Formula 1 [PDF]

Citation preview

No. Dokumen:



Laboratorium Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin



DOKUMEN RANCANGAN PENGEMBANGAN PRODUK ATROFATE® AMPUL



19DRP.VI.A2-16324 Tanggal Pengesahan:



Disusun Oleh ForDev Scientist



PackDev Scientist



Hanylia Hamzi N11116324



Sherly Afrilia N11116521



ProsDev Scientist



AnDev Scientist



Nurul Indah Sari N11116529



A. Hesty Purnama Sari N11116506



Diseujui Oleh Asisten



Dosen Instruktur Laboratorium



Emilia Utomo, S.Si., Apt.



Achmad Himawan



PT. Shai Farma Makassar-Indonesia



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 1 Identitas Produk No.



Item



Uraian



1



Nama Produsen



PT Shai-Farma



2



Nama Produk



Atrofate® Ampul



3



Kandungan Bahan Aktif



Atropin Sulfat



4



Kekuatan Sediaan



2 mg/5 mL



5



Nomor Registrasi



DKL1900100143A1



6



Indikasi Sediaan



Digunakan untuk pasien keracunan organofosfat



7



Golongan Obat



Antimuskarinik/Parasimpatolitik/Antikolinergik



Bagian 2 Quality Target Product Profile (QTPP) No.



Target



1



Bentuk Sediaan



Injeksi



2



Desain sediaan



Ampul



3



Rute Pemberian



Intravena



4



Kekuatan Sediaan



2 mg/5 mL



5



Farmakokinetika



6



Stabilitas



7



Paraf & Inisial



Elemen QTPP



Wadah Primer



Atropin mudah dibersihkan dari darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, melintasi bloodbrain barrier. Atropin tidak sepenuhnya dimetabolisme pada hati dan diekskresi melalui urin sebagai metabolit yang tidak berubah. Stabil pada penyimpnan 15-30˚C Gelas tipe 1



Justifikasi Sesuai dengan indikasi yang diinginkan Sesuai dengan indikasi dan pelepasan obat yang diinginkan Sesuai dengan rute administrasi dari bentuk dan desain sediaan Sesuai dengan dosis bahan aktif dengan indikasi yang diinginkan



Sesuai dengan farmakokinetika dari bahan aktif



Sesuai dengan stabilitas dari bahan aktif Wadah gelas tipe 1 mengandung borosilikat yang dapat di gunakan untuk sediaan parenteral yang bersifat asam dan netral



Halaman2dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 3 Quality Attribute (Drug Product) No.



Quality Attribute



Target



Pemerian



Cairan



Bau 1



Atribut Fisik



Berbau khas



Warna



Tidak berwarna



Rasa



-



Bobot



2 mg/5 mL



Justifikasi Sesuai dengan bentuk dan desain sediaan yang diinginkan Sesuai dengan bahan aktif dan bahan tambahan yang digunakan Sesuai dengan bahan aktif dan bahan tambahan yang digunakan Sesuai dengan kekuatan sediaan yang diinginkan



Dimensi



Paraf & Inisial



2



Identifikasi



Waktu retensi dari puncak utama dari larutan sampel sesuai dengan yang dari larutan sampel



3



Assay



93,0% -107,0%



Sesuai dengan Farmakope Indonesia edisi V



4



Keseragaman Kandungan



Injeksi Atropin Sulfat mempunyai kandungan tidak kurang dari 93% dan tidak lebih dari 107% yang tertera pada etiket



Sesuai dengan Farmakope Indonesia edisi IV



5



Impurities



-



6



pH



3.0 – 6,5



7



Viskositas



1 -100 cps



8



Volume Terpindahkan



1–2µ



9



Sterilitas



Steril



10



Endotoksin



11



Partikel Sub-visibel



12



Osmolaritas



13



Kerapatan



Tidak lebih dari 55,6 unit endotoksin FI oer mg atropine sulfate Jumlah rata-rata partikel yang dikandung tidak lebih dari 10.000 tiap wadah yang setara atau lebih besar dari 10 µm diameter sterik dan tidak lebih dari 1000 tiap wadah sama atau lebih besar dari 25 µm diameter sferik efektif Osmolaritas ideal injeksi Natrium Klorida 0,9% adalah 9/58,4 x 2 x 1000 = 308 miliosmol per liter



Sesuai dengan persyaratan yang tertera pada USP 39



Sesuai dengan pH injeksi Atropin Sulfat pada persyaratan yang tertera pada USP 32 Sesuai dengan spesifikasi viskositas pada PDF Disperse System Sesuai dengan spesifikasi injeksi pada PDF Disperse System Sesuai dengan tujuan penggunaan sedian ampul Sesuai dengan persyaratan yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi V



Sesuai dengan persyaratan yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi IV



Sesuai dengan persyaratan yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi IV



-



Halaman3dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



14



Paraf & Inisial



Integritas Wadah



Botol kaca tipe 1



Sesuai dengan Farmakope Indonesia Edisi IV



Halaman4dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 4 Rancangan Formula Tiap 5 ml sediaan mengandung Atropin Sulfat NaCl NaOH/HCl API



2 mg 0,9% q.s add 100%



Bagian 5 Dasar Formulasi



A. Dasar Pembuatan Sediaan 1. Sediaan parenteral merupakan sediaan yang dimaksudkan untuk injeksi kulit atau jaringan eksternal lainnya, sehingga zat aktif dapat langsung menuju pembuluh darah, organ, jaringan atau luka. Sediaan parenteral memiliki keuntungan yakni efek terapeutik dan sistem penghantaran yang cepat dan terpercaya, serta langsung menuju ke organ target (Encyclopedia : 1001-1002). 2. Sediaan parenteral merupakan sediaan yang esensial pada obat yang memiliki bioavailabilitas yang buruk, dapat digunakan pada pasien yang kehilangan kesadaran serta pasien dengan mual dan muntah yang tidak dapat dikontrol. Sediaan parenteral yang dapat memberi respon fisiologis yang cepat dapat digunakan bagi pasien yang mengalami asma, gagal jantung dan syok anafilaksis (Fastrack : 106-107). 3. Sediaan parenteral meliputi rute intravena, di mana rute intravena lebih disukai sebab tidak adanya penundaan dalam absorbsi obat untuk mencapai sirkulasi. Sediaan ini lebih dipilih untuk menangani pasien yang mengalami keadaan darurat untuk membutuhkan penangan yang cepat (Remington : 1157) 4. Injeksi merupakan sediaan parenteral farmasi yang diberikan melalui lapisan kulit. Rute injeksi dapat diberikan pada keadaan di mana saluran gastrointestinal tidak dapat digunakan. respon farmakologis dari sediaan injeksi lebih cepat dan efektif dibandingkan dengan sediaan oral (Scoville :283) B. Dasar Pemilihan Bahan Aktif dan Kekuatan Sediaan A. Dasar Pemilihan Bahan Aktif 1. Atropin sulfat merupakan alkaloid golongan antimuskarinik dengan aksi sentral maupun periferal. Atropin awalnya menstimulasi lalu menekan CNS dan mempunyai aktivitas antispasmodik pada otot halus, serta mereduksi sekresi, khususnya sekresi saliva dan sekresi bronkial. Oleh karena itu, atropin biasanya digunakan untuk mengatasi pasien dengan keracunan pestisida organofosfat, overdosis obat-obat antikolinesterase atau parasimpatomimetik seperti neostigmine, dan gas kimia yang mengganggu sistem saraf (Martindale : 1220-1221). 2. Atropin sulfat menangani kasus keracunan pestisida serta gas beracun dengan mengaktivasi kembali kolinesterase untuk melawan efek muskarinik yang dihasilkan oleh senyawa antikolinesterase tersebut. Selain itu, atropin sulfat juga memiliki banyak kegunaan seperti dapat digunakan pada saat operasi untuk mencegah salivasi, mengatasi pesien bradikardi, serta resusitasi jantung-paru (AHFS : 6894-6895). 3. Obat-obat antikolinesterase yang memberikan efek nikotinik dan muskarinik dapat mengancam jiwa. Untuk menangani hal tersebut, maka diberikan obat yang dapat melawan efek muskarinik



Paraf & Inisial



Halaman5dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 dan nikotinik, seperti senyawa tersier amin, yakni atropin yang lebih disukai dibanding obat lainnya (Katzung : 161). B. Dasar Pemilihan Kekuatan Sediaan 1. Atropin sulfat merupakan obat yang dapat mengatasi keracunan zat-zat organofosfat serta gas beracun yang dapat mempengaruhi sistem saraf. Dalam pengobatan hal tersebut, atropin sulfat digunakan secara intravena maupun intramuskular dengan dosis 2 mg setiap 10 sampai 30 menit sampai efek muskarinik menghilang (Martindale : 1221) 2. Sediaan atropin sulfat untuk menangani pasien dengan toksisitas muskarinik yang dihasilkan oleh senyawa antikolinestrease seperti pestisida organofosfat biasanya digunakan dengan dosis 1-2 mg, yang diberikan melalui intravena. Dalam kasus keracunan senyawa antikolinesterase tersebut, penambahan 2 mg atropin sulfat dalam bentuk injeksi mungkin dapat dilakukan setiap 5-60 menit sampai efek muskarinik menghilang (AHFS : 6900). 3. Atropin sulfat dalam dosis yang besar dapat melawan efek muskarinik dari senyawa antikolinesterase. Atropin sulfat sebanyak 1-2 mg dapat diberikan secara intravena setiap 5-15 menit sampai efek mulai timbul, seperti mulut kering (Katzung : 161) C. Dasar Pemilihan Bahan Tambahan Adjust pH NaOH/HCl 1. Salah satu komponen untuk sediaan parenteral adalah agen pengatur pH. Agen pengatur pH dibutuhkan untuk mencapai kenyamanan pasien dengan menurunkan rasa sakit dan iritasi pada jaringan dengan menambahkan bahan yang dapat membuat larutan isotonis atau mendekati pH fisiologis (Remington : 803) 2. Pada suatu sediaan, dibutuhkan adjuster pH untuk mencapai kestabilan dari bahan aktif, contohnya NaOH dan HCl. Sebagai adjuster, NaOH digunakan pada produk cair sebagai alkalinizing agent, sedangkan HCl digunakan pada produk cair sebagai acidifying agent (Ansel : 128). 3. Spesifikasi sediaan untuk injeksi atropin sulfat adalah 3-6,5, sehingga dibutuhkan suatu agen yang dapat mengatur pH tersebut. NaOH dan HCl digunakan secara umum pada suatu produk sebagai adjuster untuk mencapai pH yang diinginkan dalam suatu sediaan (USP 32: 309; Encyclopedia : 2212). API (Aqua Pro Injeksi) 1. Salah satu komponen pada sediaan parenteral adalah pelarut atau solvent. Aqua Pro Injeksi merupakan pelarut yang sering digunakan pada sediaan parenteral. Aqua Pro Injeksi merupakan air yang telah disterilkan, tidak mengandung antimikroba dan bebas dari pirogen (Encyclopedia : 1006) 2. Sediaan parenteral dalam rute intravena harus menggunakan air yang bebas dari pirogen sebab langsung memasuki pembuluh darah. Aqua Pro Injeksi lebih steril dibandingkan air lainnya sebab produk akhir air ini telah mengalami proses sterilisasi dengan metode panas (Lachman : 1295). 3. Air merupakan bahan yang aman untuk digunakan dalam formulasi farmasi. Selain itu, bahan aktif yang digunakan yakni atropin sulfat memiliki kelarutan yang baik di dalam air yakni larut dalam kurang dari 1 bagian air (Excipient : 766 ; Martindale : 1219). NaCl 1. Salah satu komponen pada sediaan steril adalah agen tonisitas. Agen tonisitas yang sering digunakan pada sediaan steril adalah elektrolit sederhana, seperti natrium klorida. Agen tonisitas biasanya ditambahkan terakhir setelah semua bahan dimasukkan untuk mencapai keadaan isotonis (Encyclopedia : 1275). 2. Cairan tubuh, termasuk darah dan air mata mempunyai tekanan osmotik yang setara dengan NaCl 0,9 %. Oleh karena itu, NaCl dengan konsentrasi 0,9 % dapat dikatakan isosmotik, atau mempunyai tekanan osmotik yang sama dengan cairan fisiologis (Ansel : 534). Paraf & Inisial



Halaman6dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 3. Secara ideal sediaan parenteral meliputi pemberian intravena harus isotonis untuk menghindari kerusakan yang potensial. Setelah dihitung, tonisitas dari sediaan yang akan dibuat memiliki keadaan hipotonik, di mana keadaan hipotonis sel darah merah dapat mengalami pembengkakan akibat air yang masuk dan dapat mengalami hemolisis. Keadaan hipotonis biasanya diatasi dengan penambahan agen yang dapat menaikkan tekanan osmotik, seperti natrium klorida (Fastrack : 121) D. Dasar Pemilihan Bahan Kemas Primer 1. Wadah gelas umumnya digunakan pada sediaan farmasi sebab memiliki mutu perlindungan yang unggul, ekonomis, tersedia dalam berbagai ukuran dan bentuk, bersifat inert secara kimiawi, tidak permeabel, kuat, keras dan disetujui FDA selain itu juga kaca tidak menurun mutunya pada penyimpanan dan gelas amber dpat memberi perlindungan terhadap cahaya (Lachman:1419-1420). 2. Wadah dosis tunggal adalah wadah yang dikemas kedap udara untuk penyimpanan obat steril yang digunakan untuk penggunaan parenteral sebagai dosis tunggal dan ketika dibuka tidak dapat disegel kembali dengan jaminan sterilitasnya masih terjaga (Ansel:536). 3. Wadah ampul disegel dengan kondisi aseptis serta memiliki bagian atas sehingga memudahkan pemisahan dari badan ampul tanpa merusak gelas (Ansel:536). 4. Wadah untuk injeksi tidak boleh berinteraksi secara fisika dan kimia dengan sediaan yang dapat mengubah kekuatan dan keefektifan obat serta tidak berwarna atau berwarna kuning terang untuk memungkinkan pemeriksaan isinya, wadah yang biasa digunakan untuk sediaan injeksi dosis tunggal yaitu ampul (Scoville:200). E. Dasar Pemilihan Metode Sterilisasi



Paraf & Inisial



Halaman7dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 C. Dasar Penentuan Spesifikasi Sediaan Spesifikasi 1 Atribut Fisik 1. Sebagian besar zat obat yang digunakan dalam saat ini memiliki rasa yang kurang menyenangkan dan rasa yang kurang menarik sehingga dibuat suatu formulasi yang dapat menyajikan kepada pasien suatu sediaan yang memiliki rasa, bentuk, dan warna yang menarik. Sehingga dapat mengilangkan keengganan banyak pasien untuk minum obat karena baud an rasa yang kurang menyenangkan. Selain itu, obat yang memiliki efek paling menguntungkan ketika diterima dan dikonsumsi dengan benar oleh pasien. Kombinasi yang tepat antara rasa, aroma, dan warna dalam produk farmasi berkontribusi pada penerimaannya. (Ansel : 132) 2. Obat-obatan modern mensyaratkan bahwa bentuk sediaan farmasi dapat diterima oleh pasien. Namun, banyak zat obat yang digunakan saat ini tidak enak dan tidak menarik dalam keadaan alami dan bentuk sediaan yang mengandung obat tersebut (Aulton : 10) 3. Hablur tidak berwarna atau serbuk hablur; putih; tidak berbau; mengembang di udara kering: perlahan-lahan terpengaruh oleh cahaya (FI V : 185) Spesifikasi 2 Identifiksi 1. Atropine sulfate sediaan injeksi adalah larutan Atropine sulfat dalam air untuk injeksi. Dimana dalam formulasi sediaan injeksi perlu dilakukan identifikasi untuk mempertegas identitas suatu bahan obat dan sediaanya ( Farmakope IV : 920) 2. Formulasi sediaan injeksi Atropine sulfate dapat diidentifikasi dengan persyaratan spesifikasi yaitu waktu retensi dari puncak utama dari larutan sampel sesuai dengan yang dari larutan standar ( USP 39 : 2639) Spesifikasi 3 Assay 1. Dalam formulasi sediaan obat perlu dilakukan penentuan kadar suatu obat dimana jika kadar dalam sediaan tersebut tidak memenuhi persyaratan maka obat tidak dapat memberikan efek pengobatan. Dimana persyaratan yang ditetapkan oleh atropine sulfat yaitu mengandung tidak kurang dari 93,0% dan tidak lebih dari 107,0% dari jumlah yang tertera pada etiket (FI V : I84) Spesifikasi 4 Sterilitas 1. Dalam formulasi sediaan terutama sediaan obat yang rute pemberian parenteral harus memenuhi syarat sterilitas yang telah ditentukan atau dengan metode alternatif yang telah terbukti (Injections and implanted Drug Products Parenteral : 2) 2. Uji sterilitas dilakukan terhadap produk dan bahan yang sebelumnya telah mengalami proses pensterilan yang telah dilakukan (Lachman : 1288) 3. FDA telah menetapkan dalam peraturan tentang pembuatan suatu sediaan bahwa sterilisasi harus dilakukan (Lachman : 1256) Spesifikasi 5 Partikulat asing 1. Sediaan injeksi harus memperhatikan proses formulasi agar terbebas dari partikulat. Setiap sediaan pada tahap akhir harus dilakukan suatu pemeriksaan untuk memastikan bahwa sediaan tersebut bebas dari partikulat bahan asing. Setiap wadah yang menunjukkan adanya partikulat harus ditolak. (Injections and implanted Drug Products Parenteral : 1) 2. Pembuatan sediaan yang akan digunakan untuk formulasi injeksi harus dilakukan dengan hatihati untuk menghindari kontaminasi mikroba dan bahan asing . CPOB mempersyaratkan tiap



Paraf & Inisial



Halaman8dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 wadah akhir injeksi harus diamati satu per satu secara fisik, dan tiap wadah yang menunjukkan bahan asing yang terlihat secara visual harus ditolak ( FI IV : 9) 3. Semua produk parenteral harus bebas dari partikulat-partikulat yang tidak larut. Dalam suatu kasus telah dibuktikan pentingnya penyiapan suatu sediaan parenteral yang luar biasa bersih (Lachman : 1355) Spesifikasi 6 Endotoksin Bakteri 1. Sediaan injeksi dengan pemberian parenteral harus diformulasikan dengan cara tertentu dengan tujuan untuk membatasi endotoksi bakteri yang dapat merusak kualitas terhadap sediaan yang telah diformulasi (Injections and implanted Drug Products Parenteral : 2) 2. Formulasi sediaan injeksi dengan zat aktif Atropine sulfate terdapat persyaratan bahwa tidak lebih dari 55,6 unit Endotoksin FI per mg atropine sulfat (FI V : 184) Spesifikasi 7 Keseragaman kandungan 1. Persyarataan keseragaman kandungan Atropine Sulfate pada sediaan injeksi berkisar antara 93,0 % dan tidak lebih dari 107,0% dari jumlah yang tertera pada etiket (FI IV : 117) Spesifikasi 8 pH 1. Tujuan akhir dalam pengembangan suatu produk steril ialah mendapatkan efek terapi pada pasien. Namun terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi absorbinya yaitu salah satunya ialah pH-nya sehingga perlu dilakukan suatu pengujian ( Lachman : 1293) 2. Pengujian pH dalam suatu sediaan merupakan suatu parameter yang sangat penting dilakukan karena penurunan atau peningkatan pH melewati rentang nilai pH yang di tetapkan dapat menyebabkan obat kehilangan efek pengobata. Dimana nilai pH yang dipersyaratkan untuk sediaan injeksi Atropin sulfat yaitu 3.0 – 6.5 (USP 32 : 309) Spesifikasi 9 Integritas Wadah 1. Kemasan merupakan bagian yang sangat penting dari suatu sediaan, karena kemasan mewakili sediaan ke pasien. Kemasan harus sangat bagus, rapih, dan menarik karena kemasan tersebut memberi kesan tentang kualitas, kemurnian, dan dipercayanya suatu sediaan kepada pasien. Pemberian etiket harus dapat dibaca, dan identitas serta kekuatan obat harus jelas khususnya untuk sediaan dalam kemasan kecil yang banyak digunakan dalam formula sediaan steril ( Lachman : 1358) Spesifikasi 10 Viskositas 1. Dalam formulasi sediaan farmasi pengujian viskositas terhadap suatu sediaan sangat penting dilakukan karena viskositas dapat menunjukkan gaya aliran atau derajat kekentalan dari suatu zat cair atau semi padat, dimana secara umum kenaikan viskositas dapat meningkatkan kestabilan dari suatu sediaan farmasetika. Viskositas yang dipersyaratkan untuk sediaan dalam bentuk cairan berkisar antara 1 – 100 cps ( PDF Disperse System : 504) Bagian 6 Informasi Bahan Aktif A. Uraian Farmakologi



Paraf & Inisial



Halaman9dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



No.



Item



1 2



Nama Kelas farmakologi



3



Indikasi



4



Mekanisme kerja



5



Kontraindikasi



6



Efek samping



7 8



Toksisitas Dosis dan pemberian



9



Interaksi obat



10



Farmakokinetika



Uraian Atropin Sulfat (Martindale : 1219) Antimuskarinik Sebagai pengobatan pasien yang mengalami keracunan senyawa antikolinesterase, seperti pestisida organofosfat atau gas yang mengganggu sistem saraf. Atropin sulfat awalnya menstimulasi lalu kemudian menekan CNS, memiliki tindakan atispasmodik pada otot polos serta mengurangi sekresi, terutama saliva dan bronkial. Dalam kasus keracunan senyawa antikolinesterasi, atropin bekerja dengan memblok aksi senyawa tersebut pada reseptor muskarinik. Atropin sulfat tidak boleh diberikan pada penderita glaukoma sebab dapat meningkatkan tekanan intra okular dan memicu serangan akut. Atropin juga dikontraindikasikan pada pasien prostat, takikardi, gagal jantung dan demam. Hipertermia, meningkatkan laju pernapasan, kebingungan, ataksia, paranoid, mual dan muntah. Depresi CNS, gagal pernapasan dan kematian 2 mg/10 mL melalui IV Efek dari atropin dan antimuskarinik lainnya mungkin ditingkatkan dengan penggunaan dengan obat lain yang memiliki aktivitas antimuscarinik, seperti amantadine, beberapa antihistamin, antipsikotik fenotiazin, dan antidepresan trisiklik. Atropin mudah dibersihkan dari darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, melintasi blood-brain barrier. Atropin tidak sepenuhnya dimetabolisme pada hati dan diekskresi melalui urin sebagai metabolit yang tidak berubah.



B. Data Fisikokimia Bahan Aktif No.



Item



Uraian



1



Nama



Atropin Sulfat (Farmakope V : 184)



2



Nama IUPAC



(1S,5R)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2R)-3-hydroxy-2phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate



3



Rumus Molekul



C23H46N2O6.H2SO4



4



Berat Molekul



694,85



5



6



Pemerian



Profil Termal (Dalam Keadaan Padat)



Bentuk



Hablur atau serbuk



Warna



Putih



Bau



Tidak berbau



Rasa



Pahit



Titik Lebur



>187˚C



Titik Didih Suhu Dekomposisi



Paraf & Inisial



Halaman10dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



No.



Uraian Dalam Air



Larut dalam kurang dari 1 bagian air



Dalam Pelarut Lain



Larit dalam lebih kurang 3 bagian etanol (90%) P, sukar larut dalam kloroform P; praktis tidak larut dalam eter dan dalam benzen P.



7



Kelarutan



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



3-6,5



10



Koefisien Partisi



-



11



Log P



-



12



Polimorfisme



-



13



Bentuk Kristal



-



14



Higroskopisitas



-



15



Ukuran Partikel



-



16



17



Paraf & Inisial



Item



Kerapatan



Nyata



-



Ruah



-



Mampat



-



Rumus Bangun



Halaman11dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 B. Data Fisikokimia Bahan Aktif (Lanjutan) Spektrum, Termogram dan Fotomikrograf



Paraf & Inisial



17 Spektrum Serapan UV-Visible



18 Spektrum Inframerah



19 Termogram (DSC)



20 Termogram (TGA)



21 Difraktogram Sinar-X



22 Fotomikrograf (SEM)



Halaman12dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 C. Uraian Stabilitas



Paraf & Inisial



No.



Item



Uraian



A



Dalam Keadaan Padat



1



Pengaruh Suhu



59-86˚F ( 15 -30˚C)



2



Pengaruh Cahaya



Perlahan-lahan terpengaruh oleh cahaya (FI V : 184)



3



Pengaruh Kelembaban



Mengembang di udara kering (FI V : I84) At40± 2˚C / 70± 5% RH (International Journal of PharmTech : 1989)



B



Dalam Larutan



1



Pengaruh Pelarut



Sangat larut dalam air, mudah larut dalam etanol (96%). (British Pharmacopoeia : 471) dan gliserin; praktis tidak larut dalam kloroform dan eter (Indian Pharmacopoeia : 149) Larutan jenuh dalam air bersifat basa terhadap fenolftalein (Martindale : 1219)



2



Pengaruh pH



Stabil pada pH antara 3,0 – 6.5 ( USP 32 : 309)



3



Pengaruh Cahaya



Terlindung dari cahaya (British Pharmacopoeia : 473)



C



Inkompatibilitas



1



Gugus Fungsi



-



2



Ion Logam



-



3



Senyawa Tertentu



D



Saran Penyimpanan



Inkom antara atropin sulfat dan pengawet hidroksibenzoat yang mengakibatkan hilangnya atropin total dalam 2 sampai 3 minggu (Martindale : 1219) Dalam wadah dosis tunggal atau dosis ganda, sebaiknya dari kaca tipe 1 (FI IV : 118)



Halaman13dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 7 Informasi Bahan Tambahan A. Bahan Tambahan 1 No.



Item



Uraian



1



Nama



Air (Excipient : 766)



2



Nama IUPAC



Aqua; aqua purificata; hydrogen oxide.



3



Rumus Molekul



H2O



4



Berat Molekul



18.02



5



Pemerian



Bentuk



Cair



Warna



Tidak berwarna



Bau



Tidak berbau



Rasa



Tidak berasa



6



Titik Lebur



-



7



Kelarutan



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



-



10



Higroskopisitas



-



11



Stabilitas



12



Inkompatibilitas



13



Penanganan



14



Toksisitas



15



Saran Penyimpanan



16



Konsentrasi



Dalam Air



-



Dalam Pelarut Lain



Dapat rusak dengan pelarut polar



Air stabil secara kimiawi di semua keadaan fisik (es, cairan, dan uap). Dalam formulasi farmasi, air dapat bereaksi dengan obat-obatan dan eksipien lainnya yang rentan terhadap hidrolisis (dekomposisi dengan adanya air atau uap air) pada suhu sekitar dan tinggi Amati tindakan pencegahan normal sesuai dengan keadaan dan jumlah bahan yang ditangani. Simpan dalam wadah tertutup rapat. Add 100%



B. Bahan Tambahan 2 No.



Paraf & Inisial



Item



Uraian



1



Nama



Natrium Klorida (Excipient : 637)



2



Nama IUPAC



Natrii Chloride



3



Rumus Molekul



NaCl



4



Berat Molekul



58,44



Halaman14dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



No.



5



6



Item



Pemerian



Titik Lebur



Uraian Bentuk



Serbuk kristal



Warna



Putih



Bau



Tidak berbau



Rasa



Asin



804˚C Dalam Air



Larut dalam 2,8 bagian air



Dalam Pelarut Lain



Agak larut dalam etanol, larut dalam 250 bagian etanol 95% dan larut dalam 10 bagian gliserin



7



Kelarutan



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



6,7-7,3



10



Higroskopisitas



>75% RH



11



Stabilitas



-



12



Inkompatibilitas



Dapat bersifat korosiv pada besi, terjadi presipitasi dengan garam perak, timbal dan merkuri



13



Penanganan



-



14



Toksisitas



LD50 (tikus, IP): 6.61 g/kg LD50 (tikus, IV): 0.65 g/kg LD50 (tikus, oral): 4.0 g/kg LD50 (tikus, SC): 3.0 g/kg LD50 (tikus, oral): 3.0 g/kg



15



Saran Penyimpanan



Dalam wadah tertutup baik dan tempat yang kering



16



Konsentrasi



0,9%



C. Bahan Tambahan 3 No.



Uraian



1



Nama



Natrium Hidroksida (Excipient : 648; FI V : 898)



2



Nama IUPAC



Sodium Hydroxide



3



Rumus Molekul



NaOH



4



Berat Molekul



40



5



Paraf & Inisial



Item



Pemerian



Bentuk



Pelet, serpihan, stik atau bentuk tajam yang lain



Warna



Tidak berbau



Bau



Tidak berwarna



Rasa



Tidak berasa



Halaman15dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



No.



Item



6



Titik Lebur



7



Kelarutan



Uraian 318˚C Dalam Air



Mudah larut dalam air



Dalam Pelarut Lain



Mudah larut dalam etanol



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



pH 12 (dalam larutan 0.05% w/w); pH 13 (dalam larutan 0.5% w/w); pH 14 (dalam larutan 5% w/w).



10



Higroskopisitas



Higroskopis



11



Stabilitas



-



12



Inkompatibilitas



Inkompatibilitas dengan basa kuat



13



Penanganan



14



Toksisitas



15



Saran Penyimpanan



Wadah tertutup rapat dan kering



16



Konsentrasi



q.s



Menggunakan sarung tangan, pelindung mata, respirator dan pelindung lainnya LD50 (tikus, IP): 0.04 g/kg(2) LD50 (kelinci, oral): 0.5 g/kg



D. Bahan Tambahan 4 No.



Uraian



1



Nama



Asam Klorida (Excipient : 308)



2



Nama IUPAC



Hydrochloric Acid



3



Rumus Molekul



HCl



4



Berat Molekul



36,46



5



Paraf & Inisial



Item



Pemerian



Bentuk



Cairan



Warna



Tidak berwarna



Bau



Berbau tajam



Rasa



Tidak berasa



6



Titik Lebur



-



7



Kelarutan



8



pKa



-



9



pH (Dalam Larutan)



0,1 (dalam larutan 10%)



Dalam Air



Dapat bercampur dengan air



Dalam Pelarut Lain



Larut dalam dietil eter, etanol 95% dan metanol



Halaman16dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



No.



Paraf & Inisial



Item



Uraian



10



Higroskopisitas



-



11



Stabilitas



-



12



Inkompatibilitas



-



13



Penanganan



14



Toksisitas



15



Saran Penyimpanan



Wadah tertutup baik dan temperatur ruang di bawah 30˚C



16



Konsentrasi



q.s



Segera cuci dengan air pada bagian yang terkenal asam klorida, gunakan pelindung diri LD50 (tikus, IP): 1.4 g/kg LD50 (kelinci, oral): 0.9 g/kg



Halaman17dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 8 Peralatan, CPPs dan Sterilisasi A. Peralatan No.



ID Alat



Nama Alat/Tipe



Merek



Jumlah



1



No.SOP SOP-LABFARSET.01.001



2 3 4 5 6 7 8 9 10



B. Critical Process Parameters (CPPs) Tahap



Bahan



Alat



Parameter Kritis



QA* yang Berhubungan



Syarat



Prep Mix Filtr Fill-Seal PostSter Pack Catatan: *QA: Quality Attribute Prep: Preparasi/Sterilisasi; Mix: Mixing; Filtr: Filtrasi; Fill-Seal: Filling dan Sealing; PostSter: Sterilisasi Akhir; Pack: Pengemasan Primer



C. Sterilisasi ID Alat/ No. Bahan



Nama Alat/Bahan



Metode Sterilisasi



Ref.



1 2 3 4 5 6 7 8 9 10



Paraf & Inisial



-



Produk Akhir



Halaman18dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 9 Rancangan Spesifikasi Sediaan dan Rujukan Metode Pemeriksaan No.



Kriteria



Spesifikasi



Ref



Rujukan Metode



Organoleptis



Bau : Tidak berbau Warna : Tidak berwarna (Jernih) Bentuk : Cairan



Organol eptis



Uji Organoleptis



FISIKA 1.



PDF Disperse System : 504 USP 32 : 309 PDF Disperse System : 209



2.



Viskositas



1 -100



Uji kekentalan



3



PH



3.0 – 6,5



4



Ukuran partikel



1-2 µ



5



Partikel Asing



Jumlah rata-rata partikel yang dikandung tidak lebih dari 10.000 tiap wadah yang setara atau lebih besar dari 10 µm diameter sterik dan tidak lebih dari 1000 tiap wadah sama atau lebih besar dari 25 µm diameter sferik efektif



FI IV :985



Metode menggunakan cawan petri dilakukan pengamatan dibawah mikroskop



6



Integritas Wadah



Kaca tipe 1



FI IV : 118



-



FI V : 184



Uji pH



Uji ukuran partikel



KIMIA Assay



93,0% -107,0%



2.



Keseragaman Kandungan



-



Uji identifikasi (KLT)



Waktu retensi dari puncak utama dari larutan sampel sesuai dengan yang dari larutan standar



Endotoksin



Tidak lebih dari 55,6 unit Endotoksin FI per mg atropine sulfat



Osmolaritas



Osmolaritas ideal injeksi Natrium Klorida 0,9% adalah 9/58,4 x 2 x 1000 = 308miliosmol per liter



FI IV : 1020



-



≤ 103koloni/gram



BPOM:1 8



Uji cemaran mikriba



3.



4.



5.



1.



Paraf & Inisial



Identifikasi kadar zat aktif Uji keseragaman kandungan



1.



MIKROBIOLOGI Angka Lempeng Total (ALT)



USP 39 : 2639



FI V : 184



Metode KLT



-



Halaman19dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324



Paraf & Inisial



2.



Angka Kapang Khamir (AKK)



≤ 102 koloni/gram



3.



Staphylococcus aureus



Negatif/gram



4.



Pseudomonas aeruginosa



Negatif/gram



5.



Uji sterilitas



Steril



BPOM :18 BPOM :18 Negatif/ gram FI IV :



Halaman20dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 10 Rancangan Pengemasan No.



Rincian Kemasan Primer (No. Rancangan: 19BKP.D6.002-16521)



1



Jenis Bahan Ketebalan Dimensi Bobot



: Ampul : Kaca tipe 1 : : :



per luas area



Kemasan Sekunder (No. Rancangan: 19BKS.D6.002-16521)



2



Jenis Bahan Dimensi Volume Bobot



: Folding box : Kertas formika : :5 ml : per luas area



Leaflet (No. Rancangan: 19LFT.D6.002-16521)



3



Jenis Bahan Ketebalan Dimensi Bobot



: Kertas : HVS 80 GSM : : 12 × 20 cm : per luas area



Label (No. Rancangan: 19LBL.D6.002-16521) 4



Paraf & Inisial



Jenis Bahan Dimensi



: Stiker : Kertas Label :10×5 cm



Halaman21dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 11 Perhitungan dan BoM A. Rincian Perhitungan Tonisitas



B. Rincian Perhitungan Kapasitas Dapar



Paraf & Inisial



Halaman22dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 C. Perhitungan Bahan



D. Bill of Material Besar Bets = …. gram Item No



Nama Bahan



Fungsi



Botol Kaca Tipe II



BKP



Rubber Stopper (No Leg) Aluminium Cap



BKP BKS



Label Brosur Folding Box



BKS BKS BKS



Per Butir Jumlah



UoM



Per Bets Jumlah



UoM



BKP = Bahan Kemas Primer; BKS = Bahan Kemas Sekunder Rincian Perhitungan:



Paraf & Inisial



Halaman23dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 12Rancangan Proses Produksi Tahap A Penyiapan Bahan Baku dan Bahan Kemas



Tahap B Penyiapan dan Sterilisasi Bahan Kemas Primer



Tahap C Preparasi dan Sterilisasi Alat/Bahan



Tahap D Pencampuran



Tahap E Filtrasi



Tahap F Pengisian dan Penyegelan



Paraf & Inisial



Halaman24dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Tahap G Sterilisasi Akhir



Tahap H Pemberian Label



Tahap I Pengemasan Sekunder



Paraf & Inisial



Halaman25dari26



Atrofate® Ampul, 2 mg/10ml, 19DRP.VI.A2-16324 Bagian 13 Referensi 1. Jenkins, Glenn L. 1957. Scoville’s the Art of Compounding Nineth Edition. The McGraw-Hill Book Company. Inc: USA. 2. David, Jones. Fasttrack: Pharmaceutics Dosage Form and Design.Pharmaceutical Press London. Chicago: 2008. 3. Ansel, Howard, C. Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System 9th Edition. The Point: Cina, 2005. 4. Bertram G. Katzung. 2012. Farmakologi Dasar Dan Klinik Edisi 10th. EGC, Jakarta 5. C. Sweetman dkk. 2009. Martindale : The Complate Drug refence. London: Royal Pharmaceutycal Socity og gread britain. 6. McEvoy, Gerald K. 2004. AHFS Drug Information. USA: Amer Soc of Health System Pharmacist 7. Rowe, Raymond C. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Edition. London: Pharmaceutical Press. 8. Lachman, Leon, dkk. 2008. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Jakarta: Penerbit Universitas Indonesia. 9. James, Swarbick. Encyclopedia Of Pharmaceutical Technology 3rd Edition. Informa Healthcare USA, Inc. USA: 2007. 10. US Pharmacopeia. The United States Pharmacopeia. USP 30/The National Formulary. NF 25. 2007. Rockville, MD : U.S Pharmacopeial Convention, Inc. 11. C. Sweetman dkk. 2009. Martindale : The Complate Drug refence. London: Royal Pharmaceutycal Socity og gread britain. 12. Abate, M. and Abel, S. K., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition. Lippincott Williams and Wilkins, 772, University of The Sciences. Philadelphia: 2006. 13. Aulton, M, E. 2002. Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design Second Edition. Edinburgh: Churcill Livingstone.



Paraf & Inisial



Halaman26dari26