Zinker® Syrup v2 [PDF]

Citation preview

No. Dokumen:



Laboratorium Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin



DOKUMEN RANCANGAN PENGEMBANGAN PRODUK ZINKER® SIRUP



19DRP.LA.D3-71311 Tanggal Pengesahan:



Disusun Oleh ForDev Scientist #1



ForDev Scientist #2



LM. Alif Fauzan Tamar N011 17 1311



Andharini Rusmana Putri N011 17 1326



ProsDev Scientist



PackDev Scientist



AnDev Scientist



Nurul Fitri Syahrir N11 16 1537



Selin Ariani Pabisa N011 17 1546



Nurul Khaeria Isman N11 16 1513



Diseujui Oleh Asisten



Dosen



Khaldun Hidayat, S.Si., Apt.



Achmad Himawan, S.Si., M.Si., Apt.



PT. Tekno 3D Makassar-Indonesia



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 1 Identitas Produk No.



Item



Uraian



1



Nama Produsen



PT. Tekno 3D



2



Nama Produk



Zinker® Syrup



3



Kandungan Bahan Aktif



Zink Sulfat



4



Kekuatan Sediaan



20 mg/5 ml



5



Nomor Registrasi



GTL1910110137A1



6



Indikasi Sediaan



Zink diindikasikan untuk mengobati defisiensi zink yang menyebabkan malabsopsi pencernaan dan diare



7



Golongan Obat



Obat bebas terbatas



Bagian 2 Quality Target Product Profile (QTPP) No.



Elemen QTPP



Target



1



Bentuk Sediaan



Larutan oral



2



Desain sediaan



Sirup



3



Rute Pemberian



Oral



4



Kekuatan Sediaan



20 mg/5 ml



5



Farmakokinetika



Bioavailabilitas = 20-30%



6



Stabilitas



90 hari



7



Wadah Primer



Botol kaca



Justifikasi Ekuivalensi farmasetik sesuai dengan sediaan yang beredar : bentuk sediaan sesuai Ekuivalensi farmasetik sesuai dengan sediaan yang beredar : desain sediaan sesuai Ekuivalensi farmasetik sesuai dengan sediaan yang beredar : rute pemberian sesuai Ekuivalensi farmasetik sesuai dengan sediaan yang beredar : kekuatan sediaan sesuai Persyaratan terapeutik : diperlukan untuk memastikan ketersediaan hayati obat dalam tubuh Ekuivalen sesuai dengan stabilitas sediaan yang beredar Dibutuhkan untuk memastikan mutu sediaan selama peyimpanan



Halaman 2 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 3 Quality Attribute (Drug Product) No.



1



Quality Attribute



Atribut Fisik



Target



Pemerian



cair



Sirup Merupakan sediaan cair



Bau



Jeruk



Orange oil memberi aroma jeruk



Warna



Orange



Sunset yellow memberi warna kuning



Rasa



Manis



Mengandung gula



Volume



100 mL



Sesuai dengan sediaan yang diinginkan



Larutan menunjukkan reaksi zink dan sulfat Zink sulfat mengandung tidak kurang dari 89,0% dan tidak lebih dari 90,4% ZnSO4 Memenuhi syarat untuk larutan oral dalam wadah dosis ganda - Pb: ≤ 10 mg/kg atau mg/L atau ppm - Cd: ≤ 3 mg/kg atau mg/L atau ppm - As: ≤ 5 mg/kg atau mg/L atau ppm - Hg: ≤ 0,5 mg/kg atau mg/L atau ppm



2



Identifikasi



3



Assay



4



Keseragaman Kandungan



5



Impurities



6



pH



2,5 – 4,5



7



Viskositas



100-1000 cps pada suhu 250C



8



Densitas



1.957 g/mL



9



Volume Terpindahkan



Memenuhi syarat untuk larutan oral dalam wadah dosis ganda



10



Packaging Integrity



11



Torsi (Kemasan)



12



ALT-AKK



Justifikasi



Wadah gelas tidak tembus cahaya Wadah satuan ganda dan satuan tunggal untuk cairan digunakan untuk wadah satuan tunggal dan ganda



Kesesuaian metode perhitungan dalam sediaan



Sesuai uji identifikasi umum Sesuai dengan persyaratan pada monografi (FI IV) Simpangan Baku Relatif (SBR) kadar dari zat aktif tidak lebih dari 2%. (FI V : 1526)



Sesuai batas logam berat BPOM



Sesuai dengan persyaratan pada monografi (USP 32) Viskositas 100-1000 cps pada suhu 250C untuk sediaan sirup (Pharmaceutical dosage form disperse system vol 3 : 504) Sesuai dengan pustaka Chemical Book Volume rata-rata cairan yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 100%, dan tidak ada satu wadahpun volumenya kurang dari 95% dari volume yang tertera pada etiket. (FI V : 1615) Sesuai dengan yang tertera pada monografi (FI IV) Sesuai dengan sediaan yang beredar - Staphylococcus aureus : ≤100 koloni, 30350C, ≤3 hari - Pseudomonas aeruginosa : ≤100 koloni, 30-350C, ≤3 hari - Bacillus subtilis : ≤100 koloni, 30-350C, ≤3 hari - Candida albicans : ≤100 koloni, 30-350C, ≤5 hari



Halaman 3 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Aspergillus brasiliensis : ≤100 koloni, 30350C, ≤5 hari(FI V : 1343) 13



14



Coliform



Bakteri Patogen



Escherichia coli : tidak ada pertumbuhan koloni



Tidak ada pertumbuhan mikroorganisme tertentu



Sesuai dengan persyaratan oleh BPOM - Escherichia coli : tidak ada pertumbuhan koloni - Salmonella : tidak ada pertumbuhan koloni berwarna merah, dengan atau tanpa titik hitam di bagian tengah - Pseudomonas aeruginosa : tidak ada pertumbuhan koloni - Staphylococcus aureus : tidak ada pertumbuhan koloni berwarna kuning atau putih dikelilingi zona kuning Clostridia : tidak ada pertumbuhan koloni anaerob bentuk batang (dengan atau tanpa endospora) (FI V : 1348)



Halaman 4 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 4 Rancangan Formula Tiap 5 ml sediaan mengandung Zink sulfat Sorbitol Natrium Benzoat Acacia Orange Oil Sunset yellow NaOH dan HCl Aquadest



20 mg 20% 0,1% 30% 0,5% 0,0005% 0,1 m add 100 ml



(Bahan Aktif) (Pemanis) (Pengawet) (Penambah Viskositas) (Perasa) (Pewarna) (Adjust Ph) (Pembawa)



Bagian 5 Dasar Formulasi



A. Dasar Pembuatan Sediaan 



 



 







Zink sulfat, baik dalam bentuk kristal heptahidrat, hexahidrat, maupun monohidrat, memiliki kelarutan yang sangat baik pada air sehingga cocok untuk dijadikan sediaan larutan oral (Martindale:1999) Obat dengan bentuk sediaan larutan dapat dengan mudah diberikan secara oral kepada individu yang mengalami kesulitan menelan, misalnya lansia atau bayi (Fasttrack:2) Zat obat dapat larut dalam formulasi dan langsung dapat mengalami absorpsi dalam usus halus. Karena sediaan larutan tidak mengendap dalam saluran pencernaan, maka bioavailabilitasnya lebih tinggi dibandingkan dengan sediaan padat (Fasttrack:2) Sediaan larutan dapat menyembunyikan rasa obat yang tidak enak (Fasttrack:2) Larutan sirup, elixir, dan emulsi tidak mengalami disolusi dan umumnya mengalami absorpsi secara sempurna dan lebih cepat jika dibandingkan dengan bentuk sediaan padat (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology:28) Sediaan sirup zink dengan dosis 20 mg dapat diberikan kepada anak-anak diatas 6 bulan sebagai obat diare (Production of Zinc Tablets and Zinc Oral Solutions:3)



B. Dasar Pemilihan Bahan Aktif dan Kekuatan Sediaan 



















Zink adalah elemen penting dari kebutuhan nutrisi dan terdapat dalam berbagai macam makanan. Zink adalah penyusun dari banyak sistem enzim dan terdapat di semua jaringan tubuh. Defisiensi zink menyebabkan retardasi pertumbuhan dan cacat jaringan pada sel yang mudah membelah dengan cepat seperti kulit, sistem kekebalan tubuh, dan mukosa usus. Garam zink larut air digunakan sebagai suplemen untuk mengobati defisiensi zink (Martindale:2000) Dalam keadaan defisiensi, zink biasanya diberikan secara oral dalam garam sulfat, sulfat monohidrat, atau glukonat, dengan dosis hingga 50 mg tiga kali sehari hingga maksimum lima kali sehari. Sementara dosis untuk anak-anak adalah 25 mg dua kali sehari (Martindale:2000) Zink sulfat dapat digunakan untuk terapi efisiensi tembaga. Zink dapat menghambat absorpsi tembaga dari saluran pencernaan oleh induksi metallothionein sel usus. Keuntungan utama adalah toksisitasnya yang rendah dibandingkan dengan agen anti tembaga lainnya (Katzung:653) Zink berfungsi sebagai kofaktor untuk lebih dari 70 enzim, meningkatkan penyembuhan luka dan membantu mempertahankan tingkat pertumbuhannya, membantu hidrasi kulit normal, dan rasa sensasi penciuman (Nurse’s Drug Handbook:1388) Zink dalam bentuk tablet dan larutan oral bisa dalam bentuk zink sulfat, zink glukonat, atau zink asetat, yang semuanya larut dalam air. Garam zink yang paling banyak digunakan adalah zink sulfat, yang mana pada dasarnya karena ini adalah yang termurah dari ketiga garam zink disebutkan di atas. Uji klinis yang telah mengevaluasi efisiensi dari zink dalam pengobatan diare pada ketiga garam zink ini tidak memiliki perbedaan dalam kemanjurannya. Karena itu, mereka dianggap sama



Halaman 5 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 efektifnya. (Production of Zinc Tablets and Zinc Oral Solutions:2)



C. Dasar Pemilihan Bahan Tambahan Sorbitol (Pemanis) 1. Dalam formulasi, pemanis yang dapat digunakan sebagai pengganti sukrosa yaitu sorbitol, sorbitol dapat bercampur dalam formulasi sirup oral yang memiliki konsentrasi yang rendah. Penggunaan pemanis sorbitol dipilih dibandingkan dengan sukrosa, karena sukrosa glikogenetik dan memiliki sifat kariogenik. Produk obat dirancang untuk administrasi anak-anak dan pasien diabetes harus bebas gula (Fasttrack 16-17) 2. Sorbitol digunakan sebagai eksipien dalam formulasi farmasi, sorbitol dalam formulasi sediaan cair digunakan sebagai formulasi bebas gula. Dalam sirup efektif dalam mencegah terjadinya kristalisasi di sekitar tutup botol, sorbitol memiliki rasa yang menyenangkan, sejuk, dan manis sekitar 50-60% dari rasa manis sukrosa. Dan memiliki konsentrasi sekitar 20-35 untuk penggunaan sedian larutan oral (Excipient 5th : 718-719) Dibandingkan sukrosa, sukrosa harus digunakan bersama sorbitol yang dkatakan mengurangi kecenderungan sukrosa untuk mengkristal, salah satu penyebab jika sukrosa mengkristal adalah akan mengunci tutup dan akan mengganggu tutup botol bila dibuka (Lachman 2:965) 3. Pemanis merupakan komponen yang sangat perlu dalam bentuk sediaan oral cair yang mengandung rasa pahit dan tidak enak, sorbitol merupakan pemanis non kalori yang tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa pada sistemik sehingga pasien diabetes lebih disukai, sorbitol juga mengurangi pembentukan kristal pada tutup botol sehingga tutup botol lebih susah terbuka (Encyclopedia Third Edition: 2223). Dibandingkan dengan sakarin, sakarin memiliki rasa manis kirakira 250-500 kali lebih manis dari gula, teapi sesudahnya dari rasa manis itu timbul akan muncul pulalah rasa pahit (Lachman 2:966) Sunset Yellow (Pewarna) 1. Zat pewarna yang umumnya ditambahkan pada produk farmasi konsentrasinya berkisar 0,0005%0,001% (Ansel:138) 2. Untuk menambahkan ciri khas dari penampilan dari bentuk seediaan farmasi khususnya larutan oral dibutuhkan zat pewarna (Excipient6th:193) 3. Penampilan dari produk cairan bening yang bergantung dengan warna, kebanyakan pasien mengandalkan warna untuk mengenali suatu obat yang diresepkan dan dosis yang tepat. Pemilihan warna harus sesuai dengan cita rasa produk (Encyclopedia Third Edition: 2225) 4. Sunset Yellow lebih stabil dalam keadaan ruang jika dibandingkan dengan Tartrazine yang bersifat higroskopik (Pubchem) 5. Sunset Yellow lebih baik digunakan pada sediaan larutan yang tidak menggunakan buffer jika dibandingkan dengan pewarna Erythrosine yang tidak dapat larut pada pH tertentu (Pubchem) 6. Kelarutan Sunset Yellow jauh lebih baik jika dibandingkan dengan Brilliant Blue FCF (Pubchem) Natrium Benzoat (Pengawet) 1. Dalam formulasi sediaan larutan, harus menggunakan pengatur viskositas dan anti glikogenik dan pengawet seperti natrium benzoat dengan range konsentrasi yang digunakan 0,1-0,3% (Fasttrack:17) 2. Untuk melindungi sirup terhadap pertumbuhan mikroba dibutuhkan pengawet, pengawet yang biasa digunakan dalam formulasi larutan sirup dengan konsentrasi yang biasanya efektif adalah asam benzoat ddengan konsentrasi 0,1-0,2% (Ansel:416) 3. Natrium benzoat digunakan sebagai antimikroba dalam kosmetik dan obat-obatan oral, pemberian oral dalam bentuk asam bebas dapat menyebabkan iritasi lambung yang parah sehinggah garam benoat lebih baik digunakan dalam jumlah yang besar (Excipient 6th: 628) 4. Penggunaan Asam Sorbat sebagai pengawet sediaan tidak terlalu efektif dibandingkan Natrium Benzoat karena memiliki stabilitas dan efek yang terbatas sehingga diperlukan pengawet lain sebagai pengawet utama bersama Asam Sorbat (Excipient 6 th: 672) 5. Penggunaan Butyl Paraben sebagai pengawet sediaan tidak terlalu efektif karena memiliki sifat sangat sukar larut dalam air, sedangkan Natrium Benzoat mudah larut dalam air (Excipient 6th: 78) 6. Natrium Benzoat memiliki sifat sebagai anti-bakteri dan anti-fungi, jika dibandingkan dengan



Halaman 6 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 pengawet lain seperti Cetrimide yang hanya memiliki sifat anti-bakteri khusus gram positif (Excipient 6th: 152) Esensial Jeruk (Perasa) 1 Sebagian besar obat dalam larutan tidak enak, sehingga diperlukan penambaha rasa untuk menuruti rasa dari zat obat tersebut, biasanya digunakan perasa jeruk untuk menutupi rasa yang tidak enak (Fasttrack 14-15) 2 Sebagian besar sirup ditambahi dengan perasa dari sintetik atau dari bahan alam, seperti minyak mudah menguap (minyak jeruk) untuk memberikan rasa yang lebih menyenangkan saat sirup dicicipi (ansel:418) 3 Sediaan larutan oral diberikan pmeberi rasa buatan dari bahan buatan atau bahan alam dan pemberi rasa asam pada sediaan farmasi berupa rasa jeruk, kayu manis, root beer, raspberry (Teori dan Praktek Industri Farmasi 2: 969). Acacia (Pengental) 1. Akasia digunakan dalam formulasi oral sebagai agen peningkat viskositas, zink memiliki viskositas 100 mPa untuk 30% w/v dalam air bersuhu 20 ̊C (Exipient:1) 2. Acacia gum merupakan hidrokoloid, acacia digunakan dalam industri makanan acacia dapat memodifikasi dan mengendalikan sifat reologi dari bentuk sediaan yang berair yang bertindak sebagai pengental (Chemistry, Biological, and Pharmacological Properties of Gum Arabic:12) 3. Kadang diinginkan untuk meningkatkan viskositas dari suatu cairan diberikan peningkatan permeabilitas dan kemampuan untuk menuang (Encyclopedia:2227)



Aquadest (Pelarut) 1. Dalam formulasi sediaan pemberian oral, larutan lebih disukai karena kurangnya toksisitas air sebagai pembawanya (Fasttrack:5) 2. Zat aktif yang digunakan dalam hal ini yaitu ink sulfas yang sangat mudah larut dalam air, sehingga air lebih cocok dijadikan sebagai pelarut (FI III: 637) 3. Air secara luas banyak digunakan sebagai bahan baku dan pelarut dalam pengolahan, formulasi dan pembuatan produk obat, bahan aktif obat, dan reagen analitis. (Exipient:766) 4. Penggunaan Aquadest dibandingkn Aquabidest memiliki beberapa kelebihan dikarenakan mineral yang dikandung Aquadest lebih banyak. Beberapa akibat dari terlalu banyak mengonsumsi air yang kurang mineral antara lain adalah efek langsung pada membran mukosa usus, metabolisme dan homeostasis mineral atau fungsi tubuh lainnya, sedikit atau tidak ada asupan kalsium dan magnesium dari air mineral rendah, rendahnya asupan elemen-elemen penting dan mikroelemen bagi tubuh, kemungkinan peningkatan penyerapan logam beracun pada makanan (Nutrients in Drinking Water:150)



D. Dasar Pemilihan Bahan Kemas Primer 











Botol kaca (gelas) yang digunakan untuk kemasan produk farmasi memiliki perlindungan yang unggul, lebih ekonomis, dan tersedia beberapa bentuk. Dengan menggunakan botol kaca, utu dari sediaan farmasi tidak menurun apabila disimpan dengan sistem penutupan yang seperlunya sehingga dapat menjadi penghalang yang sangat baik terhadap hampir setiap unsur. (Lachman Edisi 3: 1420) Sediaan farmasi yang dikemas dengan bahan plastik akan memudahkan terjadinya degradasi oksidatif obat sedangkan pada bahan kaca lebih baik karena kurangnya degradasi yang akan terjadi sehingga tidak terjadi pengurangan konsentrasi dan kehilangan molekul obat (Ansel: 83) Penggunaan kaca untuk sediaan farmasi menurut FDA jarang menimbulkan masalah, bahan kaca akan memberikan perlindungan produk terbaik dengan keuntungan berbeda yang terkait dengan kebersihan, kelembaman, nol perembesan, sterilisasi oleh panas, dll. Bahan kaca memiliki keunggulan dibandingkan dengan bahan lain karena dapat mudah dibersihkan dan digunakan kembali atau di daur ulang (Pharmaceutical Packaging Technology : 165)



Jenis botol kaca yg akan digunakan?



Halaman 7 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



E. Dasar Pemilihan Sistem -



F. Dasar Pemilihan Metode Pembuatan 



 



Proses Agitasi tanpa pemanasan lebih memakan waktu daripada penggunaan panas, tetapi metode ini memiliki keuntungan yang sangat banyak salah satu diantaranya sediaan memiliki stabilitas maksimum. (Ansel Pharmaceutical Dosage: 352). Penggunaan metode agitasi tanpa pemanasan menguntungkan karena tidak menyebabkan degradasi ataupun penguapan dari bahan-bahan (Remmington:755) Pengadukan dapat digunakan untuk meningkatkan proses pelarutan (dispersi) dari bahan yang tidak larut (Scoville:300)



G. Dasar Penentuan Spesifikasi (Quality Attribute) Sediaan Atribut fisik 1. Pemerian tidak terkait langsung dengan keamanan dan kemanjuran. Oleh karena itu hal tersebut tidak kritikal. Target ditetapkan untuk memastikan penerimaan pasien. 2. Pemerian yang diinginkan untuk sirup yaitu berbentku cair yang memiliki warna kuning dengan rasa jeruk manis. Identifikasi Penentuan terhadap spesifikasi biasanya digunakan untuk memenuhi standar identifikasi dan konfirmasi dari artikel resmi (PDF Vol 1 : 139). Assay/Persyaratan Kadar Assay digunakan untuk memenuhi standar identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian yang ditetapkan dalam farmakope (PDF Vol 1:139) Impurities 1. Zat pengotor dalam obat-obatan adalah bahan kimia yang tidak diinginkan dalam formulasi. Kehadiran bahan kimia yang tidak diinginkan dalam jumlah besar dapat mempengaruhi kemanan produk farmasi. Pengendalian zata pengotor saat ini sangat pentingan bagi industri farmasi (Journal of Pharmaceutical impurities: An overview) 2. Pengujian ini dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa bahwa cemaran logam yang dengan ion sulfida menghasilkan warna pada kondisi penetapan, tidak melebihi batas logam berat yang tertera pada masing-masing monografi, dinyatakan dalam % (bobot) timbal dalam zat uji, ditetapkan dengan membandingkan secara visual seperti tertera pada perbandingan visual dalam spektrofotometri dan hamburan cahaya (FI V : 1433) Volume terpindahkan Pengujian ini diranjang sebagai jaminan bahwa larutan oral dan suspensi yang dikemas dalam wadah dosis ganda, dengan volume yang tertera pada etiket yang tidak lebih 250 ml, yang tersedia dalam bentuk sediaan cair atau sediaan cair yang dikonsitusi dari bentuk padat dengan penambahan bahan pembawa tertentu dengan volume yang ditentukan, jika dipindahkan dari wadah asli, akan memberikan volume sediaan seperti yang tertera pada etiket (FI IV : 1089)



Viskositas 1. Viskositas merupakan salah satu karakteristik yang penting dalam sistem dispersi yang diperlukan untuk mempertahankan laju aliran dari suatu sediaan. Sediaan sirup memiliki vikositas 100-1000 cps (PDF Disperse system: 504) 2. Untuk memastikan pengukuran volume yang akan dikeluarkan diperlukan adanya viskositas formulasi



Halaman 8 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 yang harus dikontrol. Dengan cara meningkatkan viskositas pada formulasi juga dapat meningkatkan palatabilitas. Formulasi yang cair tidak membutuhkan adanya penambahan spesifik agen penambah viskositas, mis. sirup, karena viskositasnya yang melekat (Fastrack: 10) pH Kelarutan senyawa asam atau basa adalah Tergantung PH dan dapat diubah dengan membentuk garam. Ketika pH rendah garam akan menghidrolisis menjadi sejauh tergantung pada pH dan pKa, menghasilkan penurunan kelarutan (Aulton:71) Content uniformity (Keseragaman kandungan) Keseragaman kandungan digunakan untuk memastikan konsistensi unit dosis. Setiap unit dosis harus memiliki kandungan zat obat yang berada dalam kisaran sempit disekitar nilai pada label yang tertera (Pharmaceutical Teori and Praktik:139) Torque (Kemasan) Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan permeabilitas kelembapan dan transmisi cahaya, memberikan perlindungan dari cahaya atau sebagai wadah yang resisten terhadap cahaya. Pada wadah dengan Satuan ganda dan tunggal untuk cairan digunakan digunakan untuk wadah satuan tunggal dan ganda (FI V : 1727) Packaging integrity 1. Integritas kemasan ditujukan untuk mencegah, mengurangi faktor resiko kontaminasi, kerusakan dan kerugian pada suatu produk sediaan farmasi (USP) 2. Uji kestabilan dalam wadah harus menyertakan uji coba pengiriman, hal ini untuk memastikan bahwa tutup tidak boleh terlepas dari wadahnya dan tidak bocor (Niazi, Sarfaraz K : 53) Microbial content (ALT-AKK) Merupakan salah satu persyaratan mutu produk obat dan makanan karena dalam jumlah besar atau tidak sesuai persyaratan dapat membahayakan kesehatan (BPOM). Coliform Merupakan salah satu persyaratan mutu produk obat dan makanan karena dalam jumlah besar atau tidak sesuai persyaratan dapat membahayakan kesehatan (BPOM). Mikroba patogen Merupakan salah satu persyaratan mutu produk obat dan makanan karena dalam jumlah besar atau tidak sesuai persyaratan dapat membahayakan kesehatan (BPOM).



Halaman 9 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



Bagian 6 Informasi Bahan Aktif A. Uraian Farmakologi No.



Item



1 2



Nama Kelas farmakologi



3



Indikasi



4



Mekanisme kerja



5



Kontraindikasi



6



Efek samping



7



Toksisitas



8



Dosis dan pemberian



9



Interaksi obat



Uraian Zink Mineral esensial Zink diindikasikan untuk mengobati defisiensi zink yang menyebabkan malabsopsi pencernaan dan diare. Zink merupakan nutrien esensial yang dapat meregulasi pencernaan dengan bantuan enzim zinc transporter protein dan cation diffusion facilitator. Dalam pengobatan diare, zink dapat menghambat aktivasi sekresi ion Cl- berlebihan yang disebabkan oleh beberapa enterotoksin organisme bakteri. Hipersensitivitas zink, efisiensi zink, penderita kelainan Wilson Sakit perut, pencernaan yangg terganggu, mual, muntah, diare, iritasi lambung, dan gastritis. Pasien dengan kelainan Wilson dapat menyebabkan keracunan jika mengonsumsi terlalu banyak zink Dewasa = 50 mg 3x sehari, maksimum 5x sehari Anak-anak = 25 mg 2x sehari Absorpsi zink dapat berkurang jika digunakan bersama suplemen



Halaman 10 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



No.



10



Item



Farmakokinetika



Uraian zat besi, penicillamine, obat-obatan fosfatm dan tetrasiklin. Absorpsi zink pada saluran pencernaan tidak lengkap, dan berkurang di akibat beberapa zat seperti fitat. Bioavailabilitas zink sangat bervariasi tergantung dari sumbernya, namun berkisar sekitar 20 hingga 30%. Zink didistribusikan ke seluruh tubuh dengan konsentrasi tertinggi ditemukan pada otot, tulang, kulit, mata, dan cairan prostat. Zink terutama diekskresikan dalam tinja, dan regulasi ekskresi tinja penting dalam menjaga homoeostasis zink. Sejumlah kecil diekskresikan lewat urin dan keringat.



B. Data Fisikokimia Bahan Aktif No.



Item



Uraian



1



Nama



Zinc Sulfate



2



Nama IUPAC



Zinc Sulfate



3



Rumus Molekul



O4SZn2-



4



Berat Molekul



161.4 g/mol



5



6



7



Bentuk



Kristal



Warna



Putih



Bau



Tak Berbau



Rasa



-



Titik Lebur



100°C



Titik Didih



-



Suhu Dekomposisi



>500°C



Dalam Air



Sangat larut dalam air



Dalam Pelarut Lain



Praktis tidak larut dalam alkohol



Pemerian



Profil Termal (Dalam Keadaan Padat)



Kelarutan



8



pKa



-3



9



pH (Dalam Larutan)



4.4 – 6 (Larutan 5%)



10



Koefisien Partisi



Oktanol/Air (-0.07)



11



Log P



-0.07



12



Polimorfisme



-



13



Bentuk Kristal



Kristal orthorhombic



14



Higroskopisitas



Higroskopis



15



Ukuran Partikel



1-2 mm



Halaman 11 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



No.



16



17



Item



Kerapatan



Uraian Nyata



800-1000 g/cm3



Ruah



-



Mampat



1.957 g/cm3 pada suhu 20°C



Rumus Bangun



Halaman 12 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 B. Data Fisikokimia Bahan Aktif (Lanjutan) Spektrum, Termogram dan Fotomikrograf 18 Spektrum Serapan UV-Visible



19 Spektrum Inframerah



20 Termogram (DSC)



-



Halaman 13 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



Spektrum, Termogram dan Fotomikrograf 21 Termogram (TGA)



22 Difraktogram Sinar-X



23 Fotomikrograf (SEM)



Halaman 14 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 C. Uraian Stabilitas No.



Item



Uraian



A



Dalam Keadaan Padat



1



Pengaruh Suhu



Tidak tahan terhadap suhu tinggi, stabil pada suhu dan tekanan ruang (MSDS)



2



Pengaruh Cahaya



Tidak ditemukan data terkait



3



Pengaruh Kelembaban



Mengalami effloresensi pada udara kering (MSDS)



B



Dalam Larutan



1



Pengaruh Pelarut



Tidak ditemukan data terkait



2



Pengaruh pH



Terdegradasi dalam keadaan basa (Stability Studies Of Extemporaneous Zinc Sulfate)



3



Pengaruh Cahaya



Tidak ditemukan data terkait



C



Inkompatibilitas



1



Gugus Fungsi



Tidak ditemukan data terkait



2



Ion Logam



Tidak ditemukan data terkait



3



Senyawa Tertentu



Oksidator kuat, basa kuat, asam kuat (MSDS)



D



Saran Penyimpanan



Dalam wadah tertutup rapat dan kering, lindungi dari panas (MSDS)



Halaman 15 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 7 Informasi Bahan Tambahan A. Sorbitol (Exipient 6th Edition;Pubchem) No.



Item



Uraian



1



Nama



Sorbitol



2



Nama IUPAC



(2R,3R,4R,5S)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol



3



Rumus Molekul



C6H14O6



4



Berat Molekul



182.17 g/mol



5



6



Pemerian



Titik Lebur



Bentuk



Kristal, granul, atau serpihan



Warna



Putih



Bau



Tak Berbau



Rasa



Manis



111°C



Dalam Air 7



Kelarutan Dalam Pelarut Lain



Sangat larut dalam air. Larut dalam methanol, isopropanol, butanol, cyclohexanol, phenol, acetone, acetic acid, dimethylformamide, pyridine, acetamide Sedikit larut dalam etanol. Sangat larut dalam aseton



8



pKa



13.6



9



pH (Dalam Larutan)



7



10



Higroskopisitas



Higroskopis



11



Stabilitas



Stabil dalam kondisi normal



12



Inkompatibilitas



Asam kuat dan basa kuat



13



Penanganan



Gunakan sarung tangan dan pelindung mata



14



Toksisitas



LD50 Tikus oral = 15,900 mg/kg LD50 Mencit oral = 17,800 mg/kg



15



Saran Penyimpanan



Dalam wadah tertutup rapat dan kering



16



Konsentrasi



2% (pustaka ?)



B. Natrium Benzoat (Exipient 6th Edition;Pubchem) No.



Item



Uraian



1



Nama



Natrium Benzoat



2



Nama IUPAC



Sodium Benzoate



3



Rumus Molekul



C7H5NaO2



Halaman 16 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



No.



Item



Uraian



4



Berat Molekul



144.11 g/mol



5



Pemerian



6



Titik Lebur



7



Kelarutan



Bentuk



Serbuk kristal



Warna



Putih



Bau



Bau tidak sedap



Rasa



Rasa khas benzoin, agak manis



436°C Dalam Air



Mudah larut dalam air



Dalam Pelarut Lain



Larut dalam etanol



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



8



10



Higroskopisitas



10 g/kg LD50 Mencit oral = >6 g/kg



15



Saran Penyimpanan



Dalam wadah tertutup baik



16



Konsentrasi



0.0005% (pustaka ?)



D. Aquadest (Exipient 6th Edition;Pubchem) No.



Item



Uraian



1



Nama



Aquades



2



Nama IUPAC



Aqua purificata



3



Rumus Molekul



4



Berat Molekul



5



Pemerian



H2O 18,02 Bentuk



Cairan



Warna



Bening



Bau



Tidak Berbau



Rasa



Tidak Berasa



0oC



6



Titik Lebur



7



Kelarutan



8



pKa



Tidak ada data



9



pH (Dalam Larutan)



Tidak ada data



10



Higroskopisitas



Tidak ada data



11



Stabilitas



Stabil dalam keadaan normal



Dalam Air Dalam Pelarut Lain



Sangat larut dalam etanol, metanol dan aseton



Halaman 18 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



No.



Item



Uraian



12



Inkompatibilitas



Dapat bereaksi hebat dengan logam alkali dan cepat dengan logam basa



13



Penanganan



Tidak ada data



14



Toksisitas



LD50 IP Tikus = 25g/kg



15



Saran Penyimpanan



Dalam wadah tertutup rapat



16



Konsentrasi



Ad 100% (Ad atau Add ?)



E. Orange Oil (Pubchem) No.



Item



Uraian



1



Nama



Oil Orange ss



2



Nama IUPAC



1-[(2-methylphenyl)diazenyl]naphthalen-2-ol



3



Rumus Molekul



C17H14N2O



4



Berat Molekul



262.3 g/mol



5



Bentuk



Cairan



Warna



Kuning



Bau



Bau Khas



Rasa



-



Pemerian



6



Titik Lebur



-



7



Kelarutan



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



-



10



Higroskopisitas



-



11



Stabilitas



-



12



Inkompatibilitas



-



13



Penanganan



-



14



Toksisitas



-



15



Saran Penyimpanan



Dalam wadah tetutup rapat



16



Konsentrasi



0.5% (pustaka ?)



Dalam Air



-



Dalam Pelarut Lain



-



Halaman 19 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 8 Peralatan, CPPs dan Sterilisasi A. Peralatan No.



ID Alat



Nama Alat/Tipe



1



AG-ER-00-00



2 3 4 5 6 7 8



Merek



Jumlah



No.SOP



Erlenmeyer 500 ml



1



SOP-LABFAR-A1-001



AG-ER-00-00 AG-UK-00-00 AG-CO-00-00 AG-BE-00-00 AG-AR-00-00 AG-BP-00-00 AG-PT-00-00



Erlenmeyer 250 ml Gelas ukur 50 ml Corong 100 ml Beaker 500 ml Kaca Arloji Batang Pengaduk Pipet tetes



2 1 1 1 1 1 3



SOP-LABFAR-A1-001 SOP-LABFAR-A1-004 SOP-LABFAR-A1-006 SOP-LABFAR-A1-002 SOP-LABFAR-A1-012 SOP-LABFAR-A1-016 SOP-LABFAR-A1-017



9 10



SE-SE-00-00 TB-OH-PA-01



2 1



SOP-LABFAR-A1-024 SOP-LABFAR-A2-012



11



TB-SA-TE-01



1



SOP-LABFAR-A2-011



12 13



VM-BF-RV-01 PH-LU-00-01



Sendok Tanduk Timbangan Ohaus Tipe PA214 Timbangan Sartorius Tipe TE2101 Viskometer Brookfield Tipe RTV pH meter Lutron



1 1



SOP-LABFAR-A2-010 SOP-LABFAR-A2-032



B. Critical Process Parameters (CPPs) Tahap



Bahan



Alat



Parameter Kritis



QA* yang Berhubungan



Syarat



Prep



Zink sulfat, Sorbitol, NaCMC, Natrium Benzoat, Sunset Yellow, Esensial Jeruk, dan Aquadest



Gelas ukur, Batang pengaduk, Sendok tanduk dan Timbangan analitik



-



-



-



Jernih



Bersih



Bersih



Volume



Bersih



Tertutup Rapat



-



-



Bersih



Bersih



Rapi dan Tertutup rapat



Mix Filtr



Penyaringan



Fill-Seal



-



PostSter



Kemasan sekunder, Leaflet, dan label



Pack



Kertas Saring, Beaker, Corong, Botol cokelat Botol Kaca coklat dan penutup botol plastik -



Catatan: *QA: Quality Attribute Prep: Preparasi/Sterilisasi; Mix: Mixing; Filtr: Filtrasi; Fill-Seal: Filling dan Sealing; PostSter: Sterilisasi Akhir; Pack: Pengemasan Primer



Bagian 9 Rancangan Spesifikasi Sediaan dan Rujukan Metode Pemeriksaan (Tabel dibuat proporsional) No.



Quality Attribute



Ref



Nilai Spesifikasi (Nilai Target QA)



Ref



Rujukan Metode



-



Pengamatan Secara Visual



Visk osit as 100



Menggunakan alat viskometer



FISIKA 1



-



Atribut Fisik 2 Viskositas



Cairan, Berbau, rasa manis bewarna Phar Viskositas 100 – mac 1000 cps pada euti suhu 25⁰C untuk cal sediaan sirup



Halaman 20 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 dos age for m disp erse syst em Vol. 3: 504



3



FI V



Memenuhi syarat untuk larutan oral dalam dosis ganda



FI V



Wadah satuan ganda dan satuan tunggal untuk cairan digunakan untuk wadah satuan tunggal dan ganda



Volume Terpindahkan



4



Torsi



– 100 0 cps pad a suh u 25⁰ C unt uk sedi aan siru p FI V



: 161 4



Volume terpindahkan (1261)



Uji kinerja wadah



Density



Che mica l book



1,36 g/cm3



FI IV



Uji Kerapatan (density)



Packaging integrity



USP FI IV



Wadah gelas tidak tembus cahaya



-



USP



FI IV: 836



Uji identifikasi Umum



FI IV: 836



Microbial assay



FI IV:



Uji keseragaman sediaan



5



6 KIMIA 1



FI IV Identifikasi



2



FI IV



Kadar



3



Keseragaman kandungan



FI V



Larutan menunjukkan reaksi zink dan sulfat Zink sulfat mengandung tidak kurang dari 89,0% dan tidak lebih dari 90,4% ZnSO4 Memenuhi syarat untuk



Halaman 21 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



4



FI V Impuritas



5 pH



larutan oral dalam wadah dosis tunggal Tidak lebih dari 10 bpj



999



FI IV: 999 FI IV: 999



Uji Batas logam berat



Uji batas mikroba



USP 32



2,5 – 4,5



FI V



Kesesuaian metode perhitungan dalam sediaan



FI IV: 852



Tidak ada pertumbuhan



FI IV: 852



Kesesuaian metode perhitungan dalam sediaan



FI IV: 852



Penetapan pH



MIKROBIOLOGI 1 ALT-KK 2



Coliform



3



FI V



FI V Mikroba Patogen



Uji Batas Mikroba



Uji batas mikroba



Halaman 22 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 10 Rancangan Pengemasan No.



Rincian Kemasan Primer (No. Rancangan: 17BKP.D3.005-71546)



1



Jenis Bahan Ketebalan Dimensi Bobot



: Botol coklat : Kaca : : 12 cm x 4 cm : per luas area



Kemasan Sekunder (No. Rancangan: 17BKS.D3.005-71546)



2



Jenis Bahan Dimensi Volume Bobot



: Box : Kertas Karton/dus : 13 cm x 4,5 cm : : per luas area



Leaflet (No. Rancangan: 17LFT.D3.005-71546)



3



Jenis Bahan Ketebalan Dimensi Bobot



: HVS : GSM 70 : 0,05 cm : 15 cm x 10cm : per luas area



Label (No. Rancangan: 17LBL.D3.005-71546) 4



Jenis Bahan Dimensi



: HVS : GSM 70 : 11 cm x 5cm



Halaman 23 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 Bagian 11 Perhitungan dan BoM A. Perhitungan Bahan Zink sulfat garamnya Sorbitol Natrium benzoat NaCMC Esensial jeruk Sunset yellow Aquadest Perhitungan tiap 5 ml sirup Zink sulfat Sorbitol NaCMC Sunset yellow Natrium benzoat Esensial jeruk Aquadest



20 mg (cantumkan perhitungan kesetaraan zat aktif basenya sm 2% 0,1% 1% 0,5% 0,0005% add 100 ml (Ad atau Add ?)



100 𝑚𝑙 𝑥 0,02 𝑔 = 0,4 𝑔 5 𝑚𝑙 2 (𝑔𝑟𝑎𝑚 𝑎𝑡𝑎𝑢 𝑚𝑙 ?) 𝑥 5 𝑚𝑙 = 0,1 𝑚𝑙 𝑥 1,49 = 100 1 (𝑔𝑟𝑎𝑚 𝑎𝑡𝑎𝑢 𝑚𝑙 ?) 𝑥 5 𝑚𝑙 = 0,05 𝑚𝑙 𝑥 1,6 = 100 0,0005 𝑥 5𝑚𝑙 = 0,000025 𝑔 100 0,1 𝑥 5 𝑚𝑙 = 0,005 𝑚𝑙 𝑥 1,5 = 0,0075 𝑔 100 0,5 𝑥 5 𝑚𝑙 = 0,025 𝑚𝑙 100



0,149 𝑔 0,08 𝑔



add 100 ml



(cari tahu tentang konversi bobot ke bentuk volume) Perhitungan tiap 100 ml sirup Zink sulfat Sorbitol NaCMC Sunset yellow Natrium benzoat Esensial jeruk Aquadest Perhitungan tiap 500 ml sirup Zink sulfat Sorbitol NaCMC Sunset yellow Natrium benzoat Esensial jeruk Aquadest



100 5 100 5 100 5 100 5 100 5 100 5



𝑥 20 𝑚𝑔 = 400 𝑚𝑔 𝑥 0,149 𝑔 = 2,98 𝑔 𝑥 1,49 = 4,4402 𝑔 𝑥 0,08 𝑔 = 1,6 𝑔 𝑥 1,6 = 2,56 𝑔 𝑥 0,000025 = 0,0005 𝑔 𝑥 0,0075 𝑔 = 0,15 𝑔 𝑥 1,5 = 0,225 𝑔



𝑥 0,025 𝑚𝑙 = 0,5 𝑚𝑙 add 100 ml 500 5 500 5 500 5 500 5 500 5 500 5



𝑥 20 𝑚𝑔 = 2.000 𝑚𝑔 𝑥 0,149 𝑔 = 14,9 𝑔 𝑥 1,49 = 22,201 𝑔 𝑥 0,08 𝑔 = 8 𝑔 𝑥 1,6 = 12,8 𝑔 𝑥 0,000025 = 0,0025 𝑔 𝑥 0,0075 𝑔 = 0,75 𝑔 𝑥 1,5 = 1,125 𝑔



𝑥 0,025 𝑚𝑙 = 2,5 𝑚𝑙 add 100 ml



Halaman 24 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



D. Bill of Material Besar Bets = 500 Ml Item No



Nama Bahan



1 2



Zink sulfat Sorbitol



3 4 5 6 7 8



NaCMC Sunset yellow Natrium benzoat Esensial jeruk Botol Kaca Tipe NP Screw Cap Plastik (PVDC)



9



Sendok Takar



10 11 12



Label Brosur Folding Box



Fungsi



Per Butir



Per Bets



Zat aktif Pemanis



Jumlah 0,4 4,4402



UoM g g



Jumlah 2 22,201



UoM g g



Viscosity agent Pewarna Pengawet Perasa BKP BKP



2,56 0,0005 0,225 0,5 1 1



g g g ml pcs pcs



12,8 0,0025 1,125 2,5 5 5



8 g g ml pcs pcs



Penakar



1



pcs



5



Pcs



BKS BKS BKS



1 1 1



pcs pcs pcs



5 5 5



pcs pcs pcs



BKP = Bahan Kemas Primer; BKS = Bahan Kemas Sekunder Rincian Perhitungan: Perhitungan tiap 100 ml sirup Zink sulfat Sorbitol NaCMC Sunset yellow Natrium benzoat Esensial jeruk Aquadest Perhitungan tiap 500 ml sirup Zink sulfat Sorbitol NaCMC Sunset yellow Natrium benzoat Esensial jeruk Aquadest



100 5 100 5 100 5 100 5 100 5 100 5



𝑥 20 𝑚𝑔 = 400 𝑚𝑔 𝑥 0,149 𝑔 = 2,98 𝑔 𝑥 1,49 = 4,4402 𝑔 𝑥 0,08 𝑔 = 1,6 𝑔 𝑥 1,6 = 2,56 𝑔 𝑥 0,000025 = 0,0005 𝑔 𝑥 0,0075 𝑔 = 0,15 𝑔 𝑥 1,5 = 0,225 𝑔



𝑥 0,025 𝑚𝑙 = 0,5 𝑚𝑙 add 100 ml



500 5 500 5 500 5 500 5 500 5 500 5



𝑥 20 𝑚𝑔 = 2.000 𝑚𝑔 𝑥 0,149 𝑔 = 14,9 𝑔 𝑥 1,49 = 22,201 𝑔 𝑥 0,08 𝑔 = 8 𝑔 𝑥 1,6 = 12,8 𝑔 𝑥 0,000025 = 0,0025 𝑔 𝑥 0,0075 𝑔 = 0,75 𝑔 𝑥 1,5 = 1,125 𝑔



𝑥 0,025 𝑚𝑙 = 2,5 𝑚𝑙 add 100 ml



Halaman 25 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



Bagian 12 Rancangan Proses Produksi Tahap A Penyiapan Bahan Baku dan Bahan Kemas  Siapkan alat dan bahan yang digunakan  Ditimbang Zink sulfat sebanyak 0,4 gram, Sorbitol sebanyak 4,4402 gram, NaCMC sebanyak 2,56 gram, Sunset yellow sebanyak 0,0005 gram, Natrium benzoat sebanyak 0,225 gram, serta diukur Esensial jeruk sebanyak 0,5 ml  Siapkan bahan kemas primer yaitu botol 10 ml yang telah dibersihkan Tahap B Penyiapan Bahan Kemas Primer Siapkan wadah kemas primer berupa botol 100 ml yang telah dikalibrasi sebanyak 1 buah Tahap C.a. Pencampuran I (Pembuatan SS)  Panaskan air sebanyak 100 ml di atas kompor menggunakan beaker dengan suhu kisaran 60-85°C  Masukkan sorbitol ke dalam erlenmeyer  Tambahkan air panas sebanyak 70 ml, kemudian gojog hingga larut  Tambahkan NaCMC, gojog hingga larut Tahap C.b. Pencampuran II (Pelarutan API)  Campurkan Zink Sulfat menggunakan 30 ml air  Gojog hingga larut  Campurkan Natrium Benzoat dalam larutan Zink Sulfat Tahap C.c. Pencampuran III (Pencampuran Akhir)  Madukkan campuran 1 ke campuran 2, gojog selama 2 menit  Tambahkan Sunset Yellow, gojog hingga homogen  Tambahkan Orange Oil, gojog hingga homogen Tahap D Filtrasi Larutan disaring menggunakan kertas saring dan larutan dimasukkan ke dalam botol cokelat 100 ml kemudian di Add sampai 100 ml Tahap E Pengisian dan Penyegelan  Tambahkan air hingga batas kalibrasi 100 ml pada botol  Tutup botol menggukan penutup botol plastik Tahap F Pemberian Label Tempelkan label pada bagian luar botol coklat Tahap G Pengemasan Sekunder Masukan botol yang telah dilabeli ke dalam dos sertakan leaflet/brosur



Halaman 26 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



Bagian 13 Referensi 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.



Allen, L. V. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition. London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Assosiation. 2009. Ansel’s. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 9th. The University of Georgia. James Swarbick. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition. New York: Informa Healthcare. 2007. Gibson, Mark. 2004. Pharmaceutical Preformulation And Formulation“A Practical Guide From Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form”. IHS® GROUP Company. USA Jones D. Fast Track: Pharmaceutics-Dosage Form and Design. London: Pharmaceutical Press. 2008. Sweetman SC. Martindale the complete drug reference thirty-sixth edition. London: Pharmaceutical Press. 2009. Remington JP. The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition. Maryland: Library of Congress. 2005. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology 12th edition. New york: Mc Graw Hill Medical. 2012 Dean, D.A., Evans, E.R., Hall, H.I. Pharmaceutical Packaging Technology. London: Tailor&Francis. 2000. Schull, Patricia Dwyer. McGraw-Hill Nurse's Drug Handbook Seventh Edition. United States: McGraw-Hill Education. 2013. Lockhart, H. et al. Packaging of Pharmaceuticals and Healthcare Products. US: Springer US. 1996. Aulton ME. Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design. Churchill livingstone. 2002. Ausburger LL, Hoag SW. Pharmaceutical dosage forms Capsules. New york: CRC press. 2018. Anonim. Farmakope Indonesia Edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Anonim. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Anonim. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2014. FDA. United States Pharmacopeia National Formulary 29th Edition . United States: Twinbrook Parkway. 2006.



Halaman 27 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311 HALAMAN UMPAN BALIK Silahkan diperbaiki yang diberikan catatan merah, dan perbaiki tulisan-tulisan yang masih salah ketik, serta tabel-tabel dibuat proporsional dan rapi.



Halaman 28 dari 29



Zinker® Syrup, 20 mg/5ml, 19DRP.LA.D3-71311



Halaman 29 dari 29