Von Willebrand Disease: Prokoagulan [PDF]

Citation preview

Von Willebrand Disease A. DEFINISI Von Willebrand Disease (vWD) merupakan suatu kelainan hemoragik yang umum, diturunkan secara genetika dan klinis yang disebabkan oleh defisiensi atau disfungsi protein, yaitu faktor von Willebrand (von Willebrand Factor/ vWF). Interaksi vWF yang rusak antara trombosit dan dinding pembuluh darah mengakibatkan rusaknya hemostasis primer (Pollak, 2018). Penyakit von Willebrand diturunkan sebagai kelainan autosomal yang dominan. Orang dengan penyakit von Willebrand, mempunyai cacat gabungan pada fungsi trombosit dan pembekuan, tetapi pada sebagian besar kasus hanya cacat trombosit yang menimbulkan gejala klinis (Kumar dkk, 2015).



B. ETIOPATOGENESIS Penelitian sejauh ini menyatakan penyakit von Willebrand tidak memiliki daerah-daerah ataupun kelompok etnis tertentu yang cukup banyak kasus ini terjadi, dan peluangnya terjadi kepada kedua jenis kelamin sebenarnya merata, namun sejauh ini didapatkan data dari angka kasus ini terjadi adalah perbandingan 2:1 untuk perempuan dan laki laki. Penyakit von Willebrand 1 adalah varian penyakit yang paling banyak terjadi(80%). Protein vWF dikode oleh gen pada lengan pendek kromosom 12. Gen vWF diekspresikan secara eksklusif dan disintesis pada sel endotel pembuluh darah dan megakariosit (bakal sel trombosit). vWF memiliki Domain D1, D2, D’ dan D3 terlibat proses pembentukan multimer. Perjalanan penyakit ini sampai sekarang masih cukup sulit untuk dijelaskan, hal ini karena kompleksnya protein dan gen gen pembentuk Faktor von Willebrand(FVW) sehingga karakteristik yang timbul pada satu garis keluarga carrier vWD dan keluarga lainnya bisa saja berbeda, dari sekian banyak tipe vWD yang ada dan masing masing patogenesis mutasi protein yang berbeda, dapat ditelusuri adanya pola kelainan yang sama, yakni adanya keterlibatan kelainan antara prokoagulan (VIII : C), aktivitas antigenik (vWF : Ag), dan aktivitas faktor von Willebrand (vWF : activity yang disebut VIII : vWF)



1. Penyakit von willebrand tipe 1 sampai sekarang masih belum diketahui molekul apa yang bertanggung jawab menyebabkan terjadinya mutasi, namun tipe 1 lebih jarang terjadi pada orang dengan golongan darah O, walau masih belum ditemukan apa hubungannya, suatu protein bernama 6 novel loci berpengaruh pada level plasma dari vWF dan FVIII sehingga menjadi awal mulai dari kejadian tipe 1. Tingginya kadar vWF dan FVIII di dalam plasma mengindikasikan banyaknya vWF dan FVIII tidak dapat berikatan. Disini kekurangan vWF terjadi secara parsial. 2. Penyakit von Willebrand tipe 2 menunjukkan karakteristik seperti rendahnya antigen vWF dan kofaktor ristoketin, walau begitu sebenarnya tipe 2 ini masih bisa dipecah lagi menjadi tipe A, B, M dan N. pada tipe 2 merupakan penyakit herediter autosomal dominan. Penentuan subtype ini didasari pada gen yang mengalami mutasi, pada subtype A, terjadi kelainan pada domain vWF A2 yang bertanggungjawab atas pembentukan sel menjadi multimer, karena terjadi gangguan ini maka sel tidak berbentuk multimer dan tak dapat diikat oleh FVIII ataupun trombosit. Pada subtype 2B terjadi peningkatan ikatan antar Multimer vWF dan Trombosit GP Ib yang disebabkan oleh hilangnya trombosit dan vWF di sirkulas dan peningkatan justru ini justru membuat penurunan fungsi vWF, sehingga terlihat pada klinis pasien menjadi trombositopenia, selain itu juga ditemukan tanda seperti berkurangnya pengikatan kolagen. Pada subtype M justru terjadi sebaliknya dari suptipe 2B dimana justru tak ada pengikatan antar Trombosit GP ib dan vWF dan mengakibatkan terganggunya proses adesi Trombosit ketika terjadi perlukaan dan subtype ini sulit dibedakan dengan tipe 1 karena karena distribusi multimer sama sama normal, mutasi pada subtype M terjadi pada gen A1 vWF. Pada subtype 2n mutasi juga terjadi di domain D terutama D3. Sehingga mempengaruhi pembentukan multimer dan pengikatan FVIII. 3. vWD tipe 3 diwariskan secara otosomal resesif, dengan penyebab delesi gen yang luas atau parsial dan merupakan tipe yang paling jarang terjadi, pasien dengan tipe 3 biasanya memiliki perdarahan dari kulit, bahkan mukosa, dan bisa juga dari persendian (karenan kekurangan Faktor VII), delesi gen yang meluas ini mengakibatkan hampir berkurangnya seluruh vWF secara komplit. Tipe VWF



Kejadian Khas 1



tipe 1



defisiensi vWF Parsial



tipe 2A



penurunan fungsi akibat tak ada multimer besar vWF



Tipe 2B



penurunan fungsi akibat peningkatan afinitas pada trombosit GP ib



Tipe 2M



penurunan fungsi namun tak berkaitan dengan multimer



Tipe 2N



penurunan afinitas pada FVIII



Tipe 3



defisiensi vWF lengkap



C. GEJALA KLINIS Beberapa gejala yang ditimbulkan antara lain 



Pendarahan gusi (teutama pada saat pencabutan gigi)







Hematuri







Epistaksis







Pendarahan saluran kemih (ditandai dengan ditemukannnya darah dalam urin)







Darah dalam feses







Mudah memar







Menoragi (lebih sering terlihat gejalanya pada 70% wanita)







Pada saat menstruasi, bisa sampai mengganti pembalut lebih dari sekali dalam kurun waktu satu jam



D. PEMERIKSAAN PENUNJANG Hasil pemeriksaan laboratorium pada penyakit von Willbrand merupakan kombinasi dari pemanjangan Bleeding Time, penurunan kadar faktor von Willbrand, penurunan aktivitas faktor VIII. Pemanjangan Bleeding Time atau waktu pendarahan membantu dalam diagnosis tetapi memiliki beberapa kelemahan seperti sensivitas relatif rendah untuk penyakit von Willbrand, pemeriksaan tergantung pemeriksa, kurang nyaman bagi pasien, dan sensivitas 65,5 %. Metode Ivy lebih sensitif daripada metode Duke. Waktu pendarahan memanjang bila diatas 8.5 menit. Pemanjangan waktu pendarahan terjadi karena defisiensi faktor von Willebrand yang bertugas membantu trombosit melekat pada pembuluh darah dan antara sesamanya, yang diperlukan untuk pembekuan darah yang normal.



2



Pengukuran antigen (faktor von Willbrand yang menjadi antigen dalam tubuh) biasanya diukur dengan uji enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), tetapi sekarang bayak orang yang sudah beralih pada uji lateks immunoassay (LIA) karena lebih cepat dan mudah. Nilai normal biasanya antara 50 dan 200 IU / dL dan dianggap rendah bila kurang dari 50 IU / dL, tetapi pada pedoman nasional dan internasional menyarankan bahwa hanya level kurang dari 30 IU / dL yang harus dianggap sebagai diagnostik penyakit von Willbrand. Faktor von Willbrand berkurang menunjukkan adanya penyakit von Willebrand. Pemeriksaan faktor VIII untuk diagnosis subtipe dari penyakit von Willbrand. Kadar FVIII: C plasma sangat rendah (1–5%) pada penderita vWD tipe 3. Pada penderita vWD tipe 1 atau tipe 2, Faktor VIII dapat menurun hingga normal. Kadar FVIII:C dapat diperiksa dengan metode FVIII:C satu tahap (one-stage FVIII activity assay). Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengukur kadar faktor VIII. Faktor VII berfungsi dalam profaktor glikoprotein yang sangat penting dalam koagulasi darah. Rentang normal FVIII:C adalah 0,5–2,0 IU/ml. 3



E. TERAPI Terapi Penyakit ini umumnya terbagi atas: 1. Terapi Desmopresin Terapi



dengan



desmopresin



atau



dDAVP



(1-desamino-8-D-argine



vasopressin) adalah yang paling sering digunakan. Terapi ini terutama digunakan pada penderita tipe 1. DAVP adalah suatu agen sintetik yang dapat dengan cepat meningkatkan kadar vWF dan F VIII dalam darah. Kerjanya melalui pelepasan vWF dari tempat penyimpanannya. Pada tipe 2 A, F VIII akan meningkat segera setelah pemberian DVAP akan tetapi masa perdarahan belum tentu menjadi normal. 2. Terapi Transfusi Komponen Terapi pengganti VWF dapat menggunakan Humate-P atau Alphanate Solvent Detergent/ Heat Treated (SD/HT). Kedua pengganti tersebut merupakan protein dari unsur biologis atau rekayasa genetika. Protein tersebut dapat menggantikan fungsi vWF pada tubuh. Terapi ini merupakan pengobatan pilihan terutama bagi penderita yang tidak berespons terhadap pemberian desmopresin. Pada penderita tipe 3 dengan multipel



4



transfusi, dapat terjadi pembentukan alo antibodi, sehingga menyebabkan transfusi berikutnya menjadi tidak efektif. Protein pengganti ini tidaklah identik dengan vWF, jadi penderita tidak boleh menggunakannya secara bergantian. Humate-P akan diberikan pada penderita tipe 2, penderita yang tidak dapat mentoleransi DDAVP dan kasus yang parah. Efek samping bisa terjadi berupa sesak dada, ruam, dan bengkak. 3. Terapi obat Obat asam traneksamat dan aminokaproat dapat membantu menstabilkan penggumpalan trombosit. Obat ini akan diberikan pada orang yang akan menjalani operasi besar. Obat ini juga dapat digunakan pada penderita penyakit von Willebrand tipe satu. Efek samping yang bisa terjadi berupa mual, muntah, dan komplikasi gumpalan. Penderita penyakit von Willebrand tipe berapa pun sebaiknya menghindari obat-obatan yang dapat meningkatkan risiko perdarahan dan komplikasinya. Contohnya aspirin dan NSAID seperti ibuprofen dan naproxen.



DAFTAR PUSTAKA 1. Castaman, G. Linari, S. (2017). Diagnosis and Treatment of von Willebrand Disease and Rare Bleeding Disorders. Journal of Clinical Medicine 2. Chriastopher, J & Joorge D. 2018. Pediatric Clinic of North America: Benign Hematologic Disorder in Children. Elsevier, vol 65, no 3, hh 527-54 3. Kumar,Vinay dkk. 2015. Buku Ajar Patologi Robbins. Singapore: Elsevier 4. S.



Polak,



Eleanor.



2018.



von



Willebrand



Disease.



Diakses



dari



https://emedicine.medscape.com/article/206996-overview



5



5. Sindunata, R & Probohoesodo M. 2006. FAKTOR PATOGENESIS DAN DIAGNOSIS PENYAKIT von Willebrand. Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical Laboratory, Vol. 13, No. 1, hh 23-30 6. Siti S, Idrus A, dkk 2014. Buku Ajar Penyakit Dalam. Ed 6, Jakarta : Fakultas Kedokteran Indonesia



6