![Laporan Sirup Kering Amoksisilin [PDF]](https://pdfs.asia/img/200x200/laporan-sirup-kering-amoksisilin.jpg)
12 0 1 MB
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Masalah Infeksi saluran kemih (ISK) adalah infeksi di bagian mana pun pada system kemih (ginjal, ureter, kandung kemih, dan uretra). Sebagian besar infeksi melibatkan saluran kemih bagian bawah (kandung kemih dan uretra). Wanita memiliki risiko lebih besar terkena ISK daripada pria. Infeksi terbatas pada kandung kemih. Infeksi ini dapat menjadi serius jika ISK menyebar ke ginjal. Dokter biasanya mengobati infeksi saluran kemih dengan antibiotik. Infeksi saluran kemih merupakan suatu infeksi baik pada saluran kemih atas danatau bawah, yang mana jumlah bakteri >105 koloni perunit bakteri permililiter (CFU/ml) dalam satu spesimen urin. Faktor-faktor yang mempengaruhi angka kejadian infeksi salurankemih (ISK) dapat dipengaruhi oleh bakteri (uropatogen) Pseudomonas aeruginosa, E.coli (UPEC) yang bermuatan fimbriae dan dapat dipengaruhi faktor penyakit seperti penyakit HIV, DM tipe 2, inkontinensia urin serta dapat dipengaruhi oleh faktor lain seperti multi-drugresisten terhadap ISK, penggunaan popok yang lama pada anak, kebersihan yang kurang baik dan anak yang belum di sirkumsis. Pada penyakit yang melibatkan penekanan aktivitas otot polos tanpa obstruksi, obat kolin mimetik dengan efek muskarinik langsung atau tidak langsung mungkin membantu. Penyakit – penyakit ini mencakup ileus pasca operasi (atoni atau paralisis lambung atau usus setelah manipulasi bedah) dan mangalon konginetal. Retensi urin dapat terjadi pasca operasi atau pasca apartus atau mungkin karena cidera atau penyakit korda spinalis (neurogenic bladder). Gejala dari ISK adalah perasaan terbakar saat buang air kecil. Desakan yang sering atau kuat untuk buang air kecil, meskipun sedikit yang keluar. Kencing berawan, gelap, berdarah, atau berbau aneh dan merasa lelah. Demam atau kedinginan (tanda bahwa infeksi mungkin telah mencapai ginjal anda). Nyeri atau tekanan di punggung atau perut bagian bawah. Anak-anak dengan ISK juga tampak tidak sehat, pada bayi mungkin mudah marah, tidak menyusu dengan benar, dan memiliki suhu tinggi 37,5℃ atau lebih. Biasanya akan membasahi tempat tidur atau membasahi badan sendiri secara sengaja menahan kencing mereka karena menyengat.
1
Pengobatan untuk ISK salah satunya dengan antibiotik. Antibiotik adalah pengobatan umum untuk infeksi saluran kemih. Seperti biasa, pastikan untuk mengambil semua obat yang diresepkan, bahkan setelah mulai merasa lebih baik. Minum banyak air untuk membantu menyiram bakteri dari tubuh. Mungkin juga memberi obat untuk meredakan rasa sakit. Jus canberry sering dipromosikan untuk mencegah atau mengobati ISK. Berry merah mengandung tanin yang dapat mencegah bakteri E. coli penyebab paling umum infeksi saluran kemihmenempel di dinding kandung kemih, di mana mereka dapat menyebabkan infeksi. Tetapi penelitian belum menemukan bahwa itu banyak mengurangi infeksi. Para ahli juga mencari cara baru untuk mengobati dan mencegah ISK, termasuk vaksin dan hal-hal yang meningkatkan sistem kekebalan tubuh. Dalam pemilihan bahan obat kali ini, kami memilih beberapa bahan obat yang efektif sebagai antibiotik. Kami memilih Amoxicillin sebagai antibiotik terpilih. Alasan pemilihan Amoxicillin karena memiliki spektrum yang luas dan memiliki efek bakterisida pada bakteri gram negatif, bakteri gram positif dan bakteri anaerob terutama bakteri penginfeksi saluran kemih. Amoxicillin juga merupakan pilihan terapi bagi pengobatan infeksi saluran kemih pada anak. Selain itu, Amoxicillin yang diformulasi adalah dalam bentuk hidrat yakni Amoxicillin trihidrat dan dikombinasi dengan asam klavulanat untuk mencegah resistensi.
1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimana cara memilih bahan aktif yang sesuai? 2. Bentuk sediaan apa yang sesuai dengan bahan aktif tersebut? 3. Bagaimana cara pembuatan sediaan yang sesuai? 4. Masalah apa saja yang dihadapi saat proses pembuatan sediaan? 5. Bagaimana cara mengatasi dalam proses pembuatan sediaan tersebut?
1.3 Tujuan 1. Menjelaskan cara memilih bahan aktif yang sesuai. 2. Menjelaskan bentuk sediaan yang sesuai dengan kondisi bahan aktif. 3. Menjelaskan cara pembuatan sediaan yang sesuai. 4. Mengetahui masalah yang terjadi pada proses pembuatan sediaan. 5. Dapat mengatasi masalah dalam proses pembuatan sediaan.
1.4 Manfaat Dalam praktikum ini diharapkan mahasiswa dapat :
2
1. Memahami hubungan karakteristik fisiko kimia bahan aktif dengan pemilihan bentuk sediaan dan bahan pembantu formula. 2. Merencanakan proses manufaktur sediaan da peralatan yang digunakan dalam skala laboratorium 3. Merencanakan spesifikasi parameter, evaluasi, dan peralatan evaluasi sediaan.
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Dasar Teori Pada tahun 1927, Alexander Fleming menemukan antibiotika pertama yaitu penisilin. Setelah penggunaan antibiotika pertama di tahun 1940-an. Istilah "antibiotik" awalnya dikenal sebagai senyawa alami yang dihasilkan oleh jamur atau mikroorganisme lain yang berpotensi membunuh bakteri penyebab penyakit pada manusia atau hewan. Beberapa antibiotika merupakan senyawa sintetis (tidak dihasilkan oleh mikroorganisme) akan tetapi juga dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri. Antibiotik juga dikenal sebagai agen antimikroba. Berdasarkan aktivitasnya terhadap bakteri antibiotik dibagi menjadi dua golongan yaitu Antibiotik dengan spektrum luas (broad spectrum) dan antibiotik dengan spectrum sempit (narrow spectrum) (Tortora, 2001). Antibiotik dengan spektrum luas dapat menghambat pertumbuhan atau membunuh bakteri gram positif maupun bakteri gram negatif. Yang termasuk golongan ini contohnya Tetrasikilin, Kloramfenikol, Ampisilin, Sefalosporin, Carbapenem dan lain-lain. Sedangkan antibiotik dengan spektrum sempit hanya dapat menghambat beberapa bakteri saja yaitu bakteri gram positif saja atau bakteri gram negatif saja. Yang termasuk golongan ini contohnya Penisilin, Streptomisin, Neomisin dan Basitrasin. Amoxicilin merupakan antibiotika golongan β-laktam yang memiliki aksi bakterisidal untuk melawan bakteri gram negatif dan bakteri gram positif serta beberapa bakteri anaerob lainnya. Mekanisme kerjanya dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri. Amoxicilin dapat diinaktifkan oleh enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh bakteri sehingga terjadi resistensi, tetapi resistensi ini dapat dicegah jika amoksisilin dikombinasikan dengan inhibitor β-laktamase seperti asam klavulanat, selain itu kombinasi dengan asam klavulanat dapat meningkatkan aktivitas amoksisilin terhadap beberapa spesies bakteri seperti Legionella sp.
4
2.2. Pemilihan Bahan Aktif Tabel Pemilihan Bahan Aktif
5
No
Bahan Aktif
Efek Utama
Efek samping
Indikasi
Kontra
Spesifikasi Lain
Indikasi 1.
Amoxicillin trihidrat
Untuk
infeksi
Diare
lebih
Untuk
Konsumsi
Amoxicillin
terutama
panjang terjadi
antimikr
dihentikan jika
resisten
actinomycosis,
pada
oba,
menimbulkan
inaktivasi
bronkitis,
pengggunaan
infeksi
ruam
pada
asam lambung.
endocarditis,
amoxicillin
saluran
kulit,
tidak
Diinaktivasi
oleh
gastroenteritis,
daripada
kemih
diberikan pada
β-laktamase
dan
infeksi
ampicillin
pasien dengan
cross-resisten
otitismedia,
erythema
lymphatic
komplit
pneumoniae,
multi
leukimia. (MD
penggunaan
mulut,
forme,
ISK,
Steve-Johnson
amoxicillin juga
Syndrome. th
th
36 ed. p.204)
terhadap oleh
pada
amoxicillin
dan
ampicillin.
(MD 36
untuk treatment
P.202)
dengan
asam
infeksi
Hepatitis dan
klavulanat
untuk
Helicobacter
cholestatis
mengatasi
pylory
pada
jaundice, toxic
inaktivasi oleh β-
pasien
dengan
epidermal
laktamase
penyakit peptic
necrolysis,
meningkatkan
th
perubahan
spektrum aktivitas
warna
amoxicillin.
ulcer (MD 38 ed, p.203). Bakteri
gram
positif
pada
juga
Diabsorpsi
lebih
cepat
Streptococci lain
dan
sempurna dari pada dan
L.monocytogen es. Bakteri
gigi.
ed.
Dikombinasikan
digunakan
ampicillin. Cp max 5µg/ml, t max
gram
negatif Noraxella
1-2
jam
dengan dosis 250 mg. Rasio amoxicillin
catharhalis,
trihidrat
Neiserrhia
bagian : 1 bagian
gonorrhoe (MD
asam
37th ed, p.219-
(by mouth).
2,4,7,14
klavulanat
222).
6
2.
Cefalexin
Bakterisida yang berfungsi
untuk
Gangguan
Mengoba Penderita
Diabsorpsi
pada saluran
ti infeksi
yang
sempurna
menghambat
pencernaan,
gram
mengalami
GI tract.
sintesis
reaksi
positif
hipersensitif
sel bakteri, efektif
hipersensiti
dan gram
pada
T
sedang pada cocci
vitas.
negatif.
golongan
dengan dosis 500
(BNF
sefalosporin,
mg.
dinding
gram
positif,
efektivitas sedang
36
(MD
th
ed,
66
p.218)
pada bakteri gram
Diare, mual,
negatif, spektrum aksi
beberapa
gram
positif
th
ed,
pada
pasien
dalam
Cp max 18 µg/ml. max
Jika
1
dikonsumsi
p.361)
dengan
dengan
muntah, rasa
Mengoba
riwayat gagal
absorpsinya
tidak
ti
ginjal
tertunda,
ISK th
(MD
37th
jam
makanan,
tapi
nyaman
(MD 36
anaerob termasuk
pada
ed,
lysteria
abdomen,
p.199)
perubahannya
monocytogenes,
pusing, sakit
Digunak
tidak terlalu besar.
gram
kepala,
an
alergi,
sebagai
terikat
urtikaria,
antibakte
protein plasma.
demanm
ri
positif
seperti enterobacteria termasuk
strain
E.coli, Klebsiella
(BNF
pneumoniae,
ed, p.361)
Proteus mirabilis, Salmonella
dan
shigella sp.
66
th
Diare, mual,
ed,
p.277).
jumlah
yang
diabsorpsi
Dosis
pada
s/d
15% dengan
t ½ 1 jam, hal ini
infeksi
meningkat dengan
pernafasa
adanya
n
ginjal (MD 36th ed,
dan
muntah,
genital
dermatitis,
urinary
kemerahan
tract
(MD 38th ed,
(MD 37th
p.1123).
ed,
gangguan
p.218).
p.237). 3.
Ciprofloxaci
Bakterisidal
n
dan
Diabsorpsi dengan
Gangguan
Mengata
Pasien dengan
menghambat
GIT: muntah,
si infeksi
epilepsi
DNA gyrase dan
diare,
: saluran
gangguan
topoimerase yang
kepala,
empedu,
CNS,
merupakan enzim
kebingungan,
tulang
usia
yang
insomnia dan
sendi,
tahun, wanita
80% dan Cp max
dalam
kelelahan
penyakit
hamil
2,4µg/ml , t max 1-
memproduksi
adalah
efek
saluran
menyusui,
2 jam pada dosis
DNA
bakteri
pada
CNS.
kencing,
kecuali
500 mg.
broad
spektrum
Peningkatan
gonorrho
manfaat lebih
enzim
e, infeksi
besar
dari
pada
resiko.
(MD
essensial
dengan aktifitas :
jaundice,
sakit
liver,
dan
cepat dan baik pada GIT.
ginjal, 15
42,5
42,3
42,9
286,14 – 571,86
429
Aturan pakai : 1 – 3 tahun
: sehari 3 x ½ sendok takar
4 – 7 tahun
: sehari 3 x 1 sendok takar
8 -10 tahun
: sehari 3 x 1 ½ sendok takar
11 – 12 tahun
: sehari 3 x 2 sendok takar
˃ 13 tahun
: sehari 3 x 2 1/2 sendok takar
Konversi dosis amoxicillin → amoxicillin trihidrat Takaran dosis amoxicillin → 125 mg / 5 ml 1,15 gram amoxicillin trihidrat ≈ 1 gram amoxicillin, sehingga amoxicillin trihidrat yang dibutuhkan :
1,15 𝑔𝑟𝑎𝑚 1 𝑔𝑟𝑎𝑚
𝑥 125 mg / 5ml – 143,75 mg / 5 ml
15
2. Dosis Kalium Klavulanat Usia
Berat
(umur)
(kg)
badan Rata – rata bobot Rentang
dosis Dosis
(kg)
(mg)
(mg)
rata2 Takaran / aturan pakai (untuk 1 kali minum)
Wanita
Pria
1
7,6
8,1
7,85
52,36 – 104,64
78,5
2
9,3
9,6
9,45
63,03 – 125,97
94,5
½ sendok teh = 2,5 ml
3
11
11,4
11,2
74,70 – 149,30
112,005
(35,9375mg)
4
12,6
13,0
12,5
85,38 – 170,62
128
5
14,2
14,4
14,3
95,38 – 190,62
143
1 sendok teh = 5ml
6
16,2
15,8
16
106,72 – 213, 28
160
(71,875mg)
7
17,5
18,9
18,2
121,39 – 242,60
181,998
8
20
20,9
29,45
136,40 – 273,60
204,5
9
21,9
22
21,95
146, 41 – 292, 59
219,5
1 ½ sendok teh = 7,5 ml
10
24,7
23,9
24,3
162,08 – 323, 92
243
(107,8125 mg)
11
28,4
26,9
27,65
184,43 – 368,57
276,5
12
32,6
29,1
30,85
205.77 – 411,23
308,5
2 sendok teh = 10,0 ml (143,75mg)
13
3,7
33
35
233,45 – 466,55
350
2 ½ sendok teh = 12,5 ml
14
40,8
40
40,4
269,14 – 538,53
404
(179,6895mg)
>15
42,5
42,3
42,9
286,14 – 571,86
429
Aturan pakai : 1 – 3 tahun: sehari 3 x ½ sendok takar 4 – 7 tahun: sehari 3 x 1 sendok takar 8 -10 tahun
: sehari 3 x 1 ½ sendok takar
11 – 12 tahun
: sehari 3 x 2 sendok takar
˃ 13 tahun : sehari 3 x 2 1/2 sendok takar
Rencana Volume Takaran Volume kemasan = 1 takaran 5 ml karena :
Volume 5 ml merupakan volume yang dipakai oleh anak.
Pembagian volume 5 ml masih ditolerir dalam pembagian ½ nya yaitu 2,5 ml
16
Volume 5 ml efektif untuk diminum anak /dewasa.
Volume perkemasan : 5 ml x 3 kali x 4 hari = 60 ml Volume skala lab : 150 ml → 60 ml untuk dimasukkan kemasan, 90 ml untuk evaluasi.
2.6 Pemilihan Bahan Tambahan 1. CMC Na (Carboxymethyl cellulose (HPE ed 6 p.118)) Fungsi
: emulsifying agent, coating agent, viscosity-increasing agent,
absorbing agent. Organoleptis : putih, tidak berbau, serbuk granul, higroskopis Kelarutan
: tidak larut dalam air, praktis tidak larut dalam aseton, etanol,
eter dan solven. % oral solution : 0,1 – 1,0 % pH stabil dalam larutan : 2 – 10 Pka
: 4,30
Alasan
: digunakan sebagai suspending agent.
2. Tween 80 = Polysorbate 80 (HPE ed 6, P. 530) Fungsi
: dispersing agent, emulsifying agent, nonionik surfaktan,
stabilizing agent, wetting agent. Organoleptis : cairan kental seperti minyak, bau khas Kelarutan
: mudah larut dalam air, dalam etanol, tidak larut dalam mineral
oil % vegetable oil. % wetting agent : 0,1 – 3 % ADI
: 25 mg / kg BB.
Alasan
: sebagai wetting agent, bekerja dengan menggantikan udara
yang menyelubungi permukaan partikel sehingga luas permukaan partikel yang kontak dengan pelarut lebih besar dengan demikian partikel yang sukar larut dapat mudah terbasahi oleh pelarut dan mudah terdispersi saat dikocok. 3. Sukrosa (HPE ed 6 P. 703) Fungsi
: mencukupi rasa yang tidak enak dengan rasa manis sehingga
acceptability meningkat, sebagai peningkat viskositas sehingga mudah ditakar
17
daripada larutan encer (peningkatan ketepatan cara pakai). Sebagai pengisi dan pengikat. % kadar oral : 67% Kelarutan
: 1 : 0,5 dalam air
Pka
: 12,62
4. Nipagin (HPE ed 6 p 441) Fungsi
: antimicrobial preservative
% oral solutions and suspensions : 0,015 – 0,2 % Organoleptis : kristal transparan / serbuk kristal putih, tidak berbau, sedikit rasa terbakar. pH
:3 – 6 selama 4 tahun pada suhu kamar
ADI
: 10 mg / kg BB ( max )
Aktif sebagai antimikroba pada pH 4 – 8 Kelarutan dalam air ( 1 : 400 ) ; Propilenglikol ( 1 : 5 ) ; Gliserin ( 1 : 60 ) BJ
: 152, 15
5. Dapar sitrat – sitrat (HPE 6th ed, 640) Fungsi : menahan perubahan pH sehingga meningkatkan stabilitas bahan aktif dan komponen lain. Na3 Sitrat (Mr : 294,10) Larut 1 : 1,5 bagian air ; 1 : 0,6 bagian air panas ; praktis tidak larut pada etanol (95%) Na2HSitrat (Mr : 263, 119) Larut 1 : 1,5 bagian air ; 1 : 0,6 bagian air panas ; praktis tidak larut pada etanol (95%) Perhitungan Dapar (pH 6.5) pH = -log [H+]
pKa = -log Ka
6,5 = -log [H+]
6,396 = - log Ka
[H+] = 3,16227766 X 10-7
Ka = 4,817908108 x 10-7
[𝐻 + ]+[𝐾𝑎]
β = 2,303 x C x ([𝐻 +] [𝐾𝑎] )2 (3,1623 𝑥 10−7 )(4,0179 𝑥 10−7 )
β = 2,303 x C x ((3,16237 𝑥 10−7 )(4,0179𝑥10−7 )2 C = 0,01761884453
18
[𝐺]
pH = Pka 3 + log[𝐴]
[𝐺]
6,5 = 6,393 + log[𝐴]
[G] = 1,279381304 [A] [G] = 0,009889183634
C = [G] + [A] 0,01761884453 = 1,279381304 [A] [A] = 0,007729660895
Na3 Sitrat
150
= 0,009889183634 x 294,10 x 1000 = 0,4362613361 g = 0,29%
Na2HSitrat
150
= 0,007729660895 x 263, 119 x 1000 = 0,3050730967 g = 0,20 %
6. Pewarna → strawberry red Fungsi : sebagai colouring agent sehingga diperoleh warna sediaan yang menarik dan sesuai dengan rasa dan aroma sediaan. Kadar : 0,001 % 7. Flavouring agent → strawberry flavour Fungsi : flavouring agent, aceptabilitas sediaan, memberi rasa dan aroma.
19
Alasan pemilihan bahan tambahan 1. Antimikroba – Nipagin. a. Efektif pada rentang pH yang lebar dan inert. 2. Sukrosa a. Kelarutan 1:0,5 dalam air. b. Menaikkan akseptibilitas obat (memberi rasa manis). 3. Tween 80 a. Bahan aktif tidak larut air sehinga perlu ditambah surfaktan untuk menurunkan tegangan antarmuka. 4. CMC Na a. Sediaan dibuat dalam bentuk suspensi sehingga perlu di tambah suspending agent. 5. Strawberry essence a. Jumlah : 0,1% b. Fungsi : Sebagai flavouring agent. 6. Strawberry red a. Jumlah : 0,001% b. Fungsi : Sebagai colouring agent, sehingga diperoleh warna sediaan yang menarik dan sesuai dengan rasa dan aroma sediaan. 7. Na3 Sitrat dan Na2HSitrat a. Sebagai agen buffer b. Untuk mempertahankan sediaan pada pH yang diinginkan.
20
Perhitungan ADI Tween 80 ; ADI = 25 mg/kg BB Usia
Bobot rata-rata (kg)
Dosis (mg)
(Tahun)
Dosis pada rentang umur tertentu
1
7,85
196,25
2
9,45
236,25
3
11,2
280
4
12,8
320
5
14,3
357,5
6
16
400
7
18,2
455
8
20,45
511,25
9
21,95
548,75
10
24,3
607,5
11
27,65
691,25
12
30,85
771,25
13
35
875
14
40,4
1010
15
42,9
1072,5
237,5 mg ( ½ sdt)
383,125mg (1 sdt)
555,83 mg (1 ½ sdt)
731,25 mg (2 sdt)
985,83 mg (2 ½ sdt)
Aturan Pakai : 1 – 3 tahun
: sehari 3 x ½ sendok takar
4 – 7 tahun
: sehari 3 x 1 sendok takar
8 -10 tahun
: sehari 3 x 1 ½ sendok takar
11 – 12 tahun : sehari 3 x 2 sendok takar ˃ 13 tahun
: sehari 3 x 2 1/2 sendok takar
Dosis berdasarkan aturan pakai 1 % x 3 kali x 2,5 ml = 75 mg 1% x 3 kali x 5 ml
= 150 mg
1% x 3 kali x 7,5 ml = 225 mg 1% x 3 kali 10 ml
= 300 mg
1% x 3 kali x 12,5 ml = 375 mg Penggunaan Tween 80 tidak melebihi ADI
21
Nipagin [HPE 6th p 441-443] BJ = 152,15 ; ADI = 10 mg/kg BB (max) Usia
Bobot rata-rata (kg)
Dosis max (mg)
(tahun)
Dosis pada rentang umur tertentu
1
7,85
78,5
2
9,45
94,5
3
11,2
112
4
12,8
128
5
14,3
143
6
16
160
7
18,2
182
8
20,45
204,5
9
21,95
219,5
10
24,3
243
11
27,65
276,5
12
30,85
308,5
13
35
350
14
40,4
404
15
42,9
424
95 mg ( ½ sdt )
153,25 mg (1 sdt)
222,33 mg (1 ½ sdt)
292,5 mg (2 sdt)
394,33 mg ( 2 ½ sdt)
Aturan pakai : 1 – 3 tahun
: sehari 3 x ½ sendok takar
4 – 7 tahun
: sehari 3 x 1 sendok takar
8 -10 tahun
: sehari 3 x 1 ½ sendok takar
11 – 12 tahun : sehari 3 x 2 sendok takar ˃ 13 tahun
: sehari 3 x 2 1/2 sendok takar
Dosis berdasarkan aturan pakai : 0,2% x 3 kali x 2,5 ml = 15 mg 0,2% x 3 kali x 5 ml = 30 mg 0,2% x 3 kali x 7,5 ml = 45 mg 0,2% x 3 kali x 12,5 ml = 75 mg Penggunaan Nipagin tidak melebihi ADI.
22
2.7 Penyusunan Formula Akhir Sediaan Setiap Satuan Takaran Terkecil hingga Skala Besar
Kadar
1 takaran
Kemasan
Skala lab
Skala pabrik
dalam %
(5 ml)
(60 ml)
(150 ml)
(60.000 ml)
150,9375mg
1811,25mg
4528,125mg
1811,25 g
75,46875mg
905,625mg
2264,0625mg
905,625g
3 gran
36g
90g
36kg
0,05 ml =
0,6ml =
0,0519 g
0,062g
0,75g
600ml=622,8mg
0,5%
0,025g
0,3g
435mg
300g
Na3Sitrat
0,29%
14,5mg
174mg
300mg
174g
7
Na2HSitrat
0,20%
10mg
120mg
0,03g
120g
8
Nipagin
0,008%
0,001g
0,012g
1,5mg
12g
9
Strawberry Red
0,001%
0,05mg
0,6mg
1,5mg
0,6g
10
Strawberry Flavour
3 tetes
q.s
q.s
q.s
q.s
11
Aqua purificata
q.s
ad 5 ml
ad 60 ml
ad 150 ml
ad 60.000ml
No
Nama Bahan
1
Amoxicilin Trihidrat
2
Kalium Klavulanat
3
Sukrosa
60%
4
Tween 80
1%
5
CMC Na
6
143,75mg + 5% 71,875mg + 5%
23
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL Infeksi saluran kemih
Penyebab :bakteri,virus dan jamur.
Gejala
Sakit diperut/pu nggung
Demam
Hematuria
Nyeri
Diare
Mual
Bakteri
Klebsiella pneumonia 1st= sefalosporin 2nd= aminoglikosida ,nexclocillin 3rd= Cotrimoxazole
Streptococcus 1st= amoxicillin 2nd= vancomycin 3rd= clindamycin
Escherichia coli 1st= ciprofloxacin 2nd= penisilin 3rd=patreona ,nitropurantoin
Pseudomonas aeruginosa 1st= penisilin 2nd= aztreonam 3rd= imipenem
Spesies enterobacer 1st= cotrimoxazole 2nd= cefepime ,aminoglikosida 3rd= penisilin ,nitropurantoin
Proteus, jenis lain 1st= asefalosporin 2nd= penicilin 3rd= imipenem
Proteus mirabilis 1st= ampicillin/amoxicilin 2nd= sefalosporin ,ciprofloxacin 3rd= aminoglikosida
Anti bakteri Amoxicillin Keuntungan: - resisten oleh inaktivasi asam lambung -lebih cepat dan terabsorbsi sempurna dibanding ampicillin oral -Cp max 5µg/ml,t max 1-2 jam dengan dosis 250 mg -60% diekskresikan di urin dalam waktu 6 jam Kerugian : -inaktivasi ß lactamase -jika ditambah asam kluvulanat menambah efek samping (MD 36th ,p.202-203)
Ciprofloxacin Keuntungan: -distribusi secara cepat dan baik di GI track -Cp max 2,4mg/ml,t max 1-2 jam dengan dosis 500 mg -20%-50% diekskresikan di urin dan 15% terbentuk metabolit -antibakteri dengan spectrum luas Kerugian : -efek samping umum: mual, muntah, insomnia, dan rasa lelah -tremor, mimpi buruk, gangguan penglihatan dan peraba, halu, depresi (MD 36th ,p.243-248)
Amoxicillin Keuntungan: -hampir secara sempurna terabsorpsi di GI track -Cp max 18µg/ml,t max 1 jam dosis oral 500 mg -80% diekskresikan di urin dalam 6 jam pertama -generasi pertama cephalosporin dan diberikan secara oral untuk infeksi saluran kemih dan saluran nafas Kerugian : -menembus plasenta dan ASI -gangguan pencernaan (MD 36th ,p.218-219)
24
Bahan aktif terpilih :Amoxicillin
Amoxicillin anhidrat
Amoxicillin trihidrat
Amoxicillin sodium
Ditambah asam klavulanat Sifat fisika : 1. Bentuk : Serbuk 2. Organoleptis : warna kuning muda, tidak berbau, rasa pahit 3. Kelarutan : tidak larut dalam air
Dosis Amoxicillin trihidrat 20-40 mg/kg BB
Dosis ADI Tween 80 25 mg/kg BB Nipagin 10 mg/kgBB
Sifat kimia : 1.pH 3,8-6,6 2.kadar 90,0% 120,0% 3.tidak stabil dalam air
Bahan tambahan : -strawberry flavour : perasa dan pengaroma -strawberry red : pewarna -CMC Na : suspending agent -Tween 80 : wetting agent -sukrosa : pemanis,pembentuk granul -Na3sitrat dan Na2Hsitrat : Dapar -Nipagin : pengawet -etanol 70% : pembentuk massa granul
Formula R/Amoxicillin trihidrat Kalium klavunalat Sukrosa Tween 80 CNC Na Na3sitrat Na2Hsitrat Nipagin Strawberry red Strawberry flavor Aqua purificata ad
143,75 mg 71,875 mg 60% 1% 0,5% 0,29% 0,20% 0,02% 0.001% q.s 5 ml
Spesifikasi : granul Bentuk : granul Warna : merah muda Bau : strawberry Rasa : strawberry kecepatan aliran : 8-10g/detik sudut istirahat : 𝛼 = 20-30 kandunga lembab suspensi : < 3% ukuran granul : 30 mesh
Kemasan &Aturanpakai : - Kemasan, Botol 60ml - Aturan pakai, 1-3 th : 3x ½ Sendok takar sehari 4-7th : 3x 1 Sendok takar sehari 8-10 th : 3x 1 ½ Sendok takar sehari 11-12 th : 3 x 2 Sendok takar sehari ≥13th : 3 x 2½ sendok takar sehari Spesifikasi : Suspensi Bentuk : suspensi halus Warna : merah muda Bau : strawberry Rasa : strawberry waktu rekonstitusi : 10-15 detik pH :6,5 ± 0,05 BJ : 1-1,3 g/cm3 viskositas : 200-300 cps sifat alir : pseudoplastis laju sedimentasi : flokulasi-deflokulasi penetapan kadar : 100-105 %
25
BAB IV METODE PENELITIAN
4.1 Alat dan Bahan Alat :
Bahan : -
Amoxicillin trihidrat
-
Kemasan primer
-
Kalium klavulanat
-
Beaker glass
-
Sukrosa
-
Gelas ukur
-
Tween 80
-
Timbangan digital dan analitik
-
CMC Na
-
Perkamen
-
Na3Sitrat
-
Sudip
-
Na2Hsitrat
-
Kaca arloji
-
Nipagin
-
Sendok tulang
-
Strawberry red
-
Magnetic bar
-
Strawberry flavour
-
Magnetic stirrer
-
Etanol 70%
-
pH meter
-
Aqua destilata
-
Viskometer brookfield
-
Pengaduk gelas
-
Mortir dan stamper
-
Pipet
-
Piknometer
-
Termometer
26
4.2 Kerangka Operasional Kalibrasi beaker glass 30 ml dan 60 ml
Kalibrasi botol coklat 60 ml
Haluskan sukrosa dengan digerus dan ditimbang 90 g Gerus di mortir panas
Disiapkan mortir panas Ditimbang Na3Sitrat 435mg
Gerus ad halus homogen Ditimbang Na2HSitrat 300mg Ditimbang CMC Na 750mg
Gerus ad homogen
Campuran CMC Na dan Nipagin
Gerus ad homogen
Ditimbang nipagin 30mg Pisahkan 80%
Pisahkan 20%
+ Hasil konversi dapar + Etanol 70% 2,65 ml untuk membentuk massa granul
20% bahan aktif Campuran bahan + aqua ad 30 ml
Ayak di mesh 20,oven pada suhu 500C (15 menit)
Cek pH dan BJ sediaan Hasil konversi dapar
Ayak di mesh 30,oven pada suhu 500C (15 menit)
80% bahan aktif
Ditimbang massa granul Sisa untuk evaluasi + bahan aktif
Masuk botol
Masuk botol
Sisa untuk evaluasi + granul
Masuk botol coklat,homogen dalam botol Evaluasi (sifat alir, sedimentasi, ukuran partikel, viskositas, waktu rekonstitusi)
27
4.3 Metode Kerja 1. Gerus/haluskan sukrosa lalu timbang sebanyak 90 g. 2. Ditimbang Na3sitrat 435 mg, gerus dengan sukrosa. 3. Ditimbang Na2Hsitrat 300 mg,gerus ad halus homogeny dengan point (2). 4. Ditimbang CMC Na 750 mg dan Nipagin 30 mg, gerus ad halus homogen, gerus bersama point (3). 5. Ditimbang strawberry red 1,5mg, campur dengan point (4) gerus ad halus homogen. 6. Pisahkan 80% dan 20%, 80% tambah etanol ad massa granul, 20% untuk evaluasi BJ dan pH. 7. 80% ditambah hasil konversi. 8. Ditambah etanol 70% ad terbentuk massa granul. 9. Ayak dengan mesh 20, oven selama 15 menit dinginkan. 10. Ayak dengan mesh 30, oven selama 15 menit. 11. Ditimbang massa granul untuk dimasukkan botol kemasan, sisa untuk evaluasi. 12. Ditimbang amoxicillin 4528,125 mg dan kalium klavulanat 2.264,0625 mg, gerus ad halus homogen. 13. Ditimbang tween 80 150 mg, gerus ad homogen dengan point (12). 14. Pisahkan campuran (13) 20% dan 80%, 80% ditimbang untuk masuk botol, sisa untuk evaluasi, 20% untuk evaluasi awal. 15. Homogenkan yang didalam botol. 16. Sisa untuk evaluasi akhir (viskositas, sifat alir, sedimentasi, ukuran partikel, waktu rekonstitusi).
28
BAB V HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS PENELITIAN
1. Uji Organoleptis dan spec lainnya Spesifikasi
Spec
Hasil
+/_
Organoleptis : -
Bau
Aroma strawberry
Aroma strawberry
+
-
Warna
Merah muda
Merah muda
+
-
Rasa
Manis
Manis
+
-
Bentuk
Granul
Granul
+
pH
6,5±0,05
6,53
+
Viskositas
200–350 cps
46,7 cps pada torsi 19,1% ; rpm 100
BJ
1,00–1,30 g/ml
1,003 g/ml
+
Sifat Alir
Pseudoplastis
Pseudoplastis
+
Sedimentasi
Flokulasi-deflokulasi
Ukuran Granul
30 mesh
30 mesh
+
Uji Waktu Rekonstisusi
10-15 detik
detik
Kecepatan aliran granul
8-10 detik
Sudut Istirahat Kelembapan : -
Amoxicillin
-
Kalium
102,5 %±1%
Clavulanat Sudut Bobot Granul
102,5 %±1%
2. Uji pH (pH meter) Alat : pH meter scott handylab 11 Spesifikasi 6,5 ± 0,05 Cara : Kalibrasi pH meter 1. Siapkan larutan buffer pH 4.0 dan 7.0.
29
2. Pasang elektroda lalu bilas dengan aquadest dan dikeringkan. 3. Tekan tombol untuk menyalakan elektroda. 4. Elektroda dimasukkan pada buffer pH 4.0 kemudian diatur tombol sebelah kanan alat sampai digital menunjukkan angka 4.0. 5. Elektroda dikeluarkan dari buffer pH 4.0 dicuci dengan aquadem dan dikeringkan. 6. Elektroda dimasukkan ke dakam buffer pH 7.0 kemudian diatur tombol sebelah kiri sampai menunjukkan angka 7.0. 7. Elektroda dikeluarkan dari buffer pH 7.0 dicuci dengan aquadem dan dikeringkan 8. pH meter siap untuk digunakan. Pengukuran pH sediaan 1. Diambil 20% dari total berat bahan aktif + eksipien, kemudian dilarutkan dalam air 15 mL sehingga terbentuk suspensi lalu dimasukkan ke dalam beaker glass. 2. Elektroda dimasukkan ke dalam beaker glass sampai tanda pada elektroda tercelup. Catat pH yang terbaca. Hasil pH untuk 20% bahan aktif + eksipien = 7,77 Larutan di adjust Na2Hsitrat untuk 20% sediaan = 2,82 ml → 0,282 gram Larutan di adjust Na2Hsitrat untuk 80% sediaan = 11,82 ml → 1,182 gram Na2Hsitrat =
2,82 10
x 1 gram
= 0,28 gram → untuk 20% sediaan Sehingga untuk adjust 80% sediaan ditambahkan Na2Hsitrat sebanyak = 80%
x 0,282 gram = 1,182 gram
20%
pH akhir = 6,53 kriteria = (+) (masuk rentang pH yang diharapkan).
3. Uji berat jenis BJ > BJ air (>1 g/ml) Alat
: piknometer iso 3507 Blaubrand/Durant 10,237 cm3
Bahan
: Sediaan uji
Cara kerja
:
1.
Dinginkan sediaan ad 20℃.
30
2.
Timbang piknometer + tutup catat bobotnya.
3.
Jika sediaan sudah mencapai suhu 20℃ masukkan ke dalam piknometer.
4.
Timbang piknometer + tutup + sediaan di catat hasilnya.
5.
Hitung bobot jenis sediaan.
Hasil piknometer + sediaan = 41,29 g piknometer kosong
=28,22 g_
Jadi berat jenis sediaan =13,07 g Hasil evaluasi 𝑚
Sediaan 𝜌 =
𝑣
13,07 𝑔 13,032 ml 𝑔 = 1,0029 ⁄𝑚𝑙 =
4. Uji Sifat Alir Sediaan Alat
: Viskometer Brookefield Cone & Plate tipe H ADV-1
Nomor spindle : Cp-41 Prinsip
: Mengukur viskositas sediaan dari shearing stress yang diberikan oleh spindle.
Hasil : -
Viskositas rentang 24,6 – 49.152 cps pada rentang torsi 10% – 100% dengan RPM maksimal 100.
-
Sifat alir dilihat dari RPM dan Viskositasnya.
RPM
Torsi (%)
Viskositas (cps)
50
11,0
54
60
12,8
52,8
100
19,1
46,7
60
12,6
51,2
50
10,8
52,6
31
Viskositas vs RPM Sediaan Amoxicillin-Klavulanat (Dry Syrup) Viskositas vs RPM
Linear (Viskositas vs RPM)
120 y = -7.0402x + 426.29 R² = 0.93
100
RPM
80 60 40 20 0 46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
VISKOSITAS (CPS)
-
Sifat alir sediaan ini adalah non-newtonian (pseudoplastik).
-
Viskositas untuk sediaan ini adalah 46,7 cps, torsi 19,1% dan pada RPM 100.
5. Uji Ukuran Partikel Alat : Mikroskop, objek glass dan cover glass. Cara kerja : Kaliberasi mikrometer okuler terhadap obyektif. Mikrometer okuler yang akan dikaliberasi dipasang di dalam lensa okuler. Mikrometer obyektif dipasang di bawah lensa obyektif. Skala 0,0 pada mikrometer obyektif dihimpitkan hingga segaris dengan salah satu skala pada okuler. Sejumlah skala pada skala obyektif yang segaris dengan sejumlah skala pada skala okuler dicatat, lakukan 3 kali replikasi. Mikrometer obyektif dilepas. Teteskan suspensi pada obyek glass lalu tutup dengan cover glass. Amati ukuran partikel sebanyak 300 data. a) Hasil evaluasi Hasil kaliberasi skala okuler
32
10 skala okuler = 10 skala objektif 1 skala okuler = 1 skala objektif = 10 µm Hasil pengamatan:
No
DIAMETER UKURAN PARTIKEL SEDIAAN SULFAMETOXAZOLE 300 PERTAMA
1.
25
20
50
60
100 50
70
60
40
50
60
60
20
30
70
2.
130
30
50
60
130 10
80
50
60
50
70
40
10
30
60
3.
18
40
40
90
70
40
70
50
60
30
50
50
20
20
50
4.
30
10
40
70
50
20
50
50
40
40
60
70
20
20
60
5.
20
20
20
40
20
30
60
40
70
30
70
90
30
20
60
6.
20
30
30
60
30
30
20
30
20
50
60
100
50
30
50
7.
30
40
20
70
30
40
40
80
80
70
30
110
90
60
50
8.
110
60
90
90
20
30
50
70
20
60
90
30
40
70
60
9.
50
70
190
80
80
30
60
70
40
70
30
100
120
60
90
10.
30
70
90
30
70
10
60
80
90
50
80
130
50
60
10
11.
40
40
40
50
60
100
50
70
80
50
30
80
100
40
20
12.
110
30
110
40
80
50
90
70
70
40
50
70
40
50
30
13.
60
20
40
80
60
40
10
60
20
40
50
70
50
50
20
14.
30
30
20
20
60
30
30
30
30
50
60
70
40
30
80
15.
50
10
50
30
100 50
30
40
40
50
40
60
40
30
70
16.
40
40
70
80
40
110
40
70
50
60
60
80
20
40
80
17.
40
50
80
90
20
60
60
80
70
70
70
40
50
60
80
18.
30
30
40
30
30
40
40
70
50
40
80
50
40
40
20
19.
20
30
80
80
110 50
70
40
60
40
50
70
40
50
30
20.
10
50
50
230
40
80
50
50
70
50
60
50
50
70
40
Nilai Minimal = 10 Nilai Maksimal = 230 Jumlah kelas
= 1 + 3,3 log (jumlah partikel) = 1 + 3,3 log 300 = 9,1745 ≈ 10
33
𝑁𝑖𝑙𝑎𝑖 𝑚𝑎𝑘𝑠𝑖𝑚𝑎𝑙−𝑛𝑖𝑙𝑎𝑖 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑎𝑙
Panjang kelas = =
𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑘𝑒𝑙𝑎𝑠 230−10 10
= 22 Nilai
Batas
Batas
Rentang
Atas
Bawah
Kelas
1
10
32
10-32
21
2
33
55
33-55
3
56
78
4
79
5
Kelas
tengah
Jumlah
nd
nd²
nd³
nd⁴
80
1680
35.280
740.880
15.558.480
44
98
4312
189.728
8.348.032
367.313.408
56-78
67
71
4757
318.719
21.354.173
1.430.729.591
101
79-101
90
39
3510
315.900
28.431.000
2.558.790.000
102
124
102-124
113
7
791
89.383
10.100.279
1.141.331.527
6
125
147
125-147
136
3
408
55.488
7.546.368
1.026.306.048
7
148
172
148-170
159
0
0
0
0
0
8
171
193
171-193
182
1
182
33.124
6.028.568
1.097.199.376
9
194
216
194-216
205
0
0
0
0
0
10
217
228
217-239
228
1
228
51.984
11.852.352
2.702.336.256
300
15.868
1.089.606 94.401.652
(d)
Jumlah data total
(n)
10.339.564.686
1) Diameter nilai tengah angka-panjang (d ln) d ln =
15.868 300
= 52,893μm
2) Diameter nilai tengah angka-permukaan (d sn) 1.089.606
d sn = √
300
= 60,266μm
3) Diameter nilai tengah angka-volume (d vn) 3
94.401.652
d vn = √
300
= 68,017μm
4) Diameter nilai tengah panjang-permukaan/panjang terbobot (d sl) d sl =
1.089.606 15.868
= 68,667μm
5) Diameter nilai tengah volume-permukaan/permukaan terbobot (d vs) d vs =
94.401.652 1.089.606
= 86,638μm
6) Diameter nilai tengah momen-berat/volume terbobot (d wm) d wm =
10.339.564.686 94.401.652
= 109,527μm
34
Diameter paling banyak pada 10-20μm dan partikel tidak terdistribusi merata (ukuran ada yang besar dan kecil).
Ukuran Partikel vs Distribusi Frekuensi sediaan Amoxicillin-Klavulanat (Dry Syrup) 120 98
100
FREKUENSI
80 71
80 60
39 40 20
7
3
0
1
0
1
0 10-32
33-55
56-78
79-101 102-124 125-147 148-170 171-193 194-216 217-239
RENTANG KELAS (UKURAN PARTIKEL)
6. Uji waktu rekonstitusi Alat
: Gelas ukur dan stopwatch.
Spesifikasi
: ≤ 15 detik.
Cara : a.
Tuang sediaan suspensi kedalam gelas ukur sampai volume 100ml, diamkan selama semalam.
b.
Ukur waktu yang dibutuhkan untuk mendispersikan kembali sedimen yang terbentuk sampai suspensi kembali homogen dengan stopwatch.
Hasil : 12 detik 7. Tes Sedimentasi Alat
: Gelas ukur pyrex 25 ml
Cara Kerja: a) Suspensi sediaan dimasukkan ke dalam gelas ukur hingga 25 ml. b) Gelas ukur ditutup dengan aluminium foil, kemudian dikocok c) Lalu amati volume sedimentasinya selama beberapa hari (senin-jumat). Setelah didiamkan selama beberapa hari, hitung volume sedimentasi sebesar 29
F = 40 = 0,725
35
Tentukan laju sedimentasinya dengan menggunakan hukum Stokes : V=
𝑑2 ( 𝜌𝑠−𝜌0)𝑔 18 𝜂0
Keterangan : V =laju sedimentasi (cm/det)
η0=viskositas medium pendispersi
Ρs =massa jenis fasa terdispersi
d=diameter partikel (cm)
Ρ0 =massa jenis medium pendispersi
g=percepatan gravitasi
8. Penyempurnaan Sediaan Ditambahkan 1,5 mg pewarna strawberry red. Ditambahkan etanol 96% 13,9 ml → untuk pembentuk massa granul. Ditambahkan etanol 70% 2,65 ml → untuk pembentuk massa granul. Massa total yang terbentuk (dalam 80% → 120 ml). a. Bahan aktif 5,28 gram dalam 120 ml, 2,64 gram dalam 60 ml Bobot yang seharusnya 5,55 gram 5,2 𝑔𝑟𝑎𝑚
% yang hilang = 5,55 𝑔𝑟𝑎𝑚 𝑥 100% = 94,59% b. Granul 71,05 gram dalam 120 ml, 35,525 gram dalam 60 ml Bobot yang seharusnya 73,21 gram 71,05 𝑔𝑟𝑎𝑚
% yang hilang = 73,21 𝑔𝑟𝑎𝑚 𝑥 100% = 97,04%
Jadi dari keseluruhan (a dan b) 76,33 𝑔𝑟𝑎𝑚
% yang hilang = 78,76 𝑔𝑟𝑎𝑚 𝑥 100% = 96,91%
36
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 Kesimpulan Pada praktikum yang dilakukan kelompok kami dalam pembuatan sediaan amoxicillin untuk pengobatan infeksi saluran kemih, bahan aktif yang terpilih adalah amoxicillin trihidrat dan Kalium klavulanat. Perbandingan antara Amoxicillin trihidrat dan lalium klavulanat adalah 2 : 1 dimana dalam amoxicillin trihidrat 143,75 mg setara dengan 125,23 mg Amoxicillin (base). Sehinggadalam 1 botol (60 mg) mengandung 143,75 mg amoxicillin trihidrat dan 71,875 mg kalium klavulanat. Karena Amoxicillin tidak stabil dalam larutan (air) sehingga dibuat atau diformulasikan kedalam bentuk suspensi kering. Pada pratikum ini dari hasil penilitian untuk sediaan yang kami buat sudah sesuai dengan spec (manifestasi mutu produk yang diinginkan dalam parameter terukur) baik organoleptis, pH, viskositas, sifat alir dan bobot jenis sehingga layak produksi.
6.2 Saran Untuk uji evaluasi akhir mohon diperbanyak alat uji dikarenakan untuk pengujian membutuhkan waktu yang lama supaya mempercepat proses dan untuk praktikan dalam membuat sediaan suspensi harus mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi sediaan suspensi agar didapat suspensi dengan hasil yang baik. Dan alat-alat uji evaluasi yang belum terdapat dalam spec dimohon untuk ada karena dari alat tersebut akan membantu dalam memahami cara menggunakan alat tersebut (menambah pengetahuan).
37
DAFTAR PUSTAKA
Katzung, B.G., Masters, S.B. dan Trevor, A.J. 2014. Farmakologi Dasar & Klinik, Vol.1, Edisi 12. Editor Bahasa Indonesa Ricky Soehaesono et al. Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta. Allen, L. V. 2006. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition. Rowe R. C, Sheskey P. J, Queen M. E. (Editor). Pharmaceutical Press and American Pharmacists Assosiation: London. Allen, L. V. 2012. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition. Rowe R. C, Sheskey P. J, Queen, M. E. (Editor). Pharmaceutical Press and American Pharmacists Assosiation: London. Sweetman, S et al. 2009. Martindale 36th, The Pharmaceutical. Press, London. The Pharmaceutical Press. 1994. The Pharmaceutical Codex, Principles and Pharmaceutics, 12th Edition, 16, 208,209. The Pharmaceutical Press: London. Kementerian Kesehatan RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Direktorat Jendral Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan.
38
LAMPIRAN 1. Kemasan
39
2. Ukuran partikel
3. pH Sediaan
40
