Farhud2010 - Nutrigenomics and Nutrigenetics (1) .En - Id [PDF]

Citation preview

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com



0i,apnp.J1-P1u4bl Kesehatan, Vol. 39, No.4, 2010, hlm.1-14 Kesehatan Masyarakat J Iran, Vol. 39, No.4, 2I0ra1n



Mengulas artikel



Nutrigenomik dan Nutrigenetika *DD Farhud 1, M Zarif Yeganeh2, M Zarif Yeganeh3 1Sekolah 2Pusat



Kesehatan Masyarakat, Universitas Ilmu Kedokteran Teheran, Teheran, Iran



Penelitian Obesitas, Lembaga Penelitian untuk Ilmu Endokrin, Fakultas Kedokteran, Shahid Beheshti



Universitas Ilmu Kedokteran, Teheran, Iran



3Rumah



Sakit Rasoul Akaram, Universitas Ilmu Kedokteran Iran, Teheran, Iran (Diterima 29 Mar 2010; diterima 3 Okt 2010)



Abstrak



Nutrisi mampu berinteraksi dengan mekanisme molekuler dan memodulasi fungsi fisiologis dalam tubuh. The Nutritional Genomics berfokus pada interaksi antara komponen makanan bioaktif dan genom, yang meliputi Nutrigenetics dan Nutrigenomics. Pengaruh nutrisi pada ekspresi gen f disebut Nutrigenomics, sedangkan respon heterogen varian gen terhadap nutrisi, komponen makanan dan nutraceticals yang sedang berkembang disebut Nutrigenetika. Variasi genetik diketahui mempengaruhi toleransi makanan di antara subpopulasi manusia dan juga dapat mempengaruhi kebutuhan diet dan meningkatkan kemungkinan individualisasi asupan nutrisi untuk kesehatan yang optimal dan pencegahan penyakit berdasarkan genom individu. Nutrigenomik memberikan pemahaman genetik tentang bagaimana komponen makanan umum mempengaruhi keseimbangan antara kesehatan dan penyakit dengan mengubah ekspresi dan/atau struktur susunan genetik individu. Nutrigenetika menjelaskan bahwa profil genetik berdampak pada respon tubuh terhadap komponen bioaktif makanan dengan mempengaruhi penyerapan, metabolisme, dan tempat kerjanya. Dengan cara ini, dengan mempertimbangkan berbagai aspek interaksi gen-nutrisi dan merancang diet yang tepat untuk setiap genotipe spesifik yang mengoptimalkan kesehatan individu, diagnosis, dan perawatan nutrisi dari ketidakstabilan genom, kami dapat mencegah dan mengontrol konversi fenotipe sehat menjadi penyakit.



Kata kunci: Genomik nutrisi, Nutrigenomik, Nutrigenetika, Variasi genetik



pengantar Dengan selesainya pengurutan genom manusia dan memasuki area Omics, istilah baru "Nutritional Genomics" cenderung menggantikan "interaksi nutrisi-gen" sebelumnya (1). Telah dibuktikan bahwa banyak polimorfisme genetik dapat mempengaruhi fungsi struktur protein. Area genomik Nutrisi mencakup dua bagian: pertama Nutrigenomik yang merupakan studi tentang interaksi antara komponen makanan dan genom, dan perubahan pengaturan dalam protein dan metabolisme lainnya; Nutrigenetika kedua yang mengidentifikasi respons terhadap komponen makanan sehubungan dengan perbedaan genetik (2). Nutrisi adalah sebagai faktor lingkungan yang dapat berinteraksi dengan materi genetik. Telah ditunjukkan dengan jelas bahwa metabolisme dan perbaikan DNA bergantung pada berbagai faktor makanan yang berperan



sebagai kofaktor atau substrat dalam jalur metabolisme, tetapi lebih sedikit yang diketahui tentang dampak defisiensi atau kelebihan kofaktor dan/atau mikronutrien pada ketepatan replikasi dan perbaikan DNA (3). Meskipun nutrisi dapat mempengaruhi perkembangan fenotipe tertentu, respon terhadap nutrisi tertentu yang ditentukan oleh genotipe individu juga harus dipertimbangkan (Gbr. 1). Peran sentral kode genetik dalam menentukan stabilitas genom dan hasil kesehatan terkait seperti cacat perkembangan, penyakit degeneratif, dan kanker sudah mapan (4). Etiologi penyakit kronis yang kompleks jelas berhubungan dengan faktor lingkungan dan genetik (5). Secara khusus, "dasar janin penyakit dewasa" atau "hipotesis asal-usul awal" mendalilkan bahwa nutrisi dan faktor lingkungan lainnya selama prenatal dan



*Penulis yang sesuai: Telp: +98 21 88908447, Fax: +98 21 88803003, E-mail: [email protected]



1



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



perkembangan awal pascakelahiran mempengaruhi ekspresi gen dan plastisitas seluler, yang dapat mengubah kerentanan terhadap penyakit orang dewasa (penyakit kardiovaskular, diabetes, obesitas, dll) (6).



Konsep efek nutrisi pada stabilitas DNA, perbaikan dan pada proses ekspresi gen yang berbeda, barubaru ini menjadi lebih menonjol dalam ilmu nutrisi (7). Banyak komponen makanan dapat mengubah kejadian genetik dan epigenetik dan karena itu mempengaruhi kesehatan (8). SNPs (single nucleotide polymorphisms) adalah variasi genetik yang paling umum, terjadi pada sekitar 500-2000 bp di seluruh genom manusia, dan biasanya ditemukan pada setidaknya 1% dari populasi.



(5). Banyak penelitian pada manusia telah menunjukkan bukti interaksi antara SNP dalam berbagai gen dan respons metabolik terhadap makanan. Selain itu, analisis SNP menyediakan alat molekuler potensial untuk menyelidiki peran nutrisi dalam kesehatan manusia, penyakit, dan identifikasi diet optimal (9) Nutrisi dan genom berinteraksi pada dua tingkat: 1) Nutrisi dapat menginduksi atau menekan ekspresi gen sehingga mengubah fenotipe individu. 2) Sebaliknya, polimorfisme nukleotida tunggal dapat mengubah bioaktivitas jalur metabolisme penting dan mediator dan mempengaruhi kemampuan nutrisi untuk berinteraksi dengan mereka (Gbr. 1).



Gen Polimorfik dan Mutan (Perubahan aktivitas enzimatik dan hormonal)



Makronutrien (protein, lipid, dll) Mikronutrien (mineral, vitamin, dll)



Gambar.1: Nutrigenomik dan Nutrigenetik dihasilkan dari interaksi gen dan nutrisi. Respon genetik meliputi: efek pada evolusi genom, mutasi, seleksi, pemrograman, viabilitas, ekspresi gen, stabilitas kromosom, transduksi sinyal dan jalur metabolisme, sintesis dan struktur protein, peristiwa epigenetik, penyakit kronis. Respon nutrisi meliputi: efek pada penyerapan nutrisi, pemanfaatan dan kebutuhan nutrisi, toleransi makanan/nutrisi, dan atopi makanan



2



Kesehatan Masyarakat J Iran, Vol. 39, No.4, 2010, hlm.1-14



Genomik Nutrisi



Interaksi antara nutrisi dan proses seluler/genetik disebut sebagai "genomik nutrisi" (10). Istilah ini menggambarkan antarmuka genomik biokimia, nutrisi manusia, pemahaman tentang reaksi dan interaksi pada tingkat genomik molekuler (11). Dasar konseptual untuk penelitian genomik ini dapat diringkas dengan lima prinsip berikut: 1) Bahan kimia makanan umum bekerja pada genom manusia, baik secara langsung maupun tidak langsung, untuk mengubah ekspresi dan/atau struktur gen. 2) Dalam keadaan tertentu dan pada beberapa individu, diet dapat menjadi faktor risiko yang serius untuk sejumlah penyakit. 3) Beberapa gen yang diatur pola makan (dan varian normalnya yang umum) kemungkinan besar berperan dalam onset, insiden, perkembangan, dan/atau keparahan penyakit kronis. 4) Sejauh mana diet mempengaruhi keseimbangan antara keadaan sehat dan penyakit mungkin tergantung pada latar belakang genetik individu. 5) Intervensi diet



kromatosis), yang dapat dikelola dengan cukup baik dengan pembatasan diet (15). Seperti disebutkan sebelumnya, studi SNP dapat dikategorikan dalam bidang Nutrigenetika. Beberapa contoh spesifik dari hubungan antara SNP dan komponen makanan tertentu seperti defisiensi enzim diulas dalam artikel ini. Misalnya, mutasi yang berbeda pada gen galaktosa-1-fosfat uridiltransferase (GALT) (14-18), gen fenilalanin hidroksilase (19, 20), dan gen Glucose-6-phosphate dehydrogenize (G6PD) (21-24) masing-masing mengakibatkan penyakit Galaktosemia, Fenilketonuria (PKU), dan Favisme. Contoh lain dari polimorfisme enzim termasuk polimorfisme gen Lactase-phlorizin hydrolase (LPH) yang menunjukkan bagaimana SNP mengubah ekspresi gen. Polimorfisme ini berada di hulu gen laktase-phlorizin hidrolase (LPH) yang terkait dengan hipolaktasia dan mengubah toleransi terhadap laktosa makanan (gula susu, LPH menghidrolisis laktosa menjadi glukosa dan galaktosa) dan memungkinkan ekspresi LPH yang berbeda (25, 26).



berdasarkan pengetahuan tentang kebutuhan gizi individu, status gizi, dan genotipe (yaitu, "gizi individual")



Polimorfisme gen glutathione peroksida adalah contoh



dapat digunakan untuk mencegah, meringankan, atau



lain. Hubungan antara suplementasi selenium dan



menyembuhkan penyakit kronis.



penurunan insiden kanker hati, usus besar, prostat, dan



Nutrigenetika



paru-paru pada manusia telah ditunjukkan. Namun, tidak ada individu yang dapat merespons secara setara.



Istilah Nutrigenetics pertama kali digunakan oleh Dr RO



Glutathione peroksida adalah enzim yang bergantung



Brennan pada tahun 1975 dalam bukunya Nutrigenetics



pada selenium yang bertindak sebagai enzim



(12). Nutrigenetika menunjuk pada pemahaman bagaimana latar belakang genetik suatu individu berdampak pada diet (13). Studi tentang interaksi gen-nutrisi adalah bidang ilmu yang berkembang. Gagasan bahwa diet/interaksi genom yang merugikan dapat menyebabkan penyakit bukanlah hal baru dan diet yang tidak sesuai untuk setiap genotipe individu dapat menjadi faktor risiko penyakit monogenetik dan poligenetik (10, 14). Polimorfisme genetik dapat mempengaruhi respon terhadap elemen lingkungan, seperti perubahan aktivitas enzimatik yang mempengaruhi konsentrasi sirkulasi dan pada akhirnya efektivitas bahan kimia dan metabolitnya (5). Selanjutnya, gangguan metabolisme adalah contoh lain dari pengaruh variasi genetik terhadap diet seperti PKU, cacat yang terkait dengan oksidasi asam lemak rantai panjang, penyerapan zat besi (hemo-



antioksidan. Polimorfisme pada kodon 198 peroksida glutathione manusia menghasilkan substitusi prolin menjadi asam amino leusin, dan telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker paru-paru. Penyelidik menunjukkan bahwa orang dengan genotipe (Pro/Lue) memiliki risiko 80% lebih besar untuk kanker paru-paru dan genotipe (Lue/Lue) memiliki risiko 130% lebih besar dibandingkan risiko mereka yang memiliki genotipe (Pro/ Pro). Alel pengkode leusin kurang responsif terhadap peningkatan aktivitas karena suplementasi selenium dibandingkan dengan alel yang mengandung prolin (8).



Mangan super oksida dismutase (MnSOD) adalah enzim mitokondria yang memainkan peran kunci dalam detoksifikasi spesies oksigen reaktif. Substitusi polimorfisme valin menjadi alanin dalam enzim ini mengubah transpornya ke mitokondria,



3



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



yang telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara (8).



Enzim methylen tetrahydrofulate redoctase (MTHFR) mengkatalisis reaksi yang menghasilkan 5methyl tetrahydrofolate. Unit satu-karbon dilakukan pada N-5 atau N10 dari tetrahidrofolat. Metabolisme satu karbon diperlukan untuk sintesis denovo nukleotida purin dan timidilat dan untuk remetilasi homosistein menjadi metionin. Dengan adenilasi metionin S-adenosilmetionin (SAM) terbentuk, yang merupakan kofaktor untuk berbagai reaksi metilasi seperti metilasi DNA yang mempengaruhi regulasi gen (27). UntukMTHFR gen penarik SNP penting telah dikenal dengan baik: C677T (penggantian sitosin-totimidin yang menghasilkan konversi alanin menjadi valin) dan A1298C (penggantian adenineto-sitosin yang menghasilkan konversi alanin menjadi asam glotamat). Polimorfisme C677T adalah varian paling umum yang terjadi sebagai T/T homozigot pada 5-10% dari dan sebagai genotipe C/T heterozigot hingga 40% populasi umum (28). Kehadiran mutasi C677T atau A1298C dikaitkan dengan penurunan aktivitas enzim MTHFR dan mengganggu akumulasi folat, yang dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi homosistein dalam plasma, faktor risiko tromboemboli vena dan penyakit arteri iskemik (2). Polimorfisme lain dariMTHFR gen Ala222Val yang mempengaruhi metabolisme folat. Ini meningkatkan konversi dUMP menjadi dTMP dan mengarah pada biosintesis timidin yang lebih bergantung pada folat dan defisiensi folat (27). Polimorfisme ini merupakan faktor risiko untuk aborsi spontan dan penurunan viabilitas janin, sehingga suplementasi folat ibu dapat berguna untuk individu dengan polimorfisme ini (29).



MTHFR juga terlibat dalam pemeliharaan pola metilasi CpG genomik dan pencegahan pemutusan untai DNA, mutasi ini dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat tabung saraf dan beberapa jenis kanker (27). Perubahan konsentrasi folat (substrat MTHFR) dan riboflavin (kofaktor MTHFR) dapat memodulasi aktivitas MTHFR gen (28). Umumnya, suplementasi asam folat dapat membantu



4



efek kesehatan negatif dari SNP ini dengan penurunan kadar homosistein plasma (2, 27, 28). Enzim yang memanfaatkan dan memetabolisme vitamin B12 telah dikaitkan dengan NTD, peningkatan risiko sindrom Down dan kanker usus besar. Misalnya, polimorfisme umum diHFE gen (Cys282Tyr) dikaitkan dengan penyakit penyimpanan zat besi hemokromatosis herediter, yang menyebabkan akumulasi zat besi di hati, jantung dan kelenjar endokrin. Protein ini merupakan pengatur penting homeostasis besi seluler dan memiliki peran dalam penyerapan besi usus dengan mengatur interaksi reseptor transferin dengan transferin (27). Enzim sitokrom P450s (CYPs) memainkan peran sentral dalam biotransformasi oksidatif steroid, prostaglandin, nutrisi, obat-obatan, bahan kimia, dan karsinogen. Beberapa faktor diet dapat mengubah ekspresi isoform CYP. CYP1A2 memainkan peran penting dalam metabolisme berbagai obat dan zat kimia. Misalnya, CYP1A2 mengaktifkan karsinogen makanan seperti amina aromatik, tetapi juga mendetoksifikasi senyawa seperti kafein. Genotipe CYP1A2 aktivitas rendah dengan peningkatan risiko infark miokard menunjukkan bahwa enzim ini mendetoksifikasi suatu zat, yang mungkin merupakan faktor risiko penting dalam populasi. Memang, individu dengan genotipe CYP1A2 aktivitas rendah memiliki risiko lebih besar terkena penyakit jantung terkait kopi. Karena kafein adalah zat utama dalam kopi dan didetoksifikasi oleh CYP1A2, kafein mungkin merupakan faktor risiko penting untuk penyakit jantung pada populasi tertentu (5). Enzim glutathione S transferase (GST) adalah superfamili enzim yang memainkan peran penting dalam detoksifikasi beberapa senyawa makanan. GSTM1, GSTT1 dan GSTP1 adalah isoform dari enzim ini. Genotipe nol GSTM1 dan GSTT1 telah dikaitkan dengan peningkatan dan penurunan risiko beberapa jenis kanker seperti kanker payudara (5, 30). Beberapa komponen seperti isothiocyanate diet yang ditemukan dalam sayuran cruciferous dihilangkan dengan enzim GSTs. Memang, efek perlindungan dari genotipe nol GSTM1 pada kanker usus besar dan paru-paru telah dikaitkan dengan ekskresi urin yang lebih rendah dari fitokimia terkonjugasi glutathione yang menunjukkan bahwa mereka tidak



Kesehatan Masyarakat J Iran, Vol. 39, No.4, 2010, hlm.1-14



diekskresikan dengan cepat. GSTT1 memainkan peran yang mirip dengan GSTM1 dalam menghilangkan fitokimia bermanfaat yang ditemukan dalam sayuran silangan. Selain itu, pada sayuran yang kaya akan fitokimia seperti isotiosianat, ekspresi GST meningkat sehingga mengkonjugasikannya ke bentuk yang lebih larut dalam air yang mudah diekskresikan (5).



Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) disintesis dari asam amino L-argenine oleh NO synthase (NOS). eNOS diekspresikan dalam endotelium dan menghasilkan NO yang berdifusi ke sel otot polos pembuluh darah, di mana ia meningkatkan konsentrasi cGMP, yang menyebabkan relaksasi pembuluh darah. NO memiliki peran sentral dalam patogenesis spasme koroner dan aterogenesis. Beberapa polimorfisme eNOS dapat dikaitkan dengan fenotipe tertentu. Misalnya, polimorfisme Glu298Asp dalam gen eNOS telah dikaitkan dengan penyakit jantung iskemik, infark miokard, dan kejang koroner (30). Polimorfisme genetik pada katekol-Ometiltransferase, sulfotransferase, dan UDPglucuronosiltransferase menghasilkan perbedaan aktivitas enzimatik. Enzim ini memetabolisme beberapa senyawa makanan. Misalnya, teh hijau dikaitkan dengan risiko kanker payudara yang lebih rendah hanya pada wanita dengan alel aktivitas rendah untuk katekol-O-metiltransferase. Enzim ini mengkatalisis metilasi katekin (metabolit sekunder tanaman antioksidan polifenol) dalam teh hijau sehingga lebih cepat dihilangkan (5). Gen apolipoprotein E (ApoE) memiliki tiga alel yang berbeda (ε2, 3, 4). Orang dengan varian 4 merespons diet tinggi lemak secara negatif dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner (PJK). Pada orangorang ini, diet rendah lemak harus bermanfaat (2). Selain itu, ada hubungan penting antara varian alelik pada gen ApoA1/C3/A4/A5 dan efek lemak makanan pada metabolisme lipoprotein dan risiko CVD (penyakit kardiovaskular). Ketidakseimbangan hubungan dalam klaster Apo A1/C3/A4/A5 telah ditunjukkan untuk mempengaruhi konsentrasi lipid plasma dan risiko CVD. Apolipoprptein A-1 adalah dan merupakan komponen kunci dari partikel lipoprotein densitas tinggi (HDL). Lokus pengkodean gen APOA-1 berada pada kromosom



beberapa 11q dan sangat polimorf dan memiliki SNP spesifik di wilayah promotornya (19, 20). Subsituasi Adenin/Guanin di daerah promotor (-75bp) gen ApoA1 umum terjadi pada populasi yang berbeda. Kehadiran alel A (A/A dan A/G) telah dikaitkan dengan peningkatan HDLkolesterol. Selain itu, peningkatan ringan konsentrasi APOA-1 pada subjek dengan genotipe G/G diamati (28, 30). Gen APOA-5 juga merupakan pengatur penting metabolisme trigliserida (TG)- rich lipoprotein (TRL) (30). Salah satu polimorfisme reseptor Vitamin D (VDR) adalah Fok1. Individu dengan alel F memiliki tiga asam amino lebih banyak daripada mereka yang tidak memiliki alel F dalam VDR-nya. Genotipe Ff atau ff dikaitkan dengan risiko kanker kolorektal 51% dan 84% lebih besar. Individu yang mengonsumsi diet rendah kalsium dan lemak memiliki risiko lebih dari dua kali lipat terkena kanker kolorektal, khususnya pada orang dengan genotipe ff daripada genotipe Ff (8). Polimorfisme VDR juga telah dikaitkan dengan asma masa kanak-kanak dan dewasa (27). Proliferator peroksisom-Activated receptor (PPARs) adalah keluarga makan malam reseptor nuklir yang memainkan peran penting dalam oksidasi asam lemak, glukosa, dan metabolisme lipid ekstraseluler. PPARs adalah reseptor nuklir yang diatur asam lemak yang paling terkenal. Salah satu dari tiga anggota keluarga PPARs mengatur banyak gen yang terlibat dalam metabolisme asam lemak. PPR-α (PPARA) memainkan peran sentral dalam oksidasi lipid dan peradangan, sedangkan PPAR- terlibat dalam diferensiasi adiposit, penyimpanan glukosa dan lipid, dan peradangan. PPAR-δ (juga dikenal sebagai PPARβ), mungkin memiliki peran penting dalam perkembangan, metabolisme lipid, dan peradangan. Reseptor ini mengikat asam lemak dan mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam transportasi dan metabolisme asam lemak. Keluarga PPARs juga terlibat dalam aktivasi sekitar 300 gen (31). Gen PPARα memiliki polimorfisme pada kodon 162 (Lue162Val) yang telah dikaitkan dengan perubahan kolesterol total, kolesterol terkait LDL, dan konsentrasi Apo B. Alel V162 yang kurang umum dikaitkan dengan konsentrasi serum kolesterol total, kolesterol LDL, Apo B, dan Apo C-III yang lebih tinggi secara signifikan.



5



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



daripada pembawa alel L162, terutama pada pria (20). Untuk individu dengan alel L162 umum, peningkatan asupan asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) memiliki sedikit efek pada konsentrasi triasilgliserol puasa. Namun, pada mereka yang memiliki alel V162 yang kurang umum, konsentrasi triasilgliserol puasa turun drastis dengan meningkatnya asupan PUFA (32).



Nutrigenomik Nutrigenomik bertujuan untuk mengidentifikasi efek dari beberapa nutrisi, termasuk makronutrien dan mikronutrien pada genom (13) dan mengeksplorasi interaksi antara gen dan nutrisi atau bioaktif makanan dan pengaruhnya terhadap kesehatan manusia (33). Pengaruh nutrisi terhadap aktivitas transkripsi, ekspresi gen, dan respon heterogen dari varian gen disebut juga sebagai “Nutrigenomik”. Nutrigenomik juga menjelaskan penggunaan alat genomik fungsional untuk mempelajari sistem biologis untuk memahami bagaimana molekul nutrisi mempengaruhi jalur metabolisme dan kontrol homeostatik. Cabang ilmu ini akan mengungkapkan bentuk diet yang optimal dalam serangkaian perubahan nutrisi, sedangkan Nutrigenetika akan menghasilkan informasi penting yang membantu dokter dalam mengidentifikasi diet optimal untuk individu tertentu, yaitu nutrisi yang dipersonalisasi (13). Transkriptomik, proteomik, dan metabolomik juga merupakan teknologi yang diterapkan dalam penelitian Nutrigenomik (33). Menurut banyak penelitian, nutrisi dapat mengubah ekspresi gen pada tingkat regulasi gen, transduksi sinyal, struktur kromatin dan fungsi protein (33). Studi epidemiologi menunjukkan hubungan antara asupan makanan dan kejadian dan tingkat keparahan penyakit kronis (34, 35). Sejumlah besar patologi terkait nutrisi (obesitas, sindrom metabolik, diabetes tipe 2, CVD, dan beberapa jenis kanker) bersifat poligenik dan multifaktorial dan onset serta perkembangannya terkait dengan banyak gen dan variannya serta beberapa faktor lingkungan, terutama makanan (30). Bahan kimia makanan dapat mempengaruhi ekspresi gen secara langsung atau tidak langsung. Pada tingkat sel nutrisi



6



dapat bertindak sebagai ligan untuk reseptor faktor transkripsi (36, 37) atau dimetabolisme oleh jalur metabolisme primer atau sekunder, sehingga mengubah konsentrasi substrat atau zat antara, dan akhirnya secara positif atau negatif mempengaruhi jalur sinyal (38-40).



Faktor transkripsi (TFs) adalah salah satu molekul kunci melalui nutrisi dapat mengubah ekspresi gen. Salah satu kelompok sensor nutrisi yang paling penting adalah TF PPARs dengan 48 anggota dalam genom manusia. Mayoritas reseptor dalam superfamili ini mengikat nutrisi, metabolitnya, dan mempengaruhi ekspresi gen spesifik yang terlibat dalam berbagai proses metabolisme di hati, termasuk oksidasi asam lemak, ketogenesis, glukoneogenesis, metabolisme asam amino, proliferasi seluler, dan respons fase akut. 41). Misalnya, asam lemak palmitat (16:0), oleat (18:1n9), linoleat (18:2n6), dan asam arakidonat (20:4n6) (42-45), dan eicosanoids, 15deoxy-δ12, 14prostaglandinJ2 dan asam hidroksieikosatraenoat 8- (S), adalah ligan untuk PPAR-δ (46-48). Reseptor nuklir ini bertindak sebagai sensor untuk asam lemak. Sensor lipid biasanya heterodimerisasi dengan reseptor retinoid, yang ligannya berasal dari bahan kimia makanan lain, vitamin A, dan hiperforin, mengikat langsung ke reseptor nuklir dan mempengaruhi ekspresi gen (Tabel 1). Reseptor X hati-α (mengikat metabolit kolesterol), mengikat sebagai heteromer ke urutan nukleotida spesifik (elemen respons) di daerah promotor dari anggota besar gen. Selama pengikatan ligan, reseptor nuklir mengalami perubahan konformasi yang menghasilkan disosiasi terkoordinasi dari korepresor dan perekrutan protein koaktivator untuk mempersiapkan aktivasi transkripsi (41). Dengan demikian, sejumlah gen diinduksi seperti gen yang terlibat dalam oksidasi asam lemak atau penyimpanan asam lemak, tergantung pada keadaan metabolisme seluler (31). Pada organ yang aktif secara metabolik, seperti hati, usus, dan jaringan adiposa,



Kesehatan Masyarakat J Iran, Vol. 39, No.4, 2010, hlm.1-14



Tabel 1: Reseptor nuklir dan ligan makanan. Umber dalam tanda kurung menunjukkan aktivitas persen setelah hubungan pengikatan ligan tif terhadap estradiol (36, 37, 50, 52, 53)



Peraturan



Kelenjar endokrin:



Jenis



Reseptor hormonal



lemak:



paradigma umpan balik



Paradigma campuran



ERα ERβ



Estrogen



Ligan makanan



17β-Esteradiol (100) 17β-Esteradiol (100)



Genistein (4)



Progesteron Progesteron



Testoteron



androgen



5α-dihidrotestosteron



androgen



Aldosteron



Glukokortikoid



Kortisol



RARα RARβ RARγ



Asam retinoat



Vitamin D



Metabolisme endogen prekursor kolesterol



Vitamin A Vitamin A Vitamin A



Semua-trans asam retinoat Semua-trans asam retinoat Semua-trans asam retinoat



Yodium Yodium



1,25-dihidroksivitamin D



Ecdison



Vitamin D/Sinar Matahari



Kolesterol



Turunan kolesterol



Retinoid X



PPAR



Genistein (87)



TRα TRβ



Tiroid



Sensor lipid: lipid makanan: paradigma feed-forward



Ligan endogen



C adalah-9-asam retinoat



PPARα PPARβ PPARδ



hamil X hati X Famosoid X



Asam Docsahexaenoic



FA



Murni/fitanik Murni/fitanik



FA/eikosanoid



?



hiperforin



Estrogen



Kuesterol Genistein



Progesteron Progesteron



oksisterol



Metabolit kolesterol



Asam empedu



(chREBP) adalah TF besar, diaktifkan sebagai respons



gallate (EGCG) bahwa EGCG menghambat fosforilasi tirosin dari reseptor Her-2/neu dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang mengurangi pensinyalan melalui jalur phosphatidyl inositol 3-kinase (PI-3)-AKt kinaseNF-kB. Aktivasi jalur NF-kB dikaitkan dengan beberapa jenis kanker payudara (50, 52, 53).



terhadap kadar glukosa yang tinggi, dan diatur oleh



PUFA seperti n-3 dan n-6 adalah mikronutrien lain, yang



peristiwa fosforilasi reversibel (50). Protein pengikat DNA



juga disebut sebagai asam lemak omega-3 dan omega-6,



ini berfungsi sebagai efektor ekspresi gen lipogenik (51).



dapat mempengaruhi ekspresi gen. Penelitian pada



Selain itu, bahan kimia makanan dapat secara langsung



hewan telah menunjukkan bahwa asupan PUFA dapat



mempengaruhi jalur transduksi sinyal. Misalnya, teh hijau



memodulasi ekspresi gen dari beberapa enzim yang



mengandung polifenol, 11-epigallocatechin-3-



terlibat dalam metabolisme lipid dan karbohidrat. Sebuah



Bahan kimia makanan secara tidak langsung mengatur beberapa TF. Protein pengikat elemen pengatur sterol (SREBPs), misalnya, diaktifkan oleh pembelahan protease, suatu peristiwa yang diatur oleh kadar oksi sterol yang rendah dan perubahan insulin/glukosa dan PUFAS (49). Protein pengikat elemen yang responsif karbohidrat



interaksi yang signifikan juga telah



7



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



ditunjukkan untuk asupan PPARA Lue162Val polimorfisme n-6 PUFA. Individu dengan alel V162 yang kurang umum, peningkatan asupan n-6 PUFA dikaitkan dengan penurunan yang nyata dalam konsentrasi triasilgliserol, sedangkan hubungan ini tidak diamati pada pembawa L162. Sebaliknya, pada pembawa L162 dan V162, asupan PUFA n-3 menghasilkan pengurangan konsentrasi triasilgliserol (32). Sekitar 40 mikronutrien dibutuhkan dalam makanan manusia. Asupan suboptimal mikronutrien tertentu telah dikaitkan dengan CVD



(Vit B, E, dan karotenoid), kanker (folat, karotenoid), cacat tabung saraf (folat), dan massa tulang (Vit D) (54). Defisiensi B6, B12 dan folat, misalnya, berhubungan dengan peningkatan kadar homosistein serum. Hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko dan penanda penyakit arteri koroner. Defisiensi Vit B12, asam folat, B6, niasin, C atau E, besi atau seng tampaknya meniru radiasi dalam merusak DNA dengan menyebabkan kerusakan untai tunggal dan ganda, lesi oksidatif, atau keduanya (55), (Tabel 2).



Meja 2: Contoh peran dan efek defisiensi mikronutrien spesifik pada stabilitas genom (56, 57) Mikronutrien Vit C dan E Vitamin D



Folat dan Vitamin B2, B6, B12



Konsekuensi dari kekurangan



Peran dalam stabilitas genom



Pencegahan oksidasi DNA dan lipid. Aktivitas antioksidan dengan meningkatkan kadar glutathione pada sel normal, menginduksi apoptosis pada sel kanker.



Metilasi pemeliharaan DNA, sintesis dTMP



dari dUMP dan daur ulang folat yang efisien. Diperlukan sebagai substrat untuk poli (ADP-ribosa)



Niasin, asam nikotinat



polimerase yang terlibat dalam pembelahan dan penggabungan kembali DNA dan panjang telomer



Pemeliharaan dan perbaikan DNA.



Seng, Mangan dan Selenium



Peningkatan tingkat dasar pemutusan untai DNA, kerusakan kromosom, lesi DNA oksidatif, dan adisi peroksida lipid pada DNA. kesalahan penggabungan urasil dalam DNA, meningkat



kerusakan kromosom dan DNA



hipometilasi.



Peningkatan tingkat torehan DNA yang tidak diperbaiki,



peningkatan kerusakan kromosom dan penataan ulang, sensitivitas mutagen.



Zn, diperlukan sebagai kofaktor untuk Cu/Zn supperoxid dismutase, fungsi endonuklease IV, P53, replikasi DNA dan protein Zinc finger seperti poli (ADPribosa) polimerase.



Peningkatan kerusakan DNA dan oksidasi,



Mn, diperlukan sebagai komponen



peningkatan tingkat kerusakan kromosom.



mitokondria Mn superoksida dismutase. Se, diperlukan sebagai komponen peroksidase misalnya



glutation peroksidase.



Besi



Diperlukan sebagai komponen ribonukleotida reduktase



dan sitokrom mitokondria.



polimerase, dalam Perbaikan eksisi nukleotida, perbaikan eksisi dasar dan Perbaikan ketidakcocokan, penting untuk



mikrotubulus Polimerisasi dan kromosom pemisahan.



kromosom



kecenderungan kerusakan oksidatif pada



DNA mitokondria.



Mg, diperlukan sebagai kofaktor untuk berbagai DNA



Magnesium, Kalsium



Berkurangnya kapasitas perbaikan DNA, meningkat



Ca, memainkan peran penting dalam



Mengurangi kesetiaan replikasi DNA, pengurangan kapasitas perbaikan DNA, kesalahan pemisahan kromosom, kelangsungan hidup sel yang menyimpang secara genom.



Segregasi dan diperlukan untuk



apoptosis.



Defisiensi nutrisi lebih penting daripada radiasi karena keterpaparan yang konstan terhadap lingkungan yang memicu kerusakan DNA (58-60). Misalnya, defisiensi folat merusak kromosom karena penggabungan substansial urasil dalam DNA manusia (4 juta urasil/sel) (61).



8



Asam amino dapat memainkan peran sinyal nutrisi dalam modulasi ekspresi gen tertentu. Penelitian telah menunjukkan bahwa sel dapat mendeteksi varian dalam kadar asam amino dan merespons dengan mekanisme sebagai kontrol transkripsi, stabilisasi mRNA, serta dengan regulasi naik atau turun.



dari inisiasi terjemahan (62). Misalnya, dalam sel manusia, asam amino L-triptofan dalam konsentrasi suprafisiologis merupakan penginduksi kuat ekspresi gen kolagenase pada tingkat transkripsi. Peningkatan kadar mRNA kolagenase bersifat reversibel, bergantung pada waktu dan dosis L-triptofan (63). Karbohidrat sederhana dan kompleks memiliki efek yang berbeda pada konsentrasi glukosa darah. Makanan dengan indeks glikemik (GI) tinggi akan meningkatkan produksi insulin dan, menurunkan sintesis reseptor insulin. Konsentrasi glukosa yang tinggi juga menginduksi transkripsi beberapa gen jalur glikolitik dan lipogenik (64). Oleh karena itu, bahan kimia makanan secara teratur tertelan dan terlibat secara tidak langsung dan langsung dalam regulasi ekspresi gen, maka subset gen yang diatur oleh diet harus terlibat dalam inisiasi, perkembangan, dan keparahan penyakit (65, 66).



protein pengikat cleotide, enzim pengubah histon, faktor remodeling kromatin, dan kompleks multimolekulnya terlibat dalam keseluruhan proses epigenetik (8). Modifikasi epigenetik yang paling baik dipelajari adalah metilasi DNA dan dalam genom mamalia terjadi pada banyak residu sitosin yang diikuti oleh residu guanin (pulau CpG) dan dalam banyak kasus metilasi di wilayah ini menginduksi represi gen. Namun, fenomena ini dapat menyebabkan ekspresi gen tetangga (67). Studi mengidentifikasi bahwa metilasi DNA bergantung pada komponen makanan bioaktif mulai dari alkohol hingga seng (8) (Tabel 4). Tabel 4: Nutrisi dan bahan kimia yang terlibat dalam DNA



metilasi (8, 68)



Mikronutrien Alkohol Arsenik



Betaine Kadmium



Epigenetik nutrisi



Kolin



Istilah "epigenetik" digunakan untuk ekspresi gen yang terjadi tanpa perubahan urutan DNA. Regulasi epigenetik memainkan peran penting dalam perkembangan dan diperlukan untuk mendapatkan ekspresi atau represi gen yang stabil dalam tipe sel tertentu atau pada tahap perkembangan yang ditentukan (67). Perubahan epigenetik dapat mempengaruhi kontrol siklus sel, kerusakan DNA, apoptosis, invasi, pencetakan, dan penuaan (8).



sama



Peristiwa epigenetik dapat dimodifikasi oleh komponen makanan bioaktif (Tabel 3). Tabel 3: Beberapa nutrisi nonesensial dan komponen makanan bioaktif yang dapat mengubah kejadian genetik dan epigenetik (8) Kelompok nutrisi



Contoh



Fitokimia



Isothiocyanates, allyl sulfur Karotenoid, flavonoid, indoles,



Zookimia



Asam linoleat terkonjugasi, asam lemak n-3



Fungokimia Bakteriokimia



-glukan, lentinan, schizophylan, dan



senyawa lain dalam jamur.



Equol, butirat, dan senyawa lainnya terbentuk dari flora gastrointestinal



fermentasi



Mayoritas protein pengatur termasuk DNA methyltransferases, methyl-cytosine guanine dinu-



Coumestrol Serat



folat



Genistein



metionin Nikel Polifenol Selenium



Vitamin A



Vitamin B6 Vitamin B12



Seng



Beberapa faktor makanan dapat mempengaruhi penyediaan gugus metil yang tersedia untuk pembentukan S-adenosilmetinin. Selain itu, faktor makanan dapat memodulasi penggunaan gugus metil melalui proses termasuk perubahan aktivitas DNA metiltransferase. Status kelompok metil tergantung pada vitamin B sebagai kofaktor termasuk folat, Vit B12, dan Vit B6 (29). Biosintesis yang bergantung pada folat dari prekursor nukleotida untuk sintesis DNA dan SAM untuk metilasi genom bergantung pada ketersediaan banyak vitamin termasuk B12, B6, niasin, riboflavin dan mineral (seng, kobalt). Oleh karena itu, metabolisme onecarbon yang dimediasi folat memediasi komunikasi antara lingkungan nutrisi seluler dan regulasi genom. Gangguan dalam metabolisme satu karbon dan siklus SAM yang disebabkan oleh defisiensi nutrisi dan/atau SNP pada gen yang mengkode enzim yang bergantung pada folat, mengubah pola metilasi genom dan tingkat ekspresi gen. Gangguan metabolisme folat sering terjadi dan meningkatkan risiko kanker, penyakit kardiovaskular, neuropati,



9



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



kelainan rologi dan anomali perkembangan seperti spina bifida, celah langit-langit, dan abortus spontan. Oleh karena itu, suplementasi folat dapat mengurangi risiko berkembangnya gangguan ini (69). Pola metilasi DNA dapat mempengaruhi respons terhadap komponen makanan bioaktif dan dengan demikian menjelaskan perbedaan respons pada sel normal dan sel neoplastik (70). Kesehatan genom dan pencegahan penyakit



Jelas bahwa bahkan kerusakan kecil dalam genom dapat menyebabkan efek penting dalam kehidupan manusia secara keseluruhan. Metabolisme dan perbaikan DNA tergantung pada berbagai faktor makanan yang bertindak sebagai kofaktor atau substrat. Persyaratan nutrisi penting untuk pencegahan oksidasi DNA (yaitu antioksidan seperti karotenoid, Vit E dan C), pencegahan penggabungan urasil ke dalam DNA (yaitu folat), pemeliharaan metilasi CpG dalam DNA (metionin, kolin, folat dan vitamin B12) , sebagai kofaktor atau sebagai komponen enzim perbaikan DNA (Zn, Mg), pemeliharaan panjang telomer (niasin, folat) (56, 69, 70).



Banyak penyakit kronis bersifat poligenik dan merupakan hasil dari interaksi antara gen dan faktor lingkungan. Intervensi diet berdasarkan kebutuhan gizi, status gizi, dan genotipe (yaitu, "nutrisi individual"), dapat digunakan untuk mencegah, mengontrol atau pengobatan penyakit kronis seperti penyakit kardiovaskular (CVD), sindrom metabolik, dan kanker (41). Gangguan ini sebagian dimediasi oleh paparan kronis terhadap komponen makanan tertentu, misalnya hubungan antara jumlah kalori (35), kadar dan jenis vitamin (71), lemak (72), dan karbohidrat dengan aterosklerosis, diabetes, obesitas, kanker, hipertensi, dan penyakit kronis lainnya ditunjukkan (73). Kerusakan genom dan kekurangan nutrisiSeperti disebutkan sebelumnya, status gizi mempengaruhi stabilitas genom dan defisiensi mikronutrien tertentu dapat mengakibatkan kerusakan kritis pada genom. Penelitian telah menunjukkan bahwa setidaknya sembilan mikronutrien (Vit E, Ca, folat, retinol, asam nikotinat, -karoten, riboflavin, asam pantotenat,



10



dan biotin) mempengaruhi stabilitas genom pada manusia in vivo (4). Folat dan vitamin B12 dibutuhkan untuk replikasi DNA, perbaikan dan pemeliharaan pola metilasi DNA. Keduanyain vivo dan in vitro penelitian dengan sel manusia dengan jelas menunjukkan bahwa defisiensi folat dan vitamin B12 dan peningkatan homosistein plasma berhubungan dengan ekspresi situs rapuh kromosom, pemutusan kromosom, urasil berlebihan dalam DNA dan hipometilasi DNA. Asam nikotinat (niasin) juga memainkan peran mendasar dalam integritas kromosom dan pengurangan risiko kanker (Tabel 2) (70).



Spesies oksigen reaktif (ROS) seperti radikal hidroksil yang sangat reaktif dan radikal superoksida berkontribusi terhadap kerusakan DNA. Antioksidan (Vit C dan E) dan enzim seperti superoksida dismutase, katalase dan glutathionperoksidase dapat mengontrol oksidasi lipid dan protein yang diinduksi oleh ROS (3). Karena perkembangan, penyakit degeneratif dan penuaan sebagian disebabkan oleh kerusakan DNA, menentukan kebutuhan mineral dan vitamin utama yang optimal untuk mencegah kerusakan DNA nuklir dan mitokondria adalah penting (70). Infertilitas adalah konsekuensi lain dari kerusakan genom pada kesehatan manusia. Kerusakan genom akibat defisiensi mikronutrien tertentu dapat menyebabkan cacat perkembangan pada janin atau peningkatan risiko kanker pada anak. Misalnya, asupan Vit C yang tidak memadai menyebabkan peningkatan oksidasi DNA sperma; defisiensi folat meningkatkan risiko NTD dan kerusakan genom. Peningkatan risiko leukemia masa kanak-kanak pada anak-anak dengan ibu yang tidak cukup asupan suplemen asam folat selama kehamilan telah menunjukkan. Selain itu, defisiensi seng menginduksi kerusakan oksidatif pada DNA dan merusak perbaikan DNA, yang memiliki efek teratogenik (70, 74).



Telomer dan status gizi Telomer adalah struktur nukleoprotein yang menutupi ujung kromosom, dan menjaga stabilitas kromosom. Degenerasi telomer menyebabkan ketidakstabilan kromosom secara keseluruhan, dan fusi kromosom dan karenanya amplifikasi gen, merupakan faktor risiko penting untuk kanker (3). Defisiensi folat dan asam nikotinat meningkatkan oksidatif



stres dan disfungsi telomer. Di bawah defisiensi folat, urasil dimasukkan ke dalam DNA alih-alih timidin, yang menyebabkan kerusakan kromosom. Demikian pula, stres oksidatif menyebabkan pemendekan telomer. Folat dan donor metil lainnya seperti Vit B12, kolin, dan metionin memiliki peran penting dalam pemeliharaan metilasi sitosin. Cacat pada metilasi DNA dapat menyebabkan pemanjangan telomer yang berlebihan dan rekombinasi homolog antara telomer dan fusi telomer. Hipometilasi atau hipermetilasi pulaupulau CpG dalam promotor telomerase dapat menyebabkan ekspresi telomerase yang berlebihan atau membungkam gen masing-masing (3). Pemendekan telomer telah diamati dalam sejumlah kondisi termasuk obesitas, stres psikologis, disfungsi kekebalan, kanker, dan CVD. Studi in vitro pengobatan antioksidan telah ditemukan untuk mencegah kerusakan telomer (3).



Kesimpulan



Genomik nutrisi menjelaskan interaksi antara nutrisi, zat antara metabolisme, dan genom mamalia. Respon terhadap komponen makanan bioaktif tergantung pada latar belakang genetik (efek Nutrigenetika) yang dapat mempengaruhi target penyerapan dan metabolisme atau tempat kerja. Demikian juga, respons terhadap komponen makanan bergantung pada metilasi DNA dan peristiwa epigenetik lainnya. Kemampuan komponen makanan bioaktif untuk mempengaruhi pola ekspresi gen (efek nutrigenomik) juga merupakan faktor yang menentukan respon secara keseluruhan. Akhirnya, komponen makanan bioaktif dapat mempengaruhi sintesis protein, degradasi, dan modifikasi pascatranslasi. Memahami keterkaitan antara keragaman genetika manusia, fungsi genom, Dengan wawasan yang lebih besar tentang interaksi gennutrisi, perubahan dalam diet dan intervensi nutrisi tunggal dapat membantu kita untuk lebih melindungi terhadap kanker, mengurangi terjadinya kardiovaskular dan



penyakit kronis lainnya, dan mungkin meningkatkan umur panjang manusia.



Pertimbangan Etis



Semua masalah etika termasuk plagiarisme, Informed Consent, kesalahan, fabrikasi dan/atau pemalsuan data, publikasi dan/atau penyerahan ganda, redundansi, dll telah sepenuhnya diamati oleh penulis. Ucapan Terima Kasih Penulis berterima kasih kepada Prof. A. Jazayery, Dept. of Nutrition, School of Public Health dan Dr. H. Sadighi, Genetic Clinic, atas komentar kritis dan koreksinya. Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.



Referensi



1. Shils ME, Shike M, Ross AC, Caballero B, JCousins R (2006). Nutrisi Modern dalam Kesehatan dan Penyakit. 10th ed. lippincott Williams Perusahaan wolters Kluwer. Philadelphia.bab:39. 2. Subbiah MT (2007). Nutrigenetika dan nutraceuticals: gelombang berikutnya yang menunggangi obat-obatan yang dipersonalisasi.Terjemahkan Res, 149(2): 55–61.



3. Banteng C, Fenech M (2008). Nutrigenomik dan nutrigenetika kesehatan genom: kebutuhan nutrisi untuk stabilitas kromosom dan pemeliharaan telomer pada tingkat individu.



Proc Nutr Soc, 67(2):146-56.



4. Fenech M (2008). nutrigenomik kesehatan genom dan nutrigenetika-diagnosis dan pengobatan nutrisi kerusakan genom secara individual.Kimia Kimia Makanan, 46(4): 1365-70.



5. El-Sohemy A (2007). Nutrigenetika.Forum Nutrisi, 60: 25-30.



6. Dolinoy DC, Jirtle RL (2008). Epigenetik lingkungan dalam kesehatan manusia.lingkungan Mol Mutagen, 49(1): 4-8.



7. Paoloni-Giacobino A, Grimble R, Pichard C (2003). Genetika dan nutrisi.clin nutr, 22(5): 429-35.



11



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



8. Trujillo E, Davis C, Milner J (2006). Nutrigenomik, Proteomik, Metabolomik, dan Praktik Dietetika. Asosiasi Diet J Am, 106(3): 403-13. 9. Ferguson LR. (2006). Nutrigenomics: mengintegrasikan pendekatan genomik ke dalam penelitian nutrisi.



Mol Diag There, 10(2):101-8.



10. Kaptur J, Raymond LR (2004). Genomik nutrisi: perbatasan berikutnya di era pasca genomik.Genomik Fisiol, 16: 167-77. 11. Milner J.A (2004). Target Molekuler untuk Komponen Makanan Bioaktif.J nutr, 134(9): 2492S-2498S. 12. Simopoulos AP (2010). Varian genetik dalam metabolisme asam lemak omega-6 dan omega-3: perannya dalam penentuan kebutuhan nutrisi dan risiko penyakit kronis Experi Biol Med, 235:785-95. 13. David M (2005). Mutch, Walter Wahli, Gary Williamson. Nutrigenomik dan nutrigenetika: wajah-wajah Nutrisi yang muncul.FASEB J,19 (12): 1602-16. 14. Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA (2002). Terapi vitamin dosis tinggi merangsang enzim varian dengan penurunan afinitas pengikatan koenzim (peningkatan Km): relevansi dengan penyakit genetik dan polimorfisme.Am J clin Nutr, 75(4): 616-58. 15. Palou A (2007). Dari nutrigenomik hingga nutrisi yang dipersonalisasi.nutrisi gen, 2(1): 5–7.



16. Farhud DD, Shalileh M (Dalam pers). Pedoman rejimen nutrisi untuk Galaktosemia, Departemen Pendidikan Eksperimental.



17. Krauss RM (2001). Diet dan efek genetik pada heterogenitas LDL.Diet Rev Dunia, 89:12-22. 18. Ko DH, Chang HE, Song SH, Park KU, Kim JQ, Kim MC, Song YH, Hong YH, Lee DH, Song J (2010). Karakterisasi molekuler dan biokimia dari gen GALT pada pasien Korea dengan defisiensi uridyltransferase galaktosa-1-fosfat.Clin Chim Acta, (sedang dicetak). 19. Farhud DD, Shalileh M (2008). Fenilketonuria dan terapi dietnya pada anak-anak.J Pediatric Iran, 18(pelengkap 1): 88-98.



12



20. Brigeli S, Flohe R, Joost HG (2006). Nurtigenomics (Diterjemahkan dalam pers, oleh Farhud



DD dan Athari S). 21. Farhud DD, Sadighi H, Amirshahi P, Tavakkoli F SH (1993). Pengukuran tingkat serum Gc, Cp, IgG, IgA dan IgM pada pasien dengan Favisme di Iran.Kesehatan Masyarakat Iran J, 22:1-4. 22.Farhud DD, Yazdanpanah L (2008). Defisiensi G6PD. IranJKesehatan Publik, 37(4):1-18. 23. Farhud DD, Amirshahi P (1985). Ahaptoglobinemia pada pasien Favisme dari Iran.Acta Antropogenet, 9(4): 206-13. 24. Hedayat SH, Farhud DD, Montazami K, Ghadiryan P (1981). Pola konsumsi kacangkacangan, temuan laboratorium pada pasien dengan favisme, defisiensi G6PD, dan kelompok kontrol.J Trop Pediatr, 27(2):110-13. 25. Mark Lucock (2007). Nutrisi Molekuler dan Genomik (Diterjemahkan dalam pers, oleh Farhud



DD dan Zarif Yeganeh M). 26. Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Järvelä I (2002). Identifikasi varian yang terkait dengan hipolaktasia tipe dewasa.Nat Genet, 30(2):233-7.



27. Patrick J Kompor (2006). Pengaruh variasi genetik manusia pada kebutuhan gizi. Am J Clin Nutr, 83(2): 436S- 42S. 28. Virgili F, Perozzi G (2008). Bagaimana Nutrigenomik Berdampak pada Kesehatan Manusia?Hidup IUBMB, 60(5): 341–44.



29. Patrick J. Stover (2004). genomik nutrisi. Genomik Fisiol, 15; 16(2):161-5. 30. Iacoviello L, Santimone I, Latella MC, de Gaetano G, Donati MB (2008). Nutrigenomik: kasus umum antara penyakit kardiovaskular dan kanker. Nutrisi Gen, 3(1):19-24.



31. Ordovas JM (2006). Nutrigenetika, Lipid Plasma, dan Risiko Kardiovaskular.Asosiasi Diet J Am, 106(7):1074-81. 32. Ordovas JM (2006). Interaksi genetik dengan diet mempengaruhi risiko penyakit kardiovaskular. Am J Clin Nutr, 83(2):443S-446S.



33. El-Sohemy A (2008). Ilmu Nutrigenomik. Tinjauan Hukum Kesehatan, 16(3): 5-8.



34. Willett W (2002). Diet isokalorik menjadi perhatian utama dalam Studi eksperimental dan epidemiologis.Int J EPidemiol, 31(3): 694-5. 35. Jenkins D JA, Kendall ccw, Ransom TPP (1998). Serat makanan, evolusi pola makan manusia dan penyakit jantung koroner.



Nutrisi, 18: 633-52.



36. Dauncey MJ, White P, Burton KA, Katsumata M (2001). Interaksi gen reseptor hormon nutrisi: implikasi untuk perkembangan dan penyakit.Proc Nutr Soc, 60(1): 63 -72. 37.Jacobs MN, Lewis DF (2002). Reseptor hormon steroid dan ligan makanan: tinjauan terpilih.Proc Nutr Soc, 61(1): 105-22.



38. Clarke SD (1999). Regulasi nutrisi ekspresi gen dan protein.Saat ini perawatan Clin Nutr Metab, 2(4): 287-9. 39.Eastwood MA (2001). Dasar biologis molekuler untuk manfaat nutrisi dan farmakologis tanaman pangan.QJM, 94(1): 45-8. 40. Lin SJ, Guarentel (2003). Nicotinamide adenine dinucleotid, pengatur metabolisme transkripsi, umur panjang dan penyakit.Curr opin, sel Biol 15(2): 241-6.



41. Afman L, Müller M (2006). Nutrigenomik: Dari Nutrisi Molekuler hingga Pencegahan Penyakit. J Am Diet Assoc, 106(4): 569-76. 42. Auwerx J (1992). Regulasi ekspresi gen oleh asam lemak dan turunan asam fibrat: peran integratif untuk reseptor teraktivasi Peroksisom Proliferator. Kuliah Masyarakat Endokrin Belgia.Hormon Res, 38(5-6): 269-77.



43. Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). Kontrol jalur oksidasi beta peroksisomal oleh keluarga baru reseptor hormon nuklir. Sel, 68(5): 879-87. 44. Göttlicher M, Widmark E, Li Q, Gustafsson JA (1992). Asam lemak mengaktifkan chimera dari reseptor yang diaktifkan asam clofibric dan reseptor glukokortikoid.Proc Natl Acad Sci AS, 89(10): 4653-57.



45. Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). Identifikasi anggota baru hormon steroid



superfamili reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom dan asam lemak. mol Endokrinol, 6(10)::1634-41. 46. Forman BM, Tontonoz P, Chen J, Brun RP, Spiegelman BM, Evans RM (1995). 15Deoxy-delta 12, 14- Prostaglandin J2 adalah Ligan untuk faktor penentuan adiposit gamma PPAR .Sel, 83(5): 803- 12. 47. Kliewer SA, lenhard Jm, willsan TM, Patel I, Morris DC, Lehmann JM. (1995). Metabolit Prostaglandin J2 mengikat gamma reseptor yang diaktifkan Peroksisom Proliferator dan Mempromosikan diferensiasi adiposit.Sel, 83(5): 813-19. 48. Kliewer SA, Xu HE, lambert MH, Willson TM (2001). Reseptor yang diaktifkan oleh peroksisom Proliferator: dari gen hingga Fisiologi.Prog Horm Res Terbaru, 56: 239-63.



49. Masuda M, Suzui M, Weinstein IB (2001). Efek epigallocatechin - 3 -gallate pada pertumbuhan, jalur sinyal reseptor faktor pertumbuhan epidermal, ekspresi gen, dan kemosensitivitas pada garis sel karsinoma sel skuamosa kepala dan leher manusia. klin kanker Res, 7(12): 4220 -29. 50. Uyeda K, Yamashita H, Kawaguchi T (2002). Protein pengikat elemen responsif karbohidrat (chREBP): pengatur utama metabolisme glukosa dan penyimpanan lemak.Biokimia Farmakol, 63 (12): 2075-80. 51. Kosaku Uyeda1 dan Joyce J. Repa (2006). Protein pengikat elemen respons karbohidrat, ChREBP, faktor transkripsi yang menggabungkan pemanfaatan glukosa hati dan sintesis lipid.Metabolisme Sel, 4: 107-10.



52. Edwards PA, Tabor D, Kast HR, Venkateswaran A (2000). Regulasi ekspresi gen oleh SREBP dan SCAP. Biochim Biophys Acta, 1529(1-3): 103 -13. 53. Nobel S, Abrahmsen L, Oppermann U (2001). Konversi metabolik sebagai Mekanisme kontrol pra-reseptor untuk hormon lipofilik.



Eur J Biokimia, 268(15): 4113-25.



54. Fairfield KM, Fletcher RH (2002). Vitamin Untuk Pencegahan penyakit kronis pada orang dewasa: Tinjauan ilmiah. JAMA,287(23): 3116-26.



13



DD Farhud dkk: Nutrigenomik dan Nutrigenetik…



55. Ames BN (2001). Kerusakan DNA akibat defisiensi mikronutrien kemungkinan besar menjadi penyebab utama kanker.Mutat Re, 475 (1-2): 7-20.



56. Fenech M (2007). Nutrisi dan kesehatan genom.Forum Nutr, 60:49-65. 57. Pianetti S, Guo S, Kavanagh KT, So-nenshein GE (2002). Teh hijau polifenol epigallocatechin -3 gallate menghambat pensinyalan Her-2 /neu, Proliferasi, dan mengubah Fenotipe sel kanker payudara. Res Kanker,62(3): 652-55.



58. Ames BN, Emas LS (2000). Paracelsus to parascience: gangguan kanker lingkungan.Res mutasi, 447(1): 3-13.



59. Ames BN, Wakimoto P (2002). Apakah kekurangan vitamin dan mineral merupakan risiko utama kanker?Kanker Rev Nat, 2(9): 694-704.



60. Blount BC, mack MM, Wehr CM, Mac Gregor JT, Hiatt RA, Wang G, Wickramasinghe SN, Everson RB, Ames BN (1997). Kekurangan folat menyebabkan kesalahan penggabungan urasil ke DNA manusia dan kerusakan kromosom: implikasi untuk kanker dan kerusakan saraf.Proc Natl Acod Sci, AS 94(7): 3290-95.



61. Jefferson LS, Kimball SR (2001). Regulasi asam amino ekspresi gen.J nutr, 131(9 Suppl):2460S-6S. 62. Varga J, LiL, Mauviel A, Jimenez SA (1994). LTryptophan dalam konsentrasi suprafisiologis Merangsang ekspresi gen kolagenase pada fibroblas kulit manusia. Investasi Lab, 70(2): 183-91.



63. Augustin LS, Franceschi S, Jenkins DJ, Kendall CW, La Vecchia C (2002). Indeks glikemik pada penyakit kronis: ulasan.eur J clin nutr, 56(11): 1049-71. 64. Kaput J, Swartz D, paisley E, Mangian H, Daniel WL, Visek WJ (1994). Interaksi dietpenyakit pada tingkat molekuler: paradigma eksperimental.J nutr, 124: (8 Suppl): 1296 S-305 S. 65. Park EI, paisley EA, Mangian HJ, Swartz DA, Wu MX, O'Morchoe PJ, Behr SR, Visek WJ, Kaput J (1997). Tingkat dan jenis lipid mengubah stearoyl coA desaturase mRNA



14



kelimpahan berbeda pada tikus dengan kerentanan berbeda terhadap penyakit yang dipengaruhi diet.J nutr, 127(4): 566-73.



66. Ross SA (2007). Pendekatan genomik nutrisi untuk penelitian pencegahan kanker. Onkologi eksperimental, 29(4): 250-6. 67. Stover PJ, Caudill MA (2008). Kontribusi Genetik dan Epigenetik untuk Nutrisi dan Kesehatan Manusia: Mengelola Genom-Interaksi Diet.



68. CD Davis, Uthus EO (2004). Metilasi DNA, kerentanan kanker, dan interaksi nutrisi.Exp Biol Med 229: 988–995. 69. Fenech M (2005). Konsep Klinik Kesehatan Genome dan Nutrigenomik Kesehatan Genom: diagnosis dan perawatan nutrisi dari kerusakan genom dan epigenom secara individual.Mutagenesis, 20(4): 255-69.



70. Fairfield KM, Fletcher RH (2002). Vitamin Untuk Pencegahan penyakit kronis pada orang dewasa: Tinjauan ilmiah.JAMA, 287(23): 3116-26. 71. Willet WC (2002) .Menyeimbangkan gaya hidup dan penelitian genomik untuk Pencegahan penyakit.Sains, 296(5568): 695-8.



72. Genkins DJ, Kendall cw, Augustin LS, dkk (2002). Indeks glikemik: gambaran implikasi dalam kesehatan dan Penyakit. Am J clin Nutr, 76:266S-273S. 73. Kumar D (2007). Dari kedokteran berbasis bukti hingga kedokteran genomik.Kedokteran genom,1(3-4):95-104.



74. Fenech M, R.Ferguson L (2001). Vitamin / mineral dan stabilitas genom pada manusia.



Mut Res, 475: 1-6.