Genomic Non Thyroid [PDF]

Citation preview

Mekanisme kerja hormon tiroid meliputi aksi genomik dan non-genomik. Aksi genomik melibatkan transkripsi gen target, sedangkan aksi non-genomik bukan melalui proses aktivasi transkripsi gen, melainkan melalui aktivasi langsung protein-protein dalam sel target. Gambar 1 menunjukkan mekanisme kerja hormon tiroid pada sel target. Aksi genomik hormon tiroid Aksi genomik hormon tiroid melibatkan aktivasi transkripsi pada promoter gen target T3 yang difasilitasi oleh TR dalam nukleus. TR merupakan faktor transkripsi nukleus yang mengenali sekuens DNA-spesifi k promoter pada gen target T3. Terdapat dua isoform TR, yaitu TRα dan TRβ.3 Ekspresi dan distribusi dua isoform tersebut bervariasi pada berbagai organ tubuh (tabel 1). TR berikatan dengan dengan thyroid hormone response elements (TRE) dalam gen target T3. TRE merupakan sekuens heksanukleotid yang terintegrasi dalam promoter gen target T3. Ikatan TR dengan TRE bisa berupa homodimer (TR-TRE) atau membentuk heterodimer dengan retinoid X receptor / RXR (TR-RXR-TRE).3 Terdapat tiga isoform RXR, yaitu RXRα, RXRβ, dan RXRγ, yang salah satunya membentuk heterodimer dengan TR. Heterodimer dengan RXR memperkuat daya ikatan TR pada TRE sekaligus meningkatkan respons kompleks ini terhadap T3.3 T3 dalam sitoplasma mengalami translokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan TR. Ikatan T3 pada kompleks TR-RXR-TRE menyebabkan rekrutmen ko-aktivator yang mengubah konformasi kompleks ini. Konformasi baru ini mengaktifkan kompleks TR-RXR-TRE untuk memulai aktivitas transkripsi.3 Selain dalam nukleus, TR juga ditemukan dalam mitokondria, yang merupakan varian dari TRα. Varian reseptor ini juga berikatan dengan TRE dan T3 untuk memulai proses transkripsi dalam gen mitokondria.4 Aksi non-genomik hormon tiroid Hormon tiroid bekerja secara non-genomik melalui aktivasi sinyal yang dimulai dari ikatan T4 atau T3 pada reseptor di membran plasma dan ikatan langsung T4 atau T3 pada protein-protein spesifik dalam sitoplasma. Reseptor pada membran plasma sebagai ligan T3 atau T4 adalah integrin αVβ3. Ikatan T3 atau T4 pada integrin αVβ3 mengaktifkan jalur kaskade MAPK dan ERK1/2, yang menyebabkan berbagai tingkatan aktivasi seluler.3 Protein spesifik dalam sitoplasma yang berikatan dengan T3 atau T4 adalah ERK1/2 dan PI3-K, yang menimbulkan beberapa respons fi siologis.2,3 Efek-efek yang terjadi akibat aksi non-genomik hormon tiroid meliputi pengaktifan Ca2+-ATPase dan Na-KATPase pada membran plasma, peningkatan ambilan (uptake) 2-deoksiglukosa, pengatur pertukaran Na+/H+, peningkatan influks Na+ ke dalam sel, peningkatan proliferasi seluler pada sel tumor, pacuan angiogenesis, pacuan polimerisasi aktin, dan fasilitasi pergerakan TR dari sitoplasma ke nukleus.3



2. Brix K, Fuhre D, Biebermann H. Molecules important for thyroid hormone synthesis and action Known facts and future perspectives. Thyroid Research. 2011;4(Suppl 1):S9. 3. Cheng S-Y, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocrine Rev. 2010;31:139-70. 4. Weitzel JM, Iwen KA. Coordination of mitochondrial biogenesis by thyroid hormone. Mol Cell Endocrin. 2011;342:1-7.