Karsinoma Kistik Adenoid [PDF]

Citation preview

Karsinoma Kistik Adenoid Karsinoma kistik adenoid adalah suatu tumor ganas dengan gambaran histologis yang menyerupai tumor jinak, ditandai dengan adanya pertumbuhan invasif lokal yang memiliki kecenderungan tinggi untuk rekurensi lokal dan metastasis jauh. Tumor ini terdiri dari sel-sel basaloid berinti kecil, berangulasi, hiperkromatik dan sedikit sitoplasma yang bervariasi menjadi 3 pola yang mempengaruhi prognosis: cribiformis, tubular, dan solid. Beberapa tumor berdiferensiasi menjadi high-grade form. Sejumlah penelitian telah dilakukan untuk menjelaskan prognosis histologis yang akurat, tetapi sering menghasilkan hasil yang bertentangan. Baru-baru ini, Analisis microarray dan profil ekspresi gen telah menjadi penanda diagnostik dan prognostik yang potensial. Namun, grading tumor, stadium, metastasis ke kelenjar getah bening, invasi ke saraf utama, dan status marjinal tetap menjadi prediktor yang paling konsisten dari prognosis suatu tumor. Kombinasi dari operasi dan terapi radiasi pasca operasi telah meningkatkan kontrol terhadap penyakit tersebut. Akan tetapi, angka rekurensi lokal dan metastasis jauh tetap tinggi dan dapat terjadi dalam jangka waktu puluhan tahun setelah diagnosis awal. (Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:511-515) Secara keseluruhan, karsinoma kistik adenoid (Adenoid Cystic Carcinoma = ACC) adalah tumor yang jarang terjadi, terhitung hanya 1% dari semua tumor ganas di daerah mulut dan maksilofasial. ACC menyumbangkan 22% dari semua keganasan kelenjar saliva dan merupakan salah satu tumor ganas yang paling umum dari saliva minor dan kelenjar seromucinous. Area yang paling umum adalah kelenjar saliva minor di rongga mulut. Namun, tumor dapat terjadi di hampir setiap area dengan komponen sekresi dan telah dilaporkan terjadi di area seperti kelenjar lakrimal, payudara, serviks uterus, esofagus, paru-paru, dan prostat. Sejak pertama kali dijelaskan pada tahun 1853, tumor ini telah mengalami banyak perubahan nama, sebelum akhirnya diberi nama yang digunakan saat ini



oleh Spies pada tahun 1903. Karsinoma Kistik Adenoid dikenal dengan gejala klinis yang lama dan kecenderungan timbulnya metastasis jauh yang tertunda. Tumor ini memiliki gambaran histologis dengan fitur tertentu yang dapat memprediksi prognosis. Operasi pengangkatan tumor seringkali sulit dilakukan mengingat kecenderungannya untuk menginvasi struktur yang berdekatan sehingga pengangkatan hingga benar-benar bersih sulit dilakukan. Operasi radikal belum terbukti dapat meningkatkan keberlangsungan hidup atau mengurangi rekurensi jika dibandingkan dengan penatalaksanaan konservatif seperti bedah dan radiasi pasca operasi. Saat ini, pencegahan dan prediksi rekurensi dan metastasis dari tumor ini masih merupakan hal yang sulit, dan masih ada kekurangan dari percobaan prospektif multisenter acak dalam memandu pengobatan dan pengawasan yang optimal. GEJALA KLINIS Karsinoma kistik adenoid adalah tumor yang paling umum terjadi dalam dekade kelima dan keenam kehidupan. Namun, tumor ini dapat muncul pada hampir semua usia. Populasi pasien dalam satu ulasan terbaru dilaporkan berkisar antara 10-96 tahun. Predileksi gender merupakan karakteristik yang tidak konsisten dalam literatur. Beberapa penulis melaporkan dominasi laki-laki dan beberapa studi lain melaporkan dominasi perempuan atau tidak ada laporan mengenai predileksi gender. Lokasi ACC yang paling umum adalah kelenjar saliva minor rongga mulut, kelenjar saliva utama, dan kelenjar seromucinous ekstraoral. Gejala klinis ACC ditandai dengan periode awal pertumbuhan yang lambat yang biasanya asimtomatik. Dalam sebagian besar kasus, tumor terjadi tanpa disadari hingga akhirnya tumor menyerang saraf lokal dan struktur lain, sehingga menyebabkan gejala yang berbeda-beda sesuai dengan lokasi yang diserang. Dengan demikian, sebagian besar pasien akan mengeluhkan gejala lokal. Dalam review terbaru dari ACC nasofaring, 74,3% dari pasien menunjukkan penyakit yang sudah lanjut pada saat evaluasi awal. Meskipun demikian, metastasis melalui kelenjar getah bening adalah peristiwa yang jarang terjadi. Sebaliknya, tumor menyebar melalui rute hematogen dengan metastasis yang



berlokasi jauh dari tumor induk, dan muncul setelah bertahun-tahun kemudian, bahkan puluhan tahun setelah diagnosis awal. Dalam suatu seri studi terakhir, tingkat metastasis jauh dilaporkan sebagai 47,8% dengan rata-rata waktu untuk terjadinya metastasis jauh dilaporkan kurang lebih 5 – 10 tahun. Namun, periode “sembuh” dalam penelitian ini berkisar antara 8 - 150 bulan, sehingga menyoroti perlunya pengawasan jangka panjang. Lokasi yang paling umum dari metastasis jauh adalah paru-paru, diikuti oleh tulang dengan lokasi umum lainnya termasuk hati dan otak. Tidak seperti metastasis di paru-paru, penyakit ini biasanya lebih fulminan jika metastasis terjadi pada tulang, terutama tulang vertebrae. Kebanyakan pasien akan menjalani reseksi luas diikuti oleh radiasi pasca operasi tanpa memandang status marjinal. Dengan modalitas pengobatan ini, tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit dalam 5 tahun umumnya tinggi. Penggunaan terapi radiasi pasca operasi yang konsisten telah dikaitkan dengan 95% tingkat kontrol lokal dalam 5 tahun. Sayangnya, meskipun ada peningkatan tingkat kontrol lokal, tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit menurun secara signifikan pada tahun ke-10 dan ke-15. Selain itu, suatu penelitian terbaru menyatakan tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup, tingkat kekambuhan, dan periode kekambuhan antara pasien yang diobati dengan pembedahan dan radiasi pasca operasi dengan mereka yang dirawat dengan operasi saja. Selain itu, rekurensi lokal maupun metastasis dapat terjadi secara bersamaan, meskipun telah dilakukan



pengawasan



sejak



awal,



beberapa



penulis



terkemuka



mempertimbangkan rekurensi dan metastasis sebagai kondisi yang berbeda. Pedoman mengenai penanganan metastasis masih belum sepenuhnya matang. Namun, peningkatan kelangsungan hidup, bahkan ketika terjadi metastasis paruparu, tidak biasa terjadi. Fordice et al menyarankan bahwa mungkin ada 2 populasi pasien ACC: Satu kelompok "ditakdirkan untuk mengalami kematian yang cepat



karena tumor agresif" dan kelompok lain ditakdirkan lain untuk



mengalami kondisi ini secara berkepanjangan dalam beberapa dekade.



PATOLOGI MAKRO Tumor ini biasanya berkonsistensi keras, batas tak tegas, dengan massa tak berkapsul. Ukuran tumor biasanya berkisar antara 1 sampai 8 cm dalam dimensi maksimal. Ukuran tumor lebih dari 3 cm telah dikaitkan dengan peningkatan risiko metastasis. Penampang permukaan berwarna putih keabuan dengan penampilan yang solid. Perdarahan dan nekrosis adalah karakteristik yang jarang ditemui dan perlu dicurigai sebagai transformasi dari bentuk high-grade menjadi ACC tak berdiferensiasi. HISTOPATOLOGI Penampang mikroskopis tumor ini heterogen, terdiri dari 3 pola pertumbuhan yang berbeda, dengan jumlah yang bervariasi; Namun, sitologi sel tumor itu sendiri relatif seragam. Sel-sel tumor menunjukkan tampilan sel basaloid dengan inti berangulasi dan hiperkromatik, dan sitoplasma dengan sedikit eosinofil. Mikroskop elektron dan analisis imunohistokimia telah menunjukkan bahwa sel-sel tumor mewakili 2 populasi sel yang menunjukkan diferensiasi sel mioepitel atau sel duct yang baik. Tiga pola pertumbuhan ACC yang telah dijelaskan: cribiformis, tubular, dan solid. Subtipe cribiformis paling sering ditemui. Subtipe ini terbentuk dari pulaupulau sel basaloid sekitar ruang seperti kista yang membentuk "keju Swiss" atau pola sievelike (Gambar 1). Ruang seperti kista itu disebut sebagai "pseudocysts" karena mereka tidak mewakili kelenjar lumina sejati dan berdekatan di sekitar stroma. Pseudocysts berisi glycosaminoglycans basofilik dan/atau eosinofilik, material periodik asam-Schiff positif basal lamina. Meskipun jarang, kelenjar lumina sejati yang terdiri dari sel-sel kuboid akan menunjukkan diferensiasi duktus yang dapat ditemukan tersebar dan kehadiran mereka sangat membantu dalam diagnosis (Gambar 2). Pola tubular menunjukkan sitologi yang mirip dengan sel-sel tumor dalam sarang dikelilingi oleh sejumlah eosinofil, sering stroma berhialinisasi. Kadangkadang, komponen stroma bertambah, menekan sel-sel tumor ke dalam helai tipis, membentuk pola "trabecular". Terbentuk suatu alur dengan lapisan dalam epitel



dan lapisan luar mioepitel yang lebih menonjol dibandingkan dalam pola cribiformis. Pseudocyst dengan stroma sekitarnya juga lebih menonjol. Pola solid berisi agregat sel basaloid tanpa pembentukan tubular atau kistik. Meskipun sitologi basaloid sel tumor masih tetap ada, sel-sel tumor mungkin lebih besar dan inti pleomorfisme lebih tampak. Gambaran mitosis dan comedonecrosis juga dapat terlihat. Seperti dalam pola cribiformis, suatu alur sesekali akan terlihat tersebar di antara lembaran sel. Karakteristik ini, bersama dengan daerah cribiformis atau pertumbuhan tubular yang menyertainya, dapat membantu dalam menentukan diferensiasi dari neoplasma basaloid lainnya. Persentase masing-masing pola membentuk dasar dari sistem penilaian yang disusun oleh Szanto et al. Grade I tumor hanya dibentuk oleh pola pertumbuhan tubular atau cribiformis, grade II tumor berisi pertumbuhan cribiformis atau tubular dengan kurang dari 30% komponen solid, dan grade III tumor mengandung lebih dari 30% komponen padat. Meskipun makna prognostik dari sistem penilaian ini masih dipertanyakan, kehadiran suatu komponen solid telah menjadi prediktor yang konsisten dari prognosis yang buruk dalam beberapa studi. Namun, studi terbaru yang meneliti 23 pasien dengan ACC tidak menemukan asosiasi yang signifikan secara statistik antara klasifikasi dalam histologis dengan rekurensi, metastasis, atau keberlangsungan hidup secara keseluruhan. Selain itu, pengklasifikasian ini dapat menjadi sulit karena satu tumor dapat menunjukkan berbagai tingkat lebih dari satu subtipe. Sebaliknya, beberapa peneliti telah melaporkan bahwa pengklasifikasian dari Joint Committee on Cancer lebih prediktif dalam menentukan prognosis dan metastasis. Dokumentasi yang cermat dari invasi perineural selama penentuan staging sangat penting, kareda identifikasi invasi ke saraf pusat (yaitu, kranial) telah terbukti lebih membantu dalam menentukan prognostik dibandingkan invasi tumor ke saraf perifer. ACC high-grade atau "dedifferentiated" terdiri dari 2 komponen histologis: suatu area ACC konvensional grade apapun dengan daerah karsinoma high-grade tidak berdiferensiasi atau adenocarcinoma dengan berdiferensiasi buruk. Gambaran histologi komponen berdiferensiasi buruk yang paling umum dari suatu



studi terbaru adalah adenokarsinoma kribiformis berdiferensiasi buruk. Pada area high-grade tidak ditemukan semua karakteristik histologis dari ACC, dan yang paling penting tidak ditemukan diferensiasi duktal-mioepitel. Temuan lain meliputi peningkatan aktivitas mitosis (>5 per bidang daya tinggi) aktivitas mitosis, comedonecrosis, pola pertumbuhan micropapillary dan pola pertumbuhan squamoid, dan desmoplasia fibroselular IMMUNOHISTOKIMIA Penggunaan stain imunohistokimia seperti aktin dari otot polos, S100, dan myosin dari otot polos dengan rantai berat akan menunjukkan diferensiasi mioepitel di sekitar pseudocysts (Gambar 3). Lumen dari Pseudokist akan menunjukkan stain positif untuk komponen membran basal seperti kolagen tipe IV dan laminin. Karsinoma kistik Adenoid dari kelenjar saliva juga telah terbukti positif kuat bagi c-KIT (CD117) tanpa memperhitungkan gradenya. Ekspresi cKIT yang kuat akan terlihat di hampir semua sel neoplastik dalam pola solid, semua sel di sekitar pseudocysts dalam pola cribiformis, dan semua sel luminal dalam pola tubular (Gambar 4). Banyak marker yang telah dipelajari sebagai indikator prognostik di ACC. Peningkatan ekspresi penanda proliferasi sel Ki-67 terlihat dengan meningkatnya jumlah komponen solid (grade III) dan telah terbukti berkorelasi dengan prognosis buruk. Hal ini mungkin merupakan tambahan yang berguna dalam menentukan grading dan prognosis tumor. Ki-67 dan p53 mungkin menunjukkan peningkatan pewarnaan di daerah high-grade. Peningkatan ekspresi p53 juga dapat menjadi marker independen untuk prognosis buruk. MOLEKULER/STUDI TAMBAHAN Studi terdahulu telah menunjukkan bahwa tumor aneuploidi berkorelasi dengan penyakit yang lebih agresif dan prognosis yang buruk. Sebuah studi barubaru ini yang meneliti 52 kasus ACC menunjukkan bahwa delesi 1p-32-36 adalah perubahan genetik yang paling umum di ACC dan secara bermakna dikaitkan dengan fenotip tumor solid dan penurunan tingkat kelangsungan hidup secara



keseluruhan. Karena respon ACC yang minim terhadap kemoterapi, penelitian baru telah dilakukan untuk dapat menggunakan teknik molekuler dalam menentukan target terapi masa depan yang potensial. Sebuah analisis microarray berskala besar yang baru-baru ini dilakukan dengan 15 kasus ACC, menemukan transkripsi factor-encoding gen SOX4 secara signifikan diekspresikan dalam ACC relatif terhadap jaringan kelenjar saliva yang normal. Gen yang mengkode AP-2α dan AP-2γ serta gen yang sangat terlibat dalam jalur sinyal Wnt/β-catenin juga diekspresikan. Penelitian ini juga menegaskan adanya peningkatan ekspresi gen menunjukkan adanya diferensiasi mioepitel dan produksi membran basal dan matriks ekstraselular. Seperti disebutkan sebelumnya, ACC dari kelenjar saliva telah terbukti sangat mengekspresikan c-KIT. Sebuah penelitian baru menemukan beberapa mutasi titik heterogen gen c-kit dalam 8 dari 14 kasus ACC dari kelenjar saliva. Penerapan temuan ini terhadap target terapi masih harus didefinisikan. DIAGNOSIS BANDING Diagnosis banding ACC termasuk tumor yang juga menunjukkan struktur tubular dan cribiformis seperti polymorphous low-grade adenocarcinoma, tumor dengan morfologi seluler basaloid seperti adenoma sel basal dan adenokarsinoma sel basal, dan tumor dengan populasi duktal ganda dan sel mioepitel seperti adenoma pleomorfik. Adenoma pleomorfik dapat diidentifikasi dengan adanya kehadiran mesenchymal, terutama tulang rawan, yang menunjukkan adanya diferensiasi dalam stroma. Diagnosis banding lebih sulit ditegakkan pada biopsi aspirasi jarum halus, terutama dalam kasus-kasus adenoma pleomorfik seluler dengan stroma sedikit. Sebuah penelitian baru menemukan bahwa ekspresi protein fibrillary glial dan CD57 dapat digunakan untuk membedakan adenoma pleomorfik dari ACC. Dalam penelitian yang dilakukan pada 10 kasus, 100%



dari kasus yang



didiagnosis sebagai adenoma pleomorfik menunjukkan adanya ekspresi protein glial fibrillary dan 80% menunjukkan adanya CD57. Tak satu pun dari kasus ACC yang menunjukkan hasil marker tersebut yang positif.



Adenoma sel basal dapat diidentifikasi dengan adanya kapsul, stroma yang sedikit, dan invasi perineural. Adenokarsinoma sel basal mungkin lebih sulit dibedakan dengan ACC padat; Namun, kurangnya sitoplasma bening dan hiperkromatik, inti berangulasi dan adanya inti palisaded perifer dapat membantu diagnosis. Selain itu, kebanyakan tumor yang menampilkan komponen padat dari ACC sering akan menampilkan area cribiformis atau tubular. Polymorphous low-grade adenocarcinoma terjadi hampir secara eksklusif di kelenjar saliva minor dan mungkin memiliki kriteria histopatologis yang tumpang tindih dengan ACC seperti duktal, tubular, dan bahkan cribiformis. Invasi perineural juga umum. Namun, kehadiran sel kuboid atau kolumnar dengan inti ovoid pucat dengan sitoplasma eosinofilik ini berbeda dengan sel hiperkromatik dan angulasi dari ACC. Selain itu, Polymorphous low-grade adenocarcinoma tidak memiliki populasi ganda sel duktal dan mioepitel dan biasanya memiliki ekspresi c-KIT yang negatif atau rendah (kurang dari 50% dari sel). PENGOBATAN TERKINI, ULASAN, DAN REKOMENDASI Pengobatan yang optimal dari ACC belum sepenuhnya diketahui. Meskipun sebagian besar penulis menganjurkan penatalaksanaan seperti eksisi dan radioterapi pasca operasi, beberapa penelitian menyatakan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara pasien yang diobati dengan terapi kombinasi (operasi dan radioterapi pasca operasi) dengan pasien yang dioperasi saja. Penentuan stadium dan grading tumor perlu dilakukan dengan hati-hati dan dengan dokumentasi invasi perineural dan status marjin yang terus menjadi elemen penting dalam menentukan prognosis. Informasi tambahan untuk menentukan prognosis dapat diperoleh dengan menggunakan stain Ki-67 dan p53. Mungkin akan ada peningkatan peran analisis sitogenetik dan ekspresi gen sebagai faktor prognosis tambahan. Namun, penelitian yang mengevaluasi efektivitas kemoterapi dan terapi molekul tetap belum memberikan hasil yang memuaskan. Tindak lanjut dan pengawasan semua pasien untuk mencegah rekurensi dan metastasis penting dilakukan, meskipun tidak ada pedoman formal mengenai langkah dan durasi pengawasan yang paling tepat. Setelah metastasis



telah terjadi, terutama di paru-paru, banyak pasien dapat bertahan hidup untuk waktu yang lama. Meskipun demikian, saat ini ACC masih belum dapat disembuhkan dan kebanyakan pasien akhirnya akan menyerah pada rekurensi, metastasis, atau keduanya. Perjalanan klinis penyakit dapat sangat heterogen dengan beberapa pasien yang dapat bertahan hidup hingga puluhan tahun dan lainlain hanya bertahan dalam beberapa bulan. Dalam suatu penelitian, kelangsungan hidup pada pasien dengan rekurensi dan metastasis berkisar antara 5 bulan hingga 12½ tahun. Selain membutuhkan prediktor prognosis yang lebih jelas dan lebih akurat, diperlukan studi tambahan yang meneliti perubahan molekuler dan genetik sebagai target terapi. Oleh karena itu, pemeriksaan fisik yang tepat diikuti dengan operasi dan radiasi dengan pengawasan yang ketat dan perhatian terhadap kualitas hidup merupakan landasan pengelolaan penyakit ini.