbsiyon hızını gösterir.
intravenöz uygulamada biyoyararlanım %100 olup, Tmaks ilacın verildiği andır (Tmaks=O).
Tablo 1.2: Cmaks' Tmaks ve Eğri Altında Kalan Ala m Etkileyen Faktörler
cmaks
. Trt1aks
EAA (Biyoyararlanam}
ilacır:ı veriliş yolu
ilacın lipofilikliği
ilacın veriliş yolu
ilacın mi,k tan
Absorbsiyon oranı
ilacın lipofilikliği
ilacın lipofilikliği
Absorbsiyon hızı
Absorbsiyon hızı
Absorbsiyon oranı
ilacın veriliş yolu
Yüzey alanı ve kanlanma hızı
Presi.stemik .eliiııinasyon
ilacın farmasötik şekli
Yüzeyalanı ve kanlanma hız1
ilacın eliminasyon h1z sabiti
Presistemik eliminasyon _ )
0 1
w_w_w_.t_u_se_m_._co_m_._tr ,.,._ _ _ _ _ _ _ _ _ _
(TUSE~
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
-
Şekill.l- intravenöz ve oral ilaç uygulamasmda derişim zaman grafikleri Konsantrasyon (C)
Eğri altında
o
kalan alan (IV)
{IV) uygulama
Zaman (t)
Konsantrasyon {C)
Eğri altında
T maks
kalan alan (EAA)
Zaman (t)
Oral uygulama
ilaçlann Tekrarlayan Dozlarda Verilmesi ilaçlar kullanıldıkları tlbbi indikasyonların çoğunda belirli dozlarda ve belirli aralıklarla uzun süre verilerek sürekli tesir elde etmek amacı ile uygulanırlar. ilaçların tekrarlanan kullanımlarında alınan ve atllan miktarlarının eşit
Kararlı
olma durumuna kararli durum derişimi {Css ) adı verilir.
durum derişimine ulaşma süresi ilacın yanianma ömrüne bağlıdır ve bu süre yarılanma ömrünün
4 ve a S katına eşittir. ilaç kararlı durum derişimin%90'nına yarılanma ömrünün 3.3 katı sonunda ulaşır. Örneğin; yarılanma ömrü 6 saat olan bir ilaç tekrarlanan kullanımda hastaya verilirse kararlı durum derişimine
en erken 24 veya 30 saat,
duruma
ulaşan
Yarılanma
kararlı
durum
derişiminin %90'nına yaklaşık
20 saat sonra
ulaşır.
Kararh
ilaç yanianma ömrünün 4 ve a S katı sürede s1flra iner.
ömrü çok uzun olan ilaçların kararlı duruma ulaşmaları oldukça uzun süre alır. Bu tür ilaçlar acil
durumda kullanılacaksa başlangıçta yükleme dozunda daha sonra devam dozunda verilirler.
www.tusem.com.tr
rTUS EMj .: ~_______F_ar~m~ak_olo_ji
Genel Farmakoloji
Şekil1.2-
Tekrarlayan ilaç
uygulamalarmd~
kararli durum
derişimi
-
40
%90
-
css css
30
c
o > (/)
ro ı... +-'
20
c
ro
(/)
c
o
~
10
3.3
tı;ıj 1
o
o
1
2
3
s
4
6
7
8
9
10
Eliminasyon yarı ömürleri (t 112 )
.
Tablo 1.3:
)
Bazı
Farmakokinetik Parametrelerin Formülleri
Farmakokinetik Parametre
Matematiksel Formül
Yarılanma
Dağılım ha cmi (V 0 ) x 0.693
ömrü (t112 )
Etkileyen Faktörler
1 Kle-
rens (CL)
• Dağılım hacmi • Klerens • Yarılanma ömrü
1
Kararlı
duruma ulaşma süresi
4 veya S x Yarılanma ömrü
Kararlı
durum konsantrasyonu (Css)
Doz x Biyoyararlanım D'oz aralığı
1 Klerens x ,
• Doz • Doz aralığı • Biyoyararlanım • Klerens
Yükleme Dozu
Dağılım hacmi derişimi
Devam Dozu
Dağılım hacmi • istenen plazma derişimi • Biyoyararlanım
x istenen plazma •
1 Biyoyararlanım
Klerens x istenen plazma derişi- • Klerens • istenen plazma derişimi • Biyoyararlanım
mi 1 Biyoyararlanım
_)
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Presistemik Eliminasyon (ilk Geçiş Etkisi) '
saklardan ta ma yakın absarbe edilmelerine rağmen sistemik dolaşıma çok düşük oranda geçerler. ilk geçiş etkisine uğrayan ilaçların biyoyararlanım oranlar'ı .(F) oldukça düşüktür. Bir ilacın oral biyoyararlanımı düşükse;
tam absarbe
ilaçlar portal vene %100'e
olmamıştır
yakın
veya ilk geçiş etkisine
geçmelerine
uğramıştır.
rağmen karaciğerde
Presistemik eliminasyona
büyük oranda
uğrayan
yıkılmışlardır.
ilk geçiş etkisine uğrayan ilaçların oral dozlan intravenöz dozlanndan oldukça yüksektir. Tok_karn1na kullanılmaları
oral
biyoyararlanımlarını artırır.
Uzun süre verildiklerinde kendilerini
yıkan
enzimler doyurulacağı
için oral biyoyararlanımları artmaya başlar ve dozları bireyselleştirilmelidir. ilk geçiş etkisi en fazla oral en az intravenöz ve sublingual ilaç
uygulamasında
görülür.
Enterohepatik Siklüs ilaçların sülfat veya glukuronik asitle konjüge edilmiş şekilleri lipofilik özellikte değildir. Sistemik dolaşıma
geçemeyen konjüge
edilmiş
ilaç ince barsaklara
atılır.
Burada bakterilerin 1
salgıladığı
sülfataz veya gluku-
ronidaz enzimleri ile serbest duruma geçerek tekrar absarbe edilir. Enterohepatik siklüs, ilaçların vücutta uzatır
kalma sürelerini
ve bu döngüye
uğrayan
ilaçlar genellikle hepatatoksik ilaçlard1r.
Tablo 1.4: Presistemik Eliminasyon ve Enterohepatik Siklüse Uğrayan ilaçlar
Presistemik EIJminasyona Uğrayan ilaçlar
Enterohepatik Siklüse Uğraya. n ilaçlar
Propranolol
Dijitaksi n
Morfin
Klorpromazin
Lidokain
Rifarnpin
Veraparnil
Morfin
Nitrogliserin
Kloramfenikol
Trisfklik antideptesan ilaçlar
Seks hormonlan
Seks
hormonları
www.tusem.com.tr
1
' LTUSEM'j
) Genel Farmakoloji )
Farmakoloji
ilaçlann Dağ1hm1 ilaçların kandan dokulara veya organiara geçmesidir. Dağılımda en önemli basamağı oluşturan kapillerler-
den dışarı geçme genellikle pasif difuzyon ile olur. Heparin ve dekstran gibi bazı ilaçlar yalnızca plazmada, alkol ve antipirin gibi ilaçlar tüm sıvı kampartman ları nda, gentamisin ekstaselüler sıvıda, DDT yağ dokusunda ve ağ1r metaller kemiklerde dağılırlar.. Evans mavisi deney hayvanlarında plazma hacmini ölçmek için
kullanılır.
ilaçların dağılımı plazma proteinlerine bağlanma en fazla olmak.üzere; doku proteinlerine bağlanma, or-
gan büyüklüğü, organa kan akımı, yaş, cinsiyet, redistribüsyon ve iyon tuzağı gibi faktörlerden etkilenir. Kandaki ilaç molekülleri değişik oranda plazma proteinlerine bağlanırlar, ilaçları bağlayan protein fraksiyonu ilaçların çoğu için albümindir. Asit yap1h ilaçlar plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar. Plazma da ilaç moleküllerini bağlayan ikinci önemli makromolekül alfal-asit glikoproteindir. Bu madde bazik nitelikteki ilaçları (lidokain, dipiridamol, kinidin, imipramin, klorpromazin ve propranolol gibi) bağlayan başlıca proteindir. Albümine Bağlanmanin Özellikleri ) •
ilaç moleküllerinin albümine bağlanması nonselektiftir.~
•
ilaç molekülleri albümin ve diğer makromoleküllere reversibi olarak bağlanırlar.
•
Proteine
) •
bağlı
ilaç farmakalejik etki göstermez, de o görevi görür.
ilacın etkisinden sorumlu kısım serbest kısmıdır.
•
Proteinlere bağlı ilaç glomerüler filtrasyona uğramaz, karaciğer taranndan metabolize edilmez.
•
Proteine bağlı .ilaç böbrek tubülüslerinden salgılanabilir.
Tablo 1.5: ilaçlarm Plazma Proteinlerine Bağlanma Oranları Düşük
Oranda Bağlananlar
Yüksek Oranda Bağlananlar
Lityum
Warfarin 1 Dikumarol
Nikotin
Diazepam
Gabapentin 1 Pregabalin
Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar
Etanol/ Metanal
Klorpropamid
Parasetamol
Klorpromazin ,:;
Asiklovir 1 Rlbavirin
Propranofol
Lizinopril
Kandesartan
Aminoglikozidler
Trisiklik antidepresan ilaçlar
Metronidazol
Amiodaron
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Sanal Dağ1hm Hacmi ilaç verildikten sonra belirli bir anda vücuttabulunan toplam ilaç miktarının o anda plazma da ölçülen serbest ilaç derişimine (C) oranıdır. Sanal dağılım hacmi (V 0 ) ilaçların gerçekte dağıldığı hacmi göstermez. ilaçlaran plazma
proteinlerine yüksek oranda bağland1ğ1 veya belli dokularda biriktiği durumlarda sanal dağılım hacimleri vücuttaki sıvı hacminden çok yüksek bulunur. Örneğin bir ilacın sanal dağılım hacmi 1000 litre olarak bulunmuşsa; bu kadar sıvı vücutta olamayacağı na göre ilaç bazı dokulara sekestre olmuş olabilir. Vücuttaki ilaç miktarını, plazma serbest ilaç konsantrasyonunu ve plazma serbest ilaç miktarını değiştiren; proteinlere bağlanma oran1, sekestrasyon, klerens, karaciğer ve böbrek yetmezliği gibi durumlar sanal dağılım
hacminin değişmesine neden olur.
Sekestrasyon ilaçların dokularda bazı hücre içi veya hücre dışı yapılara sıkı bir şekilde bağlanıp oralarda depo edilmele-
ridir.
Sekestrasyonun Özellikleri •
ilaçların dokular arasında eşitsiz dağılımına neden olur.
• •
Bağlanmanın
ilaçların dokulardaki depoları ilaç r~zervuan görevi yapabilir.
•
Bu tür ilaçların başlangıçta yükleme dozunda verilmeleri gerekebilir.
•
Sekestrasyona uğrayan ilaçların vücutta kalma süreleri uzar, dağılım hacimleri artar.
•
Se~estrasyona uğrayan
•
Sekestrasyona uğrayan ilaçlarla olan zehirlenmelerde diyaliz genellikle etkili değildir.
derecesi ilacın dokuya afinitesine bağlıdır.
'
ı
ilaçlar biriktikleri yere özgü yan tesirler oluşturabilir.
Tablo 1.6: Sekestrasyon Örnekleri )
www. tusem.com.tr
ilaç
Biriktiği
Griseofulvin 1Arsenik
Keratinden zengin dokular
Tetrasiklin
Dişler
Klorakin
Melaninden zengin dokular
Digoksin ·
iskelet kası ve kalp kası
Bifosfonatlar
Kemikte hidroksiapetit
Antidepresan ilaçlar
Akciğerler
Mepakrin
Nükleoproteinler
Tiyopental
Adipoz doku
Ver
ve kemikler
krista·ııeri
1
Genel Farmakoloji
(TUSEMj
Farmakoloji
Redistribüsyon Fazla liposolübl ilaçlar (genel anestezi k ilaç olan tiopental gibi) · in halasyon veya intravenöz olarak verildiğinde,
beyin gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonda toplanır. Birkaç saat sonra ilaç bu
kampartman ları terk ederek adipaz doku gibi daha az kanlanan dokularda birikerek yeniden dağılır, böyle .. ce ilactn asti etkinliği sona ermiş olur.
iyon Tuzaği Pasif difüzyona elverişli bir membranla birbirinden ayrılmış iki kampartmanda dağılan bir ilaç daha fazla iyonize olmasına elverişli kampartmanda toplanır. Bu olaya iyon tuzağı denir. Ktsaca asit ilaçlan n bazik ortamda, bazik ilaçların asit ortamda toplanmastdtr. Bazik yapılı bir ilaç olan morfinin intravenöz verilişten sonra midede toplanmasi, asit yapılı ilaçla zehirlenmede idrarın bazikleştirilmesi örnek verilebilir.
Biyotransformasyon ilaçlar uygulandıkları andan itibaren çeşitli enzimierin etkisine maruz kalırlar. ilaçların enzimierin etkisi ile vücutta kimyasal değişikiere uğramasına biyotransformasyon denir. ilaçlar özellikle karaciğerdeki enzimIerin etkisi ile lipofilik özelliklerini kaybederek hidrofilik hale geçerler ve vücuttan atılmaları kolaylaşır. Biyetransformasyon sonunda her zaman ilacın hidrofilikliği artmaz, ilaç eğer Öf1 ilaçsa vücutta aktif duruma getirilir. ilaçların etkilerinin sonlanması için vücuttan atılmalarına gerek yoktur. Örneğin; tiyopental yeni) den dağılım sonucu beyini ter~ edip yağ dokusunda toplandığı zaman etkinliği sona erer. Bazı durumlarda ilaçların
metabolitleri ilaçtan daha etkili veya daha toksik olabilir.
Tablo ı. 7: ilaçların Biyotransformasyon Sonucu Daha Etkin veya Daha Toksik Duruma Geçmesi
Örnek Dönüşüm Kodeinin morfine dönüşümü Diazepamın desmetildiazepama dönüşümü Morfinin morfin-6-glukuronata dönüşümü
Farmakolojlk Yorum Hem kodein hem de metaboliti morfin etkili ilaçtır Hem diazepam hem de metaboliti etkili ilaçtır Morfinin metaboliti martinden daha güçlü analje-
imipraminin deslpram:ine dönüşümü Metil alkolün formaldehit ve formik aside
zik etkiye sahiptir Hem imipramin hem de metaboliti etkili ilaçtır Metil alkolOn formaldehit adlı metaboliti toksik
dönüşümü
Asetaminofenin N-asetil-p-benzokinonjmine
etki ile kalıcı körlük yapar Asetaminofenin metaboliti karaciğere toksiktir
dönü$ümü
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Ön ilaç Bazen etkisiz bir ilaç biyotransformasyon sonucu etkili hale gelir, bu tür bileşiklere ön ilaç denir. Ön ilaçlar in vitro veya topikal olarak kullanıldığında etkinlik göstermezler. Enzim indüksiyonu yapan ilaçlar ön ilaçların etkinliğini artıra bilir.
Proton pompa inhibitörleri ve klorazepat midenin asit ortamında aktifleşirler.
Enzimatik Olmayan Biyotransformasyon Çok az sayıda ilaç vücutta enzimierin yardımı olmadan önemli ölçüde kimyasal değiş~eye uğrar. Bu tür ilaç örnekleri midenin asit ortamında kısmen parçalanan penisilin G ve kan pH'sinde önemli ölçüde yıkılan {Hoffman reaksiyonu) atraküryumdur.
Tablo 1.8: Metabolizması Özellik Gösteren ilaçlar
Özellik
Örnek ilaçlar
Ön ilaç olanlar
Anjiotensin konverting enzim i nh ibitörleri (kaptopril ve lizinoril hariç) Kortizon 1 Prednizon Lovastatin 1Simvastatin Bakampisilin Hint yağı Proton pompa inhibitörleri Klorazepat Minaksidil
Metabolize edilmeyenler
Uty um Gabapentin 1 Pregabalin Azot protoksit 1 Xenon Aminoglikozidler Digoksif)
Enzime gerek olmadan metabolize edilenler
Atraküryum
Metabolizma Reaksiyonlan ilaçların metabolizması faz ı ve faz ll olmak üzere ikiye ayrılır. Faz ll reaksiyonları na genel olarak konjügas-
yon reaksiyonları denir. ikinci faz reaksiyonu genellikle birinci faz reaksiyonu sonucu molekülün değişen kısmı üzerinde sekonder bir reaksiyon şeklinde olur ve birinci faz sonucu oluşan polar metaboliti daha da
polar yapar. Faz ll reaksiyonları sentez reaksiyonlarıdır, eklenen madde ilaca veya metabolite kovalent olarak bağlan ır. ~ reaksiyonunu oluşturan
enzimler genelde endoplazmik retikulumda, ~ reaksiyonunu oluşturan
enzimler ise st oplazmada bulunur. izoniazid önce asetilasyon ile faz ll, sonra hidroliz ile faz ı reaksiyonu ile metabolize edilir.
www.tusem.com.tr
1
)
[TUSEMj
Genel Farmakoloji
Tablo 1.9: Metabolizma
Farmakoloji
Reaksiyonları
Faz 1Reaksiyonlar•
Faz U ~eaksiyonlan
Oksidasyon
Glukuronidasyon
Redüks.iyon
Glutatyon :ile konjügasyon
Hidrol iz
Sülfat ile konjügasyon Glisin ile konjügasyon Su ile konjügasyon AsetHasyon Metilasyon
Oksidasyon Reaksiyonlan Büyük kısmı sitokrom p450 enzim sistemi tarafından gerçekleştirilir. CVP enzimleri en fazla karaciğerde düz endoplazmik renkulumda bulunur. ilaçlar ve ksenobiyotikler dışında; steroidler, yağ ve safra asitleri ve prostaglandinlerin metabolizmasında da görev alır. CVP enzimleri epoksit oluşumundan da sorumludur. Enzimin aktif noktasındaki demirin +2 ve +3 değer almasından dolayı bu enzimler indüklenebilir veya inhibe edilebilir. Birçok CVP enzim alt tipi belirlenmiştir, ilaçların metabolizmasında en fazla rol alan CYP3A4 enzim id ir. CYP2D6 ve CYP2C19 genetik farklılıklar gösterir ve indüklenmez, CYP19 aromataz olarak bilinir. Mikrozornal yerleşimli olmayan; monoarnina oksidaz, histaminaz, ksantin oksidaz, tirezin hidroksilaz ve hem peroksidaz gibi enzimler de ilaçları oksitleyebilirler.
Tablo 1.10: Oksidasyon
Reaksiyonları
Oksidasyon Reaksiyonlan
Oksitlenen ilaçlar
Aromatik hidroksilasyon
Oksidasyon
1 Fenobarbital 1 Propranolol 1Warfarin Dijitaksi n 1 Klorpropamid 1Amobarbital 1 Sekobarbital Araşidonik asit 1Ald ri n Morfin 1 Kod e in 1Teofilin Parasetamol 1 Nikotin 1Tioridazin 1 Klorpromazin
Desülfürasyon
Tiyopental
Alifatik hidroksilasyon Epo ksidasyon Deaikilasyon
Fenitoin
)
' Mikrozornal Enzim indüksiyonu Bazı
) ri n
ilaçlar CYP enzi~lerinin yoğun olarak bulunduğu düz endoplazmik renkulumda kitle artışıyla enzim le-
e-tkinliğini artırır. B~ durumda indüklenen enzimler tarafından yıkılan ilaçların etkinliğinde azalma olur.
) ilaç ön ilaç ise, enzim indüksiyonu sonucu etkinliğinde artış meydana gelebilir. CVP enzimlerini indükleyen ) ilaçların kesilmesi ile enzimler belirli süre sonra normal duruma dönerler. www.tusem.com.tr
( TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Otoindüksiyon Karbamazepin ve fenitoin gibi bazı ilaçla kendilerini yıkan enzimleri indükleyerek kendi yıkımlarını artırır lar. Zamanla bu ilaçların etkinliğinde azalma meydana gelir (farmakokinetik tolerans). Mikrozornal Enzim inhibisyonu Bazı
ilaçlar CYP enzimlerinin etkinliğini azaltlrlar. Bu durumda inhibe edilen enzimler tarafından yıkılan
ilaçların etkinliğinde
ve yan tesirlerinde artma meydana gelir.
Tablo 1.11: Önemli CYP Enzimlerini indükleyen ve inhibe Eden ilaçlar
indükleyen
CVP Enzimi
Barbitürat Fenitoin Karbamazepin
CYP3A4
,X
Rifarnpin Glukokortikoidler
---
CYP2D6
CYP2C19
...•
CYP2El
CYP1A2
CYP2A6
CYP2B6
Barbitürat Rifarnpin izoniazid Eta nol Omeprazol Sigara kullanımı Rifarnpin Fenobarbital
inhibe Eden E_ritromisin 1Troleandomisin Flukonazol 1 Ketokonazol 1 itrakonazol Ritonavir Diltiazem Paraksetin
Flukonazol
Disülfiram
Fluvoksam.in
Tranilsipromin
Fenobarbital
Tiklopidin
Siklofosfamid
Klopidogrel
indirgenme Reaksiyonlan NADPH ile birlikte FAD (flavin adenin dinükleotid) veya diğer flavinlerin yardımıyla olur. Kloramfenikol, warfarin, klonazepam, metadon ve kloralhidrat gibi ilaçlar i ndirgenerek metabolize edilir. Kopma Reaksiyonlan ilaç molekülünden bir grubun koparılması veya ilaç molekülünün kendini oluşturan daha ufak iki moleküle ayrılması şeklinde
www.tusem.com.tr
olur.
'
)
'
)
Kinidi n
_Ge_n_ei_Fa_r_m_ak_ol_oj_i
Esteraz Enziminin
---------•-;~ · [TU S EM'J Yaptıği
Farmakoloji
Reaksiyonlar
Esteraz enzimleri plazmada eritrositlerde bulunur. Esteraz enzimleri tarafindan yıkılan; prokain, süksinilkolin, mivaküryum, remifentanil ve esmolol gibi ilaçların yan ömürleri k1sad1r ve aktif karaciğer hastalığı olan kişilerde verilmelerinde sakınca yoktur. Faz ll Reaksiyonlan ilaç veya metabolitine bir radikalin ya da endojen bir madde molekülünün kovalent bağlarla bağlanması ile oluşur. Konjügasyon sonunda ilacın molekül ağırlığı ve suda çözünürlüğü artar.
Tablo 1.12: Konjügasyon
Reaksiyonları
Konj.Ugasyon Reaksiyonu
Örnek ilaçlar
Glukuronik asitle birleşme
Morfin, asetaminofen, dijitoksin ye diazepam
AsetHasyon
i·z oniazid, dapson, klonaz-epam, sülfonamid, meska;fin, hidralazin ve prokai-namld
Glutatyon konjugasyonu
Asetaminefen
Glisln konjugasyonu
Safisil-ik asit ve ni:kotinik asit
Sulfat konjugasyonu
Östron, asetaminefen ve metildopa
MetHasyon
Adrenal in, dopamin ve histam:in
'-.;
Su konjugasyonu
..
Karbamazepin ve LTA4
) ilaçlann itrah1 ) ilaçların veya metabolitlerinin vücuttan atılması genellikle böbrekler aracılığı ile olur. Akciğerler, ter, tükürük salgısı ve süt salgısı, feçes ve safra ile de ilaçlar vücuttan uzaklaştırılabilir. Glomerüler Filtrasyon ) Pasif difüzyon meydana gelen bir olaydır, plazma proteinlerine bağlı ilaçlar glomerüllerden süzülmezler. )
ilaçların glomerüler filtrasyon hızı glomerüler kan ak1m h1z1 ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları
ile ters orantılıdır.
) Tubülüslerden Salg1lanma ı Proksimal tubülüslerde gerçekleşen aktif transport olayıdır. Böbrek tubülüslerinde anyonik (asit) ve katyonik
; (bazik) yapılı ilaçlara özgü taşıyıcı moleküller vardır ve ilaçlar bu taşıyıcı moleküllere bağlanmak için yarışırlar. ) Tubülüslerden salgıtanma şeklinde itrah glomerüler filtrasyona göre daha h1zh olur ve yalnızca serbest ilaç değil ı plazma proteinleri~e bağh ilaç da itraha katkı yapar.
www.tusem.co·m.tr
1
)
[TUSEMj
Farmakoloji
Tubülüslerden
penisilinlerin
salgılanma aşamasında etkileşmeye
itrahını
Böbrek tubülüslerinde yapılar
da
vardır.
en güzel örnek ürikozürik bir ilaç olan probenesidin,
azaltarak vü.cutta kalma süresini
nik taşıyıcılara daha fazla afinite taşıyıcı
gösterdiği
moleküller
Genel Farmakoloji
için kendisi
artırmasıdır. atılır,
Asit
yapılı
penisilin vücutta
dışında ilaçların dışarı atılmasında
P-glikoprotein pompas1 kinidin, siklosporin ve veraparnil
tabolize olmadan böbrekler yolu ile
atılan
iki ilaçtan probenesid anyokalır.
görev alan p-glikoprotein tarafından
inhibe edilir. Me-
digoksin, veraparnil veya kinidinle birlikte verilirse bu iki
p-glikoproteinleri inhibe etmeleri sonucu digoksinin
itrahı azalır
ve yan tesir
adlı
oluşturma olasılığı
ilacın
artar.
Tablo 1.13: Bazı ilaçların Böbreklerden Atılma Oranlan
ilaç
Böbreklerden Anma Oran1 {%)
Lityum
95
Amikasin
98
Asiklovir
75
Enalapril
90
Atenolol
94
Klordiazepoksit
1
Diazepam
ı
Aspirin
1
Fluoksetin
3
Lidokain
2
Asetaminefen
3
Fenitoin
2
Va lpraik asit
2
Warfarin
3
Tubüler Reabsorbsiyon Reabsorbsiyon en fazla proksimal tubülüslerde gerçekleşir. ilaçların çoğu_nluğu metabolizma sonucu hidrofilik duruma
geçtiği
için tubülüslerden geri emilemez. Asit ilaçla zehirlenmede idrann sodyum bikar-
bonat, asetozolamid veya sistemik antiasitlerle klorür veya askorbik asitle absorbsiyonlarını azaltır.
www.tusem.com.tr
bazikleştirilmesi,
asitleştirilmesi ilaçların
bazik ilaçla zehirlenmede amonyum
iyonize duruma geçmelerini
hızlandırara k
tubüler re-
(TU S EM'] J._,__~-~~-F_arm_a~kol_oji
Genel Farmakoloji
Tablo 1.14: Böbrek Tubülüslerinden ltrah Edilen ilaçlar -
Asit Yap:atı
B:aıik
ilaçların konjüge formları
Kinin 1 Kinidin
Aspirin
Kodein l ,Morfin
Fenobarbital
Arnfetamin
SulfonamJd
Prokain 1Prok~j:namid
· Furos.ernid
1Tiazid
-
Vapr11
Lokal anestezikler Simetidin
indemetazin
Süt içine itrah ilaçlar süte genellikle pasif difüzyonla geçerler. Sütü n plazmaya göre daha asidik olması bazi k ilaçların iyon tuzağı mekanizması
ile geçişini hızlandırır. Kalp glikozidleri, antikoagulan ilaçlar verezerpin d1ş1ndaki an-
tihipertansif ilaçlar bebeklerde tarmakolajik etki
oluşturmayacak
düzeyde süte geçerler.
Tablo 1.15: Emziren Kadmlarda Uygun Olmayan ilaçlar Oluşturduğu
ilaç
Bebekte
Lityum
Floppy baby·sendromu
Amiodaron
Bebekte tiroid fonksiyon bozukluğu
Klorarnfen i kol
Kemik
Benzodiazepin
Sedasyon
Ergot türevleri
Ergot zehirlenmesi
Morfin
Sedasyon 1 Bağımlılık
Tetrasiklin
Diş
Sulfona m id
Hemolitikanemi
indemetazin
Konvülsiyon
iliği
Durum
depresyonu
1 Bağımlılık
ve kemik
gelişim bozukluğu
Klerens Kavram• Dakikada belirli bir ilaçtan veya maddeden tamamıyla temizlenen sanal plazma hacmidir. Total klerens, hepatik ve renal klerensin toplamına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma ve böbrek tubülüslerinden ı
reabsobsiyon oranı ilaçların renal klerensini etkileyen en önemli faktörlerdir. Glomerüler filtrasyonun hesaplanmasında endojen olarak kreatinin, ekzojen olarak inülin kullanılır. Bu maddeler; plazma proteinlerine bağlanmazlar, tubuluslardan salgılanmazlar, yalnızca glomerüllerden süzülerek atılırlar ve tubuluslardan reabsorbsiyona
uğramazlar.
Tubülüslerden
salgılanmanın hesaplanmasın
da penisilin G veya p-aminohipurik asit kullanılır.
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
t=armakoloji
Genel Farmakoloji
ilaçlann Eliminasyon Kinetikleri
.
ilaçların eliminasyonu en fazla karaciğerde inaktif metabolite dönüştürülmesi veya değfşmeyen ilacın böbreklerden atılması şeklinde olur.
1. Derece
Kinetiği
ilaçların yarılanma ömürleri plazma derişimierine bağ1mh değildir. Örneğin yarılanma ömrü 4 saat olan bir ilacın
SOO miligram dozunun
yarıya
inmesi için geçen zaman 10 miligram dozunun
yarıya
inmesi için geçen
zamanla aynıdır. S1finnc• Derece Kinetik Fenitoin, alkol, aspirin, heparin ve valproik asit gibi az sayıdaki bazı ilaçların yarılanma ömürleri plazma derişimierine bağhd1r, ilacın plazma derişimi arttıkça yarılanma ömrü uzar. Sıfırıncı derece kinetiğe "kapa-
site bağ1mh kinetik" adı da verilir.
ilaç Uygulama Vollan Oral ilaç Uygulamas• En sık kullanılan ve ilk geçiş etkisinin en fazla görüldüğü ilaç uygulamasıdır. Oral uygulamada ilaçların biyoyararlanımı çok fazla değişkenlik gösterir. ilaçların aç veya tok kullanılması absorbsiyon oranlarını etki-
leyebilir.
Tablo 1.16: Aç veya Tok Karnma Atmması Gereken ilaçlar
Aç Karn1na Ahna-nlar
Tok Karntna Altnanlar
Levodopa.
Propranolol
··· · l?enisi-lin Tetrasiklin
Siklosporin
izoniazid -
Statinler
Metotreksat
Nitrofurantoin
Midazo-latn
Klorakin
PenisHamin Merkaptopürin
www.tusem.com . tr
Fenitoin
:-
(TUSEIW]
Genel Farmakoloji ı
Farmakoloji
Sublingual ilaç Uygulamasi Kaptopril, nitrat, nitedipin ve steroid yapılı hormonlar gibi etki gücü yüksek ve lipofilik ilaçlar dilaltı verilebilirler. Bu uygulamada ilaçlar ilk geçiş etkisinden koru nur. intravenöz ilaç Uygulamasi Etkinin en hızlı başladığı ve biyoyararlanımın en yüksek olduğu (%100) ilaç uygulamasıdır. Bu uygulamada ilaçlar ilk geçiş etkisinden korunurlar. Rektal ilaç Uygulamasi ')
Rektum absorbsiyon için ince barsaklardan daha az elverişlidir. Bu uygulama ile lokal ve sistemik etki elde edilebilir. Parasetamol, diazepam ve tiyopental gibi ilaçlar rektal olarak kullanılabilir. Transdermal ilaç Uygulamasi Nitrogliserin, testosteron, östrojen ve fentan il gibi bazı ilaçlar deriden emilerek sistemik dolaşıma geçerler. Epidermal ilaç Uygulamasi Cildin geçirgenlik sırası skrotum >kulak arkası> koltuk altı> saçlı deri> göğüs> ön kol> bacak şeklindedir.
Tablo 1.17: ilaç Uygulama Yolları ve Önemli Özellikleri
Lokal Etki .,·
Sistemik Etki
Lokal veya Sistemik Etki
.ı;
Epidermal
Oral
in halasyon
intraartiküler
Sublingual
Rektal
intrakutan
intravenöz
intranazal
intrakonjuktival
intramusküler
Bukkal
intravajinal
Su b kutan
intratekal
Transdermal
,.,
www.tusem.com.tr
[TU S E MjiJ.________G_en_e_lF_a_rm_a_ko_ıo_ji
Farmakoloji
Farmakokinetik ilaç Etkileşmeleri ve Biyoyararlan1m Kavram•
Farmakokinetik ilaç Etkileşmeleri Absorbsiyon, da bir ilaç
dağılım,
diğerinin
Farmakokinetik taşır.
metabolizma ve itrah düzeyinde olan ilaç
plazma ve
etkileşme;
diğer
vücut
terapötik
sıvılarındaki oranını
aralığı
dar ve doz
etkileşmeleridir.
yani vücuttaki
yanıt eğrisi
Bu
etkileşmeler
sonucun-
kinetiğini değiştirir.
dik olan ilaçlar için daha fazla önem
Terapötik aralık; minimum etkin konsantrasyonun {MEK) minimum toksik konsantrasyona {MTK) bö-
lünmesiyle bulunur. Bu oran ne kadar genişse ilaç o kadar güvenlidir.
Absorbsiyon Düzeyinde
Etkileşmeler
Mide barsak hareketlerini değiştiren bir ilaç diğer ilaçlarrn emilme hızını değiştirebilir. Metoklopramid, sisaprid veya tegaserod gibi prokinetik ilaçlar morfin gibi motiliteyi azaltan ilaçlar Bazı
ilaçlar mide
pH'sını
diğer ilaçların
diğer ilaçların
absorbsiyonunu
pH'sını değiştirerek diğer ilaçların
yükselten ilaçlaraside
gelen klorazepat gibi
ilaçların
dayanıksız ilaçların
absorbsiyonunu
emilimini
hızlandırırken,
atropin ve
yavaşlatır.
değiştirebilir.
Antiasit ve sukralfat gibi mide
emilimini artırırken, midenin asit ortamında aktif duruma
absorbsiyonunu geciktirir.
Tetrasiklin, kinolon, demir, izoniazid, azitromisin, ketokonazol, digoksin, klorakin gibi ilaçların emilimi antiasitler ve demir gibi metal içeren ilaçlar tarafından Tükürük
salgısını
azaltan antikolinerjik ilaçlar
dilaltı
azaltılır.
verilen
ilaçların
absorbsiyonunu
azaltır. Geniş
spekt-
rumlu antibiyotik (tetrasiklin gibi) kullanan hastalarda enterohepatik siklüs ile konjüge formu barsağa atı lan
ilaçların
Dağılım Sıklıkla
tekrar absarbe edilme
Düzeyinde
oranları düşer.
Etkileşmeler
plazma proteinlerine yüksek oranda
ile meydana gelir. Albümine %99 .7 leştirilir.
bağlanan
bağlanan
iki
ilacın
www.tusem.com.tr
miktarı
artar.
bağlanmak
warfarinin etkisi %0.3'1ük serbest
Warfarin kullanan hasta albümine yüksek oranda
warfarinin serbest
albümine
bağlanan
için yarışmaya girmesi
kısmı tarafından
gerçek-
sülfonamid grubu antibiyotik
alırsa
(TusEMj
Genel Farmakoloji
Metabolizma Düzeyinde
Farmakoloji
Etkileşmeler
Farmakokinetik etkileşmeler en s1k metabolizma düzeyinde görülür. Metabolizma düzeyinde her etkileşme klinik sorun ortaya çıkarmaz. Doz yan1t eğrisi dik ve güvenlik indeksi dar olan ilaçlar için çok daha önemlidir. Bu tür etkileşmele r sıklıkla bir ilacın diğerini yıkan enzimi inhibe etmesi ya da indüklemesi ile meydana gelir. Kloramfenikol ve östradiol gibi ilaçların metabolitleri kendilerini yıkan CYP enzimini irreversibl inhibe eder (suicidal inhibitör). Propranolol, labetolol, morfin, amitriptilin, imipramin, verapamil, lidokain ve izoniazid gibi bazı ilaçların metabolizması
büyük oranda karaciğer kan akımına bağlıdır. Bu ilaçlar karaciğer kan akımını azaltan prop-
ranolol veya simetidin gibi ilaçlarla birlikte alındıklarında biyoyararlanımları artar. Tablo 1.18: Mikrozornal Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu Yapan ilaçlar
inhibisyon Yapanlar
indüksiyon Yapanlar
indüksiyon ve inhibisyon Yapanlar
Simetidin
Ba rbitü ratlar
Omeprazol
Makrolid grubu antibiyotikler
Karbamazepin
Etil alkol (akut etkiyle inhibisyon,
(Eritrom isi n 1 Klaritromisin-1
kronik etkiyle indüksiyon}
Troleandomisin-} ·Metronidazol
Fenitoin
Fenilbutazon
Siprofloksasin
Primidon
izoniazid
Klorarnfen i kol
Rifarnpin
Trimetoprim
Griseofulvin
Ko-trimoksazol
Siklofosfamid
Disülfiram
Klofibrat
Allopu rinol
Sigara
dumanı
SSRI ilaçlar (Fiuoksetin 1 Fluvoksami n} Valproik asit Antifungal ilaçlar (Ketokonazol 1 ltrakanazol 1 Flukonazol} Kalsiyum kanal blokörleri
1
Ritonavir Spironolakton
1
Sekobarbit al Nöroleptikler (Haloperidol 1 Klorpromazin)
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
itrah Düzeyinde Etkileşmeler Böbrekten itrah düzeyinde meydana gelen etkileşmelerde en sık görülen durum, ilaçların tü bu ler salgılan ma sırasında taşıyıcı sistem için aralarında yarışmalarıdır. idrar pH'sı değiştirilerek ilacın daha fazla iyonize olması sağlanabilir. Asit ilaçla zehirlenmelerde sodyum bikarbonat ·verilerek idrar pH>sı yükseltilir ve asit ilacın
iyonizasyonu arurılarak itrahı hızlandırılır.
Tablo 1.19: Farmakokinetik Etkileşme Örnekleri
1. ilaç
ll. ilaç
Antiasitler 1 Demir preparatları
Tetrasiklin
Sonuç
1Siprofloksasin
1. ilaç ll.
ilacın
absorbsiyonunu
azalur Metoklopramid
Aspirin
1 Ergotamin
1. ilaç prokinetik etki ile ll.
ilacın
absorbsiyonunu hızlandırır Omeprazol 1 H2 reseptör blokör-
Ketokonazol 1 Demir prepa-
leri
ratları
Kolestiramin
1 Kolestipol
Azaller 1Verapamil-1 Eritromisi n
1Vitamin B12
1. ilaç mide ilacın
pH'sını
absorbsiyonunu azalur
Statinler 1 Kalp glikozidleri 1
1. ilaç ll.
Yağda
siyonunu azalur
eriyen vitaminler
arurarak ll.
ilacı bağlayarak
absorb-
Midazolam 1Terfenadin 1
1. ilaç barsak çeperindeki en-
Siklosporin
zimleri inhibe ederek ll.
ilacın
absorbsiyonunu arurır. Sulfonarn id
Warfarin
1. ilaç ll.
ilacı
albüminden kova-
rak ll. ilacın etkinliğini arurır Furosemid
Warfarin
1. ilaç plazma hacmini arurarak pıhulaşma
faktörlerinin deri şi- ·
mini arurıp ll. ilacın etkinliğini azalur Rifarnpin
HIV proteaz inhibitörleri
1. ilaç ll.
ilacın metabolizmasını
arurır.
Probenesid
Penisilin G 1Sefalospari n
1. ilaç ll.
ilacın
tubüler sekresyo-
nunu azalur Amonyum klorür 1Askorbik asit
Kinidi n 1 Lokal Anestezikler
1. ilaç ll.
ilacın
siyonu azalur
www.tusem.com.tr
tubüler reabsorb-
Genel Farmakoloji
(TUSENrj
Farmakoloji
Biyoyararlan1m ilacın etkisini yapacağı organ veya plazmaya ulaşma oranı ve ulaşma hızıdır. Absorbsiyon orariı ve absorb-
siyon hızı biyoyararlanımı belirleyen iki önemli faktördür. Biyoyararlanımı değerlendirmede; plazma derişim
zaman grafiğinin altında kalan alan, maksimum kan derişimi ve maksimum kan düzeyine ulaşmak için
geçen zaman kullanılır. Eğri altında kalan alan biyoyara r lanımı, maksimum plazma derişimi absorbsiyon derecesini ve maksimum plazma derişimine ulaşma süresi absorbsiyon hızını gösterir. intravenöz verilişte ilacın biyoyararlanımı %100 olarak kabul edilir. Oral ilaç uygulamasında bu oran değişkenlik uğram1ş
gösterir. Lipofilik bir ilac1n oral biyoyararlan1m1 çok düşükse ilaç karaciğerde ilk geçiş etkisine olabilir.
Mutlak Biyoyararlan1m intravenöz dışında verilen bir ilacın sistemik dolaşıma geçen oranının intravenöz verilişte oluşturduğu arana bölünmesiyle elde.edilir. Burada paydaya intravenöz yazılmasının nedeni bu uygulamada biyoyararlanı mın
%100 olmasıdır.
Mutlak biyoyararlanım; EAAoral/ EAAiv, EAAim
1 EAAiv, EAAsc.1 EAAiv formüllerinden
bulunur. Plazma
derişim zaman grafiğinin altında kalan alan ilacın biyoyararlanımını gösterir. A Hacının oral verilişte elde
edilen grafikte EAA değeri 40, intravenöz verilişte 80 ise A ilacının oral biyoyararlanımı %SO olarak hesaplanır.
Nispi Biyoyararlan1m Eğer ilaç intravenöz uygulanamaz ise bu durumda intravenöz dışında en fazla biyoyararlanımın elde edildiği ilaç uygulama yolundan elde edilen değere bölünür. A ilacının intravenöz uygulanması mümkün değil ve
intravenöz dışı en yüksek biyoyararlanım intramusküler uygulamada elde ediliyorsa, A ilacın ın oral verildiğinde nispi biyoyararlanımı EAAoral/ EAAim formülünden hesaplanır.
Farmasötik
Eşdeğerlik
Aynı etken maddeyi aynı miktarda içeren ilaçlar için kullanılan bir terimdir.
SOO mg parasetamol içeren A
tabieti ile SOO mg parasetamol içeren B tabieti farmasötik eşdeğerdir. Biyoeşdeğerlik
Etken maddesi aynı olan iki ilaç aynı dozlarda oral yoldan uygulandıklarında biyoyararlan1mlann1n benzer olmasıdır (biyoyarlanımların
%80-%125 aralığında olması) .
Terapötik Eşdeğerlik Biyoeşdeğer olan iki ilacın uygulandığında aynı klinik etkiyi yapmasıdır.
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Tablo 1.20: Bazı ilaçların Farmakokinetik Özellikleri -
-
ilaç
Biyoyararlan1m
(%)
Proteinlere Bağlanma
(%)
Dağ1hm
Hacmi
Asetaminefen
88
o
67
Asiklovir
23
ıs
Amfoterisin B
o
90
48 S3
49 30
Klora m fen i kol
68 6S 70 80
Klordiazepoksit
ıoo
74 S3 97
Klorekin
89
Siklosporin
23
Aspirin Kaptopril Karbamazepin
Diazepam
ıoo
Dijiteksi n
Fluoksetin
90 70 60
Furosemid
6ı
Hidralazin
40 40 100 24 100 90
Digoksin
imipramin Lityum Morftn Fenobarbital Fenitoin
Teoftlin
26 14 96
Tubokürarin
o
Valproik asit
100
Vankomisin
o
Veraparnil
22 93 63
Propranolol Terbutalin
Warfarin Zidovudin
www.tusem.com.tr
ıı
S7 98 66 .
Yanianma Ömrü
2 2.4 ı8
0.2S 2.2 ıs
2.7
2ı
ıo
6ı
13000
93 99
8S 77 38
214 S.6 43 161 so S3
97 2S 94 99 87 90
o 3S sı
89 87 20 S6 so 93 30 90 99 2S
soo 2500 7.7
ı.s
ı os
ı
1600 ss 230 38 4S 270 12S 3S 27 9.1 27 3SO 9.8
18 22 1.9
98
98 Değişken
3.9 14 8.ı
2 ı4
S.6 4 37 ı. ı
-
rTUSENrj 1------~-Fa_rma_ko_loji
Genel Farmakoloji
Terapötik indeks Kavrami ve ilaç Etkisini Değiştiren Faktörler Terapötik indeks %50 vakayı öldüren dozun {LD50) %50 va kada etki yapan doza {ED50), ya da %50 va kada toksik etki yapan dozun {TD50) %50 va kada etki yapan doza {ED50) oranıdır. Kısaca LDSO 1 EDSO veya TDSO 1 EDSO değerine eşittir.
Digoksin, varfarin, lityum ve teofilin gibi ilaçlarda bu oran oldukça dardır, bu ilaçların kan düzeyle-
rinde küçük oynamalar ciddi yan tesiriere neden olabilir. ilaçlann kan düzeyleri minimum etkin konsantrasyonun (MEK) üzerinde, minimum toksik konsantrasyonun (MTK) altında olursa yan tesir oluşmadan etki elde etmek mümkün olur.
ilaçlann Etkisini Değiştiren Önemli Faktörler Vücut ağ1rhğ1 ve klerens Vücut ağırlığına göre doz hesap ederken yağs1z vücut ağırlığı esas alınır. Bebeklerde ilaç dozu hesaplanır ken en güvenilir parametre vücut yüzey alan1d1r. Yaş
Yaşla
beraber vücut ağırlığını dolayısıyla dağılım hacmi ve ilaçları metabolize eden enzimierin etkinliği de-
ğişir:
Yeni doğanlarda ilaçları metabolize eden enzimler tam gelişmemiş, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır.
Propranolol, metoprolol, digoksin, heparin, klorpromazin ve tiazid gibi ilaçların yarı ömürleri yaşlılarda uzamış
olarak bulunur.
Tablo 1.21: Yaşlılarda ilaç Duyarlıhğmm Değişmesi Duyarllliği
Artanlar
Fenobarbitalin uyku yapıcı etkisi Benzodiazepinlerin anksiyolitik etkisi
Duyarhhğa
Duyarhhğ1 Değişmeyenler
Azalanlar
insülinin kan şekerini düşürücü etkisi
Kalp glikozidlerinin ·pozitif inotropik etkisi
~
agonist ilaçların taşikardi yapıcı etkisi
Morfinin analjezik etkisi Antipsikotik ilaçların ekstrapiramidal yan tesirleri Atropinin santral etkileri Tiazid grubu diüretiklerin hipokalemi yapıcı etkisi .Aspirinin gastrointestinal yan tesirleri
~ ~
www.tusem.com.tr
rTu sEMJIJ,________G_en_e_ıF_a_rm_a_ko_ıo_ji
Farmakoloji
Cinsiyet Kadınlar
erkeklere göre antipirini, erkekler
ile prokaini daha
hızlı
kadınlara
göre süksinilkolin, asetilkelin ve
diğer
kolin esterleri
metabolize eder.
Çevresel faktörler
Bol proteinli diyetle beslenen insanlarda antipirin ve teatilinin rattan zengin diyetle beslenenlerde ise
yavaşladığı bulunmuştur.
metabolizmasının hızlandığı,
karbonhid-
Sigara içenlerde teofilini yıkan enzimler
indüklenir ve ilacın metabolizması artar.
Tolerans Bazı
ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıklarında başlangıçtaki dozun etki şiddetinin giderek azaldığı ve etki
süresinin kısaldığı görülür, aynı tesiri elde etmek için dozu artırmak gerekir bu duruma tolerans adı verilir. Aynı
gruptan ilaçlardan birine tolerans kazanan hasta
diğerine karşı
da tolerans
kazanmıştır;
buna çapraz
tolerans adı verilir. Biyokimyasal veya tarmakakinetik toleransta; ilaç yinelenen dozlarda verildiğinde, kendini yıkan enzimi
indükler (otoindüksiyon), böylece plazmadaki ilaç derişimi
azalır.
Farmakodinamik veya hücresel tolerans-
ta; reseptörlerin ilaca devamlı maruz kalmaları halinde hücrelerde o ilaca adaptasyon gelişir, reseptörlerin sayısı
veya ilaca duyarlığı giderek azalır. Karbamazepine tarmakakinetik tolerans, morfine farmakodinamik · ı
tolerans, fenobarbital ve alkole tarmakakinetik ve farmakodinamik tolerans
gelişir.
Bireysel toleransta ilacın etkisine aracılık eden enzimierin az veya çok olmasına bağlı ilacın etkisi değişir.
Epoksit redüktaz enziminin genetik farklılığına bağlı warfarinin dozu bireyler arasında 20 kat farklılık gösterebilir. Taşiflaksi
in vivo koşullarda agonist ilaçların verilmesi sırasında dakikalar veya saatler içerisinde hızlı gelişen toleranstır. Genellikle beta reseptör örneğinde
olduğu
gibi G protein
bağımlı
reseptörleri uyaran ilaçlarda görülür.
Genetik faktörler ilaçların tarmakakinetik ve farmakodinamik özellikleri genetik farklılıklar gösterebilir. Bu farklılık en fazla
metabolizma aşamasındadır. Bu konuları inceleyen Farmakoloji dalı Farmakogenetik olarak adlandırılır.
www.tusem.com .tr ~ --------~
f::\ "-
\!V
w~----------
[TUSEMj
Genel Farmakoloji
Farmakoloji
Tablo 1.22: Genetik Polimorfizm Örnekleri
ilaç
Polimorfizm
Süksinilkolin 1 Mivaküryum
Psödokolinesteraz ap ne
izoniazid 1 Prokainamid Metildopa 1Sulfona m id
Asetilasyon polimorfizmine bağlı lupus benzeri yan tesir
Kodein
)
)
1 Hidralazin 1
1 Metoprolol
yokluğuna
bağlı
uzam ış
CYP2D6 pal i morfizmine bağlı etkinlik değişmesi
Halota n 1Süksinilkolin
Ryanodin reseptör polimorfizmine bağlı malign hipertermi
Warfarin 1Tolbutamid
CYPC19 polimorfizmine bağlı yan tesir artışı
Merkaptopürin 1Tioguanin
Hipaksanti n guanin fosforibozil transferaz polimorfizmine bağlı etkinlik değişmesi
Etanal 1 Metanal
Aldehit dehidrogenaz polimorfizmine bağlı yan tesir artışı
)
(
www.tusem.com.tr
(TUSEMJ
Farmakoloji
Genel Farmakoloji
Reseptörler Kavram• ve ilaç Etkisinin Değerlendirilmesi Reseptör · }laçları n ve endojen maddelerin etkilerine aracılık eden hücre içinde veya hücre yüzeyinde bulunan protein yapılı makromoleküllerdir. ilaçlar reseptöre çoğunlukla. elektrostatik ve hidrojen bağları gibi zayıf bağlarla bağlanırlar, kovalent bağlanma en s1k1 bağlanmadir ve tersinmezdir. ilaçların reseptörler üzerindeki etkile-
ri radyoligand bağlanma çalişmalan ile belirlenir.
Hücre içi Reseptörler Lipoftlik özellikteki endojen maddelerin ve ilaçların reseptörleri hücre içindedir. Bu maddeler gen transkripsiyonunu stimüle ederek etki oluştururlar. Kolesterolden üretilen hormonların reseptörleri steplazmada 1s1 şok proteini {HSP} ile birlikte bulunur ve çinko kangal protein içerir. -. Hücre içi reseptörler uyarıldığında yeni protein sentezine ihtiyaç duyulduğu için etki belirli bir latent peri-
yottan sonra başlar. Etkilerine aracılık eden proteinlerin turnoverleri yavaş olduğu için, plazma derişimleri sıfır olduğu
zaman bile etki devam eder.
Tablo 1.23: Reseptörü Hücre içinde Olan Maddeler
Reseptörü Stopla.zmada HSP ile Kenetli Olanlar
Reseptörü. N-Okleusta Olanlar
Glukokortikoidler
Tiroid hormonlan
Aldosteron' Androjenler
•.
~alsitriol,
Tablo 'ı ." 6: Nora~renalin Re-uptake'ni inhibe Eden ilaçlar
1·
Re-uptake - ı i·nhibitö-r le:rl
G1u ko ko rti ko id ler
Ko ka in
1dsJkiJk a:ntide pres an Haçtar Tiramin
Metilksantinler Fenoksibe~nza-m i.n
Fenoksibenzamin Katekolaminler başl1ca monoaminooksidaz (MAO) ve kat'e kol-0-metiltransferaz (KOMT) tarafından yıkılır.
MAO temel olarak adrenerjik sinir ucundaki
sıvı
dışarıdan
ve
verilen katekolaminlerin
yıkımdan
yıkımından
KOMT ise etektör hücre, ekstraselüler
sorumludur.
MAO: ince barsak, karaciğer ve postsinaptik sempatik nöron mitokondrisinde bulunur, MAOA ve MA0 8 olmak üzere iki alt tipi dopamin ve tiramin mi
tarafından
vardır.
yıkımından
MAOA; noradrenalin, adrenalin dopamin ve serotonin, MA0 8 ;
sorumludur. Dopaminerjik sinir ucundan salinan dopamin MAO enzi-
dihidroksifenilasetik aside
dönüştürülür
ve bu metabolitin büyük k1sm1 KOMT tarafan-
dan homovalinik aside metabolize edilir. KOMT: Noradrenalini normetanefrine esas olarak bu enzim
tarafından yapılır.
dönüştürür.
Kandaki noradrenalin ve adrenalinin eliminasyonu
Presinaptik noradrenerjik nöronlarda KOMT enzimi bulunmaz.
Tablo 2.7: MAO ve KOMT inhibitörü ilaçlar
M AOA i·nhibit ö.rü
M A0 8 inhibit örü
MAOA+ MA0·8 inhibitörü
KOMT inhibit örü
Moklobemid
Selegilin
Tranilsipromin
Entakapon
ResagiHn
Fenel zin
Tolkapon
Pargilin
Piragalol
izokarboksazid lpraniazid
www.tusem.com.tr
0
fTUSEMj
Otonom Sinir Sistemi
Farmakoloji
Parasempatomimetik ilaçlar Parasempatik sistemin
oluşturduğu
etkiye benzer etki
oluşturan ilaçlardır.
Genel olarak üç grupta in-
celenirier. Asetilkelinin kolinesteraz en zimi tarafından hızlı bir şekifde yıkı · ldığı için ilaç değeri yoktur. ) •
Muskarinik reseptör agonistleri (betanekol ve pilokarpin gibi)
•
Asetilkolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçlar (neostigmin ve edrofonyum gib!)
•
Gangliyonlardaki nikotinik reseptörleri uyaran ilaçlar (nikotin ve Iabelin gibi)
Asetilkelinin muskarinik ve nikotinik olmak üzere iki grup reseptörü ) ta daha
yaygın
bulunan muskarinik reseptörleri
aracılığı
vardır,
etkilerinin
çoğunu
vücut-
ile yapar. Damar düz kas1, ventrikül, kara-
ciğer, pankreas, adipoz doku, renin salg1layan hücreler ve radiyal kas gibi yapıların parasempatik
) inervasyonu yoktur.
Tablo 2.8: Parasempatomimetik ilaçlarm Etkileri
Organ 1 Doku
Etki
irisin sirküler kast
Kasılma
(myozis)
irisin siliyer kası
Kasılma
(akomodasyon spazmı)
Sinoatrial nod
Azalma
.
Atrium kontraktilites i
Azalma
Bronş
Kasılma
düz kast
Gastrointestinal düz kaslar
Kasılma
Gastrointestinal sfinkterler
Gevşeme
Gastrointestinal sekresyon
Artma
Mesane
Kasılma
duvarı
Mesane sfinkteri
Gevşe· me
Pe n is
Ereksiyon
irisin radiyal kası
---
Kalpte ektopik pacemaker
---
iskelet kası damarları
---
Damar düz kast
---
Ekrin ve apokrin ter
be~i
---
Karaciğer
---
Yağ
---
dokusu
Böbreklerden renin sentezi
--- ,
-, ~
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
Farmakoloji
·oamar düz kaslannda muskarinik reseptörler olmas1na
rağmen
Otonam Sinir Sistemi
parasempatik uyan yoktur. Para -
sempatik uyarı damar düz kaslarında etki oluşturmazken dışarıdan verilen muskarinik agonistler M 3 reseptörleri üzerinden nitrik oksit sentezini
artırarak
vazodilatasyon yapar.
Asetilkolin nikotinik reseptörleri uyararak çizgili kas kasılmasına neden olur; bu etki parasempatik
uyan sonucu
değil
somatik sinir ucundan çı~an asetilkaline bağlıdır.
Ekrin ve apokrin ter bezleri sempatik uyarı alır. Sempatik uyarı sonucu ekrin ter bezlerine giden sempatik sinir ucundan asetilkali n çıkar ve muskarinik reseptörleri uyararak sekresyon artışı yapar.
Atrop in ve skopolamin antimuskarinik
ilaçlardır
ama antinikotinik özellikleri yoktur. Asetilkolinin;
çizgili kas kasılması, adrenal medulla ve otonomik gangliyonların stimüle edilmesi gibi nikotinik re-
septörlerin
uyarılmasına bağlı
etkilerini önleyemezler.
Muskarinik ilaçlann Etkileri •
Dışarıdan verilen muskarinik reseptör agonisti ilaçlar M 3 reseptörleri üzerinden damar endotelinden
nitrik oksit sentezini artırarak vazodilatasyon oluştururlar. Endoteli çıkarılan damar düz kaslarını direkt etkileri ile kasarlar. •
M 2 reseptörlerinin agonist ilaç veya asetilkolin tarafından uyarılması sonucu hücre içi cAMP derişimi azalır.
Buna bağlı; kalbin atı m say1s1 ve atı m gücü azahr, atrioventriküler iletim yavaşlar ve atrial fib-
rilasyona
yatkınlık
artar.
•
Mide barsak hareketlerini, ter, tükürük, mide asit salgısı ve bronşiyal salgıları artlrırlar.
• ·
irisin sirküler kas1n1 kasarak miyozis yaparlar ve miyozis · bağlı görme bulanıklığı ortaya çıkar. iridokorneal açı genişleyerek aköz h u mor drenaj ı artar, bu yüzden glokom tedavisinde kullanılırlar. Siliyer kası kasarak yakın görme odaklanması na (akomodasyon spazm1) neden olurlar (miyop yap1c1 etki).
•
Mesanenin detrüsör kasını kasıp sfinkteri gevşeterek idrar yapmayi kolaylaştınrlar. Atonik mesane tedavisinde
•
yararlıdırlar.
M 3 reseptörleri
aracılığı
ile bronş düz kaslann1 kasarlar.
Kolinerjik ilaçlar Setanekol Kolinesteraz enzimi
tarafından yı kılmayan yaln1zca mSskarinik reseptörleri uyaran bir ilaçtır, nikoti-
nik etkinliği yoktur. EtkiLeri atropin tarafından tamamen önlenir. Mide barsak kanalında ve mesane düz kasında bulunan muskarinik reseptörleri uyararak motiliteyi ve salgıları artırır. Taş veya tümör gibi organik nedenlere bağlı olmayan paralitik ileus ve atonik mesane tedavisinde kullanılır.
www.tusem.com.tr
tTUSEMj
Otonom Sinir Sistemi
Karbakol tarafından yıkılmayan
Kolinesteraz enzimi
Farmakoloji
\ \A
lf muskarinik ve nikotinik reseptörleri uyaran bir
ilaçtır.
Ni-
kotinik etkinliği muskarinik etkinliğinden daha fazladır. Etkileri atropin tarafından tamamen önlen-
mez. Nikotinik reseptörleri uyararak ad renal medülladan adrenalin sistemik olarak verilmez. Glokom tedavisinde lokal olarak
salgılanmasına
neden olduğu için
kullanılır.
Metakoli n Muskarinik reseptörleri nikotinik reseptörlere göre daha fazla uyaran bir ilaçtır. Kardiyevasküler
sistem üzeri nde selektif olabilecek etkinlik göstererek kalbi deprese eder.
Bronş
hiperreaktivitesini
amacıyla kullanılır.
t est etmek
Tablo 2.9: Kolin Esterlerinin Farmakolojik Özellikleri
KoUn Esteri
Kol:inesteraza Duyar:lthk
Muskatinik Etki
Ni'kotinik ~Etki
Setanekol
Dirençli
++
Yok
Karbakol
Dirençli
++
+++
++++
Yok
Metakoli n
r
Hafif
duyarlı
~f,~ı , t) 0
~ Ac.'vı ın g_ (
/
,
Pilokarpin
Wı~ ı -
t\ k.sır~ c;otA ~~LsQ.;""- · Santral sinir sistemine geçen tersiyer amin
Ai1..h.eJM.ef \lO-C-t
yapısında
antikolinesteraz bir
etkili antikolinerjik ilaç zehirlenmelerinde ve antipsikotik ravenöz olarak
kullanılır.
Glokom tedavisinde lokal olarak
) irrevesibl Antikolinesteraz ilaçlar
4ıl~('.
ilaçların
kullanımı
ilaçtır.
Atropin gibi santral
yüksek dozunun tedavisinde intmevcuttur.
~ Gn
u.wn
~ı; :ı ....c,(o..- .
) Asetilkolinesteraz enziminin serin bölgesini fosforilleyerek enzimi irreversibl inhibe ederler. Genel) likle savaş gazlan ve organofosfatlard1r. Çoğunlukla sitokrom p450 enzimleri tarafından metabolize ) edilirler.
Tıpta yalnızca
glokom tedavisinde {ekotiofat} lokal olarak verilirler.
)
) Ekotiofat 1 izoflorofat ) En uzun etkili antikolinesteraz kom tedavisinde lokal olarak
ilaçlardır.
Myozis yaparlar ve aköz humorun
drenajını artırırlar,
glo-
kullanılırlar.
) Tabun 1 Somon 1 Sari n J
Sinir gazı olarak kullanılırlar.
)
) Malation 1 Paration ) insektisit olarak kullanılan lipofilik maddelerdir, deriden çok hızlı absarbe edilerek kuduza benzer ) bulgular ortaya
çıkarırlar.
www.tusem.com.tr
[TUSEM]
Farmakoloji
Otonam Sinir Sistemi
Organofosfat Zehirlenmesi Temas ettikleri cilt bölgesinden, gastrointestinal kanaldan ve solunum yolundan vücuda kolayca gi rerler. Muskarinik reseptörlerin uyarılmasına bağlı; salg1larda artma, bradikardi, bronkokonstriksiyon, artmış barsak hareketleri, miyozis ve görme bulanıklığı nikotinik reseptörlerin uyarılmasına bağlı; çizgili kaslarda fasikülasyon ve paralizi yaparlar. Ölüm nedeni solunum felcidir.
Organofosfat Zehirlenmesinin Tedavisi Hastanin k1yafetlerinin ç1kanlmas1: Li potilik özellikte olduklan için
çoğunlukla
deriyle temastan
bulaşırlar.
Solunum yolunun aç1k tutulmasi: Ölüm nedeni solunum felci olduğu için mekanik solunum gerekir. S:-Pralidoksim
1 Obidoksim
verilmesi: Organofosfatların asetilkolinesteraz enzimini inhibe etmeleri
~.so9" ilk saatlerde geri döndürülebilir. Pralidoksim ve obidoksim organofosfat ile enzim arasındaki bağı kırarak
enzimi reaktive ederler. Santral sinir sistemine geçemezler.
Atropin verilmesi: Muskarinik reseptörlerin
uyarılmasına bağlı bulguları
azaltmak için
kullanılır.
Tablo 2.11: Parasempatomimetik ilaçların Klinik Kullanımı
Hastalik veya Durum
Parasempatomimetik ilaç
Paralitik ileus
Betanekol
Atonik mesane
Setanekol
Myastenia gravis tanısı
Edrofonyum
Myastenia gravis tedavisi
Neostigmin
Glokom
Pilokarpin ; -oemekaryum / Ekotiofat
Alzheimer
hastalığı
Takrin
1 Donapezil 1 Rivastigmin 1 Galantamin
Antikolinerjik ilaç zehirlenmesi
Fizostigmin
Ağız kuruluğu
Pilokarpin
Kompetetif nöromusküler ilaç zehirlenmesi
Neostigmin
Bronş
Metakoli n
hiperreaktivitesini test etmek
1 Distigmin
1 Edrofonyum
Refl ü özefaj it
Neostigmin
Deneysel Parkinson oluşturmak
Oksotremorin
www.tusem .com.tr
Otonam Sinir Sistemi
(TUSEM}
Farmakoloji
Tablo 2.12: Parasempatomimetik ilaçlarm Kontrendikasyonları -
-
-
Kontrendi kasyon
Gerekçe
Bronşial astım
Bronkokonstriksiyon
Hipertircidi
Atrial fibrilasyona
Peptik ülser
Mide asit salgısını artırmaları
Koroner arter Parkinson
hastalığı
eğilimi artırmaları
Hipotansiyona bağlı koroner kan akımı azaltmaları
hastalığı
Mesane ve barsakta mekanik
yapmaları
tıkanıklık
Motilite azalma nedeninin obstrü~siyon olması Kolinerjik
etkinliğin
zaten
artmış olması
www.tusem.com.tr
[Tu sEMj~---------O_t_on_o_m_S_in_i_r
Farmakoloji
s_is_te_m_i
Parasempatolitik ilaçlar Düz kaslar, kalp hücreleri, bloke eden atropinden
ilaçlardır.
farklı
bronşlar
ve
salgı
bezleri gibi
yapılarda
bulunan muskarinik reseptörleri
Atropin ve skopolamin belladon alkaloidleri içerisinde yer
olarak terapötik dozda sedasyon yapar ve
taşıt tutmalarının
alır.
en etkili
Skopolamin, ilacıdır.
Atropinin Etkileri Kalpte bulunan M 2 reseptörleri bloke ederek Digoksin ve süksinilkoline ke ederek asetilkelin Ter ve tükürük
bağlı
bradikardiyi önler.
salgısını artırır
salgısı başta
taşikardi oluşturur,
nin etkisine en dirençli
i~~
baskılar,
yapılar
dozlarda presinaptik M 1 reseptörleri blo-
dış salgıları azaltır.
ederken mide asit salgısını oldukça yüksek dozda
Mide barsak hareketlerini
hızlandırır.
ve bradikardi yapar.
olmak üzere tüm
ye neden olur. Bebeklerde göz içine
Düşük
atrioventriküler iletimi
baskılar.
damlatılan damlayı
mide
boşalma
düşük
En
Terlemeyle
takiben bile
süresini
uzatır
dozda tükürük
ısı kaybını azalttığı
ateş
salgısını
inhibe
için hipertermi-
yükselmesi görülebilir.
ve mide asit
salgısını azaltır.
Atropi-
mide pariyetel hücreleridir.
Sirküler kastaki muskarinik reseptörleri bloke ederek midriyazis ve fotofobiye neden olur, pupillerde
i~
yaptığı dilatasyondan dolayı dar açılı glokomda kullanılmaz. Siliyer kastaki muskarinik reseptörleri
/--
bloke ederek akomodasyon felci (siklopleji)
(
B _ .2
t:
oluşturur
ve
yakın
görmeyi bozar.
ıylidriyazis yapıcı
et-
kisi yaklaşık 1 gün sikloplejik etkisi 7-10 gün sürer. Gözdeki etkisi en uzun süren antikolinerjik ilaç atropin en
kısa
süren tropikamiddir.
Q'9 Mesanede trigon
kaslarını gevşetip,
sfinkter
tat hipertrofisinde kontrendike iken stres
kaslarını
kasarak idrar retansiyonuna neden olur. Pros-
inkontinansı
gibi
durumların
tedavisinde
yararlıdır.
Atropin Zehirlenmesi ve Tedavisi ilk bulgu ağız kuruluğudur, ağız kuruluğundan sonra; taşikardi, midriyazis, yakın görme bozukluğu (siklopleji), fotofobi, mide barsak hareketlerinde azalma ve deliryum gibi bulgular görülür. Tedavide santral etkili antikolinesteraz ilaç fizostigmin intravenöz olarak
www.tusem.com.t r
kullanılır.
)
[TUSEMj_
Otonom Sinir Sistemi
Tablo 2.13: Atropinin Endikasyonlan ve
Farmakoloji
Kontrendikasyonları
Endikasyon lan
Ko:n tr&ndikasyonlara
Preanestezik medikasyon
Prostat hipertrofisi
Organofosfat zehirlenm·esi
Dar açt11 glokom
idrar inkontinansı
Trisiklik antidepresan zehirlenmesi
Santral etkiJi antikolinesteraz zehlrlen.mesi
Mesane atoni·si
Digoksine
bağlı
Süks-inilkoline
AV
bağ-h .
uzaması
Paralitik ileus
bradikardi
Hipertermi
Göz d ibi muayenelerinde midriyazis oluşturmak
)
Skopolamin Muskarinik reseptörlerin tümünü bloke eden antinikotinik etkinliği olmayan bir ilaçtır. Terapötik dozlarda sedasyon yapar ve taş1t tutmalaranin en etkili ilacıdır. Halüsinasyon yaptığı için kötüye kullanım
) potansiyeli vardır. )
) Homatropin 1 Siklopentolat 1 Tropikamid ) Yalnızca oftalmik solüsyon olarak kullanılan sentetik belladon alkalaidi ilaçlardır. Sirküler kastaki muskarinik reseptörleri bloke ederek midriyazis, siliyer kastaki muskarinik reseptörleri bloke ederek
) akomodasyon felci (siklopleji)
oluştururlar.
Tropikamid midriyatik ve sikloplejik etkisi en
kısa
süren
antimuskarinik ilaçtır.
Tablo 2.14: Antimuskarinik ilaçların Gözdeki Etki Süreleri
Antimuskarinik
ilaç
Gözdeki Etki Süresi (gün)
Atropin
7-10
Skopolamin
3-7
Homatropin
1-3
Siklopentolat
ı
Tropikamid
0.25
;_.
)0ksifensiklimin 1 Disiklomin 1 Aditenin )Mide barsak kanalındaki muskarinik reseptörleri bloke ederek antispazmodik etki yaparlar. )
)Oksibutinin 1 Flavoksat )
Muskarinik reseptörleri bloke ederek üriner sistem spazmlarını önlemek için kullanılırlar.
www.tusem.com.tr
_Fa_r_m_a_ko_ıo_j_i------------ılfT[TU S E Mj
.=J... . ______
o_t_o_no_m_s_in_ir_s_is_te_m_i
Pirenzepin 1 Telenzepin M 1 reseptörlerini bloke ederek mide asit birçok
ilacın
absorbsiyon
Tripitramin
salgısını azaltırlar
ve mide barsak hareketlerini
yavaşlatarak
hızını düşürürler.
1 Gallamin
Kalpteki M 2 reseptörleri bloke ederek
taşikardi
yaparlar ve atrioventriküler iletimi
hızlandırırlar.
Darifenasin 1 Salifenasin M 3 reseptörleri selektif olarak bloke eden larını
ilaçlardır.
Mesanede trigon
kasarak idrar retansiyonuna neden olurlar ve stres
kaslarını gevşetip
inkontinansının
sfinkter kas-
kullanılırlar.
tedavisinde
lpratropium 1 Oksitropium 1 Tiyotropium Kuvaterner amin
yapısında
santra l sinir sistemine geçmeyen antikolinerjik
ilaçlardır. Bronşlarda
bu-
lunan M 3 reseptörlerini bloke ederek bronkodilatason yaparlar. Mukosiliyer aktiviteyi bozmazlar. Astım
ve KOAH krizlerinde inhalasyonla
verildiklerinde sistemik yan tes ir
kullanılırlar.
Lipofilik özellikte
oluşturma olasılıkları
oldukça
olmadıkları
düşüktür.
için, inhalasyonla
Tiyotropium
diğerlerinden
daha uzun etkilidir.
Glikopirolat Salgıları
atropinden daha fazla
baskılaması
kasyanda atropinden daha uygun bir ilaç
ve santral sinir sistemine geçmemesi preanestezik medi-
olmasını sağlar.
Propantelin Antikolinerjik ve antinikotinik
etkinliği
olan ve santral sinir sistemine geçem eyen bir
reseptörleri muskarinik reseptörlerden daha
zayıf
ilaçtır.
Nikotinlk
bloke eder.
Hyosin-N-butilbromür Kuvaterner amin
yapısında
kanalının spazmlarını
santral sinir sistemine geçemeyen antimuskarinik bir
azaltmak için
ilaçtır.
Mide barsak
kullanılır.
Metskoplamin Skopolaminin santral sinir sistemine geçmeyen türevidir. ~
Benztropin 1 Bi periden 1 Triheksifenidil 1 Difenhidramin Santral etkili antikolinerjik
ilaçlardır.
hastalığında
Parkinson
mor ve hipersalivasyon tedavisinde kullanılırlar.
_w_w_w_.t_u_se_m_._co_m_._tr----------------~~
~
artan kolinerjik
etkinliği
azaltarak, tre-
Otonom Sinir Sistemi
) ----------------------------~
[TUSEM'j
Farmakoloji
)
Tablo 2.15: Antimuskarinik ilaçların Klinik Kullanımi
Hastalik veya Durum Organofosfat
~ehirlenmesi
Antimuskarinik ilaç Atropin
1 Grikopirolat
Preanestezik medikasyon
Atropin
Antikolinesteraz zehirlenmesi
Atropin
Bronşial astım
lpratropium 1 Oksitropium
Antispazmotik etki
Hyosin-N-butilbromür
Stres
i.nkontinansı
. Atropin
Taşıt tutması
Skopolamin
Parkinson hastalığı
Benztropin
1 Biperiden
Peptik ülser
Pirenzepin
1 Telenzepin
oluşturmak
Atropin
Digoksin zehirlenmesi
Atropin
Midriyazis
1 Tropikamid
www.tusem.com.tr
(TUSEMJ
Farmakoloji
Otonom, Sinir Sistemi
Sempatomimetik ilaçlar Etektör organların
membranında
bulunana ve
~
reseptörleri uyararak etki
oluşturan ilaçlardır.
Ad re-
na lin, noradrenalin, izoproterenol, salbutamol, terbutalin ve dopamin gibi ilaçlar reseptörleri direkt uyararak etki yaparken kokain ve arnfetamin gibi ilaçlar noradrenalin
miktarını artırarak uyarır
hem de adrenerjik
inhibe eden ilaçlar; direkt etkili
ilaçların etkinliğini
yolla sempatik etkinlik gösterirler. Efedrin hem reseptörleri direkt olarak veziküllerden noradrenalin
salgılanmasını artırır
Rezerpin ve guanetidin gibi noradrenalin değiştirmezken
indirekt etkili
indirekt
(mikst etkili).
salgısını
ilaçların etkinliğini azaltırlar.
Tablo 2.16: indirekt Etkili ilaçların Etki Mekanizmaları
Mekanizma
-ilaç
Re-uptake'in inhibe edilmesi
1 Trisiklik antidepresanlar Arnfetamin 1 Tiramin 1 Efedrin Moklobemid 1 Tranilsipromin
Vezikül-lerden noradrenalin
saJgısının artı- rılması
MAO enzimlerinin inhibe edilmesi Presin.aptik
a 2 reseptörlerin bloke edilmesi
Kokain
Yohimbin
Katekolaminlerin Reseptörleri bulunur ve G proteini ile
ı
kenetlidir. a 1 reseptörler fostalipaz C aktivasyonu, a 2 reseptörler adenilat siklaz inhibisyonu, 13 re-
J
Katekolaminlerin etkilerine
aracılık
eden reseptörler hücre
septörler adenilat siklaz stimülasyonu yaparlar.
www.tusem.com.tr
membranında
)
(TUSEMj
Otonom Sinir Sistemi ) ------------------------~-'
Farmakoloji
Tablo 2.17: Sempatik Sinir Sisteminin Etkileri -
s
J
~
1 t
j G-
~ tc
(P
ç "&. c E
-
Organ 1 Doku
Reseptör
Etki
irisin radiyal kası
al
Kasılma
Siliyer kas
~
Gevşeme
Sinoatrial nod
~ı ve ~2
Hızlanma
Ektopik pacemaker
~1 ve ~2
Hızlanma
Kalbin kasılma gücü
~1 ve ~2
Artma
iskelet kası damarları
~2
Gevşeme
Bronş
~2
Gevşeme
düz kası
ve ~ 2
(midriyazis)
Gevşeme
Gastrointestinal düz kaslar
a 2
Gastrointestinal sfinkterler
al
1
Mesane düz kası
~2
Gevşeme
~
Mesane sfinkteri
al
Kasılma
Uterus düz kası
~2
Gevşeme
Penis ve seminal vezikül
aı
Kasılma
Pilomotor düz kas
al
Kasılma
Ekrin ter bezi
Muskarinik
Salgı artışı
Apokrin ter bezi
a
Salgı artışı
Böbrek
~ı
Renin sentezinde artma
Karaciğer
~ 2 ve
Yağ
~1 ve ~3
Lipoliz artışı
Pankreas
a2
insülin salgısında azalma
Pankreas
~2
insülin salgısında artma
Sempatik sinir ucu
a2
Noradrenalin salgısında azalma
Trombosit
a2
Agregasyon
~~
ti
-
~-
-6 ~r
(')... o (7J
~
dokusu
Kasılma
-
a
Glikoneogenez ve glikojenolizis
artışı
~A -= 't-V'\\~1('\_
1fLD prt:> +v-e..r,o ~
tzG-.~p Y\ırL G. c~~
k{ı..ı d..e.- o\rne-"l,... ~ \Jo...~u s
~La:_$\~'.
[TUSEMj
Farmakoloji
Otonom Sinir Sistemi
Katekolaminlerin Etkileri Damarlar Etkilerine en duyarlı olan damar segmenti arteriyollerdir. Adrenalin cilt damarlarında kasılma, koroner ve çizgi li kas damarlarında gevşeme yapar. Noradrenalin koroner damarlar hariç bütün damarları kasar. izoproterenol bütün damarları ~ 2 reseptörler üzerinden gevşetir. Adrenalin ve noradrenalin böbrek kan
akımını azaltır.
Kalp Miyokart ve kalp iletim sistemindeki ~ı reseptörleri uyararak kalp hücrelerini stimüle ederler. Bu etkinin gücüne göre izoproterenol > adrenalin > noradrenalin s1ralamas1 vard1r. Noradrenalin kan basıncı nı
yükseltir, beta reseptörleri uyarma özelliği zayıf olduğu için baroreseptörleri uyarır ve ref-
leks bradikardi yapar. Vagal ton us artışına bağlı yaptığı bradikardiyi atropin önler.
Kan Bas1nc1 Npradrenalin ve adrenalin ortalama kan
basıncını artırırken
noradrenalin
azaltır.
Tablo 2.18: Katekolaminlerin Kan Basmcı ve Kalp Hızı Üzerindeki Etkileri
Adrenalin
Noradrenalin
izoproterenol
Sistolik kan basıncı
Artar
Artar
Artar
Diyastolik kan basıncı
Azalır
Artar
Azalır
Ortalama kan basıncı
Artar
Artar
Azalır
Nabız basıncı
Artar
Değişmez
Artar
hızı
Artar
Azalir
Artar
Parametre
Kalp
Damar
D1ş1
Düz Kaslar
Adrenalin ve izoproterenol ~ 2 reseptörleri uyararak; bronşlarda, damar ve uterus düz kasında ve mesane detrüsör
kasında gevşeme
Göz a 1 reseptörler üzerinden radiyal
yapar.
kası
kasarak yakın görmeyi bozmadan (siklopleji yapmadan) midri-
yazis yaparlar. irisin sfinkt er kasının sempatik uyarısı yoktur. a 2 reseptörleri uyararak cAMP azalmasına bağlı
aköz h u mor oluşumunu azaltırlar, ~ reseptörleri uyararak aköz humor oluşumunu artırırlar.
Glokomda
kullanılan
ilaçlar a agonist veya J3 blokör
olmalıdır.
Metabolik Etkiler Adrenalin net etki olarak insülin salgısını azaltır ve hipergiisem i yapar. ~ı ve ~ 3 reseptörler aracılığ ı ile lipolizi stimüle eder ve yüksek dozda metabolik asidoza neden olur. Plazma potasyum derişimini
azalt1r, GnRH ve ACTH düzeyini
www.tusem.com.tr
artırır.
Otonam
Sini ~r
LTUSEMj
Sistemi
Farmakoloji
Tablo 2.19: Açık Açı lı Glokom Tedavisinde Kullanılan ilaçlar
i"laç Grubu PGF ıaıta preparat l arı
Beta: blokörler Kolinerjik ilaçlar
N"onselektif alfa agonistler a 2 agonistler Karbonik anhidraı inhibitörleri Karbonik anhidraz inhibitörleri
Haç
Kullarulaş
Ktıllanalaş Amac•
Yolu
Latanoprost 1 Travop- Akışta artma rast 1 Bimatoprost Timolol /Betaksol:ül 1 Aköz humor Topikal Karteolol sekresvo-n unda azalma Topikal Pilokarpin 1 EkotioAkışta artma fat 1 Demekaryum 1 Fizostigmin · Adrenatin 1 Dipivefrin Akışta artma Topikal Topikal
Apraklonidin 1 Brimon id in Dorzolamid 1 Brinzolam id Asetozolamid 1 Metazolamid
Topikal Aköz humor sekresyonunda azalma Top i kal Aköz humor sekresyonunda azalma Oral Ak öz hum or sekresyonunda azalma
) Katekolaminler )
) Adrenalin ) a ve
p reseptörler
halasyonla
üzerinde agonist etki gösterir. intravenöz, intramusküler, cilt altı, topikal ve in-
kullan ı lır.
)
) Tablo 2.20: Adrenalinin
Kullanılışı
ve
Kontrendikasyonları
Kontrendi kasyonlan
Endikasyonlan Anaflaktik
şok
{ilk tercih}
Hi pe rta n siyon
..
1 Hipertiroidi
Akut alerjik reaksiyon
Taşikardi
Akut bronkospazm
Miyokart enfarktüsü
Kardiyak arrest
Konjestif kalp
yetmezliği
Koroner arter
hastalığı
Açıkaçılı
glokom
Nazal dekonjestan Lokal anestezik uzatılınası
(oso
1
Spontan
20-35
1.5
Mivaküryum
Plazma .
10-20
4-
Doksaküryum
Böbrek
> 35
6
Metakürin
%40 böbrek
> 35
4
Panküronyurn
%80 böbrek
> 35
6
Pipeküronyum
Karaciğer
ve böbrek
> 35
6
RekOronyum
Karaciğer
ve böbrek
20-35
0.8
Veküronyum
Karaciğer
ve böbrek
ıo-3s
6
Süksinilkolin
Plazma
mofL.
tt-\c,'s ~
~~
_ ·
Etki Sürelerine Göre
. ••
·Çok Ktsa Etktlder Metoheksital (en kısa) Tiyope,n tal
Sınıflandırılması
K1sa EtkilUer
Orta Etkiiller
·&J-z-un Etkililer
Sekobarbital
Amobarbital
Fenobarbital
· Hekzob-a rbital Tetrabarbital
Pentob.arbitaJ Allobarbital Butabarbital
)
Farmakokinetik Özellikleri ) Kısa etkili barbitüratlar (tiyopental gibi) plazma proteinlerine yüksek oranda, uzun etkili olanlar (fenobarbi-
) tal gibi)
düşük
) Sekobarbital
oranda bağlanırlar. Kısa etkili olanların etkinliği yeniden dağılım la sona erer. .
dışında karaciğer
.
mikrozornal enzimlerini indüklerler, fenobarbital kendini
yıkan
enzimi in . .
) d ükleyerek otoindüksiyon yapar. Asit yapılı oldukları için idrarın sodyum bikarbonatta alkali yapılması böb) reklerden itrahlarını artırır.
)Farmakolojik Etkileri )Sedasyon ve hipnoz yaparlar, hipnotik olarak kullanıldıklarında sabaha sarkan artik etkilere neden olurlar. )Sedasyon ve hipnotik özelliklerine tolerans gelişir. Uykunun REM dönemini k1salt1rlar, uykunun dönemleri üzerine yaptıkları etkiye tolerans gelişir. Anestezi amaçlı çok kısa etkili tiyopental tercih edilir. Santral etki)leri ile çizgili
kasları gevşetirler.
)
)Anksiyeteyi azaltırlar, öfori ve fiziksel bağımlılık oluştururlar. Antikonvülsan etki yaparlar, antikonvQisan )etkileri ne tolerans gelişmez. Fenobarbital; status epileptikus, tetanoz ve febril konvülsiyon gibi durumlar)da
diazepamın
alternatifidir. ,
)Yüksek dozlarda solunumu deprese ederler, solunumu deprese edici etkilerine tolerans gelişmez. Beyin kan ak1m1n1 ve ~afa içi bas1nc1n1 azaltlrlar, kafa travması ve beyin kanamalarında kafa içi basıncın ı azaltmak için kullanılırlar. Termoregülatör merkezi inhibe ederek hipotermi yaparlar ve hiperaljezi oluştururlar. ) www.tusem.com~tr
[TUSEMj ·
Farmakoloji
Fenobarbital -en fazla olmak üzere;
karaciğer
Santral Sinir Sistemi
mikrozornal enzimlerini, glukuronil transferaz enzimini ve
aminolevülinik asit sentaz enzimini indüklerler. Mikrozornal enzimierin indüklenmesi birçok
ilacın
bolizmasının hızlanmasına
neden olur. Fenobarbital glukuronil transferaz enzimini
için indirekt
bilirubinin direkt bilirubin
dönüşümünü artırır
indüklediği
kullanılır.
ve kernikterus tedavisinde
meta-
Aminolevülinik asit
sentaz enzimini indükledikleri için portiriyada kontrendikedirler.
~~+en ALA~+.cvı_ ~Cld~tlen~1_. Tablo 3.10: Barbitürtlarm Tolerans
Gelişen
ve
Gelişmeyen
Etkileri
Tolerans Gelişen Etkiler
Tolerans Gelişmeyen Etkiler
Sedasyon
Solunum depresyonu
R.EM dönemini
kısaltma
Anksiyolitik etki
Hiperaljezi
Antikonvülsan etki
ÇizgiJ:i kas
gevş_emesi
Beyin kan
akımında
Kafa içi
bas:ınçta
azalma
azalma
Barbitüratlann Klinik Kullan1hş1 hip~otik amaçlı kullanım
•
Sedatif ve
•
Konvülsiyonların
•
Anestezi indüksiyonu için
•
Beyin kan
•
Hiperbilirubinemi ve kernikterus tedavisi
•
Hemolitik sarılık ve kolestaz tedavisi
acil tedavisinde
akımını
(kısa
diazepamın
alternatifi olarak (ikinci tercih ilaç)
etkili tiyopental)
azaltmak için
ros."t-o p
OA'"\a-l~~l
+e..rN\. - dS;r-.. '('(\.\~{'.e_"""--
'"'
)
~.s . ~f'.
~ .
J
~\twco.+ j; L\ 1 ""t'era-\ı e...'1. \ A
1
m._9.("""-·
\
l
Barbitüratlann ilaç Etkileşmeleri ve Zehirle n me Tedavisi Benzodiazepin, alkol ve genel anestezik ilaçlarla birlikte sılıkları
artar, barbitüratlar bu ilaçlarla çapraz toleransa girer.
rek birçok yapma
alındıklarında
ilacın yıkımını hızlandırırlar.
olasılıklarını artırır. Kısa
Karaciğer
MAO inhibitörü ilaçlar,
solunum depresyonu yapma ola-
mikrozornal enzimlerini indükleye-
barbitüratların yıkımını
azaltarak toksik etki
etkili barbitüratlarla {metoheksital ve tiyopental} zehirlenme uzun etkili
olanlarda göre daha tehlikelidir. Tablo 3.11: Hipnotik ilaçlar
ilaç Grubu
ilaç
Benzodiazepinler
Triazolam
Barbitüratlar
Tiyopental/ Sekobarbital
Atipik benzodiazepinler
Zolpidem
Diğerleri
Ramelteon
www.tusem.com.tr
1 Lorazepam 1 Kuazepam 1 Temazepam 1 Zopiklon 1 Eszopiklon 1 Zöleplon
l
Kloralhidrat
)
Santral Sinir Sistemi ) ----------------------------~:~
[TUSEMj
Farmakoloji
Santral Etkili Kas Gevşetici ilaçlar ) Çizgi li kasları santral etkiyle gevşeten ilaçlardır, nöromusküler kavşak üzerinde etkileri yoktur. Kas, eklem, ) sinir ve omurili k kayn aklı kas sp a z mla rın ı n tedavisinde kullanı lı rl ar. J Benzodiazepinler
) GABAA reseptörlerini uyararak santral etki ile kas gevşemesi yaparlar. Bu gruptan en fazla dizepam, klor) diazepoksit ve midazolam kullanılır. Beyin ve omurili k kaynaklı kas spazmlarının tedavisinde etkilidirler. )
Baklafen
,Santral sinir sisteminde presinaptik ~s reseptörlerini aktive ederek presinaptik inhibisyon ile eksitatör )maddelerin salgılanmasını azaltır. Omurilikte monosinaptik ve polisinaptik refleksleri bloke eder. Omurilik ) kaynaklı ve multipl skleroza bağlı kas spazmlarının tedavisinde oral olarak kullanılır.
)Tizanidin )Omurilik düzeyinde polisinaptik yolakları etkileyerek santral etki ile kas gevşemesi yapar. Spinal ve sup{ aspinal kaynaklı spazm tedavisinde etkilidir. Santral sinir sisteminde a 2 res\ )etkinliği baskılar. Sedasyon, hipotansiyon ve bradikardi gibi yan tesirleri vardır.
örleri u.yarar.ak. sempatik ~~t(\_ck_
crfo re...slf~r .
)Gabapentin 1 Pregabalin )GABA analoğu olmalarına rağmen GABA reseptörlerini uyarmazlar ve antiepileptik etkinlik gösterirler. )Plazma proteinlerine -~ağlanmazlar, vücut:ta metabolize edilmezler ve diğer ilaçlarla etkileşmeye girmezler. )Nöropatik ağrı, fibromyalji e herpetik nevralji tedavisinde kullanılırlar.
Mb~~te..A
o....*'-U.\'~
U~v/V\ r n\~H rı
)
)Tiokolşikozid .-?:fABAA ve glisiiı
ı_,v4'{~
,__
r-
c...\- sc.~ • reseptörlerini uyararak santral etki ile çizgi li kas ·gevşemesi yapar. Pikrotoksin ve strikninin
~
yaptığı konvülsiyonları )
önler.
Metakarbamol/ Meprobomat Santral sinir sistemi üzerinde genel depresan etki yaparak sedasyon ve kas gevşemesi yaparlar. Kas iskelet ı~ası kaynaklı
kas spazmlarının tedavisinde kullanılırlar.
)
~ iklobenzaprin
Trisiklik antidepresan ilaçlara kimyasal yapı olarak benzer ve noradrenalin re-uptake'ni inhibe eder. Anti)"uskarinik yan tesirler oluşturur.
www.tusem.com.tr
[TU SE Mj
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Riluzol Lateral amyotrofik skleroz tedavisinde üst ve alt motor nöron harabiyetini önlemek için reseptör antagonistidir. Bu endikasyanda kas gevşemesi
oluşturmak
kullanılan
NMDA
için değil nöron harabiyetini önlemek
için v~rilir. o
~ Progab1g___7
-re...-LA... \\!As
~A v~.!L agonisti özelliği ile ~ ntiepileptik etki ve çizgi li kas gevşemesi oluşturmak için kullanılır.
Dantrolen Çizgili kasları direkt kas düzeyindeki etkisi ile gevşetir, periferik etkilidir. Ryanodin reseptör kanalları üzerinden transvers tübül membrantna yayalan depolarizasyonun sarkoplazmik retikulumu etkilemesini ve .. sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salgiianmasini inhibe eder. Malign hipertermi ve nöroleptik malign {
sendrom tedavisinde kullan1hr.
?erıfe..r\ lL .e-tW~ .'J)' rt...lA.
\c..o-s.a-
·
-e_~'~
..
Botulinum toksini Veziküllerden asetilkelin salgılanmasını irreversibl inhibe eder. Lokal etkiyle; fasiyal ve oromandibüler spazm, tortikolis, şaşılık, blaferospazm, anal fissür ve nörojenik mesane tedavisinde kullanılır.
Tablo 3.12: Santral Etkili Kas Gevşetici ilaçlar
ilaç
Etki Mekanizmasi
Benzodiazepinler
GABAA etkinliğini artırma
Baklafen
GABAs agonisti
c·
Gabapentin
1 Pregabalin
Progabid Tizanidin
,.,
GABA analoğu GABAA ve GABAs agonisti
1 Deksmedetomidin
a 2 reseptör agonisti
Riluzol -
Glutamat etkinliğinin azaltılması (ALS tedavisi)
T i okolşikozid
GABAA ve glisin reseptör agonisti
www.tusem.com.tr
)
[TUSEM]
Santral Sinir Sistemi
Farmakoloji
Alkol ) Santral sinir sistemini deprese eder. Cilt
antiseptiği olması dışında klinik kullanımı. yoktur. Barbitürat, ben-
) zodiazepin ve genel anestezi k ilaçlarla çapraz tolerans gösterir.
) Farmakokinetik Özellikleri ) Ağız yolundan alınan etil alkol molekülü küçük ve iyonize kısmı düşük olduğu için çok hızlı absarbe edilir. ) Vücut kompartmanlarına kolayca geçer ve plazma proteinlerine bağlanmaz. Fötal kandaki derişimi anne )
ile aynıdır.
) Alkolün büyük bir
kısmı karaciğer tarafından
biyotransformasyon sonucu metabolize edilir. Alkolün meta-
) bolizmasında birinci basamak steplazmik bir enzim olan alkol dehidrogenaz tarafından o_ ksitlenerek ase) taldehit oluşmasıdır, bu reaksiyon sıfırıncı derece kinetiğine uyar. ikinci basamak asetaldehitin aldehit de) hidrogenaz enzimi ile asetik asite dönüştürülmesidir. Aldehit dehidrogenaz enzimi genetik polimorftım ) gösterir, bu enzime az miktarda sahip olanlarda asetaldehit vücutta biri kir. Aşırı miktarda alkol alınırsa ) metabolizmada mikrozornal enzim sistemi de görev alır. Alkolikierde CVP2E1 enzimi indüklenmiştir, alkol ) vücutta bulunduğu sürede bu enzim inhibe edilmiş durumdadır. ) Şekil
3.1- Alkol
metabolizması
ve bunu inhibe eden ilaçlar Etanal
Metanal
Alkol dehidrogenaz
Formaldehit
Asetaldehit Fomepizol · (M etanot etilen glikol zehirlenme tedavisi)
Aldehit dehidrogenaz
Format Asetat Disulfiram (Alkol bağımlılık t edavisi)
)
)Etil alkolün bulantı, kusma, taşikardi, flushing gibi hoş olmayan etkilerinden biriken asetaldehit sorumlu)dur. Aldehit dehidrogenaz enzimini inhibe eden disülftram asetaldehit biriktirerek etil alkol bağımlılarının )tedavisi nde kullan.ılır. Di~ülfiram gebeler tarafından kullanılırsa vertebra, gastointestinal ve trakea anoma} ileri ile karakterize VACTERL sendromu yapar. www.tusem.com.tr
[TUSEM'j
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Tablo 3.13: A~kolle Alındiğında Asetaldehit Sendromu Yapan ilaçlar
ilaç Grubu
Örnek ilaç
Aldehit dehidrogenaz inhibitörü
Disülfiram
Oral antidiyabetik
Klorpropamid
Antibiyotik
1 Tolbutamid 1 Gliburid Metronidazol 1 Kloramfenikol 1 Sefaperazon 1 Maksolaktam 1 Griseofulvin
Antineoplastik
Prakarbazin
Oral antikoagulan
Varfarin
Etil Alkolün Farmakolojik Etkileri Küçük dozlarda sedasyon, anksiyolitik etki ve öföri oluşturur, serebellar fonksiyonları bozar. Kronik kullanımda wernicke korsakoff sendromuna neden olur.
Asetaldehite
bağlı
kaslarını gevşeterek
. basıncını düşürür.
'
Ufak dozlarda asetaldehite bağlı solunumu stimüle ederken yüksek dozlarda solunumu baskılar. Emetik
ı
etki gösterir, iştah ı ve mide asit salgısını artırır. Uzun süre alkol kullananlarda anatomepatolojik bağ1mhhk
ı
ortaya
doğum
kan
bağlı flushing yapar.
Uterus hareketlerini azaltarak
erken
damar düz
Ci lt damarlarında vazodilatasyona
eylemini önler.
çıkarır.
Arka hipofizden ADH salg1s1n1 azaltarak diüretik etki yapar. Az miktarda alkol HDL düzeyini yini
azaltır. Aşırı
ve prolaktin Gebede
artırır,
LDL düze-
miktarda alkol kullananlarda LDL ve trigliserit düzeyi artar. Adrenalin, noradrenalin, ACTH
salgısını artırırken,
ADH ve testesteren salg1lanmas1n1 bask1lar.
kullanıldığında; düşük doğum ağırlığı,
mikrosefa li, burun
basıklığı,
üst d udak ve kalp anomalileri ile
karekterize fötal alkol sendromu yapar.
Tablo 3.14: Etil Alkol
Bağımlılıği
Tedavisinde Kullamlan ilaçlar
ilaç
Etki Mekanizmasi
Disülfiram
Aldehid dehidrogenaz inhibitörü
Na Itrekson
Opiyat reseptör antagonisti
Acamprozat
GABAA aktivatörü, N M DA reseptör blokörü
U.?.Uil e._.ttj ~ .-- ~ al tol\:ıt)
01 . [TU E MjiJ.___________F_a_rm_a_k_o_ıo_ji
;
ı Farmakokinetik Özellikleri
) Oral olarak
kullanılır,
) dekarboksilaz
kana ve beyne
tarafından
doparnine
taşıyıcı aracılı alınır. Karaciğer
dönüşür. Yalnızca
%1-3
) matik L-amino asit dekarboksilaz tarafından doparnine
ve barsaklardan
oranında
geçişi sırasında
dopa
santral sinir sistemine geçer ve aro-
dönüştürülür.
)
Doparnine dönüşümü periferik yapılarda da ) si günlük dozu
için periferik dopa dekarboksilaz inhibitörü ile verilme-
yaklaşık %75 azaltır. Besinlerle alınması absorbsiyonunu geciktirir. ı,
)
olduğu
_i'- .
\1
ll
'i}
~~-"l"-'"*"orv Db
.ı\t. ı;,
) Dopa dekarboksilaz enzimini aktive eden piridoksin ile birlikte kullanılırsa etkinliği azalır. Bu nedenle piriı doksinle birlikte kullanılmamalıdır. MAO ve KOMT enzimleri tarafından yıkılır. KÖMT enzimini inhibe eden
) entakapon veya tolkapon ile birlikte
alındığında
santral sinir sistemine geçişi artar.
ı Yan Tesirleri ı.
Özellikle periferik dopamin oluşumuna bağlı; bulantı, hipotansiyon ve değişik kardiyak aritmiler
)• ). ).
Orofasiyal diskinezi
• ).
On-off sendromu
). )•
Deride melanin oluşumunu artırma (malign melanomda kontrendike) Coombs pozitif hemolitikanemi ----4 (YIL+\\ L - cL,fa..
).
Mide asit
Nonselektif MAO i nh ibitörleri ile birlikte
alındığında
hipertansit kriz
insomnia, konfüzyon, delüzyon ve halüsinasyon (karbidopa ile alındığında daha fazla) Midriyazise
bağlı
akut glokom
atağına
neden olma
ok.r.a- /
salgısında
artma (peptik ülserde kontrendike)
)
)ilaç Etkileşmeleri ) KOMT inhibitörü entakapon, periferik dopa dekarboksilaz inhibitörü karbidopa ve benserazid, D2 reseptör aktivatörü bromokriptin ve MA0 6 inhibitörü selejilin ile
alındığında
santral
etkinliği
artar.
p opa dekarboksilaz enzimini aktive eden piridoksin, aynı enzimi periferde ve beyinde inhibe eden metildopa, dopamin
depolarını boşaltan
rezerpin ve tetrabenazin, D2 reseptörlerini bloke eden fenotiazin
) türevi antipsikotikler ve metoklopramid ile
alındığında etkinliği azalır.
)
JKarbidopa / Benserazid )Periferde dopa dekarboksilaz enzimini inhibe ederler. Parkinson tedavisinde tek
başına
etkinlikleri yok-
)tur. L-dopa'nın ekstraserebral metabolizmasını azaltarak etkinliğini artırırlar. Periferde daha az dopamin · oluşacağı için bulantı ve hipotansiyon gibi periferik yan tesirlerini azaltırken beyinde dopamin artışına
)bağlı delüzyon, halüsinasyon ve konfüzyon gibi santral yan tesirleri artırırlar.
e
www.tusem.com.tr
(TUSEM'j
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Entakapon 1 Tolkapon L-dopa KOMT enzimi ile 3-0-metildopa'ya kandan beyne
geçişini azaltır.
başianna
3-0-metildopa
L-dopa'nın
ince barsaklardan kana ve
KOMT enzimini inhibe eden entakapon ve tolkapon;
lardan kana ve kandan beyne geçişini tedavisinde tek
dönüşür.
artırır ve
L-dopa'ya
L-dopa'nın
bağlı yanıttaki dalgalanmaları
etkinlikleri yoktur. Entakapon
yalnızca
ince barsak-
geciktirir. Parkinso n
periferde, tolkapon perifer ve beyinde
KOMT enzimini inhibe eder.
Dopamin Reseptör Agonistleri Santral sinir sisteminde doparnini
artırmadan
D2
reseptörlerini ~
olarak
uyarırlar.
L-dopa'dan
farkl ı
olarak; enzimatik değişime gerek olmadan etki yaparlar, D2 reseptörlerini direkt olarak uyarırlar, toksik meta bo lite
dönüşmezler, taşıyıcıya
daha az neden olurlar. Parkinson
gereksinim olmadan kana ve beyne geçerler ve
hastalığının
Tablo 3.16: Parkinson Tedavisinde
fetr-optnto rıeP-\ %\:,ro~.s
tedavisinde birinci seçenek
Kullanılan
f1uktuasyonlara
ilaçlardır.
Dopamin Reseptör Agonistleri
E ·. rgot· r·· ··urev1er1•
Ergot Türevi -Olmayanlar
Bromokriptin
Pramipeksol
Lizurid
Ropirinol
Pergol id
Rotigotin
Kabergolin
Pribedil
c:rya-r·
yanıtta
·Bromokriptin 1 Lizurid 1 Pergol id 1 Kabergolin Santral sinir sisteminde 0 2 reseptörleri direkt olarak aktive eden ergot türevi
me hormon düzeyini
azaltırlar.
Dopaminerjik etkinlik
artışına bağlı;
ilaçlardır.
Prolaktin ve büyü-
bulann kusma, ortastatik hipotansi-
yon, öfori ve halüsinasyona neden olurlar. Yapttkları bulantı kusma tedavisinde beyine geçmeden periferik D2 reseptörlerini bloke eden domperidon
kullanılır.
Ropirinol 1 Pramipeksol Santral sinir sisteminde 0 2 reseptörlerini direkt olarak aktive eden ergot türevi olmayan
ilaçlardır.
Prolak-
tin ve büyüme hormon düzeyini azalttrlar.
Rotigotin Erken dönem Parkinson hastalığ·ının tedavisinde transdermal kullanım için 2007 yılında FDA tarafından onay verilen 0 2 reseptör agonisti yeni bir ilaçtlr.
www.tusem.com.tr
e
1
) santra 1s·tnar· s·rstem1·
-(TUSEMj_
Farmakoloji
ı Dopamin Reseptör Agonistlerinin Klinik Kullan1m1 ı
• •
Dopaminerjik reseptörü uyardıkları için; Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılırlar. Dopaminerjik etkinliği artırdıkları için; prolaktin ve büyüme hormonunu azaltırlar, prolaktin salgllayan adenom ve akromegali tedavisinde yararlıdırlar.
) •
Prolaktini azalttıkları için; erkek ve kadınlarda fizyolojik süt salg1s1n1 baskilamak için kullanılırlar.
) •
Dopamin reseptör blokajına bağlı nöroleptik malign sendrom tedavisinde dantrolenle birlikte verilirler.
) Dopamin Reseptör Agonistlerinin Yan Tesirleri ) Bulantı, kusma ve ortastatik hipotansiyon sık görülür. Santral sinir sisteminde 0 2 reseptörlerinin uyarılması ) sonucu halüsünasyon ve şizofreniye benzer klinik tablo ortaya çıkarırlar. Bromokriptin el ve ayaklarda ) kırmızı ağrılı şişlik yapar (eritromelalji). Angina pektorisli, myokart enfarktus geçirmiş veya psikoz öyküsü )
olan hastalarda kullanılmazlar.
) Selejilin ) Mide barsak kanalından emilmeyen ve MA08 enzimini irreversibl inhibe eden antiaksidan etkili ilaçtır. Depres~-
yon tedavisinde de kullanılabilir. L-dopa'ya bağlı on-off sendromu gelişmesini geciktirir. Meperidin veya SSRI ) grubu ilaçlarla kull~ıldığında serotonin sendromuna neden olur. Resajilin de benzer etkilere sahip bir ilaçtır.
) Amanta d"1n ) .
lnflüenza A profilaksisinde kullanılan antiviral bir ilaçtır. Dopaminerjik etkinliği artırıp kolinerjik etkinliği
) azaltarakParkinson
hastalığının
tedavisinde de
yararlıdır.
Dopaminerjik
etkinliği. artırma özelliği
L-dopa
ve bromokriptine göre daha düşüktür. Hipotansiyon, halüsünasyon, salgıtarda azalma ve livedoretikülaris ) yapar. )
) Santral Etkili Antikolinerjik ilaçlar ) Parkinson hastalığında artan santral kolinerjik etkinliğe bağlı tremor ve hipersalivasyona karş1 etkili ilaçJ lard1r.
Tablo 3.17: Santral Etkin Antikolinerjik ilaçlar
Antihistami.n ik Etkili Antikolinerjik ilaçlar
Antikolinerjik UaÇiar
it Difenhidramin
Atropin tt' Benztropin
ft Bi periden
·"'
Orfenadin Klorfeniramin
Triheksifenidil
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Tablo 3.18: Hareket Hastalıklarmda Kullamlan ilaçlar -
Hareket
Hastahğ1
Huntington
hastalığı
Tedavi Haloperidol 1 Rezerpin
1 Metoprolol
Esansiyel tremor
Propranolol
Tik
Haloperidol
ilaca bağlı diskinezi
Benztropin 1 Biperiden
Wilson
hastalığı
Tortikolis 1 Blaferospazm
www.tusem.com.tr
Penisilamin
1 Tetrabenazin
1 Trientin
Botulinum toksini
1 Difenhidramin
-
)
Santral Sinir Sistemi ) ------------------------~·'
(TUSEMj
Farmakoloji
Antipsikotik ilaçlar (Nöroleptik ilaçlar)
) Şizofreni ve diğer psikozların tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Öfori, halüsünasyon, fiziksel ve psişik bağ•m ) hhk yapmazlar. Kataton ik şizofreninin akut tedavisinde diazepam birinci tercih ilaçtlr. )
Şizofreni
Benzeri Tablo
Oluşturan
Maddeler
•
Dopaminerjik etkinliği artlran ilaçlar (L-dopa, bromokriptin, amfetamin)
•
S-HT reseptör agonistleri (LSD, meskalin, psilosin)
•
NMDA reseptör antagonistleri (fensiklidin ve ketamin)
) An~psikotik ilaçlann Etki Mekanizmalan ) Tipik antipsikotik ilaçlar, santral sinir sistemindeki etkilerini ve ekstrapiramidal yan tesirlerini beyinde do) paminerjik reseptörleri bloke ederek yaparlar. Etkilerinin mezolimbik ve mezokortikal yolakta yoğun olarak ) bulunan postsinaptik D.! ve 0 3 reseptörlerini~ etmelerine bağlı olduğu iddia edilmektedir. Antipsikotik ) ilaçların yaptlğı ekstrapiramidal yan tesirlerden postsinaptik 0 2 reseptörlerini bloke etmeleri sorumludur.
)
-
'
Klozapin gibi atipik nöroleptik ilaçlar, ön beyinde bulunan 5-HT2 A reseptörlerini ve daha az oranda dopa) min_Q 4 reseptörlerini bloke ederler.
Şizofreninin
daha çok negatif bulguianna etkilidirler ve tipik ilaçlara
göre daha az ekstrapiramidal yan tesir oluştururlar. )
) Klasik Antipsikotik ilaçlar } Farmakolojik etkilerini santral sinir sisteminde postsinaptik 0 2 ve 0 3 reseptörlerini bloke ederek yaparlar. ) Dopamin reseptörleri dışında; adrenerjik alfa, muskarinik, histam inerjik ve serotonerjik reseptörleri de ) inhibe ederler. Şizofreninin ~ semptomları na karşı oldukça etkili ilaçlardır.
Tablo 3.19: Klasik Antipsikotik ilaçlar
Fenotiazin Türevi •Kiorpromazin •Tioridazin Mezoridazin
Buturofenon Türevi •Haloperidol Droperidol Benzepridol
Tioksantin Türevi
Loksapin Türevi
Tiotiksen
Loksapin
Klorpratiksen
Klotiap in Metiapin
Proklorperazin Flufenazin
www.tusem.com.tr
(TU S E Mj [J •. . _______s_an_t_ra_ıs_in_i_rs_is_te_m_i
Farmakoloji
Fenotiazin Türevleri En eski antipsikotik ilaçlardır. Dopamin reseptörleri dışında; adrenerjik alfa, muskarinik, histaminerjik ve serotonerjik reseptörleri de bloke ederler. sine
Oluşturdukları
etkilerin
birçoğu
bu reseptörlerin inhibe edilme-
bağlıdır.
Farmakolojik Etkileri D2 reseptörlerini bloke ederek antipsikotik etki yaparlar, antipsikotik etkiye genellikle tolerans gelişmez . Hiperprolaktinemi, akut distoni, akatizi, Parkinsonizm, tardif diskinezi ve antiemetik etki perprolaktinemi
yapıcı
etkilerine genellikle tolerans gelişmez. Prolaktin
artışına bağlı;
oluştururlar.
Hi-
amenore, galaktore
ve infertilite görülür. Öfori, halüsinasyon ve bağımlılık yapmazlar. Histarnin reseptörlerini bloke ederek ve opioid reseptörleri uyararak sedasyon yaparlar, sedasyon etkilerine çok
hızlı
tolerans
gelişir.
Histarnin ve serotonin reseptörlerini bloke ederek kilo
olurlar. Adrenerjik alfa reseptörleri bloke ederek kan
basıncını düşürürler.
Hayvanlarda
arttşma
sakınma
yapıcı
neden
reaksiyo-
nunu bozarlar. Prokonvülsan etki yaparlar. Kolinerjik reseptörleri bloke ederek; idrar retansiyonu, bulgulara neden olurlar. Vücut ADH ve insülin
ısısının
salgılarda
azalma, siklopleji gibi atropin benzeri
regülasyonunu bozarak poikilotermi yaparlar. Büyüme hormonu,
salgısını azaltırlar.
www.tusem.com.tr
~ ~----------------------
)
[TUSEM'j
Santral Sinir Sistemi
Farmakoloji
Tablo 3.20: Antipsikotik ilaçlarm Yan Tesirleri ve Etki Mekanizmalan
Mekanizma 0 2 reseptör
Farmakolojik Etki
+
blokajı
Anti psi kati k etki Hiperprolaktinemi Akatizi Akut distonik reaksiyon
-
Parkinsonizm Nöroleptik malign sendrom
+ Antiemetik etki
.
\)~- Gabapentin
) GABA
yararlıdır. Bağımlılık yaptıkları
için dozlan azaltılarak kesilmelidir.
1 Pregabalin
'---1 ~~~~i loorbl~lbt f-
analoğu olmalarına rağmen GABA reseptörlerini direkt olarak uyarmazlar.
Plazma proteinlerine
) bağlanmazlar, metabolize edilm~zler ve enzim indüksiyonu yapmazlar. Aminoasit taşıyıcıları ile beyne alı ) nırlar. Nöropatik ağn, fibromyalji ve herpetik nevralji tedavisinde kullanılırlar. )
) Progabid ) GABA analoğudur. ~~ve ~A.!.. reseptörlerini uyararak antiepileptik etki yapar. Çocuklarda ve yetiş)
kinlerde generalize tonik-klonik, parsiyel ve myoklonik nöbetierin tedavisinde kullanılır.
) Vigabatrin ·---?>
i
')o
~~~+~ urclrML .ol.cu"\ \ bo.zutdu~U C]o.po-r.
) GABA analoğu olmasına rağmen GABA reseptörlerini aktive etmez. GABA transaminaz enzimini irreversibl ) inhibe ederek GABA'nın etkinliğini güçlendirir. Klasik antiepileptik ilaçla ra yanıt vermeyen; kompleks par) siyel nöbet ve sekonder generalize nöbetlerde kullanılır. West sendromunda (infantil spazm), ~nın ) alternatifidir. Kokain ve metamfetamin bağımlılarının tedavisinde yararlıdır. ~orı
)
) Lamotrijin )
~ .L ·. +e.rcl "ı
\0\-\-~~to~a..t cSala . ~ e.- ~
Sodyum kanallarını bloke eden, parsiyel nöbet tedavisinde oldukça etkili,~ spektrumlu, fo lik asi,t an-
-
timetaboliti bir ilaçtır. Çocuklarda absans nöbet tedavisinde kullanılır. Pediatrik hastalarda %1-2 oranında
) yaşam• tehdit eden deri reaksiyonuna neden olur. Enzim inhibisyonu yapan valproik asit ~dan
yarı
) la nma ömrü uzatılır. Hamilelerde güvenli bir ilaçtı r. )
JFelbamat ) Büyük kısmı değişmeden böbrekler yoluyla atılan NMDA reseptör blokörü ve GABAAreseptör agonisti bir ı ilaçtır. Apiastik anemi ve karaciğer yetmezliğine neden olabilir.
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Tiagabin GABA re-uptake inhibitörü antiepileptik sinde de
ilaçtır.
Anksiyete bozukluğu, nöropatik ağrı ve fibromyalji tedavi-
kullanılır.
Topiramat Monosakkarit yapılı antiepileptik ilaçtır. GABA reseptörlerini aktive ederek, glutamat reseptörlerini ve sodyum kanallarını bloke ederek etkinlik gösterir. Diğer ilaçla ra yeterli yanıt alınamayan durumlarda tedaviye eklenir.
Lacosamide Voltaj
bağımlı
siyete
bozukluğu,
sodyum
kanallarını
ve nörotropik faktörleri bloke ederek antiepileptik etkinlik gösterir. Ank-
nöropatik ağrı ve fibromyalji tedavisinde de
kullanılır.
Tablo 3.24: Antiepileptik ilaçların Mikrozornal Enzimleri Etkileme Özellikleri
lndilkleyenler
inhibe Edenler
·Etkllemeyenle·r
Fenobarbital
Valproik asit
Etosüksimid
Pri~midon
Topiramat
G_aba_penti-n
Fenitoin
Vigabatrin
Karbam azepin
ltlo-nazepam
1 Pregabalin
I
Tablo 3.25: Nöbet Şekillerinin Tedavisi
rnatif ilaçlar
1. Tercih ilaç Diazepam / Lqrazepa·m 1
Fenobarbital
Midazolam
Fenitoin
FebriJ konvülsiyon
Diazepam
Fenaba rbita 1
Absans nöbet
Etosüksimid
Valproik asit
Status epileptikus
1 Valproik asit 1
1 Lamotrijin 1
Klonazepam Grand mal epilepsi
Fenitoin 1 Karba
infantil spazm
ACTH
Vigabatrin
Valproik asit
Klonazepam
azepin
Valproik asit 1 Lamotrijin
(West sendromu) Myoklonik nöbet
www.tusem.com.tr
r
~ _sa_n_tr_al_s_in_ir_si_st_em_i-------P~\1 . TU s E MJ
Farmakoloji
Antidepresan ilaçlar ) Depresyon, beyinde noradrenalin ve serotonin düzeyinin azalması ile karakterize psikiyatrik bir hastalıktır. ) Depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlar beyinde noradrenalin ve/veya serotonin miktarını artırarak etki ) yaparlar. Vücutta bulunan birçok sistemi etkileyerek çeşitli yan tesirler oluştururlar.
)
)Antidepresan ilaç Gruplan
.
)
Trisiklik Antidepresan Ilaçlar Yapılarında
trisiklik halka bulunan antidepresanlardır. Genellikle noradrenalin ve serotonin re-uptake'ni
nonselektif şekilde inhibe ederler. Muskarinik, histaminik ve alfa reseptör blokörü özellikleri de va~dır. Bu Jgrupta; imipramin, desipramin, klomipramin, trimipramin, amitriptilin, nortriptilin, protriptilin ve daksepin gibi ilaçlar bulunur. )
)Selektif Serotonin Re-uptake i nh ibitörleri )Beyinde serotonin (S-HT) geri alımını selektif olarak inhibe ederler. Muskarinik, histam in ik ve alfa reseptör )blokörü özellikleri trisiklik antidepresan ilaçlara göre daha zay1ft1r. Bu grupta; fluoksetin, paroksetin, sitalopram, essitalopram, sertralin ve fluvoksamin
r-
~
vardır.
)selektif Noradrenalin Re~uptake inhibitörleri )santral sinir sisteminde noradrenalin re-uptake'ni serotonin re-uptake'ne göre daha selektif inhibe ederler. )Bu grupta; reboksetin ve atomaksetin gibi ilaçlar vardır. )
~~---
~elektif Noradrenalin ve Serotonin Re-uptake inhibitörleri )Trisiklik antidepresan ilaçlardan farklı olarak muskarinik, histaminik ve alfa adrenerjik reseptörleri ~ \etmeden serotonin ve noradrenalin re-uptake'ni inhibe ederler. Bu grupta; venlafaksin ve dulaksetin gibi i
ilaçlar vardır. )
Js-HT2 Reseptör Blokörleri Js erotoninin 5-HT2 reseptörlerini bloke ederek ve zayıf serotonin re-uptake inhibitörü özellikleri ile antidepresan etki yaparlar. Bu grupta; trazodon nefazodon gibi ilaçlar vardır. Mianserin ve mirtazapin gibi ilaçlar ,a ynı reseptörleri genellikle re-uptake inhibisyonu yapmadan inhibe ederler.
) ~mfetamin Benzeri ilaçlar ,
Ir ~
o
busplron\a...
't.o.r\?..nr (V\o...
f
•
Bu grupta kimyasal yapı bakı.mından amfetaminlere benzeyen bupropion vardır. Bupropion sedasyon ve
)
erektil disfonksiyon yapmadan antidepresan etkinlik gösterir. Nikotin bağ1mhlann1n tedavisinde kullanılır. )
.
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
Farmakoloji
/
MAO inhibitörleri Noradrenalin ve serotonin i
yıkan
N
-..iL
Santral Sinir Sistemi
s ' '""' ~
"\~
MAO A enzimini inhibe ederek antidepresan etki·yaparlar. Moklobemid
·MAOA enzimini selektif olarak inhibe ederken tranilsipromin ve fenelzin gibi ilaçlar MAOA ve MA0 8 enzi-
j
mini irreversibl inhibe ederler.
~;Q..(V"'\'r"l'
•
'{ 1
.o.:r
Tablo 3.26: Antidepresan ilaçlar
Antidepresan ilaç Grubu
Örnek ilaçlar
Trisiklik antidepresanlar
Klomipramin imipramin Desipramin Amitriptilin Nartriptil i n
Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri
Fluoksetin Paraksetin Sitalapram Sertral in Fluvoksamin
Selektif noradrenalin re-uptake inhibitörleri
Reboksetin Atomaksetin
Selektif noradrenalin ve serotonin re-uptake inhibitörleri
Venlafaksin Dulaksetin
5-HT2 reseptör blokörleri
Trazpdon Nefazodon
MAO inhibitörleri
Moklobemid Tranilsipromin Fenelzin
Moklobemid MAOA enzimini selektif olarak inhibe eden antidepresan ilaçtır. Atipik depresyon ve sosyal fobi tedavisinde
kullanılır. Diğer
depresyon
ilaçlarının
aksine
sağlam
insanlarda da
psişik
stimülasyon yapar. Etkis1
trisiklik antidepresan ilaçlardan daha hızlı başlar. Fluoksetin ve klomipramin gibi seratonini artıran ilaçlarla birlikte kullanıldığında serotonin sendromunc neden olu r. Tiraminden zengin besinlerle alındığında hipertansit kriz yapmaz. MAO Aenzimini inhibe etme özelliği kısa sürdüğü için günde 2-3 defa alınması gerekir. Opiyat ilaçların etkinliğini ve yan tesirlerini artırır
bu nedenle meperidin ve dekstrometorfan gibi ilaçlarla birlikte
www.tusem.com.tr
kullanılması
önerilmez.
~ _sa_n_tr_a_ıs_in_i_r_si_st_e_m_i_ _ _ _ _ _ 1
Trisiklik Antidepresan ilaçlar
)
Birçoğu
_,liJ (TU s EMjJJf--_________F_a_rm_ak_o_ıo_ji
noradrenalin ve seratoninin re-uptake'ni inhibe eder. Etkileri 2-3 hafta sonra
başlar.
Muskarinik,
) histaminik ve alfa reseptör blokörü özellikleri de vardır. Trisiklik antidepresan ilaçları yıkan mikrozornal ) enzimler fluoksetin ve fluvoksamin daha fazla olmak üzereSSRI ilaçlar tarafından inhibe edilir. Bu iki ilaç grubunun
kullanılması
durumunda trisiklik
ilaçların
yan tesirleri artar. Fluoksetinin
yarılanma
ömrü yakla-
şık 2 hafta olduğu için, fluoksetin tedavisinden sonra trisiklik antidepresan ilaçlara hemen geçilmemelidir.
) )
)
ı Trisiklik Antidepresan ilaçların Farmakolojik Etkileri ) Sağlıklı insanlarda psişik stimülasyon yapmazlar ama sedasyon oluştururlar. Uykunun REM dönemini kısal ) tırlar ve öğrenme ve bellek fonksiyonlarını bozarlar. ) Muskarinik reseptörleri bloke ederek
ağız kuruluğu, idrar retansiyonu,
midriyazis ve
yakın görme bozuk-
luğı gibi yan tesiriere neden olurlar. Amitriptilin, protriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresan ilaçlar
)
) diğerlerine göre daha fazla antimuskarinik yan tesir yapar. )
) Adrenerjik alfa reseptörleri bloke ederek kan basıncın ı düşürürler. Amitriptilin ve doksepin gibi trisiklik ) antidepresan ilaçlar
diğerlerine
göre daha fazla hipotansiyona neden olur. Yüksek
) ventrikül kaynaklı aritmilerdir. Kardiyak yan tesiri en yüksek ilaç amitriptilindir.
4 'b>
) Histarnin reseptörlerini bloke ederek sedasyon
oluştururlar.
dozlarında
ölüm nedeni ~
s 1L 'i =re e.:\-u
Doksepin ve trimipramin gibi trisiklik anti-
) depresan ilaçlar diğerlerine göre daha fazla sedasyon yapar.
) ) Amitriptilin ve klomipramin daha fazla olmak üzere analjezik etkileri vardır. Migren profilaksisi, nöropatik ağrı
ve fibromyalji tedavisinde
kullanılırlar.
)
Antidepresan etkilerine tolerans )mi tolerans
gelişmezken
anti kolinerjik etkilerine ve sedasyon yapma özelliklerine
kıs-
gelişir. Antidepresan ilaçlar dozları azaltılarak kesilmelidirler.
)
) MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresan ilaçların yıkımını yapan enzimleri inhibe eder. MAO inhibitörü ve trisiklik )antidepresan ilaçların birlikte kullanılması uygun değildir. Alkpl, benzodiazepin ve barbitürat gibi ilaçlarla alın ) dıkları
zaman belirgin santral sinir sistemi depresyonu oluştururlar. ~alp hastalığı, prostat hipertrofisi, glokom ve
)idrar retansiyonu gibi durumlarda kontrendikedirler.
/"'7=--h:>~h ô\6~ ~~.
JTrisiklik Antidepresan Zehirlenmesi )Muskarinik reseptörlerin bloke edilmesine bağlı barsak hareketlerinde azalma, midriyazis, siklopleji ve lağ ız kuruluğu
alfa reseptörlerin bloke edilmesine
bağlı
ortastatik hipotansiyon histarnin reseptörlerinin
)bloke edilmesine bağlı sedasyon gözlenir. Ölüm nedeni ventriküler aritmilerdir. Tedavide; aktif kömür ve ,ventriküler aritmiler için lidokain veya sodyum bikarbonat
~------------------~~ ~
kullanılır.
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Trisiklik Antidepresan ilaçlar imipramin Noradrenalin ve serotonin re-uptake'ni inhibe eder. Anksiyolitik ve antiobsesyonel etkinliği de vardır. Belirgin sedasyon yapar ve antikolinerjik yan tesirler oluşturur. Enurezis nokturna, çocukluk çağı depresyonu ve dikkat eksikliğinde
kullanılır.
Desipramin imipraminin metabolitidir. Noradrenalin pompasını daha selektif olarak inhibe eder. Atropin benzeri yan tesirleri ve sedasyon oluşturma potansiyeli imipraminden daha düşüktür.
Klomipramin Noradrenalin ve serotonin re-uptake'ni inhibe eder. Trisiklik antidepresan ilaçlar içerisinde serotonin reupteke'ni en selektif bloke eden
ilaçtır.
Antidepresan etkisinden
bağımsız
belirgin ,antiobsesyonel etkinlik
i
gösterir.
ss~ı -.1-
o \'-' "l..\Jte-'1.-tk \ta_c,
l"
{'{\ ~o-ı.)>
0...~~\ Fen s1"kl"d" 1 1n ----1
tt-r ---'
Santral Sinir Sistemi
\C-cl-~\"
.'
\c.,!!.:b~..r~·,, rı
NMDA reseptörlerini nonkompetetif olarak bloke eder.
Bağımlılık
ve yoksunluk yapmamasma rağmen halü-
sünasyonla birlikte olan şizofreni benzeri bulgulara neden olur.< Deneysel şizofreni oluşturmak için kullanılır. Kullanımı sırasında; hipertansi~ n,
tasikardi, horizantal ve vertikal nistagmus gibi bulgular görülür.
Tablo 3.30: Halüsinasyon Yapan Maddeler ve
Mekanizmaları
_,
Mekaniz-m a
,.
1 Psilosin
5-HT 2 A reseptörlerine parsiyel agonist etki
Meskalin
NMDA reseptör blokajl
Fenstklidin
1 Ketamin
Beyinde dopamin miktarının art ı rı 1ma sı
Arnfetamin
1 Kokain
"'
Beyinde 0 2 reseptörleri-nin Beyinde asetilkelin
.·
Madde.
uyarrtmas-ı
miktarının artırılması
Bromokriptin 1 K-abe.rgoJin Fizostigmin
Kilo Kaybettiren ilaçlar Sibutramin Serotonerji k ve noradrenerjik sinapslarda re-uptake'ini inhibe ederek hipotalamustaki etkisiyle doyma duyumsamayı
artlrarak az yemek yemeyi sağlar. Nonselektif MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılırsa hiper-
tansiyon yapma
olasılığı
daha da artar.
Orlistat Pankreastan salgılanan ve yağların yıkımında görev alan lipai enzimini inhibe eder. Hidrolize olmamış yağlar absarbe olamaz ve feçesle
atllır.
Rimonabant Kannabinoid CB 1 reseptörlerini bloke ederek obezite tedavisinde lılarının
tedavisinde de yararlıdır.
www.tusem.com.tr
kullanılır.
Kokain, alkol ve ni kati n
bağım
)
(TUSEMj
Santral Sinir Sistemi
Farmakoloji
Genel Anestezi k ilaçlar ) Genel anestezi, ağrı lı uyaranlar başta olmak üzere bütün duyuların ortadan kalkmasıdır. Genel anestezinin ) dört temel amacı; analjezi sağlamak, narkoz hali oluşturmak, çizgi li kasları gevşetmek ve refleksleri ortadan ) ka Id ırmaktır. ideal bir genel anestezi k anesteziyi kolay ve hızlı şekilde indüklemeli ve uygulama kesildiğinde ) anesteziden çıkma hızlı ve olaysız olmalı, ilacın güvenlik aralığı geniş ve yan tesir profili da r olmalıdır. Tek ) başına hiç bir anestezi k bu özellikleri karşılamaya yeterli değildir, bu yüzden ilaçlar kombine kullanılırlar.
Tablo 3.31: Genel Anestezik ilaçlar
inhalasyon Aneztezikleri
intravenöz {Kat1) Anestezikler
Azot protoksit
Tiyopental
Eter
Midazolam
Halatan
Ketamin
Metoksifluran
Propofol
Enfluran
Etomidat
Desfluran Sevefiuran izofluran Xenon
) Genel Anestezi k ilaçlaran Etki Mekanizmasi )• •
Voltaj bağımlı sodyum kanallarının bloke edilmesi Potasyum
kanallarının açılması
)•
GABAA iyon kanallarının etkinliğinin artırılması (barbitürat 1 benzodiazepin 1 propofol 1 etomidat)
)•
Striknin duyarlı gl isi n reseptörlerinin aktive edilmesi
)•
Glutamat NMDA reseptörlerinin bloke edilmesi (ketamin)
)Anestezinin Dönemleri
işitme ve refleksler normaldir.
)•
Analjezi dönemi: Genel anestezinin ilk dönemidir; görme,
)•
Eksit asyon dönemi: Bilinç kaybı ile başlayıp göz kapağı refleksle ri kayboluncaya kadar devam eder ve solunum düzensizdir. Birinci ve ikinci döneme indüksiyon adı verilir.
)•
Cerrahi anest ezi dönemi: Refleksler t amamen
kaybolmuştur,
kan basıncı düşmüş nabız hızlı ve zayıf
tır.
)•
Bulber paralizi: Solunum tamamen felç
olmuştur.
www.tusem.com .tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
. inhalasyon Anestezikleri Anestezinin başlaması ilacın derişimine, çözünürlüğüne, pulmoner ventilasyon ve santral sinir sistemine olan kan akımına bağlıdır. inhalasyon anestezikleri alveol membranından hızlı bir şekilde kana geçerler ve santral sinir sisteminde yüksek miktarda
toplanırlar
ve etkilerinin bitmesi redistribisyon ile olur.
Vücutta düşük oranda metabolize edilirler. Metoksifluran vücutta diğer ihalasyon anesteziklerine göre daha yüksek oranda metabolize edilirken azot protoksit (nitröz oksit) ve xenon metabolize edilmez.
Minimum Alveoler Konsantrasyon (MAK) %50 hastada insizyona yanıt verdirmeyen inhalasyon anestezik konsantrasyonudur. inhalasyon anesteziğinin potensini (gücünü) gösterir. Kuvantal doz yanıt grafiği ile bulunur. MAK değeri yüksek olan ilaçların
potensleri zayıftır. Boy, kilo ve cinsiyetten etkilenmezken yaşlı ve hipetermik hastalarda azalır.
Kan 1 Gaz Partisyan Katsayısı (Oswald Katsayısı) inhalasyon anesteziklerinin kanda çözünme oranı akciğerlerden kana geçmelerinde en önemli faktördür. Kandaki
çözünürlüğü
az olan inhalasyon anesteziklerinin kandaki
basınçları hızla
yükselir ve santral sinir
sistemine daha hızlı ulaşırlar. Kan/ gaz partisyan katsayısı düşük ilaçların (azot protoksit gibi) etkileri hızlı başlayıp hızlı sonlanır.
Buhar
Basıncı
in halasyon anesteziklerinin büyük kısmı sıvı halde bulunurlar ve buharlaştırılarak sıvı durumdan gaz haline geçerler (volatil anestezik). Azot protoksit ve xenon gaz formunda bulunduğu için volatil anestezik değil dir.
o
Halotan ilk kullanıma giren, patlayıcı ve yanıcı olmayan halojenli inhalasyon anesteziğidir. Hava yollarını tahriş etmediği
için mukoza
salgısını artırmazaksine
tükürük salgısını inhibe eder. Direkt etkisi ile bronkodilatasyon
yapar. Yaklaşık üçte ikisi akciğerlerden değişmeden atılır, kalan kısım ise hepatik CYP'Ier tarafından trifloroasetik aside biyotransforme edilir. Bu dönüşüm sırasında oluşan ara metabolitler immün reaksiyonaneden olarak fulminan hepatit tablosu ortaya çıkarır. Çocuklarda karaciğer taksisite riski yetişkinlere göre oldukça azdır,
bu yüzden çocuklarda
Genetik olarak
kullanımı
yatkın kişilerde
septörlerindeki mutasyona
uygundur.
~ f-cL-t- ~tro(.uı
-
__..,j~L,~n\\t.,o
süksinilkolin gibi malign hipertermi yapar. Malign hipertermi ryanodin re-
bağlı
olarak sarkoplazmik retikulumdan
aşırı
kalsiyum
salgılanmasıyla
hiper-
termi, taşikardi, hipertansiyon ve asidozla giden bir durumdur. Tedavide; ryanodin reseptörlerini bloke ederek kalsiyum salgılanmasını baskılayan dantrolen ve GABAA reseptörlerini uyaran diazepam kullanılır. Uterus düz
kasında gevşeme
yapar ve kan
basıncını
doza
bağlı
olarak
azaltır.
Kan
basıncı azalmasına rağ
men taşikardi görülmez. Aritmi riskini özellikle adrenalinle birlikte uygulandığında artırır, bu nedenle feokromasitoma cerrahilerinde ku'llanılmaz.
_w_w_w_.t_u_se_m_._co_m_._tr-------------------~ ~ ~-------------------------------
1
TU SEM
Santral Sinir Sistemi
)----------------------------
Farmakoloji
1Desfluran
)Kan
1 gaz
partisyan katsayısı düşük olmasına rağmen hava yollarını tahriş ettiği için indüksiyon amaçlı
)tercih edilmez. Buhar basıncı en yüksek volatil anesteziktir. )
ı Enfluran ~ t::..o n"l!Jı..-'1orı -ıo.por indüksiyon amaçlı değil anestezinin devamı için kullanılır. Bronşlarda gevşeme yapar. Karaciğer mikrozornal enzimlerini indükler. Yüksek dozda çizgili kaslarda sıçramalara ve EEG'de diken dalga paternine neden olabilir. Konvülsiyon öyküsü olan hastalarda
kullanılmaz.
)
)izofluran )%99'dan daha fazlası akciğerlerden değişmeden atılır ve organlarda toksik etme olasılığı çok düşüktür. Ko)roner damarlarda gevşeme oluşturarak koroner kan akımını artırır. Koroner çalma olayı ile miyokart iskemi )riskini artırır. )
)Metoksifluran MAK değeri en düşük dolayısıyla en güçlü inhalasyon anesteziğidir. Kan 1gaz partisyan katsayısı en yüksek
)olduğu için etkisi geç başlar yavaş sonlanır. Yaklaşık yarısı karaciğer tarafından metabolize edilir ve meta~o lizması sonunda açığa çıkan flor nefrojenik diabetes insipidus yapar.
)
'Sevofl u ra n ;Buhar basıncı en düşük inhalasyon anesteziğidir. Anestezinin başlaması ve anesteziden çıkış hızlı olur. Kan pa sıncını düşürür, taşikardi p ronşlarda
yapmaz ve iskemisi olan hastalarda kullanılabilir. Hava yollarını tahriş etmez,
ve iskelet kasl~ırında gevşeme oluşturur.
)Azot Protoksit {Nitröz Oksit, N2 0) b da
sıcaklığında
tu mda
olduğu
renksiz ve kokusuz bir
için anestezi
gazdır.
Kanda ve
hızlı başlar ve hızlı biter.
diğer dokularda yüksek oranda
Etkisi
noniyon ize du-
hızlı bittiği için uyanma sırasında oksijen açlığı
{difüzyon hipoksisi) gelişebilir. içerisine %20 oranında 0 2 eklenir, bu durumda %80'1ik azot protoksit tek lıaşına hastayı
uyutmaya yetmez. :y (Y\.~D--lob ( o-.5.f-ı''L._ ~~ '-\a...-rarı ~Q./l...-
)VIetaboliıe edilme~ına yakın kısmı akciğerlerden değişmeden uzaklaştırılır. Kobalt iyonunu okyitleyerek ~ 12 vitamini eksikliğine bağlı megaiablastik anemi yapabilir. Zayıf anestezik bir gaz olmasına rağ men
)
%20
derişimde
bile güçlü analjezik etki gösterir. Hastada kahkaha ve gülme nöbetleri ve amnezi
~ rtaya çıkabilir.
\.:)IV, l u-~ ~X'('..'ı l)
başına kullanıldığı zaman kafa içi basıncını ve pulmoner basıncı artırır ve pulmoner hipertansiyonlu Aa.stalarda genellikle kullanılmaz. Pnomotoraks ve hava embolisi gibi durumlarda kullanılması sakıncalı
l ek
.. .
l>labilir. Çizgili kaslarda ve uterus düz kasında gevşeme yapmaz, 'nöromusküler bloke edici ilaçların etkin':i ğini artırmaz.
Malign hipertermi, pulmoner ve kardiyak depresyon
oluşturmaz.
~-------------------~~~-------4~c· ~ ~-------------------w_w__w..t_us_e_m_.c_o_m__.tr
aru
d+~
\\::;)
(TUSEMj
Farmakoloji
Santral Sinir Sistemi
Xenon Kan 1gaz partisyan katsayısı en düşük (0.12) in halasyon anesteziğidir ve etkisi hızlı başlayıp hızlı biter. Metabolize edilmez ve organlar üzerinde toksik etki yapmaz.
Eter Anestezinin dört döneminin doza
bağımlı
olarak teker teker
ayırt edildiği
tek
gazdır.
Kas
gevşetici
etkisi
yüksektir.
Tablo 3.32: inhalasyon Anestezikleri
Kan 1 Gaz
Beyin 1 Kan
MAK(%)
Metabolizma
Nitröz oksit
0.47
1.1
> 100
Metabolize olmaz
Desfluran
0.42
1.3
6.7
< %0.05
Sevatiuran
0.69
1.7
2.0
%2-5
izofluran
1.40
2.6
1.40
< %2
Enfluran
1.8
1.4
1.7
%8
Metoksifluran
12
2.0
0.16
> %70
Halota n
2.30
2.9
0.75
> %49
Katı (intravenöz) Genel Anestezikler
Tiyopental ila-
ı
beyinden kas ve yağ dokusuna dağılması ile (redistribüsyon) çok kısa sürer. Diğer barbitüratlar gibi
ı
Metoheksital gibi indüksiyon cın
amaçlı kullanılan kısa
etkili barbitürattır. Etkisi
solunumu deprese eder, hiperaljezik etki gösterir, beyin kan
akımını azaltır
hızlı başlamasına rağmen
ve
portiriyalı
---
hastalarda krize , .
.
neden olur.
Midazolam En
kısa
etkili benzodiazepindir. Etkisinin
yavaş başlayıp yavaş
bitmesi,
da yüksek oranda anterograd amnezi ve solunum depresyonu lanılmaz.
hastayı
uyutma k için gereken dozlar-
yapmasından dolayı
indüksiyon
amaçlı
kul-
Preanestezik medikasyonda sedasyon ve anksiyolitik etki için tercih edilir. Midazolamın yüksek
dozunun tedavisinde kompetetif antagonist flumazenil kullanılır, flumazenil kısa etkili (90 dakikadan az~ olduğu
için
ilacın sık
verilmesi gerekebilir.
Propofol GABAA reseptörlerini aktive eder. Etkisi
hızlı başlayıp
çok
hızlı
biter. Kafa içi ve göz içi
basıncı nı azaltır
ve
ameliyat sonrası bulantı ve kusmayı önler. indüksiyonda en fazla tercih edilen intravenöz anesteziktir.
~~t-1~\:_ ~ www.tusem.com.tr
~ ~ 1"·------------------------------
(TUSENrj
) Santral Sinir Sistemi )
Farmakoloji
) Etomidat ) GABAA reseptörlerini aktive eder. Diğer intravenöz anesteziklere göre en önemli avantajı kardiyak (mini) mum hipotansiyon, kalp hızında değişmeme) ve pulmoner (apne yapmaması) depresyon yapmamasıdır. )
Kısa
süreli steroid hormon sentez inhibisyonu yapabilir. . .
.
i
\o \o~Çr
-)
\G,.jH~d
M._O..C"'\
+-\-er \W~l ~
1
•
k ...a...lb~
bo...~'-.A...'--\.o.r-_
Vazoselektif ilaçlar Nitedipin Vazodilatör etkisi arteriyallerde belirgindir ve refleks taşikardi yapar. Refleks taşikardiden dolayı miyokart enfarktüsünün akut tedavisinde verilmez.
eylemini durdurmak için
Astımlılarda
ve raynaud
hastalığında
verilebilir. Erken
doğum
kullanılır.
Nikardipin Koroner damarlara daha spesifiktir. Hipertansiyon ve anjina tedavisinde
Nitrendipin Farmakalejik etki
kalıbı bakımından
nitedipine benzer.
kullanılır.
G+.\~,~~' r~ ~"'-; Sv"T '
.Le:._
'L-0\. \..eA. \ \ n\.0. '"L ~
Arniadipin En uzun etkili kalsiyum kanal blokörüdür. _
Nizoldipin Damarlarda bulunan kalsiyum kanallarını en selektif bloke eden kalsiyum kanal blokörüdür.
Nimodipin .serebral damarlara selektiftjr. Subaroknoid kanamalarda
vazospazmı
çözmek amacıyla kullanılır. Anjina
tedavisinde tercih edilmez.
Klevidipin
~~ v__~o.. e_-tt;~~
Acil hipertansiyonların tedavisinde yaln1zca intravenöz kullanılan kısa etkili yeni bir kalsiyum kanal blokö rüdür.
www.tusem.com.tr
e
1
ı
(TUSEMj
)Kardiyovasküler Sistem
Farmakoloji
)
Kardiyeselektif ilaçlar ~erapamil
Kardiyoselektif kalsiyum kanal blokörüdür. Negatif inotropik, negatif kronotropik ve negatif dromotropik .
)
f tki yapar. Negatif inotropik özelliğinden dolayı konjestif kalp yetmezliğinde kontrendikedir. Beta blokör
1t
ilaçlarla birlikte kullan1lmaz. ) -;k
Akut miyokart enfarktüsünde kullanılmasına rağmen ryıortaliteyi azaltmaz. P-glikoprotein pompayı inhibe
~ derek digoksin inteksikasyon riskini artlnr. AV iletimi en fazla baskılayan kalsiyum kanal blokörüdür, supaventriküler taşikardi ve reperfüzyon aritmilerinde
kullanılır.
En fazla konstipasyon yapan kalsiyum kanal
:olokörüdür. )
'?iltiazem y erapamilden daha az kardiyak etkisi vardır. Atrioventriküler iletimi deprese eder. Akut miyokart enfarktüsü ve aritmi tedavisinde )
)
Endikasyonlan
Kontrendikasyonlarl
)
Hipertansiyon
Konjestif kalp
Supraventrik_ü ler taşikardi
Beta blokörlerle birlikte kullanım
Akut miyokart enfarktüsü
Dijital zehirlenmesi
Angina pektoris
Q
idiopatik hipertrafik subaortik stenoz
Kardiyojenik
Reperfüzyon aritmileri
Bradikardi
ı ı
kullanılır.
)
ı ı
) ı
) ı
}
Migren profilaksisi
)
M ani
ı
'i
dalgalı
yetmezliği
miyokart enfarktüsü şok
Wolf Parkinson White sendromu
• alsiyum Kanal Blokörlerinin Klinik Kullan1m1 / ipertansiyon \amarlarda dilatasyon
yaptıkları
için hipertansiyon tedavisinde
kullanılırlar.
)
) njina tedavisi "rrapamil en fazla olmak üzere koroner damarlarda rızaltarak )
gevşeme
yaparak ve kalbin atlm
sayısı
ve atlm gücünü
anjina tedavisinde kullanılır. Variant anjina tedavisinde nitratlardan daha değerli ilaçlardır.
www.tusem.com.tr
[TUSEM]
Farmakoloji
Kardiyevasküler Sistem
Supraventriküler taşikardi Veraparnil ve diltiaz-em atrioventriküler iletiyi baskıladıkları için supraventriküler aritmilerin tedavisinde değerli ilaçlardır.
idiopatik hipertrafik subaortik stenoz Kalsiyum kanal blokörleri diyastol sonu hacmi artlrırlar ve IHSS tedavisinde kullanılırlar.
Akut miyokart enfarktüsü Kalbin atım sayısı ve atım gücünü azaltırlar. Akut miyokart enfaktüsünde beta blokörlerin alternatifidirler Akut miyokart enfarktüsünde mertaliteyi azaltmazlar.
Beyin kanamasi Nimedipin subaroknoid kanamalarda vazospazmı çözmek amacıyla kullanılır.
Migren profilaksisi Veraparnil ve nimedipin migrende profilaktik amaçlı verilir.
Periferik damar hastaliklan Raynaud gibi periferik damar hastalıkların tedavisinde düz kaslarda gevşeme yapan kalsiyum kanal blokörleri yararlıdır.
Erken
doğum
eyleminin önlenmesi
Nitedipin miyometrium düz kasına kalsiyum girişini inhibe ederek erken doğum eylemini durdurmak içi. ı kullanılır.
Anjiotensin Konverıing Enzim inhibitörleri Anjiotensin l'in anjiotensin ll'ye dönüşümünü sağlayan anjiotensin konverting enzimi inhibe ederler. Plazma ve dokularda azalan anjiotensin ll'ye bağlı hem arteriyeller hem de venüller gevşer. Negatif feedbac. _ ortadan
kalktığı
için böbreklerden renin sentezi artar.
Antihipertansif etkilerinde bradikinin ve prostaglandin düzeyini artırmalarının da katkısı vardır. Bradikini,_ birikimine bağlı en s1k yan tesirleri olan kuru öksürük ortaya çıkar. Bradikinin reseptörlerini bloke eden ikatibant adlı ilaç antihipertansif etkilerini ve öksürük yan tesirlerini azaltır. Prostaglandin sentezini inhibe eden nensteroidal antiinflamatuvar ilaçlar da antihipertari-sif etkilerinde bir miktar
düşme
yapar.
Aterosklerotik değişikliklere neden olan remodelingi yavaşlatırlar. Konjestif kalp yetmezliği ve akut miyl kart enfarktüsünde mertaliteyi azaltlrlar. Diyabetik nefropatide proteinüriyi önlerler. Bu yüzden diyabe ve hipertansiyonu olan hastalarda ilk tercih ilaçlardır. Gebelerde ve bilateral renal arter stenozu olan ha'" talarda kontrendikedirler. · www.tusem.com.tr
ı
[TUSEMj_
) Kardiyovasküler Sistem
alındıklarında
) Tiazid grubu diüretiklerle birlikte ) Hiponatremi
yaptıkları
Farmakoloji
etkinlikleri artar ve hiperkalemi yapma olasılıkları azalır.
için lityumun toksik etki yapma riskini
artırırlar.
.
)
ACE lnhibitörlerinin Klinik Kullan1m1 ) Hipertansiyon tedavisi ) Plazma ve dokularda azalan anjiotensin ll'ye bağlı periferik vasküler direnç azalır ve tansiyon düşer. Diya) beti olan hipertansit hastalarda ilk tercih ilaçlardır.
)Akut miyokart enfarktüsünün profilaksisi )Akut miyokart enfarktüsünde
sağ
ka lım süresini
uzatırlar.
)
Sol kalp
yetmezliğinin
tedavisi
)Konjestif kalp yetmezlikli hastalarda martaliteyi )
azaltırlar.
)Oiyabetik nefropati )Diyabetle mikroalbüminüriyi önlerler. Diyabetli hastalarda hipertansiyon olmasa bile mikroalbüminüri var)lığında
ACE inhibitörleri en
değerli ilaçlardır.
Tablo 4.9: ACE inhibitörlerinin Önemli Özellikleri
ACE inhibitörü
Önemli Özellik
Teprotid
Peptit
Kaptopril
Sülfidril grubu içerme
yapılı
olup intravenöz
kullanılma
Lizinopril gibi ön ilaç olmama Nefrotik sendrom ve proteinüri yapma En
kısa
etkili olma
Acil hipertansiyonda kullanılma Fosinopril
l\ \'\ \ b-\~'f('IV
\ 1~ ~tl'\r~ vao.-hr .
)
)ACE inhibitörleri 1 Anjiotensin Reseptör Blokörleri )ACE inhibitörleri ve -~njiotensin reseptör blokörleri, kalbin ön ve art yükünü azaltarak konjestif kalp yetpı ezliğinin
tedavisinde mertaliteyi azaltırlar. Egzersize toleransı artırırlar, solunum zorluğunu d üzeltirler ve
hastaneye yatma gereksinimini azaltırlar.
1
)Beta Blokörler )
'
'Konjestif kalp yetmezliğinde kompansasyon mekanizmaları ile artmış sempatik aktiviteyi baskılarlar. Kalp
~etmezliğinde ve akut miyokart enfarktüsünde mertaliteyi azaltırlar. Yapılan çalışmalarda metoprolol, hisoprolol ve karvedilolun sağ kalım süresini uzattıkları kanıtlanmıştır. )
,Am ri non 1 iriamrinon 1 lVIiirinon 1 Vesnarinon f osfodiesteraz lll enzimini inhibe ederek kalbin kontraktilitesini artırırlar. Konjestif kalp yetmezliği~de kulanıimalarına rağmen
ömrü kısaltırlar.
levosi~endan 1 Pimobendan rerapötik dozda
miyokartın
kalsiyuma/ duyarliliğini
artıran
yüksek dozda fosfodiesteraz enzimini inhibe
~den ilaçlardır. Konjestif kalp yetmezliğinde pozitif inotropik etki için kullanılırlar.
Dopamin 1 Dobutamin 1 Prenalterol 1 ibopamin
J reseptörleri
uyarıp
hücre içinde cAMP derişimini artırarak pozitif inotropik etki yaparlar. Kardiyojenik
"'Ok, septik şok ve akut kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılırlar.
www.tusem.com.tr
(TUSEMj
Farmakoloji
t-.J Q
Kardiyevasküler Sistem
~ s®r\~~
yumurtalara bağlı sistiserkozis riskini artıracağı için laksatif bir ilaçla birlikte verilmelidir.
Prazikuantel Geniş
~ \-\-~
se_çtd.
spektrumlu bir antihelmintik ilaçtır. Taenia saginata, taenia solium, sistiserkosis, paragonimus we.'" ,
terman i, şistozomiyasis, D.latum ve hymenolepis na na (ilk tercih) gibi sestat ve tremeta d enfeksiyonların da etkilidir. Oküler ve spinal nörosistiserkosis tedavisinde kullanılmamalıdır, bu endikasyanda albendazol tercih edililir.
www.tusem.com.tr
( TUSEMj ].,.,___~___F_arm_a~kol_oji
) Kemoterapöti~Jer
Tablo,6.6: Antihelmintik ilaçlarm Etki Mekanizmalan
Antih~lmintik i:laç
_"
_
Etkl Mekaniztnas•
Mebendazol 1 Albendazol
1 Tiabendazol
Mikrotübül sentezinin inhibe edilmesi
Prazikuantel
Hü:çre içJne kalsiyu-m .girişinin
Niklozamid
:oksidatif fosforilasyonun inhibe edilmesi
iverm:ektin
GABA. reseptörlerinin aktive edilmesi
Pirantel pamoat
Asetilkelin
Piperazin
Asetlikbii n reseptörlerinin bloke -edilmesi
salgılanmasının
artırılmas-ı
stimüle edilmesi
)
Sithionol )
Fasciola hepatica tedavisinde
)
kullanılır.
Metrifonat chistosoma hematobium tedavisinde kullanılır.
))ksamnikin ~ chistosoma
manson i enfestasyonlarının tedavisinde kullanılır.
Tablo 6.7: Helmint Enfeksiyonlarında ilaç Kullanımı )
Helmint
Tercih Edilen ila-ç
)
Kist hidatik
Albendazol
)
Taenia saginata
Prazikuantel 1 Niklozamid
)
Taenia solium
)
Sistiserkosis
1 Albendazol Albendazol 1 Prazikuantel Mebendazol 1 Pirantel pamoat Mebendazol 1 Albendazol
( ı ı
ı ı
Oksiyur
)
t
Trichuris trichura
)
1 ) ı )
ı' }
Prazikuantel
1
1 Askaris
Onchocerca volvulus
ivermektin
D.latum 1 Clonorchis sinensis
Prazikuantel
Şistozomiyazis
Prazikuantel
Fasciola hepatica
Bithinol
) )
)
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Kemoterapötikler
Antiprotozoal ilaçlar
Amip Tedavisinde Kullanilan ilaçlar Metronidazol 1 Ornidazol 1 Tinidazol 1 Seknidazol Nitroimidazol türevi olan bu ilaçlar; hücre içinde redüksiyona zunu
boşaltırlar
boşlukları na
Alkelle
ve DNA replikasyonunu bozan radikaller
yüksek oranda
alındıklarında
dağılırlar.
Seknidazolun
uğrayıp
oluştururlar.
yarılanma
ömrü
inraselüler NADH ve NADPH havu-
Beyin emurilik
diğerlerinden
sıvısı
dahil tüm vücut
daha uzundur.
"disülfiram" benzeri reaksiyona neden olurlar. Mikrozornal enzimleri inhibe ederek
warfarinin yan tesir yapma
olas1hğ1n1
artlnrlar.
Klinik Kullanimlan Aneorobik bakteri enfeksiyonlan Aneorobik bakteri
enfeksiyonlarında
klindamisin ve sefoksitin gibi etkili
ilaçlardır.
Am ip tedavisi Kolon ik ve ekstrakolani k (karaciğer gibi) amibiyasis
şekillerinin
tedavisinde
kullanılırlar.
Trikomanas ve gardnerella vajiniti Bu
hastalıkların
tedavisinde metronidazol ilk tercih
ilaçtır.
Giardiyozis Metronidazol ve tinidazol en
değerli ilaçlardır.
Psödomembranöz enterokolit Antibiyotik
kullanımına
sonucu C. difficile'ye
bağlı
enterolit tedavisinde halen en fazla tercih edilen ila':r
metronidazol, en etkili ilaç oral vankomisindir.
Klorakin S1tma ve romatoid artrit tedavisinde de Karaciğerdeki derişimi
plazma
kullanılan
derişiminden
sinde kullan1hr. Lümendeki (kolon) arnibe başlangıçta
klorakin DNA baz çiftleri
yüzlerce kat fazla
karş1
olduğu
etkinlik göstermez.
için
www.tusem.com.tr
kullanılmamalıdır.
e
karaciğer
Yarılanma
yükleme dozunda verilmesi gerekebilir. Emetin ile birlikte
yan tesir riski artar, bu iki ilaç birlikte
arasına bağlanarak
etki yapar
amibiyazisinin tedavi-
ömrü uzundur, bu yüzden
kullanıldığında
emetinin kardiyak
ı
[TUSEMj
'k emoterapötikler
Farmakoloji
)
'Emetin protein sentezini tersinmez olarak inhibe eden antiamibik bir ~ istlere etkinliği düşük olduğu ciğer )
ilaçtır.
ilaçtır.
için kolon ik amibiyazis tedavisinde tek başına etkinliği yeterli değildir. Kara-
amibiyazisinin tedavisinde kullan1hr.
)
.
.
En ciddi yan tesirleri; miyokart ve sinüs
)
Trofozoidleri öldüren en güçlü
düğümü
.
üzerindeki etkilerine
bağlı
ortaya
çıkan
.
'
PR ve QRS
uzaması
e hipotansiyonla Qirlikte olan kardiyevasküler yan tesirlerdir. .
:Oiloksanid furoat a...
c_..{?
ı
.
KML, polistemia vera ve myelofibrozis tedavisinde oral olarak kullanılır. Kemik iliği depresyonunu en fazi~ ı
'h(..:) iSt. oluşturan antineoplastik ilaçtır. Dispne ve ilerleyici öksürükle birlikte olan pulmoner fibrozise neden olur. 1
~h~lA ~\d.~re..Jo\Ur-.
H 4 \tv"".:t-, t'\~ '9
,
Karmustin 1 Lomustin 1 Semustin
Nitrozoüre grubu alkilleyici ilaçlardır. Li potilik özelliklerinin fazla olmasına bağlı santral sinir sistemine yük ' sek oranda geçerler. Beyin tümörlerinin medikal tedavisinde kullanılırlar. Diğer birçok alkilleyici ilaca göı
'
daha fazla kemik iliği depresyonu yaparlar. Karmustin intravenöz yolla lomustin ve semustin oral kullanıl
ı
Nefrotoksik ~
ilaçlardır.
.
Streptozotosin
.
.
,r
Nitrozoüre grubu oi.\Jp pankreasın beta hücrelerini tahrip eder. lnsülinoma tedavisinde ve deneysel diya;
-
-
bet oluşturmak için: kullanılır. Kemik iliğini deprese etme özelliği diğer nitrozoüre grubu ilaçlara göre daha düşüktür.
Dakarbazin 1 Prakarbazin Prakarbazin nitrozoüre grubu
antineoplasti~
ilaçlar gibi kan beyin bariyerini kolayca geçer.
Monoamiı
oksidaz enzimini inhibe ederek bazı ilaçlarla etkileşmeye girer. Dakarbazin malign melanom tedavisinr' kullanılır.
~o.-
;f\
.L\ /
~~br~e_ e.tı ~ lA.~~ l,,
ıutOfl~-~isplatin 1 Karboplatin /
Alkilleyici grubundan ol rTıarnakla birlikte alkilleyici -ilaçlar gibi etki yaparlar. En önemli yan tesirleri doza
If,
bağlı akut tubüler nekrozdur. Böbrekler üzerindeki yan tesirlerini önlemek için antidot olarak amifost .. a
~; Vı. L\'4~ deff · J
olt oN \'-\ ~to~~
Tablo 6.21: Antineoplastik ilaçların Hücre Siklüsüne Etkileri (
)
Siklüse Spesifik Olanlar
Siklüse Spesifik Olmayanlar
)
Antimetabolitler (metotreksat ve tioguanin gibi)
Alkilleyici ilaçlar (busulfan ve karmustin gibi)
Antineoplastik antibiyotikler (bleomisin gibi)
Alkilleyici ilaçla ra benzeyenler (sisplatin gibi)
Vi nka alkaloidleri (vinkristin ve vinblastin)
Antineoplastik antibiyotikler (daunorobisin gibi)
1 ı
) ı
) ı
)
\
Podofilin alkaloidleri (etopozid)
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Kemoterapötikler
Hidraksiüre Ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek KML, polistemia vera ve orak hücreli anemi tedavisindE kullanılabilir.
imatinib 1 Dasatinib 1 Nilotinib Bcr-abl tirezin kinaz1 inhibe ederek KML ve gastrik stromal tümör tedavisinde
kullanılırlar.
·
t.
( C-\C--\--)
~ eo-ıa...\ h . ~u.!' a..U.r- .
Retinoik Asit (izotretinoin) \ATJA) Akut promyelositik lösemi tedavisinde
kullanılanA
vitamini
analoğudur.
l'.ı'Z.Orn\ \ctG.. ~ t.~ro. 1
A \) \+Arsenik Trioksit
U'2.Gl--h f'-
1
~ArıZ-A "{a. c......ır '{O~~~.
Akut promyelositik lösemi tedavisinde retinoik asidin alternatifi bir ilaçtlr.
Gefitinib 1 Erlotinib Ep idermal büyüme faktörü reseptörünün (EGRF) küçük
parçasına bağlanarak
küçük hücreli
akciğer
kanse-
rinin tedavisinde kullanılırlar.
Setuksimab 1 Panitumumab Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGRF) ekstraselüler parçasına bağlanarak ·m etastatik kolon kan serinin tedavisinde
kullanılırlar.
.Bevacizumab 1 Sorafenib 1 Sunitinib
)
Vasküler endotelial büyüme faktörü reseptörüne (VEGF) bağlanarak metastatik kolon kanserinin tedavisinde
kullanılırlar.
Trastuzumab HER-2'ye bağlanarak metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılır.
Alemtuzuma b CD52 molekülüne bağlanarak KLL tedavisinde kullanılır.
Rituksimab CD20 molekülüne bağlanarak B hücreli lenfoma t~davisinde kullanılır.
t.)t0~ r ~ t-t~erc..e..rt\ (\.-Ç-\A~\N\CI-~ A~ ~uNV>-\:,
5~0.:'1-vVV\.c.l..'S
www.tusem.com.tr
1
e
)
)
~r1K_em_o_t_e_ra_p_öti_·k_le_r_ _ _ _ _ _ _(1 [TU S E Mj
[J •. .,__________F_a_rm_a_k_o_ıo_ji
\
'
immünsupresif ilaçlar
'ı )
)
'Siklosporin ;stoplazmik kalsinörin fosfataz enzimini inhibe ederek T lenfasitlerden IL-2 sentezini azaltır. Antijenlerle ftki leşmeye
girmez. Gelişmiş rejeksiyonu önlemez, profilaktik amaçlı kullanılır.
)
Plazmada LDL ve HDL kolesterol e bağlanarak taşınır ve hücre içine reseptör ciğerde )
aracı lı
endositozla
alınır.
Kara-
mikrozornal enzimler tarafından metabolize edilir.
'N efrotoksisite (en ciddi yan tesir), diş eti büyümesi, hipertansiyon, hiperglisemi, hiperkalemi, hirşütizm
've
kanser gelişme riskinde artma {lenfoma ve deri kanseri) gibi yan tesirler görülebilir. En büyük -avantajı
kemik iliği depresyonunu çok az yapmasıdır. )
J iklosporinin Kullanılışı )
Organ
• •
~
transplantasyonlarında
rejeksiyonu önlemek için
Romatoid artrit Psöriyasis Behçet
hastalığı
~
Atapik dermatit
\
Uve it
)
Göz
'
Astım
kuruluğu
)
Jakrolimus {FK-506} Kimyasal ı
yapısı
fositlerden IL-2
hariç olmak üzere siklosporine benzer. Kalsinörin fosfataz enzimini inhibe ederek T lensalgılanmasını azaltır.
Organ nakillerinde reddi önlemek için ve otoimmün
hastalıklarda
~ullanılır. Nefrotoksisite, hiperglisemi, hipertansiyon ve hiperkalemi gibi yan tesiriere neden olabilir. ~ irolimus / Everolimus
(alsinöri n in hibitörlerinden farklı olarak rapamisin moleküllerini (mTOR) bloke ederek proliferasyon sinyal )istemini inhibe ederler. Organ transplantasyonlarında ve dermatolojik hastalıklarda kullanılırlar. )
o/likofenolat mofetil Sitazi n (inozin) monofosfat dehidrogenazı inhibe eden pürin sentez inhibitörüdür. )
www.tusem.com.i:r )
TU SEM
Farmakoloji
Kemoterapötikler
Leflunomid Dihidrooratat
dehidrogenazı
inhibe eden pirimidin sentez inhibitörüdür.
Talidomid Sedasyon tılmıştır.
amaçlı
kullanıldığında
teratojen özelliklerinden
dolayı
1960 yılında topla-
Son yıllarda malign melanom, eritema nodosum leprosum, renal hücreli kanser, prostat kanseri
ve AML gibi vardır.
bir ilaç iken gebelikte
hastalıklarda kullanılmaya başlanmıştır.
TNF-a üretimini
Anjiogenezi inhibe eder ve immünmodülatör özelliği
azaltır.
Basiliksimab 1 Daklizumab IL-2 (CD25) molekülüne bağlanırlar. Bir antikorun sonu "zumab" ile bitiyorsa (daklizumab, trastuzumab, omalizumab gibi ) insan kaynaklı, "simab" ile bitiyorsa (basiliksimab, infliksimab gibi) şimerik biyoloji!< antikordur.
infliksimab 1 Adalimumab 1 Etanersept TNFa molekülüne
bağlanan antikorlardır.
Alzheimer tedavisinde
kullanılırlar.
Romatoid artrit, psöriyazis, inflamatuvar barsak
Makrofaj
fonksiyonlarını bozdukları
hastalıkları
ve
için tüberküloz reaktivasyonuna
neden olurlar.
Mu romona b T lenfasitlerde bulunan CD3 molekülünün monoklonal antikorudur. Organ nakillerinde ve romatoid artrit tedavisinde
kullanılır.
Alefasept 1 Efalizumab Alefasept CD2 molekülüne, efalizumab CD11a molekülüne
bağlanır.
Psöriyasis tedavisinde
kullanılırlar.
Natalizumab Anti-integrin antikorudur. Multipl skleroz ve inflamatuvar barsak
_w_w_w_.t_u_se_m_._co_m_._tr-------------------~
~
hastalıklarının
tedavisinde
kullanılır.
)
[TUSEMj ~~-,_-~___F_arm.........a_kol_oji
Kemoterapötikler
Antibiyotiklere
Giriş
)Vücutta bulunan mikroorganizmaları konağa zarar vermeden yok etmek amacıyla kullanılan ilaçlardır. Bu )amaçla ilk bulunan ve kullanılan antibiyotik grubu sülfonamidler olmuş onu penisilinler ve diğerleri izle)miştir.
Penisilinler mikroorganizmalar üzerinde en selektif etki gösteren antibiyotikledir.
)
)Antimikrobiyal ilaçlar mikroorganizmaları doğrudan öldüren 11 bakterisid11 ve üremeterini ve çoğalmalarını durdurarak doğrudan öldürmeyenler 11 bakteriyostatik"' olmak üzere iki ana grupta incelenebilir. Bakterisid )ve bakteriyostatik ilaçlar birlikte )
kullanılmamalıdır.
Tablo 6.22: Bakterisid ve Bakteriyostatik Etkili Antibiyotikler
Bakterisid Etkililer
Bakteriyostatik Etkililer
Penisilinler
Makrolidier
Sefalosporinler 1 imipenem
1 Aztreonam
Aminoglikozidler Vankomisin
1 Teikoplanin
Florokinolonlar
Li nkazamidier Klorarnfen i kol Tetrasiklin Sülfonamidler
Rifarnpin
)
-lntimikrobiyal )
ilaçların Etki Mekanizmaları
~akteri hücre duvar sentezinin inhibe edilmesi ~akteri hücre duvarının ana maddesi olan mürein sentezini ve peptidoglikan yan zincirleri bağlayan trans.peptidaz enzimini inhibe ederler. } toplazma membran
geçirgenliğinin artınimasi
_y eterjan özelliğine sahip ilaçlardır. Stoplazma membran geçirgenliğini artırarak bakteri için yaşamsal mad?elerin dışarı sızmasına neden olurlar. )
Bakteri ribozomlannda protein sentezinin inhibe edilmesi lnisiasyon
basamağını
inhibe edenler 30S'e elongasyon (uzama)
basamağını
inhibe edenler SOS'e
bağla
.\ arak bakteri ribozomlarında protein sentezini bozarlar. Aminoglikozidler hariç diğerleri bakteriyastank .:. tkinlik gösterir. Siklohekzimid ökaryot hücrelerde bulunan 605 ribozomal alt birimine
bağlan ır.
)
www.tusem.com.tr
TTUSEMj
Farmakoloji
Kemoterapötikler
DNA ve RNA sentezinin bozulması Bu ilaçların birçoğu insan hücresine de etkili olup antineoplastik ilaç olarak da kullanılırlar. Rifarnpin DNA bağı m h· RNA
polimeraz enzimini, florokinolonlar DNA giraz (topoizomeraz ll) enzimini inhibe eder.
1 ,
intermediyer metabolizması bozarak etki (antimetabolit etki) Bakteri metabolizması için gereklifolik asit gibi bazı maddelerin sentezini bozarak etki gösterirler.
Tablo 6.23: Antimikrobiyal ilaç~arm Etki Mekanizması ~
-
-
Etki Mekanizmasi
ilaçlar
Bakteri hücre duvar sentezinin inhibe edilmesi
Penisilin Sefalosporin imipenem
1 Meropenem
Aztreonam Vankomisin
1 Teikoplanin
Basitrasin Sikloserin Stoplazma membran geçirgenliğinin artırılması
Polimiksin B Nistatin
J
Amfoterisin B Ribozomlarda protein sentezinin inhibe edilmesi
Makrol id Linkoza m id Tetrasiklin Kloramfenikol Aminoglikozid
DNA ve RNA sentezinin bozulması
Florokinolonlar Rifarnpin Metronidazol Mitomisin Daunorobisin
intermediyer metabolizmanın bozulması
Sülfonamid Sulfonlar PAS
Rezistans
Gelişimi
Duyarlı mikroorganizmaların
lişimi doğal olabileceği olduğu
zaman içerisinde antimikrobiyal ilaçtan etkilenmemesi demektir. Direnç ge-
gibi sonradan da kazanılabilir. Sonradan kazanılan direnç streptomisin örneğinde
gibi tek aşamalı mutasyonla veya penisilin örneğinde olduğu gibi çok aşamalı mutasyonla olabilir.
www.tusem.com.tr
[TUSEMjiJ ________
)
Kemoterapötikler
lDirenç
Oluşum Mekanizmaları
\Antibiyotiği rıetilaz
Fa_rm_a_kol_oji
parçalayan enzim
veya kloramfenikole
salgılanması:
karşı
Beta laktam ilaçlara
asetiltransferaz
salgılanması
karşı
beta-laktamaz, eritromisine
karşı
örnek verilebilir.
)
)ilaca karşı membran geçirgenliğinin azalması: Penisilin ve kloramfenikole direnç gelişiminde önemlidir. ). Ilacın
hücre içinde değişime
)fosforilasyona
uğraması:
Aminoglikozidlerin
bazı noktalarından
adenilasyon, asetilasyon ve
uğraması örnek gösterilebilir.
)
Ilaçların etkiledikleri enzimierin değişikliğe uğratılması: Sulfonamidlerin ve trimetoprimin etkilediği en~ imlerin
yerini izoenzimlerin
alması
örnek verilebilir.
j lacın ortamdan alınmasının azalması: Aminoglikozidlerin veya tetrasiklinlerin aktiftransportla hücre içine f lmmasının bozulması
örnek gösterilebilir.
~ntimikrobiyal ilaçların Profilaktik Kullanımı h ntimikrobiyal ilaçlar tedavi
dışında profilaktik amaçlı da kullanılabilir. Cerrahi profilaksilerde birinci kuşak
1efalosporin olan sefazolin kullanımı, tüberküloz profilaksisinde izoniazid kullanımı, akut romatizmal ateş p rofilaksisinde benzatin penisilin G kullanımı ve kolera profilaksisinde tetrasiklin kullanımı örnek verilebiir. )
~ntibiyotiklerin p iğer
Gebelerde
Kullanımı
birçok ilaç gibi antibiyotiklerin de gebelerde
kullanımı
oldukça
sınırlıdır.
Hamilelerde en güvenli anti-
biyotikler; beta laktamlar, makrolidier ve linkozamidlerdir. Tetrasiklin, kinolon, aminoglikozid ve sülfonafni dlerin gebelerde .ı
kullanılmaları önceki ilaçlara göre daha risklidir.
Tablo 6.24: Antibiyotikleri n Atılma
)
ı )
ı
( )
Yolları
Böbrekler Yoluyla Atılanlar
Karaciğerde
Penisilinler 1 Sefalosporinler
Eritromisi n
Vankomisin
Kloramfenikol
Aminoglikozidler
Rifarnpin
Kinolonlar
Metronidazol
Polimiksin B
Doksisiklin
Metabolize Edilenler
~----------------------------~ ~ ~-------------------w_w_w__.t_us_e_m_.c_o_m__ .tr
IJ_______
[TU S E Mj
Farmakoloji
Ke_m_o_te_ra_po_··n_"kl_er
Bakteri Hücre Duvan Sentezini inhibe Eden Antibiyotikler Penisilinler Sefalosporinler, imipenem, meropenem ve aztreonam gibi beta laktam
halkası
içeren en selektif ve en az
süperenfeksiyon yapan antibiyotiklerdir. Süperenfeksiyona en fazla tetrasiklinler ve kloramfenikol neden olur.
Yapılarındaki
penisiloik asit hapten rolü oynar ve alerjik reaksiyondan sorumludur.
Açil- D alanil D- alanin
analoğu
olan penisilinler
diğer
beta laktam ilaçlar gibi bakteri hücre
duvarı
sen-
tezi için önemli olan transpeptidaz enzimini tersinmez olarak inhibe ederek ve bakteri hücre çeperindeki mürein
tabakasını
Direnç
otelize
uğratarak
etkinlik gösterirler.
Gelişimi
Bakterilerin
salgıladığı
penisiloik asite
beta laktamaz enzimi
dönüşürler
tarafından
beta laktam
halkasının parçalanması
ve etkinlikleri ortadan kalkar. Bu nedenle, beta
laktamazı
sonucu;
inhibe eden sulbak-
tam, klavulonik asit ve tozabaktam gibi ilaçlarla birlikte verilirler. Beta-laktamaz inhibitörleri
zayıf
anti-
bakteriyel özelliğe sahiptir. Ampisilin + sulbaktam, amoksisilin + klavulonik asit, tikarsilin + klavulonik asit ' ve piperasilin + tazebaktam gibi kombinasyonlarda indükleyerek bakterideki beta-laktamaz
kullanılırlar. Bazı
antibiyotikler beta laktamaz enzimi n;
miktarını artırırlar.
Tablo 6.25: Beta-laktamazı indükleme Güçleri Düşük
Olanlar
Yüksek Olanlar
Piperasilin
Seftazidim
Sefsulodin
Sefoksitin imipenem Klavulonik asit Moksalaktam
Hücre çeper geçirgenliğinin Transpeptidaz ve
diğer
pnömokoklara direnç
azalması
penisilin
sonucu; psödomanas gibi gram(-) bakterilere direnç gelişir.
bağlayan
proteinlerin ilaca afinitesinin
azalması
sonucu; gonokoklara
v~
gelişebilir.
1
_w_w_w_.t_u_se_m_._co_m_._tr----------------~~ ~ ~-------------------------------
ı
)Kemoterapoti •• ·kı er
(TUSEMj
Farmakoloji
)Penisilinlerin Farmakokinetik Özellikleri )Birçoğunun
gastrointestinal sistemden aborbsiyonları oldukça azdır ve genellikle parenteral kullanılır. Mide
)barsak kanalından em ilimi yeterli olanlar oral olarak verilebilir. Asit yapılı oldukları için intratekal kullanıl fl azlar. En k1sa etkili metisilin, en uzun etkHi benzatin penisilin G'dir. )
'
izoksazolil penisilinler hariç, plazma proteinlerine düşük oranda bağlanırlar. Beyin, prostat, göz ve eklem1er hariç vücut
sıvılarına dağılırlar.
Menenjit
durumlarında
geçirgenlik
arttığı
için beyin omurilik
sıvısına
keçerler. Büyük oranda böbrekler yoluyla atılırlar. Yaşlılarda penisilin kullanılırken mutlaka böbrek fonksi-
yanlarına bakılmalıdır. Probenesid veya sülfinpirazonla birlikte verildiğinde böbrek tübülüslerinden salgı J anmaları azalır.
olü
Nafsilin en fazla olmak üzere oksasisili n, penisilin V ve piperasilinin itrahında safran1n da
vardır.
Tablo 6.26: Penisilinlerin
Kullanım şekli
Yalnizca Oral Kullanilanlar
Yaln1zca Parenterai _Kullan1lanlar
Fe n o ksip e n i si ı i n ı er
Penisilin G
Kıoksasisilin
Benzatin penisilin G
Amoksisiıin
Piperasilin Mezıosilin
1 Nafsilin Tikarsilin 1 Karbenisiliri Metisilin
:\-
) )
)lenisilin Türleri )
f enisilin G ve türevleri ~ Prokain penisilin G
1 Benzatin penisilin G 1 Kristalize penisilin G)
Streptokok, neisseria, aktinomiçes, difteri, sfiliz, şarbon ve tetanoz gibi enfeksiyonların veya enfeksiyon
~tkenıerinin tedavisinde parenteral kullanılan d~r spektrumlu penisilinlerdir. Benzatin penisiıin G'nin intra~~usküler verilişinden sonra absorbsiyon u yaklaşık 1 ay sürer ve akut romatizmal ateş geçirenlerde nüksleri .1nlemek için tercih edilir.
)
)\side dayan1kh penisilinler 'fenisilin V 1 Propisilin 1 Azidosilin) j'lide barsak kanalından yeterince absarbe edilirler. Aç karn1na allnd1klannda mide-barsak kanallndan abc;orpsiyon oranlan azahr. )
-
) .
www.tusem.com.tr
[TUSEMj
Farmakoloji
Kemoterapötikler
Aminopenisilinler (Ampisilin 1 Amoksisilin 1 Bakampisilin) Geniş
spektruma sahip penisilinlerdir. Amoksisilin ampisiline göre mide barsak kanalından daha fazla ab- ı
sorbe edilir. Sa kampisilin ön ilaç olup ampisiline metabolize olur. Barsaklardan aktif transporta emildikleri için
dozları artırılsa
bile absorbsiyon
aynı
oranda artmaz ve
kalın barsağa
geçen ilaca
bağlı
diyareye neden
olurlar. Ampisilin; enfeksiyöz mononükleuzlu, hiperürisemisi olan veya allopurinol kullanan hastalarda yayg1n döküntü yapar.
Penisilinaza dirençli penisilinler Beta laktamaz
salgılayan
enfeksiyonlannda
diğer
bakteri
enfeksiyonlarının
tedavisinde
kullanılırlar.
Metisiline dirençli stafilokok
beta laktam antibiyotikler de etkisizdir. Bu durumda; vankomisin, teikoplanin)
rifampin, linezolid gibi beta laktam olmayan ilaçlar tercih edilmelidir.
Antipsödomanal penisilinler Hidrofilik özellikte olup parenteral
kullanılırlar.
Karbenisilinin esteri olan karindasilin ve karfesilin oral ola-
rak verilebilir. Piperasilin ve azlosilin psödomanasa geçimsizlik gösterdikleri için yüzden stafilokok
aynı
karşı
solüsyon içerisinde
enfeksiyonlarının
en etkili
olanlardır.
kullanılmazlar.
Aminoglikozidlerle kimyasal
Beta laktamaza
duyarlıdırlar
ve bu
tedavisinde verilmezler.
Tablo 6.27: Antistafilokokal ve Antipsödomanal Penisilinler Antistafilq:~okal
Penisilinlerin Klinik
Penisilinler
Antipsödomanal Pe-n lsilinl·e r
Metisilin
Piperasilin
NafsiHn
KarbenisHin
Oksasil in
Tikarsilin
Kloksasilin
Mezlosilin
Dikloksasilin
Aziesilin
Kullan1hş1
Streptokok enfeksiyonlan Streptokoklara romatizmal
bağlı
ateş
pnömöni ve tonsillofarenjitte kamplikasyon yoksa ilk tercih antibiyotiklerdir.
profilaksisinde de öncelikle
Kızıl V(
kullanılırlar.
Aneorob enfeksiyonlar Birçok aneorob bakteri penisilinlere
duyarlıdır,
fakat bacteriodes fragilisin neden
olduğu hastalıklarda
n isilin yerine klindamisin, sefoksitin veya metronidazol kullanmak daha uygundur.
www.tusem.com.tr
e.
pe-
ı 1
)
r s
-----------~ TU E MJ ~ -------------'--F_a_rm_a_k_o_ıo_ji
)].--Ke_m_o_te_r_ap_o_·ti_"k_le_r
Stafilokok
enfeksiyonları
)VIetisilin, nafsilin veya aksasilin gibi beta laktamaza dirençli penisilinler
kullanılabilir;
Metisiline direnç varsa;
yankomisin, teikoplanin, daptomisin, rifampin, linezolid veya streptograminler gibi beta laktam olmayan anr biyotikler verilmelidir. )
Menengokokal menenjit tedavisi
~enisilinler menenjit durumlarında beyin emurilik sıvısına geçerler. Bu endikasyanda penisilin G uygun bir ,) açtır ama profilaktik amaçlı verilmez. )
) ifte ri )aşıyıcıların
tedavisinde penisilin G
kullanılır.
Difteride
asıl
tedavi antitoksindir, penisilin veya eritremisin
Jntitoksine yardımcı ilaç olarak verilebilir.
) k.
.
tinomıçes
A
) enisilin G en fazla tercih edilen )
ilaçtır.
)il iz )enisilinler ilk tercih antibiyotiklerdir.
) Sarbon } arbon basilinin
bazı suşları penisilinlere dirençli olmakla beraber tedavide yüksek dozda kullanılabilirler.
,.
![Tusem Farmakoloji Konu Kitabı [PDF]](https://pdfs.asia/img/200x200/tusem-farmakoloji-konu-kitab.jpg)
![Tusem Farmakoloji Konu Kitabı [5 ed.]](https://pdfs.asia/img/200x200/tusem-farmakoloji-konu-kitab-5nbsped.jpg)
