Kelompok 3 - Tablet [PDF]

Citation preview

TUGAS FARMASI INDUSTRI (PENGEMBANGAN PRODUK) STETOR® (Atorvastatin Calcium) Tablet salut selaput DOSEN : Yuni Anggraeni, M.Farm., Apt.



Kelompok 3 : Luluk Muchoyaratul H. Fakhri Dienul Haq M. Rizal Rosyidi S. A. Rani Fitria Khairul Fadli Akbar Hanifah Alfiyah Nia Novitasari Ai Nurhasanah Maemunah Anissa Pratiwi Khalida Handayani



41191097000013 41191097000020 41191097000029 41191097000033 41191097000038 41191097000058 41191097000060 41191097000066 41191097000075 41191097000082



PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2019



DAFTAR ISI



DAFTAR ISI .......................................................................................................................... 2 BAB I PROFIL INDUSTRI PT. TRESIAPHARM ............................................................ 3 1.1.Sejarah Berdirinya PT. TRESIAPHARM ................................................................... 3 1.2.Logo Industri................................................................................................................ 3 1.3.Struktur Organisasi ...................................................................................................... 3 1.4.Bangunan dan Tata Ruang ........................................................................................... 4 1.5.Aspek Hukum .............................................................................................................. 4 1.6.Peluang Pasar ............................................................................................................... 6 1.7.Bauran Pemasaran........................................................................................................ 7 BAB II PENGEMBANGAN FORMULA............................................................................ 10 2.1 Formula Lipitor 10 mg ................................................................................................. 10 2.2 Formulasi Stetor (Atorvastatin Calcium) ..................................................................... 10 2.3 Studi Preformulasi ....................................................................................................... 11 2.4 Validasi ........................................................................................................................ 19 2.5 Kemasan....................................................................................................................... 43 2.6 Brosur obat ................................................................................................................... 45 BAB III TRIAL SKALA PILOT DAN SKALA LABORATORIUM .............................. 52 3.1 Protokol Studi Trial Skala Pilot .................................................................................. 52 3.2 Protokol Studi Trial Skala Laboratorium ................................................................... 86 BAB IV UJI BIOAVAIBILITAS, UJI BIOEKUIVALENSI DAN UJI STABILITAS TABLET ATORVASTATIN ........................................ 118 4.1 Uji Bioavaibilitas dan Uji Bioekuivalensi .................................................................. 118 4.2 Uji Stabilitas ............................................................................................................... 125 BAB V REGISTRASI ............................................................................................................. 130 5.1 Alur Proses Registrasi Dan Evaluasi Obat ............................................................................. 130 5.2 Dokumen Registrasi Obat Copy ............................................................................................. 130



DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................. 152



2



BAB I PROFIL INDUSTRI PT. TRESIAPHARM



1.1.Sejarah Berdirinya PT. TRESIAPHARM PT. TRESIAPHARM didirikan oleh M. Rizal Rosydi Sulistyo Aziz pada bulan Februari tahun 2012 dengan modal Rp. 3.000.000.000.000 (tiga triliyun rupiah). Bisnis yang bergerak dalam industri farmasi ini berkonsentrasi pada sediaan tablet yang akan dikembangkan dan dipasarkan kepada masyarakat yang berada di beberapa kota besar di Indonesia. Visi utama dari perusahaan ini yaitu menjadi perusahaan farmasi yang berkomitmen untuk selalu menghasilkan produk tablet yang baik serta terpercaya bagi masyarakat. Selain itu, misi dari PT. TRESIAPHARM adalah mengelola perusahaan secara Good Corporate Governance yang didukung oleh sumber daya manusia (SDM) yang profesional. Perusahaan ini beralamat di Jalan Kertamukti Nomor 4, Kelurahan Pisangan, Kecamatan Ciputat Timur, Kota Tangerang Selatan yang merupakan lahan milik keluarga. Keputusan melakukan proses produksi secara mandiri dilakukan setelah melakukan evaluasi terhadap pelaksanaan sistem subcontract. Pendiri PT. TRESIAPHARM memiliki pandangan bahwa dengan proses produksi yang dilakukan secara mandiri maka kerahasiaan formula produk akan lebih terjaga, selain itu biaya yang dikeluarkan akan lebih efisien. Pada bulan Maret 2013 bangunan pabrik telah dipersiapkan untuk kegiatan produksi, tetapi kegiatan produksi akan efektif pada bulan September 2013. 1.2.Logo Industri



1.3.Struktur Organisasi Struktur organisasi adalah suatu kerangka yang menunjukkan seluruh kegiatankegiatanuntuk pencapaian tujuan organisasi, hubungan antar fungsi-fungsi serta penerapan wewenang dan tanggung jawab. Adapun kepentingan dibuatnya struktur organisasi yaitu untuk memberikan kerangka kerja menyeluruh bagi perencanaan, pengarahan dan pengendalian operasi serta berguna untuk menetapkan tugas, wewenang dan tanggung jawab. 3



PT. TRESIAPHARM dipimpin oleh satu orang direktur yang merupakan pemilik saham serta penanggung jawab perusahaan yaitu M. Rizal Rosydi Sulistyo Aziz dengan pimpinan yang membawahi langsung HRD manager, plant manager, quality assurance manager, marketing manager serta finance manager. Plant manager membawahi quality control manager, research and development manager, production manager, production planning and inventory control manager yang kemudian manager-manager tersebut membawahi supervisor serta staff-staff. Setiap pekerja di PT. TRESIAPHARM memiliki tugas dan wewenang masing-masing sesuai dengan bidang kerjanya. Secara lengkap struktur organisasi PT. TRESIAPHARM dapat dilihat pada gambar di bawah ini: Direktur (M. Rizal RSA)



HRD Manager (Khalida H.)



Plant Manager (Khairul Fadli A)



QA Manager (Ai Nurhasanah M)



Marketing Manager (Nia Novita)



Finance Manager (Rani Fitria)



QC Manager (Hanifah A)



RnD Manager (Anissa P)



Production Manager (Luluk M)



PPIC Manager (Fakhri D)



1.4.Bangunan dan Tata Ruang Dalam industri obat, penentuan bangunan dan tata letak ruangan perlu diperhatikan. Hal ini dikarenakan selain untuk mendukung efisiensi, tata letak ruang produksi diharapkan juga mampu mendukung terciptanya kualitas obat yang baik. Bangunan dan tata ruang yang dibuat oleh PT. TRESIAPHARM mengacu pada CPOB 2018 sebagai pedoman untuk membuat bangunan serta tata ruang yang baik pada produksi Stetor. Proses pembuatan Stetor dilakukan di kelas C dengan persyaratan mengenai tata letak hingga kebersihan ruangan.



1.5.Aspek Hukum Kelengkapan dan keabsahan dokumen adalah hal penting untuk pendirian sebuah perusahaan. Ada beberapa bentuk perusahaan di Indonesia ditinjau dari sisi yuridisnya antara lain 4



perseroan komanditer (CV), perseroan terbatas (PT), perusahaan negara, perusahaan pemerintah, koperasi dan yayasan. Sejak awal berdirinya PT. TRESIAPHARM memiliki bentuk badan hukum sebagai perseroan terbatas (PT). Kewajiban dari setiap orang dalam PT berbeda-beda, sesuai dengan anggaran dasar yang telah ditentukan. Pemegang keputusan tertinggi pada PT dipegang oleh Rapat Umum Pemegang Saham. Untuk mendirikan dan melakukan proses usaha perusahaan perlu memenuhi beberapa jenis perizinan sesuai dengan bidang usaha yang akan dijalankan. Beberap jenis izin yang harus dipersiapkan oleh PT. TRESIAPHARM adalah : a. Akta Pendirian Perusahaan Akta pendirian perusahaan PT. TRESIAPHARM dibuat dalam bentuk akta notaris, tertanggal 1 September 2012 Nomor 62. Dalam akta tersebut termuat nama pemegang saham, jumlah saham, nilai satuan saham, total modal disetor, hingga pada anggaran dasar dan anggaran rumah tangga badan hukum usaha. b. Surat Keterangan Domisili Surat keterangan domisili 0058/5.828.3/07 diterbitkan oleh Kecamatan Ciputat Timur dimana lokasi pabrik didirikan. Surat ini membuktikan bahwa perusahaan benar-benar berada pada lokasi sesuai dengan akta pendirian perusahaan. c. Tanda Daftar Perusahaan (TDP) Tanda Daftar Perusahaan PT. TRESIAPHARM diterbitkan oleh Dinas Koperasi Usaha Mikro kecil dan menengah Perindustrian dan Perdagangan. TDP merupakan bukti bahwa PT. TRESIAPHARM merupakan salah satu bentuk perusahaan yang keberadaanya diakui di Indonesia. Nomor TDP PT. TRESIAPHARM adalah 18.05.1.50.015220 d. Surat Izin Usaha Perdagangan (SIUP) SIUP merupakan izin Dinas Perindustrian dan Perdagangan kepada perusahaan untuk melakukan



kegiatan



perdagangan



dari



produk



yang



dihasilkan.



SIUP



PT.



TRESIAPHARM diterbitkan oleh dinas perindustrian dan perdagangan kota Tangerang Selatan nomor 588/0420/PB/IX/DAGRI e. Izin Usaha Industri (IUI) IUI diterbitkan oleh Dinas Perindustrian dan Perdagangan Kota Tangerang Selatan. Dengan dimilikinya Izin Usaha Industri menunjukkan bahwa PT. TRESIAPHARM adalah sebuah perusahaan yang memiliki izin untuk melakukan proses pengolahan. Dalam IUI tercantum klasifikasi baku jenis usaha yang dilakukan sesuai dengan komoditas yang diolah. Nomor IUI PT. TRESIAPHARM adalah 5



520/610/044/IUI/Perindustrian. f. Izin HO Izin HO 520/KEP.010-BPLH/2012 merupakan izin yang diterbitkan oleh Pemerintah Daerah Kota Tangerang Selatan. Berisi tentang kententuan pemanfaatan lokasi dan rencana pengelolaan lingkungan yang akan dilakukan oleh perusahaan. g. Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP) NPWP diterbitkan oleh Kantor Dinas Pajak Daerah. PT. TRESIAPHARM memiliki NPWP yang menunjukkan bahwa PT. TRESIAPHARM memiliki kewajiban penyetoran pajak kepada negara atas penghasilan yang didapatkan nomor NPWP PT. TRESIAPHARM terdaftar pada kantor pelayanan pajak Kota Tangerang Selatan dengan nomor 25.164.892.9-412.000 h. Izin Dinas Kesehatan Izin dinas kesehatan menunjukkan bahwa produk yang akan diproduksi memenuhi syarat keamanan dan kesehatan untuk dikonsumsi masyarakat. Surat izin ini akan didapatkan setelah melalui proses pendaftaran dan pemeriksaan sarana proses produksi oleh Dinas Kesehatan Kota Tangerang Selatan. Produk Stetor belum memiliki izin dari Dinas Kesehatan i. Registrasi BPOM Untuk memasarkan Stetor, maka PT. TRESIAPHARM wajib mendaftarkan produknya kepada BPOM. Hal ini akan di jelaskan pada bagian registrasi BPOM.



1.6.Peluang Pasar Pada tahun 2008, WHO mencatat sekitar 39% dari penduduk di dunia memiliki kadar kolesterol yang tinggi. Prevalensi tertinggi ada di regional Eropa, sedangkan di regional Asia Tenggara sendiri angkanya mencapai 29% dari populasi penduduk. Peningkatan prevalensi hiperkolesterolemia di Indonesia terjadi peningkatan setiap tahunnya. Pada tahun 2008 terdapat 35,1% dari total penduduk, sedangkan pada tahun 2013 menjadi 35,9% Penggalian literatur dan informasi mengenai obat yang dapat menurunkan kadar kolesterol dalam darah, didapatkan bahwa atorvastatin memiliki kemampuan menurunkan kadar low density lipoprotein (LDL) yang dapat menyebabkan hiperkolesterolemia. Jika dibandingkan dengan simvastatin dan pravastatin, atorvastatin memiliki efektifitas yang lebih baik. Selain itu, peningkatan kadar high density lipoprotein (HDL) juga ditunjukkan lebih baik pada atorvastatin dibandingkan dengan simvastatin dan pravastatin. Atorvastatin juga dapat digunakan untuk 6



mengurangi serangan kardiovaskulardan angka kematian pada orang dewasa, berapapun kadar kolesterol awalnya. Pertimbangan terhadap pemilihan atorvastatin yang akan dikembangkan juga mengacu terhadap Lipitor® sebagai produk originator yang masuk kedalam urutan ketiga pada produk etikal yang paling banyak di konsumsi oleh masyarakat Indonesia. Harapan dari PT. TRESIAPHARM adalah dapat memproduksi obat yang formulasinya setara dengan Lipitor® namun dengan harga yang lebih ekonomis dan terpercaya oleh masyarakat Indonesia. PT. TRESIAPHARM merancang formula tablet atorvastatin yang diberi nama Stetor dengan dosis 10 mg yang dalam 1 blister terdapat 10 tablet. Pemilihan dosis 10 mg Stetor didasari pada kemampuan dosis 10 mg atorvastatin dapat menurunkan LDL sampai dengan 29%, menurunkan 36% kolesterol total, menurunkan trigliserida sebesar 19%, menurunkan 34% apolipoprotein B, serta dapat meningkatkan HDL 6%. Berdasarkan hasil riset yang dilakukan oleh tim PT. TRESIAPHARM, didapatkan data peningkatan kadar kolesterol pada responden paling banyak memiliki kadar kolesterol total pada rentang 210 – 275 mg/dL dan LDL pada rentang 210 – 250 mg/dL, sehingga pada dosis 10 mg per hari kadar kolesterol sudah mencapai nilai normal yaitu di bawah 200 mg/dL.



1.7.Bauran Pemasaran Dalam menjalankan usaha, perusahaan perlu mengetahui pasar yang akan dipilih untuk menawarkan produknya. Segmentasi pasar merupakan usaha yang dilakukan untuk meningkatkan ketepatan pemasaran perusahaan. Segmentasi pasar dapat dilakukan dengan pengamatan terhadap ciri-ciri konsumen seperti aspek geografis, demografis, psikografis dan perilaku. Pada pengembangan produk Stetor®, wilayah Jabodetabek merupakan wilayah geografis yang menjadi tujuan pasar awal dari usaha ini. Berdasarkan riset yang dilakukan oleh PT. TRESIAPHARM dengan melakukan survey ke beberapa provinsi, wilayah Jabodetabek memiliki hasil tertinggi pada penderita hiperkolesterolemia karena masyarakat yang memiliki pola makan yang kurang baik seperti junkfood, makanan bersantan dan kurang serat. Selain itu kurangnya aktivitas fisik seperti berolahraga juga menjadi faktor risiko seseorang memiliki kadar kolesterol yang tinggi, masyarakat Jabodetabek memiliki waktu jam kerja yang lebih tinggi dibandingkan dengan daerah lain, sehingga masyarakat menjadi malas untuk melakukan aktivitas fisik. Kebijakan bauran pemasaran dilakukan agar rencana pemasaran dapat dilakukan dengan lebih tepat sasaran. Empat komponen pada bauran pemasaran yaitu produk, harga, distribusi dan promosi. 7



1. Produk Pada pengembangan produk Stetor yang dibuat dalam kemasan sekunder berisi 3 blister, dalam 1 blister terdapat 10 tablet yang diformulasikan dengan dosis 10 mg dalam 1 tablet. Tablet disalut menggunakan salut selaput sehingga dapat dilepas pada usus dan tidak rusak dengan pH lambung. Untuk memenuhi kebutuhan bahan baku, perusahaan menjalin kerjasama dengan beberapa pedagang besar farmasi bahan obat (PBF BO) yang berada di daerah Jakarta, Tangerang dan Cikarang. Kerjasama dilakukan dengan PBF BO yang sudah bersertifikat resmi oleh kemenkes sehingga bahan baku yang diterima oleh PT. TRESIAPHARM merupakan bahan baku yang terjamin mutunya. 2. Harga Keputusan penetapan harga dipengaruhi oleh beberapa faktor internal dan eksternal. Faktor internal meliputi biaya dan margin yang ditetapkan oleh PT. TRESIAPHARM, serta faktor eksternal seperti harga barang pesaing dan kemampuan daya beli masyarakat. Harga eceran tertinggi yang ditetapkan oleh perusahaan yang masuk ke pedagang besar farmasi (PBF) kemudian didistribusikan kepada sarana pelayanan kefarmasian (kecuali toko obat) yaitu Rp. 133.333 (seratus tiga puluh tiga ribu tiga ratus tiga puluh tiga rupiah). Penetapan harga ini ditetapkan berdasarkan pada perhitungan biaya riset, bahan baku, produksi, marketing dengan asumsi margin dicapai 15%. Kenaikan harga jual diasumsikan sebesar 5% per tahun, sejalan dengan indeks umum inflasi berkisar antara 6 – 7 % per tahun. 3. Distribusi Desain saluran distribusi perlu ditetapkan secara cermat agar produk dapat tersalurkan dengan baik ke konsumen dalam waktu yang tepat tanpa biaya yang terlalu tinggi. PT. TRESIAPHARM mendistribusikan Stetor dalam kemasan box tersier yang didalam nya terdapat 10 kemasan sekunder dengan cara menjalin kerjasama dengan PBF sehingga dapat disebar pendistribusiannya ke sarana pelayanan kefarmasian (kecuali toko obat) di Jabodetabek. 4. Promosi Promosi obat adalah semua kegiatan pemberian informasi dan himbauan mengenai obat jadi yang memiliki izin edar yang dilakukan oleh industri farmasi atau PBF, denga tujuan meningkatkan peresepan, distribusi, penjualan dan/atau penggunaan obat. Berdasarkan Peraturan Pemerintah Republik Indonesia Nomor 72 Tahun 1998 Pasal 32 menyebutkan bahwa “Sediaan farmasi yang berupa obat untuk pelayanan kesehatan yang penyerahannya dilakukan berdasarkan resep dokter hanya dapat diiklankan pada media cetak ilmiah 8



kedokteran atau media cetak ilmiah farmasi”. Sehingga jelas PT. TRESIAPHARM hanya akan mempromosikan Stetor kepada sarana pelayanan kefarmasian (kecuali toko obat) dibantu dengan PBF.



Setiap tahunnya pada bulan Februari, PT. TRESIAPHARM akan memberikan diskondiskon menarik seperti dalam pembelian 10 box sekunder mendapatkan bonus 1 box sekunder Stetor. Promosi dengan masyarakat juga akan dikembangkan seperti senam bersama masyarakat, pemeriksaan kesehatan gratis dan buka puasa bersama masyarakat sekitar lokasi perusahaan pada saat bulan Ramadhan.



9



BAB II PENGEMBANGAN FORMULA



2.1 Formula Lipitor 10 mg Bahan



Jumlah 1 tablet (mg) 10,9



Atorvastatin calcium trihydrate Avicel PH 102 Calcium carbonat Laktosa monohidrat Croscarmellose sodium HPMC Polisorbat 80 Magnesiun stearat



60 33 32,8 9 3 0,6 0,7



2.1.1 Profil Disolusi Lipitor



2.2 Formulasi Stetor (Atorvastatin Calcium) Atorvastatin calcium salut selaput 10 mg. formula untuk 1 tablet Bahan Atorvastatin calcium trihydrate Avicel PH 102 Calcium carbonat



Jumlah 1 tablet (mg) 10,9



Zat aktif



60,0 33,0



Pengisi Stabilizer



10



Fungsi



Laktosa monohidrat Sodiun Starch Glycolate HPMC Polisorbat 80 Magnesiun stearat Opadry White YS-1-7040



32,8 4,5 3,0 0,6 0,7 15,0



Pengisi Penghancur Pengikat Pelarut Lubrikan Penyalut



2.3 Studi Preformulasi 1. Atorvastatin Kalsium Atorvastatin kalsium memiliki rumus kimia [R – (R*,R*)]-2-2 (4- fluorophenyl)- β, δ-dihydroxy-5-5(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1heptanoic acid, calcium salt (2:1) trihydrate. Formula empiris atorvastatin kalsium yaitu (C33H34 FN2O5)2Ca3H2O dan memiliki berat molekul 1209,42. Berat molekul atorvastatin 546, pKa 4,46.



Gambar. Struktur Formula Atorvastatin Kalsium Atorvastatin kalsium berbentuk serbuk kristal atau amorf berwarna putih hingga putih pucat. Atorvastatin kalsium tidak larut pada larutan air pada pH 4 dan dibawah pH 4. Atorvastatin kalsium sangat sedikit larut dalam aquades, buffer fosfat pH 7,4, dan asetonitril; sedikit larut dalam etanol, dan mudah larut dalam methanol. Kelarutan atorvastatin kalsium secara in vitro yaitu 1,23 mg/ml pada pH 6,0, berdasarkan hasil tersebut kelarutan atorvastatin kalsium akan mudah larut dalam lumen intestinal (Holm et al. 2007). Atorvastatin sangat sensitif terhadap panas, kelembapan, cahaya dan lingkungan pH yang rendah. Atorvastatin dalam lingkungan asam akan terdegradasi menjadi bentuk inaktifnya yaitu lakton (Wankhede, Sachin V et al. 2010). Terbentuknya bentuk aktif asam hidroksi atorvastatin dan bentuk inaktif lakton sangat bergantung pada pH. Reaksi atorvastatin yang terjadi pada pH asam merupakan reaksi yang reversible sehingga bentuk aktif asam hidroksi dan bentuk inaktif lakton berada dalam kesetimbangan. Reaksi atorvastatin pada pH basa (pH>6) merupakan reaksi irreversibel, reaksi yang dikatalis oleh basa tidak terjadi reaksi kesetimbangan dan bentuk 11



aktif asam hidroksi yang dihasilkan lebih besar. Berdasarkan hal tersebut, dibutuhkan komposisi eksipien yang berfungsi menjaga lingkungan tempat absorpsi atorvastatin memiliki pH mendekati netral atau pH basa, untuk menstabilkan bentuk aktif asam hidroksi dan menghindari bentuk inaktif lakton (Holm et al. 2007).



Gambar 2. Bentuk Inaktif Lakton atorvastatin. Atorvastatin merupakan obat sintetik inhibitor reversibel enzim microsomal HMGCoA reduktase dan atorvastatin dalam menurunkan kolesterol dan trigliserida bergantung dosis (dose-dependent). Atorvastatin biasanya diberikan secara oral dalam bentuk garam kalsium dari bentuk aktif asam hidroksi dengan rentang dosis 10-80 mg/hari. Asam hidroksi atorvastatin sangat mudah larut dan permeabel sehingga dapat diserap dengan cepat setelah pemberian oral. Makanan dapat menurunkan absorpsi dari atorvastatin. Asam atorvastatin mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif didinding saluran cerna dan dihati terutama sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Metabolisme dihati menghasilkan dua metabolit aktif hidroksi, yaitu ortho-hydroxy-atorvastatin (o-OH-atorvastatin) dan para-hydroxyatorvastatin (p-OH-atorvastain), dan tiga bentuk metabolit inaktif lakton. Metabolit aktif atorvastatin ekuipoten dengan parent drug atorvastatin secara in vitro. Eliminasi obat terutama melalui empedu, eksresi atorvastatin diginjal kecil/dapat diabaikan (Holm et al. 2007 dan Lins, Robert L et al. 2003). 2. Kalsium karbonat Kalsium karbonat (CaCO3) memiliki berat molekul 100,09. Kalsium karbonat berbentuk serbuk atau kristal yang tidak berbau dan tidak berasa. Kalsium karbonat dalam pembuatan tablet salut selaput atorvastatin kalsium berfungsi sebagai agen penstabil (stabilizer). Kalsium karbonat biasanya digunakan dalam jumlah minimal 5% b/b hingga 70% b/b. Perbandingan penggunaan atorvastatin dengan kalsium karbonat yang biasa digunakan antara 1:1 dan 1:4 (Holm et al. 2007).



12



Kalsium karbonat praktis tidak larut dalam etanol 95% dan air. Kelarutan dalam air meningkat adanya garam ammonium atau karbon ioksida, adanya alkali hidroksida menurunkan kelarutan. Kalsium karbonat memiliki densitas ruah 0,8 g/cm 3 dan densitas ketuk 1,2 g/cm3, kalsium karbonat bersifat kohesif. Kalsium karbonat merupakan bahan yang tidak toksik dan biasa digunakan dalam formulasi sediaan oral. Kalsium karbonat bersifat stabil dan harus disimpan dalam tempat yang tertutup rapat ditempat yang sejuk dan kering. Inkompatibilitas kalsium karbonat yaitu dengan asam dan garam ammonium (HOPE).



Struktur kimia Rumus molekul



CaCO3



Nama kimia



Carbonic Acid



Berat molekul



100,09



Pemerian



Kalsium karbonat berbentuk serbuk atau kristal yang tidak berbau dan tidak berasa



Kelarutan



Kalsium karbonat praktis tidak larut dalam etanol 95% dan air. Kelarutan dalam air meningkat adanya garam ammonium atau karbon ioksida, adanya alkali hidroksida menurunkan kelarutan



Stabilitas



Kalsium karbonat bersifat stabil dan harus disimpan dalam tempat yang tertutup rapat ditempat yang sejuk dan kering



Inkompatibilitas



Inkompatibilitas kalsium karbonat yaitu dengan asam dan garam ammonium



Penyimpanan



disimpan dalam tempat yang tertutup rapat ditempat yang sejuk dan kering



Kegunaan



Pengikat pada tablet dan pengisi pada kapsul dan tablet



Daftar pustaka



HOPE, Hal 86



13



3. Laktosa Monohidrat Struktur kimia



Rumus molekul



C12H22O11. H2O



Nama kimia



O-b-D-Galactopyranosyl-(1-4)-a-D-glucopyranose monohydrate



Berat molekul



100,09



Pemerian



Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis



Kelarutan



Laktosa mudah larut dalam air mendidih dan tidak larut dalam etanol dan kloroform.



Stabilitas



Laktosa monohidrat dapat berubah warna menjadi kecokelatan pada penyimpanan, reaksi tersebut dapat dipercepat oleh suasana hangat dan lembab



Inkompatibilitas



Laktosa inkompatibel dengan asam amino, amfetamin dan lisinopril



Penyimpanan



Dalam wadah tertutup baik



Kegunaan



pengisi pada tablet dan kapsul



Daftar pustaka



HOPE, Hal 364



4. Sodium Starch Glycolate Struktur kimia



Rumus molekul Nama kimia



Sodium carboxymethyl starch



Berat molekul



5 x 105 - 1 x 106



Pemerian



Sodium starch glycolate serbuk putih atau hampir putih dan higroskopis



Kelarutan



Praktis tidak larut dalam metilen klorid



Stabilitas



Sodium starch glycolate stabli walaupun higroskopis 14



Inkompatibilitas



Sodium starch glycolate inkompatibel dengan asam askorbat



Penyimpanan



Harus disimpan dalam wadah tertutup rapat



Kegunaan



Penghancur pada tablet dan kapsul



Daftar pustaka



HOPE, Hal 665



5. Microcrystalline Cellulose (Avicel PH 102) Struktur kimia



Rumus molekul



(C6H10O5)n



Nama kimia



Cellulose



Berat molekul



36000



Pemerian



Bersih tidak berbau, tidak berasa, serbuk kristal yang terdiri dari partikel-partikel penyerap



Kelarutan



Praktis tidak larut dalam air, alkohol, aseton, toluen, cairan asam



Stabilitas



Stabil, higroskopis, tersimpan dalam wadah tertutup baik



Inkompatibilitas



Microcrystalline cellulose inkompatibel dengan pengoksidasi kuat



Penyimpanan



Harus disimpan dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya, ditempat yang sejuk dan kering



Kegunaan



Sebagai zat pengisi tablet



Daftar pustaka



HOPE, Hal 129



6. Polisorbat 80 Struktur kimia Rumus molekul



C64H124O26



Nama kimia



Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate



Berat molekul



1310



Pemerian



Cairan kental, berwarna kuning, berasa pahit, berbau khas dan hangat



Kelarutan



Larut dalam air dan etanol, praktis tidak larut dalam minyak mineral dan minyak sayur.



Stabilitas



Stabil terhadap elektrolit, asam lemah dan basa, saponifikasi bertahap 15



terjadi dengan asam kuah dan basa Inkompatibilitas



Perubahan warna dan pengendapan terjadi dengan berbagai zat khususnya fenol, tanin. Aktivitas berkurang dengan adanya antimikroba pengawet paraben



Penyimpanan



Harus disimpan dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya, ditempat yang sejuk dan kering.



Kegunaan



surfaktan nonionik, pembasah



Daftar pustaka



HOPE, Hal 549



7. HPMC Struktur kimia



Rumus molekul



OCH2CH(OH)CH3



Nama kimia



Cellulose hydroxypropyl methyl ether



Berat molekul



10 000–1 500 000



Pemerian



Granul putih sampai putih kekuningan, tidak berasa, tidak berbau atau serbuk putih tidak berbau dan tidak memiliki rasa, larut dalam air



Kelarutan



Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dala kloroform, etanol, dan eter, tetapi tidak larut dalam campuran etanol dan diklorometan, dalam campuran metanol dan diklorometan, dan campuran air dan alcohol. larut dalam pelarut organik, larut dalam air dalam tingkat pH manapun pada suhu di bawah 60º C, tidak larut dalam sirup gula pada konsentrasi ≤ 60 %



Stabilitas



Stabil dan harus disimpan dalam wadah tertutup baik ditempat sejuk dan kering. Stabil pada pH = 3-11



Inkompatibilitas



Inkompatibel dengan agen pengoksidasi, jika non ionic maka tidak akan membentuk kompleks dengan garam metalik, atau ion organik menjadi endapan yang tidak larut. Tidak boleh dicampur dengan bahan yang mengandung aspirin, beberapa vitamin garam-garam alkaloid 16



Penyimpanan



Harus disimpan dalam wadah tertutup ditempat yang sejuk dan kering



Kegunaan



sebagai bahan pengikat untuk tablet yang bersalut enterik. Penggunaan sebagai bahan pengikat paling efektif pada konsentrasi 1% - 4%



Daftar pustaka



HOPE 6th edisi 2009 , Hal 328



8. Magnesium Stearat Struktur kimia



Rumus molekul



C36H70MgO4



Nama kimia



Octadecanoic acid magnesium salt [557-04-0]



Berat molekul



591,29



Pemerian



Serbuk halus berwarna putih,bau samar rasa khas



Kelarutan



Praktis tidak larut dalam etanol,etanol 95%,eter dan air ,sedikit larut dalm benzen hangat,dan etanol hangat 95%



Stabilitas



Magnesium stearat stabil dan dapat disimpan dalam wadah tertutup rapat dan kering



Inkompatibilitas



Inkompatibel dengan asam kuat,basa, garam besi.Hindari pencampuran dengan bahan yang teroksidasi kuat. Mg stearat tidak dapat digunakan dalam produk yang mengandung aspirin,beberapa vitamin dan garam besi



Penyimpanan



Disimpan dalam wadah tertutup rapat dan disimpan dalam tempat sejuk dan kering



Kegunaan



Lubricant,0,25 % - 5,0 %



Daftar pustaka



HOPE 6th edisi 2009 hal 404 – 405



9. Opadry Opadry adalah formulasi lapisan film khusus yang membuat bentuk sediaan oral padat lebih istimewa memungkinkan produsen untuk memanfaatkan keahlian dan kapasitas peralatan serta lapisan film yang ada. Sistem pelapis khusus seperti Opadry fx dapat meningkatkan identitas merek suatu produk kepada konsumen dan dapat menambah tingkat keamanan terhadap tindakan pemalsuan tablet. 17



Sistem



opadry fx



diformulasikan



dengan



memasukkan



pigmen



berkilau



(pearlescent) ke dalam polimer bening. Hasilnya adalah tablet berlapis film yang menunjukkan warna yang mencolok dan efek berkilau. Ketika pelapis Opadry fx digunakan bersama dengan bentuk tablet tertentu, logo timbul atau gambar yg dicetak, sistem pelapisan film ini akan menawarkan kepada produsen atau pemasaran sebagai kesempatan untuk bisa menggunakan logo tersebut sebagai merek dagang. Aplikasi : Membuat penampilan lebih unik dengan lapisan film Opadry fx dari Colorcon tidak memerlukan tambahan Modal lebih. Untuk menghasilkan tablet dengan tampilan mengkilap, pearlescent tinggi, sepenuhnya dapat diterapkan dan diformulasikan untuk tablet subcoating dari rilis langsung atau sistem enterik. aplikasi pelapisan warna ini dilengkapi dengan peralatan dan kondisi pemrosesan lapisan film standar. Setelah lapisan warna, lapisan atas Opadry fx digunakan untuk memberikan efek pearlescent ke tablet. Opadry fx diterapkan pada tablet dalam peralatan yang sama dan hanya butuh sedikit penyesuaian parameter pada proses pelapisan mungkin diperlukan. Penambahan lapisan film Opadry fx lebih sederhana dan efektif.



2.4 Validasi a) Penerapan validasi yang dilakukan di PT. Tresiapharm terdiri dari validasi prospective, concurrent dan retrospective. b) Validasi dapat dilakukan pada proses produksi, proses pembersihan, metode analisis dan software ( khususnya yang kritikal terhadap kualitas produk ). c) Kegiatan rencana validasi harus didokumentasikan pada protocol sesuai dengan form “Validation Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan Plant Manager. d) Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan validasi harus didokumentasikan pada sebuah laporan kegiatan validasi sesuai dengan form “Validation Report” yang harusdisetujui oleh QA Manager dan Plant Manager. e) Ketika system telah dinyatakan tervalidasi (termasuk laporan validasi telah disetujui), tambahkan daftar system tersebut pada form “List of Qualified & Validated System & Equipment”.



18



2.4.1 Validasi Proses / Process Validation Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospective). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi concurrent). Sebelum dilakukan validasi proses, fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan harus telah terkualifikasi dan metode analisis telah divalidasi.



2.4.2



Validasi Prospective / Prospective Validation  Validasi prospective dapat mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: a.



Uraian singkat suatu proses;



b.



Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus di investigasi;



c.



Daftar peralatan / fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan pencatat serta status kalibrasinya;



d.



Spesifikasi produk jadi untuk dirilis;



e.



Daftar metode analisis yang seharusnya;



f.



Usul pengawasan selama proses dan criteria penerimaan;



g.



Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk criteria penerimaan dan validasi metode analisisnya (bila diperlukan);



h.



Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);



i.



Metode pencatatan dan evaluasi hasil;



j.



Fungsi dan tanggung jawab;



k.



Jadwal yang diusulkan.



 Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah ditetapkan, batch berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin.  Secara teoritis, jumlah proses produksi dan pengamatan yang dilakukan sudah cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga dapat memberikan data yang cukup untuk keperluan evaluasi.  Secara umum, 3 (tiga) batch berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima setelah memenuhi persyaratan validasi proses. 19



 Ukuran batch yang digunakan dalam proses validasi diusahakan sama dengan ukuranbatch produksi yang direncanakan.  Jika batch validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi ketentuan yang dipersyaratkan, hasil validasi tersebut harus memenuhi spesifikasi dan sesuai Izin Edar. 2.4.3



Validasi Concurrent / Concurrent Validation 



Dalam kondisi khusus, apabila tidak memungkinkan untuk menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan.







Keputusan



untuk



melakukan



validasi



concurrent



harus



dijustifikasi,



didokumentasikan dan disetujui oleh Manajer QA. 



Persyaratan dokumentasi untuk validasi concurrent sama seperti validasi prospective.



2.4.4



ValidasiRetrospective / Retrospective Validation 



Validasi retrospective hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan.







Validasi proses harus didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan pembuatan protocol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi.







Sumber data harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada batch record, catatan pengawasan proses, log book perawatan alat, catatan penggantian personel, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji stabilitas.







Batch yang dipilih untuk validasi retrospective harus mewakili seluruh batch yang dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi, dan dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses.







Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospective.



20







Pada umumnya, validasi retrospective memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30 (tigapuluh) batch berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah batch yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.



2.4.5



Validasi Pembersihan / Cleaning Validation  Validasi



pembersihan



dilakukan



untuk



mengonfirmasi



efektivitas



prosedur



pembersihan.  Penentuan batas kandungan residu suatu bahan, bahan pembersih dan pencemaran



mikroba, secara rasional harus didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan.  Pada umumnya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat



yang bersentuhan langsung dengan produk namun dapat juga dipertimbangkan untuk bagian alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk.  Metode analisis yang digunakan haruslah merupakan metode yang tervalidasi yang



memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masingmasing metode analisis harus cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.  Apabila diperlukan, pada validasi pembersihan dapat juga dilakukan study:



a.



Clean holding time : waktu maksimal alat/mesin dalam keadaan bersih sebelum digunakan untuk suatu proses produksi.



b.



Dirty holding time: waktu maksimal alat/mesin dibiarkan dalam keadaan kotor setelahdigunakan proses produksisampaidilakukan proses pembersihan.



 Evaluasi terhadap proses validasi pembersihan dilakukan dengan menggunakan



verifikasi visual dan / atau dengan pengujian (secara kimia yaitu residu dan / atau secara mikrobiologi).  Validasi prosedur pembersihan, jika perlu dilakukan tiga kali berurutan atau lebih



dengan hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut telah tervalidasi.  Untuk produk yang beracun atau berbahaya dalam keadaan tertentu dapat



disimulasikan dengan produk lain yang mempunyai sifat fisika dan kimia yang sama.



21



2.4.6



Validasi / Verifikasi Metode Analisis / Analysis Method Validation / Verification 



Validasi metode analisis dilakukan untuk membuktikan bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaannya.







Validasi metode analisa dilakukan apabila metode analisa yang digunakan merupakan hasil pengembangan metode analisa secara internal oleh laboratorium atau terdapat modifikasi pada metode analisa yang berasal dari metode standar (metode analisa dari referensi tertentu misalnya kompendial atau ISO)







Verifikasi metode analisa dilakukan apabila metode analisa yang digunakan merupakan metode standar yang berasal dari referensi tertentu, misalnya kompendial atau ISO.







Prosedur verifikasi harus didokumentasikan dalam analisa sesuai dengan form “Verification Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan / atau Plant Manager.







Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan verifikasi harus didokumentasikan pada sebuah laporan kegiatan verifikasi sesuai dengan form “Verification Report” yang harus disetujui oleh QA Manager dan / atau Plant Manager.







Validasi / Verifikasi metode analisa harus dilakukan oleh personel yang telah terkualifikasi.







Validasi / Verifikasi metode analisa harus dilakukan menggunakan alat yang sudah terkualifikasi dan terkalibrasi dengan baik serta menggunakan reagen atau bahan kimia yang digunakan tidak kadaluarsa.







Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis: a. Uji identifikasi b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity) c. Uji batasimpuritas d. Uji kuantitatif zat atau komponen tertentu dalam sampel







Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misal: spektrum, profilkromatogram, reaksikimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding.



22







Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas dalam sampel. Masing-masing pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian sampel.







Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel. Dalam hal ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama atau komponen tertentu yang terkandung dalam sampel.







Parameter yang akan divalidasi harus dievaluasi sesuai dengan jenis metode analisis, dengan parameter sebagai berikut:



Parameter



Akurasi / Accuracy Presisi / Precision Specificity / Selectivity Batas Deteksi / Detection Limit Batas Kuantitas / Quantity Limit Ketangguhan / Toughness Linearity / Range



Uji Kuantitatif Kadar / Content Quantitative Test √



Uji Cemaran / Impurity Test Kuantitatif / Limit Quantitative * *



Uji Verifikasi / Verification Test



Uji Identifikasi / Identification Test



*



x



√



*



x



√



x



√



√



√



x



√



x



*



√



x



x



x



*



x



x



x



√



*



x



x



x



√



*



*



x



x



Keterangan: √ :Parameter dibutuhkan X :Parameter tidakdibutuhkan * :Mungkindibutuhkantergantungjenis Analisa



2.4.7



Validasi Software / Software Validation  Apabila diperlukan, validasi software dilakukan sesuai dengan risiko dari software



alat/mesin tersebut.  Validasi software dapat dilakukan bersama dengan IQ maupun OQ.



23



2.4.8



Validasi Ulang dan Kualifikasi Ulang / Re-Validation and Re-Qualification  Apabila pada proses produksi, proses pembersihan dan metode analisis terjadi



perubahan yang signifikan dan diperkirakan akan mempengaruhi kualitas produk, maka proses validasi dan kualifikasi harus dilakukan re-validasi dan/atau rekualifikasi.  Sebaliknya, apabila pada proses produksi, proses pembersihan dan metode analisis



tidak terjadi perubahan yang signifikan dan diperkirakan akan mempengaruhi kualitas produk, maka secara berkala (sesuai risiko) perlu dilakukan evaluasi untuk mengkonfirmasi proses yang telah berjalan. 2.4.9



Study / Trial  Apabila diperlukan untuk mendukung proses validasi dan /kualifikasi dapat



dilakukanstudy/trial secara terpisah.  Rencana / desainstudy / trial harus didokumentasikan dalam protokol sesuai dengan



form “Study Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan /atau Plant Manager.  Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan validasistudy /trial didokumentasikan



pada sebuah laporan kegiatan validasi sesuai dengan form “Study Report” yang diharus disetujui oleh QA Manager dan /atau Plant Manager.



24



2.4.10 Protokol Validasi Proses PROTOKOL VALIDASI PROSES STETOR® PROTOKOL VALIDASI PROSES TABLET STETOR® 10 mg (ATORVASTATIN) SALUT SELAPUT PROTOKOL NO :



01



Kategori : Prospektif



NAMA PRODUK :



STETOR®



Lokasi pabrik : Jl.



NO. PRODUK :



Kel/03/Apt06



Kertamukti, Tangerang



Tanggal : 11 September 2019



Selatan



BAGIAN 1 1.1



Latar Belakang Sebelum diproduksi secara rutin, proses pembuatan Stetor® (Atorvastatin) 10 mg tablet salut selaput harus divalidasi terlebih dahulu sesuai dengan standar internal maupun CPOB yang berlaku pada PT. TresiaPharm. Proses validasi dilakukan untuk mendokumentasikan bukti-bukti bahwa proses pembuatan Stetor® (Atorvastatin) 10 mg tablet salut selaput, selalu menghasilkan produk yang baik secara konsisten, sesuai dengan spesifikasi dan kelengkapan kualitas.



1.2



Tujuan Untuk memvalidasi pembuatan produk kopi Stetor® (Atorvastatin) 10 mg tablet salut selaput.



Disiapkan oleh : Tim pelaksana validasi Nama / Fungsi



Departemen



Pengawas produksi



Produksi



Pengawas laboratorium



QA/QC



Dokumentasi – Pemastian mutu



QA/QC



Tanta tangan



Tanggal



Tanda tangan



Tanggal



Diperiksa dan disetujui oleh tim pengkaji validasi Nama



Departemen



Kepala pabrik



Ketua



Apoteker penanggung jawab



Wakil ketua



produksi 25



Apoteker penanggung jawab



Sekertaris



mutu



Riwayat perubahan dokumen No Revisi



Alasan perubahan



01



Dokumen baru



02



………………..



Tanggal berlaku



BAGIAN 2 2.1



Ruang Lingkup Protokol ini mencakup validasi prospektif Stetor® (Atorvastatin) 10 mg tablet salut selaput yang akan diproduksi secara rutin oleh PT.TresiaPharm. Protokol ini bertujuan untuk meyakinkan kesesuaian dengan dokumen sehingga proses pembuatan dapat konsisten, berulang, di bawah pengawasan dan dapat menyediakan produk jadi yang memenuhi seluruh aspek spesifikasi pengujian dan kualitas. Hal ini akan ditunjukkan melalui pengawasan parameter kritis pembuatan, dengan pengambilan contoh yang tepat, dan pengujian selama pembuatan, sesuai dengan apa yang tercantum dalam protokol ini. Validasi proses dilakukan pada tiga batch berurutan, dengan ukuran batch yang sama dengan yang digunakan untuk pembuatan produksi. Prosedur dan dokumentasi disesuaikan dengan CPOB yang berlaku dan standar internal.



2.2



Penanggung Jawab Produksi Pembuat bertanggung jawab untuk memastikan bahwa peralatan terkait dapat digunakan, tersimpan dengan baik dan dibersihkan sebelum digunakan. Juga bertanggung jawab untuk memastikan bahwa PROTAP yang berhubungan sesuai untuk memproduksi batch-batch yang sesuai dengan catatan validasi produksi, memenuhi keperluan inprocess control dan pengambilan contoh sesuai dengan protokol ini, memastikan proses pembuatan tepat sesuai dengan instruksi pembuatan yang berlaku. Quality Assurance (Pemastian Mutu) Quality assurance bertanggung jawab untuk menyiapkan protokol validasi proses, meninjau dan menyetujui laporan dan protokol validasi. Juga bertanggung jawab pada evaluasi hasil stabilitas, bertanggung jawab pada peninjauan dan persetujuan serta pelulusan batch validasi. Quality Control (Pengawasan Mutu) 26



Quality control bertanggung jawab kepada pengadaan seluruh pengujian fisika dan kimia yang diperlukan untuk meluluskan produk jadi, bertanggung jawab pada pengujian tambahan yang diminta dalam protokol ini serta menangani kendala dan kejanggalan dalam validasi.



2.3



Komposisi/Formula Tabel berikut merupakan komposisi dan jumlah total yang diperlukan untuk satu tablet dari tiap batch. Jumlah 1 batch : 250.000 tablet (37,5 kg).



Langkah



Komponen



Per tablet



Batch



Catatan jumlah batch yang



(mg)



(kg)



divalidasi Batch 1



Tablet



Atorvastatin calcium



10,9



2.725,0



inti



Avicel PH 102



60,0



15.000,0



Calcium carbonat



33,0



8.250,0



Laktosa monohidrat



32,8



8.200,0



Sodium starch glycolate



4,5



1.125,0



HPMC



3,0



750,0



Polisorbat 80



0,6



150,0



Magnesium stearat



0,7



175,0



Opadry White YS-1-7047



15,0



3.750,0



Penyalut



Batch 2



Batch 3



Air murni



2.4



Spesifikasi bahan awal Daftar bahan baku yang digunakan pada proses pembuatan



KOMPONEN



NAMA DAGANG



KODE



SUPPLIER



MATERIAL



Atorvastatin calcium trihydrate Avicel PH 102



Atorvastatin



Avicel PH 102



FMC BioPolymer



Calcium carbonat Laktosa monohidrat



Calcium carbonat 1300-09



Avantor



Laktosa



Avantor



calcium



monohidrat 27



SPECIFICATION



Sodium carboxymethyl starch HPMC



HPMC



12K13-B01-



FAGRON



276910 Polisorbat 80



Polysorbate 80



T0002945



FAGRON



Magnesiun stearat Opadry White YS-1-7040



Mg Stearat



2257-88



MACRON



2.5



COLORCON



Perlengkapan dan peralatan yang digunakan



Langkah



Peralatan



No. Identitas



Referensi Kualifikasi/



Tanggal



Kalibrasi Penimbangan



Timbangan lantai 100 kg Timbangan meja



Pencampuran



High shear



awal



mixer



Granulasi



Fluid bed dryer granulator



Pengayakan



Oscillating granulator



Pencampuran



Double cone



akhir



mixer



Pencetakan



High speed rotary tablet compress



Penyalutan



Acella coata



Pengemasan



Mesin blister



2.6



Sistem penunjang kritis Peralatan System tata udara



No. Dokumen rujukan KI



28



Tanggal -



System udara bertekanan



System pengilahan air



2.7



KO



-



-



KK



-



-



KI



-



-



KO



-



-



KK



-



-



KI



-



-



KO



-



-



KK



-



-



Kondisi ruangan Validasi kondisi ruangan pada saat peroses produksi.



VALIDASI KONDISI RUANGAN BAGIAN DALAM SAAT PROSES PRODUKSI BERJALAN Ruangan



Kelembapan



Suhu



Kontaminasi bakteri di udara



Kontaminasi



Diperiksa



Relatif



E1: 19-



Sedimentasi



bakteri (saat



oleh



o



E1: 30-60%



25 C



E2: 3X batas atas normal (ULN) telah dilaporkan pada terapi stetor. Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai terapi dan pada minggu ke-12 setelah terapi awal dan jika ada evaluasi dosis, selanjutnya sekala berkala. Pasien yang memberikan tanda atau gejala yang mengarah pada kerusakan hati harus melakukan tes fungsi hati. Pasien yang mengalami peningkatan kadar transaminase harus dimonitor hingga abnormalitas dapat teratasi. Pada peningkatan ALT atau AST 3 kali lebih besar dari batas atas nilai normal, direkomendasikan penurunan dosis atau penghentian stetor. Stetor dapat menyebabkan peningkatan transaminase (lihat bagian efek samping). Steror harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan alkohol atau memiliki riwayat penyakit hati. Penyakit hati aktif atau peningkatan transaminase menetap yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya merupakan kontraindikasi pada penggunaan stetor [lihat bagian kontraindikasi] Efek pada otot rangka Riwayat gangguan ginjal dapat menjadi faktor risiko terjadinya rhabdomiolisis. Pasien semacam itu perlu pemantau lebih dekat untuk efek otot rangka. Atorvastatin, seperti statin lainnya, kadang-kadang menyebabkan miopati, yang didefinisikan sebagai nyeri otot atau kelemahan otot bersamaan dengan peningkatan nilai creatine phosphokinase (CPK)> 10 kali ULN. Miopati harus dipertimbangkan pada pasien dengan mialgia difus, nyeri atau kelemahan otot, atau peningkatan CPK yang nyata. Terapi stetor harus dihentikan jika terjadi peningkatan kadar CPK atau miopati didiagnosis atau dicurigai. Risiko miopati selama pengobatan dengan obat dalam kelas ini meningkat dengan pemberian bersamaan siklosporin, turunan asam fibrat, erythromycin, clarithromycin, kombinasi ritonavir plus saquinavir atau lopinavir plus ritonavir, niacin, atau antijamur azole. Dokter yang mempertimbangkan terapi kombinasi dengan stetor dan turunan asam fibrat, eritromisin, klaritromisin, kombinasi ritonavir plus saquinavir atau lopinavir plus ritonavir, obat imunosupresif, antijamur azola, atau dosis pengubah



48



kontrasepsi yang sesuai selama pengobatan stetor . Petunjuk umum : Sebelum memulai pengobatan dengan stetor, harus diusahakan mengontrol hypercholesterolemia dengan diet yang sesuai, olahraga, dan penurunan berat badan pada pasien obesitas dan masalah medis yang mendasari.



Itraconazole Atorvastatin AUC meningkat secara signifikan dengan pemberian stetor (20-40 mg) secara bersamaan dan itrakonazol 200 mg. Jus Grapefruit Mengandung satu atau lebih komponen yang dapat menghambat CYP 3A4 dan dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin, terutama dengan konsumsi jus grapefruit yang berlebihan (> 1,2 liter per hari).



INTERAKSI OBAT Risiko miopati selama pengobatan dengan inhibitor HMG-CoA reductase meningkat dengan pemberian bersamaan dengan siklosporin, deriat fibric acid, niacin, atau inhibitor sitokrom P450 3A4 (seperti eritromicin dan antijamur azole) [lihat peringatan dan perhatian efek otot rangka]



Menginduksi sitokrom P450 3A4 Pemberian stetor bersamaan dengan penginduksi sitokrom P450 3A4 (misalnya, efavirenz, rifampin) dapat menyebabkan penurunan konsentrasi plasma atorvastatin yang bervariasi.. Karena mekanisme interaksi ganda rifampisin (induksi sitokrom P450 3A4 dan inhibisi pengambilan hepatosit dari transporter OATP1B1). Direkomendasikan pemberian stetor dengan rifampisin secara simultan, karena pemberian stetor yang ditunda setelah pemberian rifampisin berhubungan dengan penurunan kadar plasma atorvastatin yang bermakna.



Inhibitor sitokrom P450 3A4 Stetor dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4. Penggunaan bersamaan stetor dengan inhibitor sitokrom P450 3A4 dapat menimbulkan peningkatan kadar stetor dalam plasma. Besarnya interaksi dan efek potensi tergantung pada efek variabilitas sitokrom P450 3A4 Inhibitor transporter Stetor dan metabolit stetor merupakan substrat transporter OATP1B1. Inhibitor OATP1B1 (misalnya siklosporin) dapat meningkatkan bioavailabilitas stetor. Penggunaan bersamaan dengan stetor 10 mg dan siklosporin 5,2 mg/kg/hari menghasilan peningkatan 7,7 kali dalam paparan dengan stetor [lihat bagian dosis dan cara penggunaan dalam kombinasi denga obat lain]



Antasida Pemberian bersama atorvastatin dengan suspensi antasida oral yang mengandung magnesium dan aluminium hydroxide, menurunkan konsentrasi plasma atorvastatin kira-kira 35% akan tetapi penurunan LCL-C tidak meningkat Colestipol Konsentrasi plasma stetor lebih rendah (kira-kira 25%) ketika colestipol digunakan dengan stetor. Walaupun demikian, efek lipid lebih besar ketika atorvastatin dan colestipol digunakan bersama dibanding ketika kedua obat tersebut digunakan tunggal.



Erythromycin/ clarithromycin Penggunaan bersama stetor dan erythromycin (500 mg empat kali sehari) atau clarithromycin (500 mg dua kali sehari) yang dikenal sebagai inhibitor sitokrom P450 3A4, berhubungan dengan konsentrasi plasma stetor yang lebih tinggi [lihat bagian peringatan & perhatian efek otot rangka] Inhibitor protease Penggunaan bersama stetor dan Inhibitor protease, diketahui sebagai inhibitor sitokrom P450 3A4, berhubungan dengan peningkatan konsentrasi plasma stetor Diltiazem hydrochloride Pemberian bersama stetor (40mg) dengan diltiazem (240mg) berhubungan dengan peningkatan konsentrasi plasma stetor



Digoxin Ketika dosis ganda digoxin dan 10mg stetor digunakan bersama, konsentrasi steady-state plasma digoxin tidak terpengaruh. Walaupun demikian, konsentrasi digoxin meningkat kira-kira 20% mengikuti penggunaan digoxin dengan 80 mg stetor setiap harinya. Pasien yang menggunakan digoxin harus dimonitor dengan baik. Azytromicin Penggunaan bersama dengan stetor (10 mg sekali sehari)



Cimetidine Studi interaksi stetor dengan cimetidine telah dilakukan dan tidak ada interaksi klinis yang terjadi secara signifikan



dan Azytromicin (500 mg sekali sehari) tidak mengubah konsetrasi plasma stetor



49



proses kronis dan penghentian obat-obat penurun lemak selama kehamilan seharusnya memiliki pengaruh yang sedikit terhadap hasil terapi jangka panjang hypercholesterolemia primer. Kolesterol dan produk-produk lain dari biosintesis kolesterol merupakan komponen-komponen penting untuk perkembangan janin. Karena stetor menurunkan sintesis kolesterol dan mungkin sintesis substansi biologi aktif lain turunan dari kolesterol, dapat menyebabkan bahaya yang fatal terhadap janin ketika diberikan kepada wanita hamil.oleh karena itu stetor dikontraindikasikan selama kehamilan dan pada ibu menyusui. Stetor dikontraindikasikan ketika menyusui. Tidak diketahui apakah obat ini dieksreksikan dalam air susu ibu. Karena adanya kemungkinan efek samping pada bayi menyusu. Wanita yang menggunakan stetor sebaiknya tidak menyusui.



Kontrasepsi oral Penggunaaan bersama dengan kontrasepsi oral yang mengandung norethindrone dan ethynil estradiol meningkatkan nilai AUC untuk norethindrone dan ethynil estradiol sekitar 30% dan 20%. Peningkatan ini harus dipertimbangkan ketika memilih kontrasepsi oral pada wanita yang menggunakan stetor. Warfarin Studi interaksi stetor dengan warfarin telah dilakukan dan tidak terjadi interaksi klinis yang signifikan. Amplodipine Dalam studi interaksi obat pada subjek sehat, pemberian bersama stetor 80 mg dan amplodipin 10 mg menghasilkan 18% peningkatan paparan terhadap stetor yang tidak berarti secara klinis Fusicid acid Walaupun studi interaksi antara stetor dengan Fusicid acid belum dilakukan, masalah otot yang berat seperti rhabdomyolysis telah dilaporakan pada postmarketing experience dengan kombinasi kedua obat ini. Pasien harus dimonitor ketat dan penghentian sementara stetor dapat dilakukan. Terapi obat penyerta lainnya Pada studi klinis, stetor digunakan bersamaan dengan obat antihipertensi dan terapi pengganti estrogen, tanpa adanya bukti klinis interaksi yang terjadi secara signifikan. Studi interaksi dengan obat yang spesifik belum pernah dilakukan. Fungsi Endokrin inhibitor HMG-CoA reductase terganggu dengan sintesa kolesterol dan secara teori dapat menurunkan produksi steroid adrenal dan / atau gonad. Studi klinis telah menunjukkan bahwa stetor tidak mengurangi konsentrasi kortisol plasma basal atau mengganggu cadangan adrenal. Efek statin pada kesuburan pria belum diteliti dalam jumlah pasien yang memadai. Efeknya, jika ada, pada aksis hipofisis-gonad pada wanita premenopause tidak diketahui. Perhatian harus dilakukan jika statin diberikan bersamaan dengan obat yang dapat menurunkan kadar atau aktivitas hormon steroid endogen, seperti ketoconazole, spironolactone, dan cimetidine. Kehamilan dan laktasi Stetor dikontaindikasin pada kehamilan, wanita usia produktif harus menggunakan alat kontrasepsi yang kuat. Stetor dapat diberikan pada wanita usia produktif hanya ketika pasien tersebut tidak merencanakan kehamilan dan telah diberikan informasi mengenai potensi bahaya pada janin. Aterosklerosis adalah



    



         



50



EFEK SAMPING OBAT Stetor umumnya dapat diterima dengan baik. Efek samping biasanya ringan dan sementara. Kurang dari 2% pasien uji klinik tidak melanjutkan pengobatan karena efek samping yang menyertai stetor. Efek samping yang sering terjadi (>1%) berhungan dengan terapi stetor pada pasien yang berpartisipasi dalam studi klinik terkontrol antara lain : Gangguan psikiatri : insomnia Gangguan sistem saraf : sakit kepala Gangguan saluran cerna : mual, diare, nyeri abdomen, dyspepsia, kontipasi, dan perut kembung Gangguan otot rangka dan jaringan ikat : myalgia, arthralgia Gangguan secara umum : astenia Efek sampimg tambahan berikut telah dilaporkan pada studi klinis stetor : Gangguan metabolism dan nutrisi : hipoglikemia, hiperglikemia, anoreksia Gangguan sistem saraf : neuropati perier, parestesia Gangguan pendengaran dan labirin: tinnitus Gangguan saluran cerna : prankreatitis, muntah Gangguan hepatobiliary : hepatitis Gangguan kulit dan jaringan subkutan : alopesia, pruritus, ruam, urtikaria Gangguan otot rangka dan jaringan ikat : miopati, myositis, kram otot Gangguan sistem reproduksi dan payudara : impotensi Gangguan secara umum dan kondisi tempat pemberian : edema angioneurotic, malaise Kardiovaskuler : angina



        



Tidak semua efek yang tertulis diatas berbuhungan dengan terapi stetor Pada pasien anak-anak (10-17 tahun ) Pasien dengan terapi stetor memiliki efek samping yang umumnya sama degan pasien dengan terapi menggunakan placebo, efek samping yang paling sering dilaporkan pada kedua kelompok, yang tidak berhubungan dengan penilaian penyebabnya, adalah infeksi. Pada pengalaman post-marketing, eek samping tambahan berikut telah dilaporkan : Gangguan sistem darah dam limfe : trombositopenia Gangguan sistem imun : reaksi alergi Kecelakaan, keracunan dan komplikasi prosedur : rupture tendon Gangguan metabolism dan nutrisi : kenaikan berat badan Gangguan sistem saraf : hypoesthesia, amnesia, pusing dan dysgeusia Gangguan kulit dan jaringan sub kutan : sindrom stevens-johnson, erythema multiforme Gangguan otot rangka dan jaringan ikat : rhabdomyolysis, myeri punggung Gangguan secara umum dan kondisi tempat pemberian : nyeri dada, edema perifer dan fatique Gangguan pendengaran dan labirin : tinnitus OVERDOSIS Tidak ada obat yang spesifik untuk overdosis stetor. Bila overdosis terjadi, pasien harus diobati secara simptomatis dan dilakukan pengukuran suportif. Bila diperlukan, karena besarnya ikatan obat pada protein plasma, hemodialysis tidak dapat diharapkan secara signifikan meningkatkan bersihan steror.



Kemasan dan nomor registrasi : Stetor @ 10 mg tablet salut selaput meliputi : Dus, 3 Blister @ TRP193080052B1



10



tablet



salut



selaput,



No.



Reg.



HARUS DENGAN RESEP DOKTER SIMPAN PADA SUHU DIBAWAH 25°C Diproduksi Oleh :



Ciputat-Indonesia



51



BAB III TRIAL SKALA PILOT DAN SKALA LABORATORIUM 3.1 Protokol Studi Trial Skala Pilot



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 52



STUDY PROTOCOL PRODUCT NAME: STETOR TABLET Tanda Tangan Persetujuan / Approval Signature Nama & Jabatan



Tanda Tangan & Tanggal



Name & Designation



Signature & Date



Dibuat oleh Prepared by



Tanggal / Date :



Ditinjau oleh Reviewed by



Tanggal / Date :



Ditinjau oleh Reviewed by



Tanggal / Date :



52



DARI 155



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 53



DARI 155



Ditinjau oleh Reviewed by



Tanggal / Date :



Ditinjau oleh Reviewed by



Tanggal / Date :



Disetujui oleh Approved by Tanggal / Date :



DAFTAR ISI TABLE OF CONTENT



1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.



TUJUAN - PURPOSE ................................................................................................................................. RUANG LINGKUP - SCOPE .................................................................................................................... DESKRIPSI - DESCRIPTION ................................................................................................................... IDENTIFIKASI PRODUK – Product Identification................................................................................ REFERENSI - REFERENCE ..................................................................................................................... TANGGUNG JAWAB - RESPONSIBILITY .............................................................................................. METODOLOGI - METHODOLOGY .......................................................................................................... DEVIASI DAN PENGECUALIAN - DEVIATION AND EXCEPTION ..................................................... RIWAYAT PERUBAHAN - REVISION HISTORY ................................................................................... LAMPIRAN - APPENDIX ..........................................................................................................................



53



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 54



DARI 155



1. TUJUAN - PURPOSE Protokol studi ini bertujuan untuk membuat pengembangan produk Atorvastatin Tablet secara skala laboratorium 2. RUANG LINGKUP - SCOPE Produk Atorvastatin Tablet dibuat hanya untuk pengembangan produk dan untuk memenuhi matakuliah Farmasi Industri Fakultas Kesehatan Universitas Islam Negeri Jakarta. 3. DESKRIPSI – Description



Tablet adalah bentuk sediaan padat yang terdiri dari satu atau lebih bahan obat yang dibuat dengan pemadatan, kedua permukaannya rata atau cembung.Tablet memiliki perbedaan dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan. Kebanyakan tipe atau jenis tablet dimaksudkan untuk ditelan dan kemudian dihancurkan dan melepaskan bahan obat ke dalam saluran pencernaan. Tablet dapat diartikan sebagai campuran bahan obat yang dibuat dengan dibantu zat tambahan yang kemudian dimasukan kedalam mesin untuk dikempa menjadi tablet. Menurut FI Edisi IV Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Menurut USP 26 (hal : 2406) Tablet adalah sediaan bentuk padat yang mengandung obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya, dapat diklasifikasikan sebagai tablet atau tablet kompresi. Menurut British Pharmacopeae ( BP 2002) Tablet adalah Sediaan padat yang mengandung satu dosis dari beberapa bahan aktif dan biasanya dibuat dengan mengempa sejumlah partikel yang seragam. Menurut Formularium Nasional Edisi II Tablet adalah sediaan padat kompak, dibuat dengan cara kempa cetakdalam bentuk umumnya tabung pipih yang kedua permukaannya rata atau cembung, mengandung obat dengan atau tanpa zat pengisi. Menurut ANSEL Edisi IV Tablet adalah bahan obat dalam bentuk sediaan padat yang biasanya dibuat dengan penambahan bahan tambahan farmasetika yang sesuai. Menurut FI edisi III 1979 Tablet adalah sediaan padat, dibuat secara kempa – cetak berbentuk rata atau cembung rangkap, umumnya bulat mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan. Zat tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat, zat pelican, zat pembasah atau zat lain yang cocok. Menurut The Art,Science, and Tecnology of Pharmaceutical Compounding 54



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 55



DARI 155



The tablet is the most frequently prescribed commercial dosage form. Menurut HUSA’A Pharmaceutical Dispensing Tablet are solid dosageforms containing medicinal substanceswith or without suitable diluents. Dikenal dua jenis tablet berdasarkan metode pembuatan, yaitu tablet cetak dan tablet kempa. a. Tablet cetak Dibuat dari bahan obat dan bahan pengisi, umumnya mengandung laktosa dan serbuk sukrosa salam berbagai perbandingan. Massa dibasahi dengan Etanol prosentasi tinggi kadar Etanol tergantung dengan kelarutan zat aktif dan bahan pengisi dalam pelarut, serta kekerasan tablet yang diinginkan. Pembuatan dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah pada lubang cetakan. Kemudian dikeluarkan dan dibiarkan kering. Tablet cetak agak rapuh sehingga tablet dapat di potek dan harus hati-hati saat pengemasan dan pendistribusiannya., besar tekanan pada tablet 25-50 bar.Kepadatan tablet tergantung pada pembentukan kristal yang terbentuk selama pengeringan, tidak tergantung pada kekuatan yang diberikan. b. Tablet kempa Tablet kempa didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat yang dibuat dengan cara pengempaan dari sebuah formula dengan memberikan tekanan tinggi (tekanan di bawah beberapa ratus kg/cm 2) pada serbuk/granul menggunakan pons/cetakan baja. Umumnya tablet kempa mengandung zat aktif, bahan pengisi, bahan pengikat, desintegran, dan lubrikan, tetapi dapat juga mengandung bahan pewarna, bahan pengaroma, dan bahan pemanis.Tablet biasanya mempunyai ketebalan kurang dari ½ diameternya.Tablet kempa ganda, tablet kempa yang dibuat dengan lebih dari satu kali siklus tekanan. Berdasarkan jenis bahan penyalut, tablet dapat dibedakan menjadi: a. Tablet salut biasa / salut gula (dragee), Adalah tablet kempa yang disalut dengan beberapa lapisan gula baik berwarna maupun tidak. Lapisan gula berasal dari suspensi dalam air mengandung serbuk yang tidak larut, seperti pati, kalsium karbonat, talk, atau titanium dioksida yang disuspensikan dengan gom akasia atau gelatin. b. Tablet salut selaput (film-coated tablet), Tablet kempa yang disalut dengan salut tipis, bewarna atau tidak dari bahan polimer yang larut dalam air yang hancur cepat di dalam saluran cerna. Penyalutan tidak perlu berkali-kali. Disalut dengan hidroksi propil metil selulosa, metil selulosa, hidroksi propil selulosa, Na-CMC, dan campuran selulosa asetat ftalat dengan PEG yang tidak mengandung air atau mengandung air. c. Tablet salut kempa adalah tablet yang disalut secara kempa cetak dengan massa granulat yang terdiri atas laktosa, kalsium fosfat, dan zat lain yang cocok. Mula-mula dibuat tablet inti, kemudian dicetak lagi bersama granulat kelompok lain sehingga terbentuk tablet berlapis (multi layer tablet). Tablet ini sering di gunakan untuk pengobatan secara repeat action. d. Tablet salut enteric (enteric-coated tablet), atau lepas tunda, Adalah tablet yang dikempa yang disalut dengan suatu zat yang tahan terhadap cairan lambung, reaksi asam, tetapi terlarut dalam usus halus. maka diperlukan penyalut enterik yang bertujuan untuk menunda pelepasan obat sampai tablet melewati lambung. Bahan yang sering digunakan adalah alol, keratin, selulosa acetat phtalat. 55



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 56



DARI 155



e. Tablet lepas lambat, Tablet yang pelepasan zat aktifnya dimodifikasi sehingga tablet tersebut melepaskan dosis awal yang cukup untuk efek terapi yang kemudian disusul dengan dosis pemeliharaan sehingga jumlah zat aktif atau konsentrasi zat aktif dalam darah cukup untuk beberapa waktu tertentu. (misal tablet lepas lambat 6 jam, 12 jam, dsb). f. Tablet berlapis, tablet yang disiapkan dengan pengempaan granuler tablet pada granulasi yang baru dikempa. Proses ini dapat diulangi untuk menghasilkan tablet berlapis banyak dari 2 atau 3 lapisan. Cara Pembuatan Tablet Bahan obat dan zat-zat tambahan umumnya berupa serbuk yang tidak dapat langsung dicampur dan dicetak menjadi tablet karena akan langsung hancur dan tablet menjadi mudah pecah.Campuran serbuk itu harus di ubah menjadi granul,yaitu kumpulan serbuk dengan volumelebih besar yang saling melekat satu samma lain. Cara merubah serbuk menjadi granuldisebutgranulasi.Tujuan granulasi adalah: 1. Supaya sifat alirannya baik (free-flowing). Granul dengan volume tertentu dapat mengalir teratur dalam jumlah angkasama kedalam mesin cetak tablet. 2. Ruang udara dalam bentuk granul jumlahnya lebih kecil jika di bandingkan dengan bentuk serbuk jika di ukurdalam voume yang sama. Makin banyak udaranya, tablet makin mudah pecah. 3. Agar pada saat di cetak tidak mudah melekat pada steampel (punch) dan mudah lepas dari matriks (die). Salah satu syarat bahan pembantu yang digunakan untuk pembuatan tablet adalah harus netral, tidak berbau,tidak berasa dan lebih baik tidak berwarna. Bahan-bahan tambahan yang digunakan pada pembuatan tablet dapat dikelompokkan sesuai dengan fungsinya yaitu sebagai: 1. 2. 3. 4. 5.



bahan pengisi, bahan pengikat, bahan pelincir (termasuk bahan pengatur aliran,bahan pelican dan bahan pemisah bentuk), bahan penghancur, bahan penahan lembab, bahan peng adsorpsi dan bahan penghambat kelarutan.



Terdapat 3 metode dalam pembuatan tablet kompresi yaitu : metode granulasi basah, metode granulasi kering, dan metode cetak langsung. a. Metode Granulasi Basah Metode granulasi basah ini merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan dalam memproduksi tablet kompresi. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode granulasi basah ini dapat dibagi sebagai berikut, yaitu menimbang dan mencampur bahan-bahan yang diperlukan dalam formulasi, pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi pelet atau granul, kemudian dilakukan pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin, dan pembuatan tablet dengan kompresi. 56



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 57



DARI 155



Keuntungan metode granulasi basah: 1. Meningkatkan kohesifitas dan kompaktibilitas serbuk sehingga diharapkan tablet yang dibuat dengan mengempa sejumlah granul pada tekanan kompresi tertentu akan menghasilkan bentuk tablet yang bagus, keras, dan tidak rapuh. 2. Mencegah segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen sebelum proses pencampuran. 3. Zat-zat yang bersifat hidrofob, dapat memperbaiki kecepatan pelarutan zat aktif dengan perantara cairan pelarut yang cocok dengan bahan pengikat. Kekurangan metode granulasi basah: 1. Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidas. 2. Biaya cukup tinggi. 3. Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat termolabil dilakukan dengan pelarut. b. Metode Granulasi Kering (Slugging) Metode ini telah digunakan bertahun-tahun dan merupakan bentuk yang berharga terutama pada keadaan dimana dosis efektif terlalu tinggi untuk kempa langsung dan bahan-bahan yang digunakan peka terhadap pemanasan, kelembaban atau keduanya.Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk mengeringnyadiperlukan temperatur yang dinaikkan. Tahap pembuatan ini yaitu partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat melalui gaya. Keuntungan cara granulasi kering adalah: 1. Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu 2. Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab 3. Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat Kekurangan cara granulasi kering adalah: 1. Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug 2. Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam 3. Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang



57



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 58



DARI 155



c. Metode Cetak Langsung Metode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalir sebagaimanasifat-sifat kohesinya yang memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering. Keuntungan utama dari metode ini adalah bahwa bahan obat yang peka terhadap lembab dan panas, yang stabilitasnya terganggu akibat operasi granulasi, dapat dibuat menjadi tablet. Akan tetapi dengan meningkatnya tuntutan akan kualitas tablet, maka metode ini tidak diutamakan. Keuntungan metode kempa langsung yaitu : 1. 2. 3. 4.



Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit Lebih singkat prosesnya. Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan lembab Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung menjadi partikel. tablet kempa langsung berisi partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari granul ke partikel halus terlebih dahulu.



Kerugian metode kempa langsung : 1. Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat aktif di dalam tablet. 2. Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga pengisi yang dibutuhkanpun makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Pada kempa langsung mungkin terjadi aliran statik yang terjadi selama pencampuran dan pemeriksaan rutin sehingga keseragaman zat aktif dalam granul terganggu. 3. Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat; mudah mengalir; kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan adhesifitas yang baik. Macam – Macam Kerusakan Pada Pembuatan Tablet 1. Binding adalah kerusakan tablet akibat massa yang akan di cetak melekat pada dinding ruang cetakan.Ini terjadi ketika pelepasan dari tablet sulit dan sering diikuti bunyi rebut/menderik yang karakteristik, tepi tablet tergores atau kasar. 2. Sticking/picking ialah perlekatan yang terjadi pada punch atas dan bawah akibatpermukaan punch tidak licin.Sticking adalah keadaan granul menempel pada dinding die. Penyebabanya yaitu punch kurang bersih. 3. Whiskering ialah percetakan tidak pas dengan ruangan cetakan terjadi pelelehan zat aktif saat pencetakan pada tekanan tinggi.



58



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 59



DARI 155



4. Splitting/capping ialah lepasnya lapisan tipis dari permukaan tablet terutama pada bagian tengah.Capping adalah keadaan yang menggambarkan bagian atas atau bawah tablet terpisah sebagian atau seluruhnya. 5. Motling adalah terjadinya warna yang tidak merata pada permukaan tablet, disebabkan perbedaan obat atau hasil uraianya dengan bahan tambahan, juga karena terjadinya migrasi obat selama pengeringan atau adanya bahan tambahan berupa larutan berwarna yang tidak terbagi merata. 6. Crumbling ialah tambet menjadi retak dan rapuh. Disebabkan kurangnya tekananpada pencetakan tablet dan zat pengikatnya kurang. Syarat-Syarat Tablet 1.



Kekerasan



Sebuah tablet yang baik adalah tablet yang cukup keras untuk dipegang sampai digunakan. Dalam bentuk lain tablet tidak boleh terlalu keras karena akan gagal dalam penghancuran atau gagal dalam larut dengan mudah.Kekerasan tablet merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan mekanik seperti guncangan dan terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, transportasi dan pemakaian. Kekerasan tablet biasanya antara 4 – 8 kg. 2.



Keseragaman Bahan Aktif



Farmakope Amerika dan Formularium Nasional menetapkan batasan dalam potensi tablet. 3.



Keseragaman tablet



Tablet ditentukan berdasarkan banyaknya penyimpangan bobot pada tiap tablet terhadapbobot rata-rata dari semua tablet sesuai syarat yang ditentukan dalam Farmakope Indonesia.Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan dengan menimbang 20 tablet satu persatu dan dihitung bobot rata-rata tablet. 4.



Proses Penghancuran



Jika tablet diharapkan efektif dalam pengobatan maka jelas tablet tersebut harus larut atau hancur dengan cepat. 5.



Keregasan Tablet (Friability)



Friability adalah persen bobot yang hilang setelah diguncang.penentuan keregasan tablet dilakukan terutama pada waktu tablet dilapisi (coating) alat yang digunakan disebut Friability Tester. Pengemasan Persyaratan ubtuk sediaan tablet : 59



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 60



1. 2. 3. 4. 5.



DARI 155



Dapat melindungi tablet dari udara Terlindung dari cahaya Dapat melindungi dari kerusakan yang diakibatkan oleh benda asing dari luar kemasan Didesain bahannya tidak akan keluar sebelum dibuka Disertai dengan bentuk dan ukuran yang dapat diterima dengan mudah oleh pasien agar mudah membuka dan menggunakannya. 6. Pasien dapat mengetahui dengan benar sediaannya dan pemberian label pada kemasan harus jelas, seperti bentuk sediaan karakteristik khusus dari bentuk sediaan harus disebutkan dalam label, contohnya sediaan lepas lambat. 7. Tertera dalam etiket kandungan dosis yang terdapat dalam tablet, tempat penyimpanan, nama tablet/ nama zat berkhasiat, jumlah zat dan tanggal kadaluarsa tablet.



4. IDENTIFIKASI PRODUK - PRODUCT IDENTIFIKASI Atorvastatin Tablet Zat Aktif Produk Assay Product STETOR Tablet Merek Brand Obat Keras Kategori Category 10 mg Varian Variant Formulasi Atorvastatin calcium salut selaput 10 mg. formula untuk 1 tablet Formulation



Atorvastatin calcium trihydrate 10,9 Avicel PH 102



60



Pengisi, pengikat



Calcium carbonat



33



Stabilizer



Laktosa monohidrat



32,8 Pengisi



Croscarmellose sodium



9



Superdisintegrant



HPMC



3



Pengikat



Polisorbat 80



0,6



Pelarut



Magnesiun stearat



0,7



Lubrikan



Opadry White YS-1-7040



60



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



Kapasitas Batch



HAL. 61



DARI 155



1. Produksi Masal dengan Kapasitas Mesin Mixing ± 200 Kg 2. Produksi Skala Pilot 1/10 x Kapasitas Mesin Produksi Masal 3. Produksi Skala Laboratorium 1/10 x Kapasitas Skala Pilot



Ruang Produksi Manufacturing Room Class



Sumber : CPOB 2012 Proses



Kelas Produksi



Nama Ruangan



Dispensing



E



Grey Area



Storage Weighing Bahan Baku Granulasi



E



Grey Area



E



Grey Area



Compounding



E



Grey Area



Mixng



E



Grey Area



Compressing



E



Grey Area



Primary Packaging



E



Grey Area



Secondary Packaging



Min F



Controlled Area (Black Area)



Tertiary Packaging



Min F



Controlled Area (Black Area)



Alat / Mesin 61



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 62



Nama Mesin



Proses



Timbangan Analitik



Dispensing



Timbangan 50 Kg



Dispensing



Alat Kempa Tablet



Compressing



Tumbler Mixer



Mixing



62



Gambar



DARI 155



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 63



Granulator



Granulasi



Coating Pan



Coating



5. REFERENSI - REFERENCES 5.1. Studi Literatur Stetor Tablet 10 mg 5.2. Studi Praformulasi Stetor Talet 10 mg 5.3. JDIH COPB 2012 6. TANGGUNG JAWAB - RESPONSIBILITY 6.1. RnD Staff 6.1.1. Menyiapkan protokol studi desain Prepare design study protocol 6.1.2. Memastikan semua kegiatan sesuai dengan protokol studi desain Ensure all activities accordance with design study protocol 6.1.3. Menyusun laporan studi desain Prepare to design study report 6.1.4. Mengevaluasi dan mengkaji ulang protokol dan laporan studi desain Evaluate and review design study protocol and report 6.2. Operator Produksi & Analis QC / Production Operator & QC Analyst 6.2.1. Melaksanakan studi sesuai dengan protokol studi desain Perform validation accordance with design study protocol 6.2.2. Mencatat hasil studi pada lampiran studi desain Record study result in the design study appendix 63



DARI 155



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



6.2.3.



HAL. 64



DARI 155



Melaporkan kepada validation staff dan atasan apabila ada penyimpangan atau ketidaksesuaian selama proses studi desain Report to validation staff and superior if any deviation and non-conformity during design study.



7. METODOLOGI - METHODOLOGY 7.1. Flow Chart Process Dispensing Material



Material Varification Mixing (Granulation Method)



Fase Dalam



Fase Luar



Larutan Granulasi



Granulasi In Process Control Compressing



Testing (Semi Finish Goods)



Reject



Release (Semi Finish Goods)



Coating In Process Control PACKAGING Primary Packaging (Using Al. Foil – Strip @ 10 Tab)



Secondary Packaging (BOX – Box @ 3 Strip)



Testing (Finish Goods)



Release



64



Master box (1 MB @ 100 Box)



Retained Sample - Shelf life Testing



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



7.2.



HAL. 65



DARI 155



Prosedur 7.2.1. Lakukan proses percobaan skala laboratorium sesuai pada protocol berikut



1. Penimbangan Bahan A. Ruang Proses -



Tanggal Proses



: ____________________



-



Nama Ruangan/Line



: ____________________



-



Produk Sebelumnya



: ____________________



-



Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya: Dinding Lantai



B. Alat / Mesin Produksi Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai. KONDISI BERSIH /



PERALATAN/MESIN



TANGGAL



SIAP DIPAKAI



DIPERIKSA OLEH: _________________



DIVERIFIKASI OLEH: _________________



2. Proses Dispensing Material No. 1



Raw Material Atorvastatin Calcium Tryhidrat



Standard Allowance Quantity 10,9000



Quantity Issued



5%



11,4450 65



Unit mg



Dilakukan Diverifikasi oleh oleh



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



2



Avicel PH 102



3



Calcium Carbonat



4 5



Laktosa Monohidrat Crosscarmellose Sodium



6



HPMC



7



Polisorbat 80



8



Mg. Stearat



9



Opadry White YS-1-7040



10



Etanol 95 %



11



Aqua Dest



HAL. 66



60,0000 33,0000 32,8000 9,0000 3,0000 0,6000 0,7000



5%



63,0000



mg



5%



34,6500



mg



5%



34,4400



mg



5%



9,4500



mg



5%



3,1500



mg



5%



0,6300



mg



5%



0,7350



mg



5%



7,8750



mg



5%



7,6965



ml



5%



4,9313



ml



5%



178,5



mg



7,5000 7,3300 4,6965



Total Per Tablet



170



Total Tablet Per batch Pilot



DARI 155



112.000 Tablet



3. Prosedur Proses Mixing



Pengamatan Prosedur Standar



Aktual



Pembuatan Larutan Granulasi (LG) 1. Siapkan material untuk pembuatan Dilakukan larutan granulasi



 Dilakukan



2. Lakukan verifikasi bahan hasil



Dilakukan



 Dilakukan



Dilakukan



 Dilakukan



dispensing sesuai pad lampiran 2. 3. Buka kemasan material polisorbat 80



dan HPMC 66



Dilakukan Diperiksa oleh oleh



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 67



Homogen



 Homogen



Homogen



 Homogen



Homogen



 Homogen



Dilakukan



 Dilakukan



Dilakukan



 Dilakukan



Dilakukan



 Dilakukan



1. Siapkan material sesuai material yang ditimbang



Dilakukan



 Dilakukan



2. Lakukan verifikasi bahan hasil dispensing sesuai pada lampiran 2.



Dilakukan



 Dilakukan



3. Masukan Laktosa monohidrat kedalam tumbler mixer, masukan calcium carbonat



Homogen



 Homogen



4. Masukan ½ bagian croscarmellose sodium



Homogen



 Homogen



4. Masukan Polisorbat 80 Pada mesin



granulator (a) 5. Masukan HPMC larutkan dengan etanol



95% sampai larut sedikit demi sedikit, aduk secara homogen (b) 6. Campurkan komponen (a) pada



komponen (b), nyalakan mesin sesuai setingan mesin yang telah terkualifikasi.



7. Setelah selesai, pindahkan pada



wadah/kontainer yang tertutup rapat dan kedap. 8. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan



tidak ada partikel asing/kotor. 9. Jika terdapat pastikel asing/kotor



laporkan pada atasan/superior.



Pembuatan Fase Dalam (FD)



67



DARI 155



PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT DISIAPKAN OLEH:



DIKAJI OLEH: MANAGER PRODUKSI



DISETUJUI OLEH: MANAGER QA



DISETUJUI OLEH: PLANT MANAGER



NAMA PRODUK: STETOR TABLET 10 Mg NOMOR BETS/PROTOKOL:



HAL. 68



5. Masukan Atorvastatin cal. Trihydrate gerus



Homogen



 Homogen



6. Masukan avicel PH 102



Homogen



 Homogen



7. Nyalakan mesin mixing sesuai setingan yang telah terkualifikasi.



Dilakukan



 Dilakukan



8. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan tidak ada partikel asing/kotor.



Dilakukan



 Dilakukan



9. Jika terdapat pastikel asing/kotor laporkan pada atasan / superior



Dilakukan



 Dilakukan



1. Masukan Larutan granulasi (LG) sedikit Homogen demi sedikit pada komponen Fase Dalam (FD)



 Homogen



2. Lakukan granulasi sampai terbentuk banana breaking atau terbentuk massa yang dapat dikepal, tidak hancur berantakan saat dikepal



Banana Breaking



 Banana Breaking



3. Tambahkan ½ bagian croscarmellose sodium



Dilakukan



 Dilakukan



4. Ambil sampel sebanyak 1gram untuk pengujian LOD (syarat LOD 3xt ½). Pada pengujian, 5 ml sampel darah vena diambil dan sampel diambil pada



dosis awal (0 jam) dan pada 0,15- 0,30-1- 1,5- 2- 2,5- 3- 3,5-4-4,5-8-12-24-36-48 jam setelah dosis awal. Setiap sampel darah dipindahkan ke tabung heparinisasi dan disentrifugasi pada 4.500 xg selama 5 menit. Plasma dikumpulkan dan dibekukan pada suhu 80C sampai kemudian dianalisis. Semua bahan kimia yang digunakan dalam penelitian ini adalah analitik dan kadar HPLC dan garam kalsium dari atorvastatin untuk kalibrasi, progesteron sebagai standar internal, kadar air HPLC, metanol, asetonitril, natrium dihidrogen fosfat, Di-hidrogen hidrogen fosfat, natrium Hidroksida, o -asam fosfat dan natrium klorida. Larutan stok atorvastatin dibuat dengan melarutkannya dalam metanol untuk membuat larutan 1mg/ml. Dari larutan stok ini, stok 10 ug/ml disiapkan yang diencerkan untuk membuat konsentrasi akhir dari 93-3.000 ug/l. Larutan stok progesteron disiapkan dalam 50:50 asetonitril: air dengan konsentrasi target 1 mg/ml. Dari larutan stok ini, pengenceran disiapkan untuk membuat 2 dan 4 ug/ml



122



larutan standar internal. Buffer natrium fosfat 0,5M dibuat dengan pH 5,5. Semua larutan disimpan pada suhu 4C dan dibiarkan stabil selama setidaknya 4 minggu. Untuk 500ul plasma, 20ul Progesteron (4ul/ml) sebagai standar internal, ditambahkan 750 ul larutan asetonitril dan 200 ul larutan jenuh NaCI. Setelah pencampuran pusaran selama 30 detik, campuran disentrifugasi selama 15 menit pada 6000 rpm. 20 ul supernatan disuntikkan ke dalam sistem HPLC. Level atorvastatin plasma diukur dengan metode High Performance Liguid Chromatography (HPLC). Detektor spektrofotometer UVVis dioperasikan pada panjang gelombang 247 nm. Pemisahan kromatografi dicapai menggunakan kolom analitik C18-RT, Merck (150x4.6mm I.D, Sum) dan kolom pelindung (1cm x4.Omm I.D., jumlah partikel Sum). Temperatur oven kolom diatur pada 62C. Fasa gerak adalah 60 "0 asetonitril dan 406 0,05 M buffer natrium fosfat disesuaikan dengan pH 5,5 pada laju aliran 1,5 ml / menit. Fase gerak disiapkan setiap hari dan diturunkan oleh ultrasonication dan dibangun dalam degasser vakum sebelum digunakan. Kurva kalibrasi dibuat antara plasma bebas obat dengan solusi standar atorvastatin dan progesteron. 8. Analisis Hasil Pada studi bioavailabilitas (BA), bentuk dan luas area di bawah kurva kadar plasma terhadap waktu, serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan kecepatan ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi. Parameter bioavailabilitas dari sampel darah



Untuk



Parameter



Keterangan



AUC



Area di bawah kurva kadar obat (atau



t



studi



metabolit) dalam plasma (atau serum



dosis



atau darah) terhadap waktu dari waktu



tunggal



terakhir



kadar



obat



diukur,



dihitung



trapezoidal.



AUC



AUC dari waktu 0 sampai waktu tidak terhingga = oo



AUC + C / k menggambarkan jumlah obat yang t



t



bioavailabel



123



e



C



max



Kadar puncak (maksimal) obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) Yang teramati.



t



max



t1/2



waktu sejak pemberian obat sampai dicapai C



max



waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma (serum atau darah )



AUC dan AUC oo



max



merupakan parameter yang



paling relevan untuk penilaian BE. AUC paling dapat di percaya untuk menggambarkan besarnya absorpsi (jumlah obat yang bioavailabel)



Parameter farmakokinetik yaitu konsentrasi plasma maksimum (Cmax), Titik waktu konsentrasi plasma maksimum (Tmax), area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma dari 0 jam hingga konsentrasi terakhir AUC, area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma dari 0 jam hingga tak terhingga AUC, konstanta laju eliminasi (AZ) dan waktu paruh eliminasi obat selama fase terminal (t) dihitung untuk atorvastatin dalam uji tablet copy dan referensi/inovator menggunakan model satu kompartemen. Estimasi AUC diselesaikan dengan metode trapezoidal linier/log. AUC yang ditransformasi secara alami dan log »AUC dan C dianalisis dengan analisis varians (ANOVA) menggunakan mixed effect model dengan urutan, periode, dan pengobatan sebagai efek tetap dan urutan subjek sebagai random effect. Analisis farmakokinetik dilakukan oleh program perangkat lunak komputer, APO, MW PHARM versi 3.60. Untuk perhitungan dan analisis statistik bioekuivalensi menggunakan perangkat lunak komputer FEguivTest Versi 2.0. Analisis statistik ANOVA (analisis varian) dilakukan pada semua sub parameter AUC dan Cmax. Hasil ANOVA dihitung pada tingkat signifikansi 5 persen. Nilai p kurang dari 0,05 (pX0,05) dianggap signifikan. 124



Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan bioekivalen jika : 1. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) /(AUC) *=1.00 dengan 90% CI = T



R



80-125%' Untuk obat- obat dengan indeks terapi yang sempit, interval ini mungkin perlu dipersempit (90-111%). Interval yang lebih lebar mungkin dapat diterima jika didasari pertimbangan klinik yang jelas 2. Rasio nilai rata-rata geometrik (C 80-125%. Oleh karena C



) (C



max T



) juga = 1.00 dengan 90% CI =



max R



, lebih bervariasi dibanding AUC, maka interval



max



yang lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan sebelumnya, misal 75-133% atau 70- 143%, dan harus diberikan alasan dengan mempertimbangkan efikasi dan keamanannya/ terutama bagi penderita yang berganti-ganti produk. 3. Perbandingan t



max



dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara klinik



mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat, 90% CI dari perbedaan t



max



harus



terletak dalam interval yang relevan secara klinik, 4.2 Uji Stabilitas Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identittas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. Untuk suatu sediaan obat yang dibuat utamanya dalam skala besar, yang melalui waktu penyimpanan yang panjang, diharapkan suatu ruang waktu daya tahan selama kurang lebih 5 tahun. Obat yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat membahayakan jiwa pasien. Oleh karena itu, perlu diketahui faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi kestabilan suatu zat hingga dapat dipilih suatu kondisi di mana kestabilan obat tersebut optimum. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kestabilan suatu zat antara lain adalah panas, cahaya, kelembaban, oksigen, pH, mikroorganisme dan lain-lain. Atorvastatin merupakan salah satu statin sintetik dengan penggunaan paling banyak di dunia. Paten obat ini habis pada tahun 2011. Obat ini berada pada puncak daftar obat dengan penjualan terbesar selama bertahun-tahun hingga tahun 2011.



125



Uji stabilitas ini yang dilakukan dengan membandingkan mutu obat inovator dengan obat formulasi yang dibuat. Berdasarkan kelarutan dan permeabilitasnya, atorvastatin termasuk ke dalam senyawa yang tidak mudah larut namun memiliki permeabilitas tinggi (Biopharmaceutics Classification System case 2, BCS II). Disolusi umumnya menjadi rate limiting step pada senyawa BCS II. Uji disolusi merupakan salah satu kendali mutu yang sangat penting untuk sediaan farmasi yang dapat digunakan untuk memprediksi bioavailabilitas. Sifat disolusi suatu obat berhubungan langsung dengan aktivitas farmakologinya karena merupakan prasyarat terjadinya absorpsi obat dan respons klinis. Hubungan kecepatan disolusi in vitro dan bioavailabilitasnya dirumuskan dalam bentuk IVIVC (invitro invivo correlation). 4.2.1 Uji Stabilitas tablet Atorvastatin Penelitian yang dilakukan mencakup uji disolusi, penetapan kadar, dan uji kualitas fisik yang terdiri dari uji keseragaman bobot, uji waktu hancur, uji kekerasan tablet, dan uji kerapuhan tablet. Sampel yang digunakan adalah tablet atorvastatin inovator (lipitor) dan tablet produk formulasi atorvastatin. Masing-masing sampel terdiri atas 100 tablet. Alat yang digunakan adalah: 



alat uji kekerasan tablet (Erweka TBH 28)







alat uji kerapuhan tablet (Erweka TAR)







alat uji waktu hancur tablet (Charles Ischi AG DISI 4)







alat disolusi tipe II (Hanson Research SR8 Plus)







KCKT analitik (Waters Alliance 2695)







detektor KCKT photo diode array (Waters 2996)







komputer yang dilengkapi dengan pengolah data KCKT (Empower),







neraca analitik (Precisa)







Autoklaf







Climatic Chamber







mikropipet (Socorex, Eppendorf)







penyaring, dan alat-alat gelas.



Bahan yang digunakan meliputi: 



100 tablet atorvastatin formulasi copy (sampel)







100 tablet atorvastatin inovator yang dibeli dari apotek (lipitor) 126







baku pembanding atorvastatin (Sigma Aldrich)







metanol HPLC-grade (Merck)







Kalium fosfat monobasa (Merck), NaOH (Merck)







aquadest







asetonitril HPLC-grade (Merck)







metanol p.a (Merck)







asam asetat glasial p.a (Merck)







natrium asetat trihidrat (Merck)







pita pengukur pH universal (Merck).







Asam asetat 2N, dapar fosfat 0,05M pH 6,8, dan dapar natrium asetat



4.2.2



Uji Kualitas fisik



Uji kualitas fisik yang dilakukan meliputi uji keseragaman bobot, waktu hancur, kekerasan dan kerapuhan tablet. 



Uji kekerasan tablet merupakan uji noncompendium yang biasanya menggunakan spesifikasi in-house dari pabriknya masing-masing. Akan tetapi, beberapa literatur mengajukan batasan kekerasan agar suatu tablet dinyatakan memiliki kualitas fisik yang baik. 10 tablet menggunakan alat Hardness Tester. Syarat kekerasan tablet konvensional adalah sebesar 4-8 kg







Untuk uji kerapuhan, 20 tablet dari masing-masing sampel ditimbang seksama kemudian dimasukkan ke dalam drum alat uji kerapuhan. Drum diputar seratus kali. Selanjutnya, tablet dikeluarkan dan ditimbang kembali dengan seksama. Uji ini dilakukan satu kali. Sampel dinyatakan memenuhi syarat jika bobot yang hilang tidak lebih dari 1,0% bobot awal dan tidak ada tablet yang hancur.







Untuk uji keseragaman bobot, 20 tablet dari masing-masing sampel ditimbang dengan seksama menggunakan neraca analitik, kemudian dihitung bobot rata-rata tiap sampel. Tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari 7,5% dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari 15% bobot rata-ratanya.







Uji waktu hancur dilakukan pada 6 tablet, dengan cara satu tablet ditempatkan pada masing-masing keranjang alat uji waktu hancur dengan medium air yang dipertahankan suhunya pada 37 ± 2°C. Keranjang ditutup dengan penghancur yang sekaligus berfungsi sebagai sensor untuk komputer. Mesin dinyalakan selama 15 127



menit. Jika 1 atau 2 tablet belum hancur sempurna, prosedur diulangi menggunakan 12 tablet. Persyaratan uji waktu hancur terpenuhi jika tidak kurang dari 16 tablet dari total 18 tablet telah hancur sempurna dalam waktu yang ditentukan.



4.2.3



Uji disolusi (in-vitro)



Disolusi tablet atorvastatin dilakukan menggunakan alat disolusi tipe II dengan kecepatan 75 rpm, medium dapar fosfat 0,05 M, pH 6,8, volume 900 ml. Pengambilan filtrat disolusi dilakukan pada menit ke-5, 10, 15, 30, dan 60. Filtrat diambil dari daerah antara permukaan dan dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding tabung. Setelah filtrat diambil, medium disolusi segera ditambahkan sejumlah volume filtrat yang diambil. Filtrat sampel diujikan menggunakan KCKT. Penilaian profil disolusi sampel formulasi dengan cara membandingkan dengan profil disolusi sediaan inovatornya. 4.2.4



Uji Penetapan Kadar



Sejumlah 20 tablet dari masing-masing sampel diserbukkan dan ditimbang sejumlah yang ekivalen dengan 5 mg atorvastatin kemudian dilarutkan dalam 10,0 ml metanol p.a. Larutan ini kemudian dipipet sebanyak 0,5 ml dan diencerkan menggunakan metanol p.a hingga 10,0 ml. Larutan hasil pengenceran ini lalu dianalisis menggunakan KCKT. Pertama, cek kondisi KCKT yang digunakan, kemudian analisis atorvastatin dengan KCKT dilaksanakan menggunakan kolom C18 dengan fase gerak asetonitril-dapar natrium asetat (55:45) yang dialirkan dengan kondisi isokratik pada laju alir 1,2 ml/menit. Kromatogram dideteksi menggunakan detektor PDA pada panjang gelombang 241 nm. Sampel dinyatakan memenuhi syarat apabila uji keseragaman kandungan kadar tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % 4.2.5



Uji Stabilitas Tablet



a. Uji paparan dilakukan untuk menemukan degradasi formulasi



sampel obat



dengan mengekspos formulasi pada kondisi seperti suhu 80°C selama 2 hari dan di dalam Autoclave selama 15 menit pada suhu 121°C setelah uji ini sampel dibandingkan dengan formulasi inovator yang juga disimpan dalam suhu yang sama dan kondisi yang sama. b. Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat) dilakukan selama 6 bulan dengan kondisi ekstrim (suhu 40±20C dan Rh 75%). Interval pengujian dilakukan pada bulan ke –



128



3 dan ke-6. dengan menempatkan formulasi ke kondisi yang berbeda-beda termasuk kondisi tekanan suhu & tekanan. Studi stabilitas dilakukan pada 40°C/75% RH (untuk 1, 2, 3, 6 bulan). Dalam rentang tersebut juga diperiksa kondisi fisik tablet, dan kadar tablet yang diformulasikan, dibandingkan dengan hasil formulasi tablet inovator. Dari uji stabilitas dipercepat ini juga dapat ditentukan waktu kadaluarsa dari formulasi sampel. Hasil yang diberikan kestabilan dalam suhu 40ºC/75%RH dalam 6 bulan setara dengan kestabilan tablet dalam suhu ambient dalam 24 bulan. c. Uji Stabilitas Jangka Panjang Berdasarkan hasil perbandingan dengan produk sejenis dipasaran yang dilakukan, expired date (ED) untuk produk Atrovastin tab adalah 5 tahun. Oleh karena itu pengujian stabilitas jangka panjang dilakukan pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60, dan 72 bulan dengan suhu 30+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan produk-produk dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar.



129



BAB V REGISTRASI 5.3 Alur Proses Registrasi Dan Evaluasi Obat



5.4 Dokumen Registrasi Obat Copy BAGIAN I Data Administratif dan Infomasi Produk 1. daftar isi keseluruhan 2. dokumen administratif a. surat pengantar b. formulir registrasi c. pernyataan pendaftar d. sertifikat dan dokumen administratif lain (utk produksi dalam negeri)  izin industri farmasi  sertifikat CPOB yang masih berlaku untuk bentuk sediaan yang didaftarkan  data inspeksi terakhir dan perubahan terkait paling lama dua tahun yang dikeluarkan oleh BPOM. e. hasil pra-registrasi f. kwitansi/bukti pembayaran g. dokumen lain. 3. informasi produk a. brosur 130



4.



b. ringkasan karakteristik produk c. informasi produk untuk pasien penandaan



BAGIAN II Dokumen Mutu 1. Ringkasan Dokumen Mutu Ringkasan Dokumen Mutu (RDM) adalah ringkasan sesuai ruang lingkup dan format pada dokumen mutu lengkap. Informasi data atau justifikasi yang tercantum dalam RDM harus konsisten dengan dokumen mutu lengkap yang diserahkan 2. Dokumen Mutu a. S Zat Aktif  S1 Informasi Umum a. S1.1 Tata Nama b. S1.2 Rumus Kimia c. S1.3 Sifat-Sifat Umum  S2 Proses Produksi dan Sumber Zat Aktif a. S2.1 Produsen b. S2.2 Uraian dan Kontrol Proses Pembuatan c. S2.3 Kontrol Terhadap Bahan d. S2.4 Kontrol Terhadap Tahapan Kritis dan Senyawa Antara e. S2.5 Validasi Proses dan/atau Evaluasi f. S2.6 Pengembangan Proses Pembuatan  S3 Karakterisasi a. S3.1 Elusidasi dari Struktur dan Karakterisasi b. S3.2 Bahan Pengotor  S4 Spesifikasi dan Metode Pengujian Zat Aktif a. S4.1 Spesifikasi b. S4.2 Prosedur Analisis c. S4.3 Validasi Prosedur Analisis d. S4.4 Analisis Bets e. S4.5 Justifikasi Spesifikasi  S5 Baku Pembanding  S6 Spesifikasi dan Pengujian Kemasan  S7 Stabilitas b. P Obat  P1 Pemerian dan Formula  P2 Pengembangan Produk a. P2.1 Informasi Studi Pengembangan b. P2.2 Komponen Obat  P2.2.1 Zat Aktif  P2.2.2 Zat Tambahan c. P2.3 Obat  P2.3.1 Pengembangan Formula  P2.3.2 Overages  P2.3.3 Sifat Fisikokimia dan Biologi d. P2.4 Pengembangan Proses Pembuatan 131



e. P2.5 Sistem Kemasan f. P2.6 Atribut Mikrobiologi g. P2.7 Kompatibilitas  P3 Prosedur Pembuatan a. P3.1 Formula Bets b. P3.2 Proses Pembuatan dan Kontrol Proses c. P3.3 Kontrol terhadap Tahapan Kritis dan Produk Antara d. P3.4 Validasi Proses dan/atau Laporan  P4 Spesifikasi dan Metode Pengujian Zat Tambahan a. P4.1 Spesifikasi b. P4.2 Prosedur Analisis c. P4.3 Zat Tambahan Bersumber dari Hewan dan/atau Manusia d. P4.4 Zat Tambahan Baru  P5 Spesifikasi dan Metode Pengujian Obat a. P5.1 Spesifikasi b. P5.2 Prosedur Analisis c. P5.3 Laporan Validasi Metode Analisis d. P5.4 Analisis Bets e. P5.5 Karakterisasi Zat Pengotor f. P5.6 Justifikasi Spesifikasi  P6 Baku Pembanding  P7 Spesifikasi dan Metode Pengujian Kemasan  P8 Stabilitas  P9 Bukti Ekivalensi 3. Daftar Referensi



132



DOKUMEN REGISTRASI OBAT (COMMON TECHNICAL DOCUMENT)



Nama Obat Jadi



: Stetor®



RAHASIA



Bentuk Sediaan Komposisi



: Tablet



: Atorvastatin Calcium 10 mg per tablet



Jenis dan Besar Kemasan Nama Pendaftar



: Dus @ 3 blister @ 10 tablet : Dus @ : PT. TREASIAPHARM 3 Blister @10 Tablet



Kepada YTH. Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Jl. Percetakan Negara 23 JAKARTA



133



Nama Obat Jadi



: Stetor®



Bentuk Sediaan



: Tablet



Jenis dan Besar Kemasan



: Dus @ 3 blister @ 10 tablet



Nama Industri Farmasi/



: PT. TREASIAPHARM



PBF Terdaftar



134



PT. TRESIAPHARM



STETOR®:TABLET



RAHASIA



SURAT PENGANTAR



Jakarta, 5 September 2019 No : 25/R/VL/I/19 Lampiran : 1 Berkas Dokumen Registrasi Obat Hal : Penyerahan berkas registrasi



Kepada KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN Jl. Percetakan Negara No. 23 Jakarta Pusat Dengan hormat, Bersama surat ini kami bermaksud untuk memberikan berkas registrasi produk kami (terlampir) sebagai berikut : Nama Produk : Stetor® Zat Aktif



: Atorvastatin Calcium



Kemasan Pendaftar



: Dus @ 3 blister @ 10 tablet : PT. TRESIAPHARM



Atas perhatian Bapak/Ibu kami ucapkan terima kasih.



Hormat kami, PT. TRESIAPHARM



Ai Nurhasanah M, S.Farm, Apt.



135



BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NATIONAL AGENCY FOR DRUG AND FOOD CONTROL REPUBLIC OF INDONESIA DOKUMEN RAHASIA Confidential No. Pendaftaran Application Number



FORMULIR REGISTRASI OBAT DAN PRODUK BIOLOGI APPLICATION FORM FOR DRUG AND BIOLOGICAL PRODUCT



A. KETERANGAN LENGKAP PENDAFTAR DAN PRODUSEN Details Of Applicant and Manufacturer Kode/Code ** Nama Pendaftar Applicant’s Name



PT. TRESIAPHARM



Alamat Pendaftar Applicant’s Address



Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan, Indonesia Telp.021-4481234



Nama Produsen* Manufacturer’s Name*



PT. TRESIAPHARM



Alamat Produsen Produsen’s Address



Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan, Indonesia Telp.021-4481234 Nama dan Alamat Name and Address



Peruntukan ** Role**



Produsen Lain Other manufacturers



* : Produsen yang bertanggung jawab untuk pelulusan bets Manufacturer responsible for final batch release ** : misalnya penyiapan obat setengah jadi, kemasan, granulasi, bentuk sediaan setengah jadi, dll. e.g. “prepares semi-finished product”, “packaging”, “granulation”, “manufactures bulk finished dosage form”, etc *** : Kode (diisi oleh Badan POM) Code (office use only)



136



Kode *** Code***



B. URAIAN PRODUK Details Of Product Nama Obat Product Name



Stretor®



Bentuk Sediaan dan Kekuatan Dosage Form & Strength



Tablet Atorvastatin Calcium 10 mg



Kelas Terapi Therapeutic Class



HMG-CoA reductase inhibitors



Indikasi Indication



Dislipidemia dan Pencegahan Kejadian Kardiovaskular



Jenis Obat Type of Product Pemerian Product Description Status Produksi Production Status



Tunggal Single



Kombinasi Combination



X



Impor Import



Sediaan tablet berwarna putih Lokal Local



Kontrak Contract manufacturi ng



Lisensi Underlicense Kemasan Packaging



X



Dus @ 3 blister @ 10 tablet



Kemasan Lain yang Terdaftar Other Packaging Registered



137



C. FORMULA Formulation Details 1. Zat Aktif Drug Subtances Catatan Note Satuan Dosis Unit Dose



: :



Lampiran halaman tambahan jika ada permintaan. Zat aktif dituliskan sesuai nama generik INN Attach additional pages as required. Name of Drug substance/s should be written according to INN names



: Tiap tablet 150 mg CAS NO. CAS NO.



Nama Name



30516-87-1



Jumlah Quantity



Satuan Unit



10,0



Atorvastatin calcium



mg



2. Zat Tambahan Excipients Catatan Note



: :



CAS NO. CAS NO.



Lampiran halaman tambahan jika ada permintaan. Zat aktif dituliskan sesuai nama generikINN Attach additional pages as required. Name of Drug substance/s should be written according to INN names Nama Jumlah Satuan Fungsi Name Quantity Unit Type



Avicel PH 102 Calcium carbonat Laktosa monohidrat Sodium Starch glycolate HPMC Polisorbat 80 Magnesiun stearat Opadry White YS-1-7040



60,00 33,00 32,80 4,50 3,00 0,60 0,70 15,00



mg mg mg mg mg mg mg mg



Binder Stabilizer Diluent Disintegrant Binder Solvent Lubricant Film coated



D. DOKUMEN TEKNIS TECHNICAL DOCUMENT



Jumlah Volume Number of Volumes



Jml. Hal. Number of pages



Jumlah salinan Number of copies



BAGIAN I Part I



Dokumen Administrasi dan Informasi Produk Administration Data dan Product Information 1. Ijin Industri 2. Sertifikat CPOB 3. Rancangan penandaan



I



1 rangkap



BAGIAN II Part II



Dokumen Mutu Quality Document



I



1 rangkap



BAGIAN III Part III BAGIAN IV Part IV



Dokumen Non-klinik Nonclinical Document



NA



-



-



Dokumen Klinik Clinical Document



NA



-



-



138



E. CARA PEMBUATAN NO BATCH



A 4 09 19 250



bentuk sediaan ( A= sediaan padat) jenis produk (4 = tablet) bulan produksi (September) tahun produksi (2019) jumlah per bets (250 = 250.000)



F. INFORMASI HPR



x



Hasil Pra-registrasi Ada



Tidak



Available



Not available



Obat copy



Result of Pre-Registration Kategori Registrasi



Jalur



Biaya Registrasi



Ya



Fee



Yes



X



HK Jumlah



Tidak No



Rp. 7.500.000,00



Amoun t



G. INFORMASI HARGA



HNA



= Rp. 400.000,00



Tiap dus



HET



= Rp. 150.000,00



Tiap dus



100



Diisi Oleh Badan POM Office Use only ATC Nomor FERO Tanggal Penerimaan



Kelas Sub Kelas



139



PT. TRESIAPHARM



STETOR®:TABLET



RAHASIA



PERNYATAAN PENDAFTAR APPLICANT DECLARATION Saya yang bertandatangan di bawah ini menyatakan bahwa semua informasi dalam dokumen registrasi untuk pemasaran atau perbaikan berkala dari : I, who undersigned below, certify that all the information in these registration documents for marketing or periodic review of: Nama Obat Product name Nama Zat Aktif Generic name (s)



: Stetor® : Atorvastatin calcium



10 mg



Kekuatan per unit dosis Strength(s) per dosage unit : Tiap tablet mengandung : Atorvastatin calcium 10 mg/tablet 250 mg Bentuk Sediaan Dosage form Pendaftar Applicant company



: Tablet 150 mg : PT. TRESIAPHARM



adalah terkini dan benar. Saya juga menyatakan bahwa saya mempunyai penjelasan dan saya menjamin kebenarannya. is correct and true, and reflects the total current information available. I further certify that I have examined the following statement and I declare their accuracy. 1. Proses pembuatan obat ini dibuat sesuai dengan Pedoman CPOB. The manufacturing of this product is adjusted to National guideline on Good Manufacturing Practice (GMP). 1. Formula tiap bentuk sediaan sama dengan formula induk dan catatan bets. The formulation of each dosage form correlates with the master formula and batch manufacturing record form. 2. Prosedur pembuatan benar-benar sesuai dengan formula induk dan catatan bets. The manufacturing procedure is exactly as specified in the master formula and batch manufacturing record form. 4. Seluruh bets zat aktif dan zat tambahan diperoleh dari sumber yang terdaftar. All batches of active ingredient(s) and excipient(s) are obtained from the source(s) specified in the accompanying documentation 5. Tiap bets zat aktif dan zat tambahan diuji sesuai spesifikasi dalam dokumen dan mengikuti semua spesifikasi sebelum obat disetujui.



6.



7.



8.



9.



10.



11.



Each batch of active ingredient(s) and excipient(s) are tested or certified againts the specifications in the accompanying documentation and complies fully with those specifications before it is released for the manufacturing purposes. Tiap bets kemasan diuji sesuai spesifikasi dalam dokumen dan mengikuti semua spesifikasi sebelum obat disetujui. Each batch of the container/closure system is tested or certified against the specifications in the accompanying documentation and complies fully with those specifications before it is released for manufacturing purposes. Tiap bets obat juga diuji sesuai spesifikasi dalam dokumen dan mengikuti semua spesifikasi sebelum obat disetujui dan dipasarkan. Each batch of the finished product is tested or certified (in an accompanying certificate of analysis for that batch) against the specifications in the accompanying documentation and complies fully with those specifications before it is released for manufacturing purposes. Personal yang menyetujui obat yang akan dipasarkan adalah yang berkompeten sesuai dengan pedoman CPOB. The person releasing the product for sale is an authorized person as defined by national guidelines concerning good manufacturing practice. Prosedur pembuatan formula untuk pengawasan obat harus tervalidasi. Metoda analisa tervalidasi akurasi, presisi, spesifitas dan linieritas sesuai pedoman CPOB. The procedures for control of the finished product have been validated for this formulation. The assay method has been validated for accuracy, precision, specificity and linearity in compliance with national guidelines. Pemegang ijin edar memiliki prosedur tetap untuk penanganan penarikan kembali obat. The market authorization holder has a standard operating procedure for handling batch recalls of its products. Semua dokumen mengacu pada pedoman CPOB. All the documentation referred to in this certificate is available for review during a GMP inspection.



Nama Name (print or type) : Hanifah A, S. Farm, Apt. Jabatan Position in company : QC Manager Nomor telepon Telephone number : 0838-984-9999 Nomor fax Fax number : 021-888-9999 Alamat email E-mail address : [email protected] Tanda Tangan (di atas materai) Signature :



Tanggal Date



: 5 September 2019



PT. TRESIAPHARM



STETOR®:TABLET



RAHASIA



NOMOR : 1010/MENKES/PER/XI/2008 TANGGAL : 3 November 2008 MENTERI KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA IZIN USAHA INDUSTRI FARMASI NOMOR : 10202/Menkes/SK/II/2009 Membaca surat permohonan dari : PT TRESIAPHARM No. PO/DIR/III/11/2014 Tanggal 01 September 2012 untuk mendirikan Usaha Industri Farmasi PT TREASIAPHARMmaka berdasarkan Peraturan Pemerintah Nomor 13 tahun 1987, Keputusan Presiden Nomor 16 tahun 1987, dan Surat Keputusan Menteri Kesehatan No. 1010/Menkes/PER/XI/2008 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin Usaha Industri Farmasi, memberikan: IZIN USAHA INDUSTRI FARMASI Kepada : PT TREASIAPHARM Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP) : 25.164.892.9-412.000 Nomor Izin Prinsip : Untuk menjalankan perusahaan industri: 1. Bidang Usaha : Industri Farmasi 2. Jenis Industri : Formula Obat 3. Komoditi Industri : Obat 4. Lokasi Perusahaan A. Alamat Kantor : Jl. Soedirman no. 32 Jakarta, Indonesia B. Alamat Industri : Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan, Indonesia Dengan ketentuan dan persyaratan sebagaimana terlampir Izin Usaha Industri ini berlaku untuk seterusnya selama perusahaan ini berproduksi. Jakarta, 1 Oktober 2012 BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN KEPALA



Drs. Loecky Oemar Said, M. Sc. NIP. 194112271980032004 Tembusan: 1. Kepala Kanwil Depkes seluruh Indonesia 2. Kepala Balai Besar/ Balai POM di seluruh Indonesia 3. Ketua GP Farmasi Indonesia di Jakarta



143



NOMOR: PO. 01.02.3.4567 TENTANG PEMBERIAN IZIN USAHA INDUSTRI FARMASI MEMBACA: Surat permohonan PT TREASIAPHARM No. PO/DIR/II/25/2014 Tanggal 01 Desember 2012 perihal Permohonan Izin Tetap PT TREASIAPHARM. MENIMBANG: 1. Bahwa penyempurnaan pada pass through dan ruang ganti pakaian yang telah selesai dilaksanakan. 2. Bahwa Surat Izin Usaha Farmasi PT. TRESIAPHARM PO.01.02.3.4567 tanggal 1 Oktober 2012 adalah izin sementara, oleh karena itu perlu mencabut Surat Keputusan Kesehatan RI No. 10101MENKES/PER/XI/2008 dan menetapkan pemberian Izin Usaha Industri Farmasi kepada PT. TRESIAPHARM pada alamat yang dimohonkan dengan suatu Surat Keputusan. MENGINGAT: 1. Undang-undang RI No.23 Tahun 1992 Tentang Kesehatan (Lembaran Negara No.100 tambahan Lembaran Negara No.3495) 2. Undang-undang Obat Keras (Stbl 1937 No.541). 3. Undang-undang No.22 Tahun 1997 tentang Narkotika. 4. Undang-undang No.5 Tahun 1997 tentang Psikotropika. 5. Undang-undang No.5 Tahun 1981 tentang Perindustrian. 6. Peraturan Pemerintah RI No. 17 Tahun 1986 tentang Kewenangan Pengaturan Pembinaan dan Pengembangan Industri. 7. Peraturan Pemerintah RI No. 13 Tahun 1985 tentang Izin Usaha Industri. 8. Peraturan Pemerintah RI No. 72 Tahun 1998 tentang Pengamanan Sediaan Farmasi dan Alat Kesehatan. 9. Keputusan Presiden RI No. 15 Tahun 1984 tentang Pokok-pokok Organisasi Departemen. 10. Keputusan Menteri Kesehatan RI No. 10101MENKES/PER/XI/2008 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin Usaha Industri Farmasi.



MEMUTUSKAN MENETAPKAN: PERTAMA : Mencabut dan menyatakan tidak berlaku lagi Surat Keputusan Menteri Kesehatan RI No. 10101MENKES/PER/XI/2008 tanggal 1 Oktober 2009 tentang pemberian izin sementara kepada PT. TRESIAPHARM Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan untuk melakukan kegiatan Usaha Industri Farmasi. KEDUA : Memberikan izin kepada PT. TRESIAPHARM untuk melakukan kegiatan Usaha Industri Farmasi meliputi: 1. Bidang Usaha



: Industri Farmasi 144



2. 3. 4. 5.



Jenis Industri : Formula Obat Komoditi Industri : Obat Lokasi Industri : Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan Izin Usaha Industri Farmasi ini berlaku pula bagi gudang dan tempat penyimpanan yang berada dalam kompleks usaha bidang industri yang terletak di Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan untuk menyimpan peralatan, perlengkapan, bahan baku, dan bahan penolong untuk keperluan kegiatan usaha industri serta obat.



KETIGA : Mewajibkan kepada perusahaan sebagaimana tersebut pada diklum Kedua untuk menaati ketentuan-ketentuan sebagai berikut: 1. Perusahaan Industri Farmasi wajib melaksanakan produksi obat jadi dengan jenis produksi sesuai dengan Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) yang ditetapkan. 2. Bagian produksi wajib dipimpin oleh seorang Apoteker Warga Negara Indonesia yang bekerja penuh yang diberi wewenang dan tanggung jawab untuk mengelola produksi obat. 3. Bagian pengawasan mutu wajib dipimpin oleh seorang Apoteker Warga Negara Indonesia yang bekerja penuh diberi wewenang dan tanggung jawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu meliputi: a. Penyusunan, verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur pengawasan mutu. b. Meluluskan atau menolak bahan awal, produk antara, produk ruahan, serta obat jadi dan bahan baku obat sesuai dengan ketentuan dan peraturan yang ditetapkan. Seluruh pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, serta obat jadi dan bahan baku obat dilaksanakan pada laboratorium yang dimiliki oleh Industri Farmasi ini. 4. Perusahaan Industri Farmasi hanya memproduksi obat jadi yang telah memperoleh persetujuan pendaftaran sesuai ketentuan yang ditetapkan Menteri Kesehatan. 5. Perusahaan Industri Farmasi wajib menyalurkan dan memasarkan produknya sesuai ketentuan perundang-undangan yang berlaku. 6. Perusahaan Industri Farmasi wajib menyampaikan laporan industri secara berkala sesuai ketentuan yang ditetapkan. 7. Perusahaan Industri Farmasi wajib melaksanakan upaya keseimbangan dan kelestarian sumber daya alam serta pencegahan timbulnya kerusakan dan pencemaran terhadap lingkungan hidup akibat kegiatan Industri Farmasi yang dilakukan. 8. Perusahaan Industri Farmasi wajib melaksanakan upaya yang menyangkut keamanan dan kes alat, bahan baku, bahan penolong, proses serta hasil produksinya termasuk pengangkutannya dan keselamatan kerja. 9. Mematuhi peraturan perundang-undangan yang berlaku.



145



KEEMPAT : Izin Usaha Industri Farmasi ini berlaku sejak tanggal ditetapkan dengan catatan bahwa akan diadakan peninjauan atau perubahan sebagaimana mestinya apabila terdapat kekurangan atau kekeliruan dalam penetapan ini. Jakarta, 01 Februari 2013 BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN KEPALA



Dr. Roy A. Sparringa, M.App.Sc. NIP. 196205011987031002



146



DEPARTEMEN KESEHATAN RI BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN Sesuai dengan Keputusan Menteri Kesehatan Nomor 43/MenKes/SK/II/1988 tanggal 2 Februari 1988 tentang Pedoman CPOB dan Keputusan Direktur Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan No. 05411/A/SK/XII/89 tanggal 16 Desember 1989 tentang Penerapan CPOB pada Industri Farmasi, dengan ini diberikan: SERTIFIKAT CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK Nomor : 5562 / CPOB / A / V /2013 Kepada: Nama Industri Farmasi Alamat kantor Alamat industri Nomor Izin Usaha Untuk bentuk sediaan Catatan:



: PT TREASIAPHARM : Jl. Soedirman No.32 Jakarta : Jl. Kertamukti, Tangerang Selatan : PO.01.02.3.789 : Tablet



Sertifikat ini akan dibatalkan kembali apabila terjadi perubahan yang mengakibatkan tidak dipenuhinya persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik berdasarkan Keputusan Menteri Kesehatan No. 43/MenKes/SK/II/1988 tanggal 2 Februari 1988. Jakarta, 01 Februari 2013 BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN Kepala,



Dr. Roy A. Sparringa, M.App.Sc. NIP. 196205011987031002



Tembusan Kepada Yth. 1. Kepala Kanwil Depkes seluruh Indonesia 2. Kepala Balai Besar/ Balai POM di seluruh Indonesia 3. Ketua GP Farmasi Indonesia di Jakarta



147



PT. TRESIAPHARM Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan 13910 Telp. 021-4481234 SERTIFIKAT ANALISA No. 007/IX/QC/15 Nama Bahan Baku : Atorvastatin calcium Nomor Bets : A40919004 Asal Bahan Baku/Pemasok : India / Matrix Laboratories, Ltd; PT Narda Tita Tanggal Penerimaan : 27 Agustus 2019 Tanggal Pemeriksaan : 5 September 2019 Hasil Pemeriksaan : No . 1. 2.



Pemerian Jarak lebur



Serbuk putih atau hampir putih 1220 – 1250C



3.



Identifikasi



4. 5. 6. 7. 8



Rotasi optic Susut pengeringan Kadar Air Kadar abu sulfat Cemaran logam berat Penetapan kadar



A. Spektrum serapan inframerah sesuai dengan spektrum yang diperoleh dari Atorvastatin calciume atau dengan spektrum standar Atorvastatin calcium B. Puncak kromatogram yang diperoleh larutan uji pada penetapan kadar sesuai dengan puncak kromatogram dari Atorvastatin calcium yang diperoleh dari larutan standar. +60,50 hingga +63,00 Tidak lebih dari 1,0% Tidak lebih dari 1,0% Tidak lebih dari 0,25% Tidak lebih dari 20 bpj



9.



Pengujian



Persyaratan



Tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% Atorvastatin calcium, dihitung terhadap zat anhidrat



Kesimpulan : Bahan Baku Atorvastatin calcium, No. bets A40919004, Ex. India memenuhi persyaratan Indian Pharmacopoeia 2007, Volume III dan British Pharmacopoeia 2009



148



Hasil



Jakarta,15 September 2019 Manager QC,



Analis



Rani Fitria, S.Farm., Apt



Ai Nurhasanah M, S.Farm., Apt



149



PT. TRESIAPHARM Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan 13910 Telp. 021-4481234 SERTIFIKAT ANALISA TABLET STETOR® No. 10/IX/QC/15 ® Nama Produk : Stetor Komposisi zat berkhasiat per satuan Bentuk Produk : Tablet dosis : No. Bets : A40915010 Tiap tablet mengandung : Tanggal Pembuatan : 1 Oktober 2019 Atorvastatin Calcium 10mg Tanggal Kadaluarsa : 1 Oktober 2021 Tanggal Pemeriksaan : 18 Oktober 2019 No Pemeriksaan 1 Penampilan umum Bentuk Rasa Warna Bau Warna Permukaan Diameter Tebal Bobot 2 Identifikasi Atorvastatin calcium Lamivudin Nevirapin 3 Uji Tablet Disolusi Kekerasan Waktu Hancur Keregasan 4 Penetapan Kadar



Persyaratan



Hasil



Tablet Tidak berasa Putih Tidak berbau Putih Rata dan halus 15 mm, deviasi = ±5% 5 mm, deviasi = ±5% 750 mg, deviasi = ±5% Harus positif Harus positif Harus positif Tidak kurang dari 75% selama 30 menit 5 - 7 Kp 15 menit Tidak lebih dari 1%



90,0% - 110,0% (270 mg330 mg) 90,0% - 110,0% (135 mgLamivudin 165 mg) 90,0% - 110,0% (180 mgNevirapin 220 mg) Kesimpulan : Sediaan tablet Stetor®dengan No. Bets A40915010 memenuhi persyaratan Atorvastatin calcium



150



Jakarta,15 September 2019 Manager QC,



Analis



Rani Fitria, S.Farm., Apt



Ai Nurhasanah M, S.Farm., Apt



151



DAFTAR PUSTAKA Ahmed, Tausif, dkk. 2016. Bioequivalence Study of Atorvastatin by HPLC with UVDetection. Pakistan : Rawal Medical Journal. Vol. 41 Aini, Nurul. S, Ratih. O, Intan sari. 2015. Profil Disolusi Terbanding, Penetapan Kadar, dan Kualitas Fisik Tablet Atorvastatin Inovator, Generik Bernama Dagang, dan Generik. Jakarta: Jurnal Kefarmasian Indonesia Edisi Agustus. Anindita, Dipta, 2012, Packaging Development at Pharmaceutical Industries-Strip and Blister, http://www.centro.web.id/2012/01/packaging-development-at-pharmaceutical.html Anonim. (2009). United States Pharmacopoeia National Formulary, USP 32/NF27. Twinbrook Parkway: United States Pharmacopeial Convention. Anonim. 2005. PERKBPOM NOMOR : HK .00.05.3.1818 Tentang Pedoman Uji Bioekivalensi. Anwar, Effionora. (2012). Eksipien dalam Sediaan Farmasi. Jakarta: Dian Rakyat Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (1979). Farmakope Indonesia Edisi BPOM, 2017, Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 24 Tahun 2017 Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia BPOM. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik 2012 Jilid I. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan. Djajadisastra, J. 2008. Kestabilan Obat. Jakarta: MIPA UI Holm, et al. 2007. Pharmaceutical Compositions Comprising Fenofibrate and Atorvastatin.United State : Patent Application Publication. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan. III. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (2015). Farmakope Indonesia Edisi V.



Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Rowe, R.C., Sheskey, P.J., dan Owen, S.C.



(2006). Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition). USA: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association.



152



Reynolds. (1982). MARTINDALE: The Extra Pharmacopoeia Twenty Eight Edition. London: The Pharmaceutical Press. Rowe RC, Sheskey PJ and Quinn ME. 2003. Handbook of pharmaceutical excipients, 6th Edition, American pharmaceutical association, Washington. Sachin V et al. 2010. Formulation and stabilization of Atorvastatin tablets. Mumbai: Journal of Chemical and Pharmaceutical Research The Department of Health. (2013). British Pharmacopoeia. London: Stationery Office. United States Pharmacopeia edisi 34 Wankhede, Sachin V et al. 2010. Formulation and Stabilization of Atorvastatin Tablets. India : Journal of Chemical and Pharmaceutical Research.



153



LAMPIRAN