Makalah Kelompok 1 ADME [PDF]

Citation preview

MAKALAH ABSORPSI, DISTRIBUSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI Untuk Memenuhi Salah tugas Mata Kuliah Toksikologi Industri Dosen Pengampu : Annissa, S.Si, M.Si



Kelompok 1 : 1.



Khusnul Khotimah W ( 2020031038 )



2.



Meta Amalia Yusuf ( 2020031044 )



3.



Siti Elvira Azhar Al-Rosyid ( 2020031088 )



FALKUTAS KESEHATAN MASYARAKAT UNIVERSITAS MASYRAKAT SERANG – BANTEN TAHUN 2022



0



KATA PENGANTAR



Alhamdulillah, puji syukur ke hadirat Allah SWT karena atas taufik dan rahmat-Nya kami dapat menyelesaikan makalah ini. Shalawat serta salam senantiasa kita sanjungkan kepada junjungan kita, Nabi Muhammad SAW, keluarga, sahabat, serta semua umatnya hingga kini. Dan semoga kita termasuk dari golongan yang kelak mendapatkan syafaatnya. Dalam kesempatan ini, kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah berkenan membantu pada tahap penyusunan hingga selesainya makalah ini. Harapan kami semoga makalah yang telah tersusun ini dapat bermanfaat sebagai salah satu rujukan maupun pedoman bagi para pembaca, menambah wawasan serta pengalaman, sehingga nantinya saya dapat memperbaiki bentuk ataupun isi makalah ini menjadi lebih baik lagi. Kami sadar bahwa kami ini tentunya tidak lepas dari banyaknya kekurangan, baik dari aspek kualitas maupun kuantitas dari bahan penelitian yang dipaparkan. Semua ini murni didasari oleh keterbatasan yang dimiliki kami. Oleh sebab itu, kami membutuhkan kritik dan saran kepada segenap pembaca yang bersifat membangun untuk lebih meningkatkan kualitas di kemudian hari.



Serang, September 2022



Penulis



1



DAFTAR ISI



Kata Pengantar ........................................................................................................... 1 Daftar Isi .................................................................................................................... 2 BAB I PENDAHULUAN ......................................................................................... 3 1.1 Latar Belakang ............................................................................................... 3 1.2 Rumus Masalah .............................................................................................. 3 1.3 Tujuan Masalah .............................................................................................. 3 BAB II PEMBAHASAN .......................................................................................... 5 2.1 Absorpsi ......................................................................................................... 4 2.2 Distribusi ........................................................................................................ 9 2.3 Metabolisme ................................................................................................... 10 2.4 Ekskresi.......................................................................................................... 13



BAB III PENUTP ..................................................................................................... 16 3.1 3.2



Kesimpulan .................................................................................................... 16 Saran .............................................................................................................. 16



DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 17



2



BAB I PENDAHULUAN



1.1 Latar Belakang Beberapa orang sering mengalami risiko efek samping karena interaksi obat, dan seberapa jauh risiko efeksamping dapat dikurangi. Dengan mengetahui bagaimanamekanisme interaksi antar obat, dapatdiperkirakan kemungkinan efek samping yangakan terjadi dan melakukan antisipasi. Interaksi obat terjadi jika efek suatu obat (index drug) berubah akibat adanya obat lain(precipitant drug), makanan, atau minuman.Interaksi obat dapat menghasilkan efek yangmemang dikehendaki (Desirable DrugInteraction), atau efek yang tidak



dikehendaki(Undesirable/Adverse



Drug



Interactions



=



ADIs)yang



lazimnya



menyebabkan efek samping obatdan/atau toksisitas karena meningkatmya kadarobat di dalam plasma, atau sebaliknyamenurunnya kadar obat dalam plasma yangmenyebabkan hasil terapi menjadi tidak optimal.Interaksi obat dapat melalui beberapa cara mekanisme, yaitu interaksi secara



farmasetik



(inkompatibilitas),



interaksi



secarafarmakokinetik,



dan



interaksi



secarafarmakodinamik.Makalah ini bermaksudmenguraikan mekanismeinteraksi antar obat secara farmakokinetik.



1.2 Rumusan Masalah 1. 2. 3. 4.



Bagaimana proses absorpsi? Bagaimana proses distribusi? Bagaimana proses metabolisme? Bagaimana proses ekskresi?



1.3 Tujuan Masalah 1. 2. 3. 4.



Menjelaskan definisi dan proses absorpsi. Menjelaskan definisi dan proses distribusi. Menjelaskan definisi dan proses metabolisme. Menjelaskan definisi dan proses ekskresi.



3



BAB II PEMBAHASAN



Toksikokinetik atau studi tentang kinetika (pergerakan) bahan kimia di dalam tubuh pada awalnya dilakukan dengan obat-obatan dan istilah farmakokinetik sering digunakan. Studi toksikologi sendiri pada awalnya juga digunakan untuk obat-obatan. Ilmu toksikologi telah berkembang dengan memuat bahan kimia di lingkungan, pekerja, dan obat-obatan. Interaksi dalam proses farmakokinetik,yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme danekskresi (ADME) dapat meningkatkan ataupunmenurunkan kadar plasma obat.



2.1 Absorpsi Absorpsi adalah suatu proses transfer toksikan (xenobiotika) melalui/melewati sistem (sel) organ tubuh hingga ke dalam darah atau sistem sirkulasi limfatik. Tempat utama terjadinya absorpsi adalah saluran pencernaan, paru-paru, dan kulit. Namun, absorpsi juga dapat terjadi melalui tempat lain seperti subkutis, peritoneum, atau otot. Proses absorpsi juga erat kaitannya dengan sistem organ manusia. Tubuh manusia tersusun atas substansi kimia yang merupakan unit penyusun semua zat/bahan dalam organ. Satuan terkecil dalam tubuh manusia adalah sel yang tersusun atas substansi-substansi kimia. Bagian sel yang berperan penting adalah membran sel, dimana proses absorpsi itu terjadi.Membran sel merupakan lapisan terluar dari sel yang berfungsi untuk memisahkan sel dengan materi-materi di luar sel. Membran sel akan membantu sel agar bisa mempertahankan bagian dalam sel serta mengontrol senyawa yang keluar dan masuk ke dalam sel. Absorpsi dapat terjadi karena adanya berbagai mekanisme dalam tubuh, yang memungkinkan terjadinya transpor racun dari satu tempat ke tempat yang lain, yakni mekanisme : - Difusi (pasif) - Difusi katalitis - Transpor aktif



4



A. Difusi Difusi adalah pergerakan ion dan molekul dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah berkonsentrasi rendah. Difusi merupakan mekanisme transpor dari satu sel ke sel yang lain melalui membran sel. Dalam hal ini, zat yang terlarut dalam lemak (lipofilik),seperti alkohol, asam lemak, dan steroi akan lebih cepat diserap melalui membran sel lipid apabila terdapat gradien konsentrasi. Sedangkan, zat yang terlarut dalam air (hidrofilik), harus melalui saluran tertentu. Ukuran molekul juga akan mempengaruhi difusi, partikel yang lebih kecil cenderung akan bergerak lebih cepat daripada partikel yang berukuran besar. Faktor lain yang mempengaruhi laju difusi adalah suhu, suhu yang lebih tinggi meningkatkan laju difusi.



B. Difusi katalitis Yang dimaksud dengan difusi katalitis adalah aliran difusi dimana zat dapat berpindah tempat akibat terikatnya pada permease (protein) atau ionofore HC) yang berada pada dinding sel. Protein dan/atau hidrat karbon tadi berfungsi sebagai katalis. Setiap pembawa pada membran sel bersifat spesifik, yaitu berikatan hanya dengan satu zat spesifik. Banyaknya zat yang dibawa ke dalam sel bergantung pada banyaknya pembawa dan gradien konsentrasi. Zat seperti glukosa dan asam amino akan berpindah menggunakan pembawa karena glukosa dan asam amino tidak larut dalam lemak. Pada pembawa tertentu juga dapat dipengaruhi oleh hormon, dimana hormon akan mengatur pergerakan zat tertentu ke dalam sel. Faktor lain yang mempengaruhi difusi katalitis adalah suhu, pH, dan interaksi fisikimiawi.



C. Transpor aktif Transpor aktif adalah aliran zat yang terbalik dari difusi, yakni melawan aliran difusi dan difusi katalitis, sehingga proses ini memerlukan energi yang dalam organisme berada dalam bentuk Adenosin Trifosfate (ATP). Untuk mendapatkan energi ATP, perlu dilakukan hidrolisis oleh enzim permasae yang memecah ATP menjadi ADP dengan melepaskan energi. Mekanisme transpor aktif ini penting dalam mekanisme pengangkutan xenobiotik menuju hati, ginjal, dan sistem syaraf pusat, serta dalam mempertahankan keseimbangan elektrolit dan nutrien. Tempat utama terjadinya absorpsi adalah saluran pencernaan, paru-paru, dan kulit. Namun, absorpsi juga dapat terjadi melalui tempat lain seperti subkutis, peritoneum, atau otot. Profesional eksperimentalis dan medis juga membedakan antara pemberian obat atau xenobiotik melalui admistrasi parenteral dan enteral. Administrasi enteral mencakup semua 5



rute yang berkaitan dengan saluran pencernaan (sublingual, oral, dan rektal), sedangkan administrasi parental mencakup semua rute lain (intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, dan lain-lain) (C. D. Klaassen, 2013).



1. Absorpsi melalui Saluran Pencernaan Banyak bahan kimia dapat masuk ke saluran pencernaan melalui makanan dan minuman atau sebagai obat serta jenis bahan kimia lainnya. Penyerapan dapat terjadi di sepanjang saluran pencernaan. Lambung merupakan tempat penyerapan yang paling signifikan, terutama untuk asam lemah yang bersifat diffusible, wnonionized, dan lipidsoluble. Sementara itu, basa lemah akan sangat terionisasi dalam asam lambung sehingga basa lemah tidak mudah diserap di lambung. Pada usus, asam lemah akan muncul dalam bentuk yang terionisasi, sehingga kurang mudah diserap. Sementara basa lemah akan muncul dalam bentuk yang tidak terionisasi sehingga lebih mudah diserap. Peningkatan penyerapan pada usus akan terjadi selaras dengan lamanya waktu kontak dan luas permukaan area karena adanya vili dan mikrovili pada usus. Beberapa toksikan seperti 5-fluorouracil, thallium, dan timbal diketahui dapat diserap melalui usus dengan sistem transport aktif. Selanjutnya, partikulat seperti azo dyes dan polystyrene latex dapat masuk ke sel usus melalui pinositosis (Lu and Kacew, 2010). Interaksi yang terjadi pada proses absorpsi gastrointestinal, Mekanismme interaksi yang melibatkan absorpsi gastrointestinal dapat terjadi melalui beberapa cara, yaitu: 1. secara langsung,sebelumabsorpsi; 2. terjadi perubahan pH cairangastrointestinal; 3. penghambatan transport akut gastrointestinal; 4. adanya perubahan flora ususdan efek makanan.



Interaksi yang terjadi secara langsung sebelum obat diabsorpsi contohnya adalah interaksi antibiotika (tetrasiklin, fluorokuinolon) dengan besi (Fe) dan antasida yang mengandung Al, Ca, Mg, terbentuk senyawa chelafe yang tidak larut sehingga obat antibiotika tidak diabsorpsi. Obat-obat seperti digoksin, siklosporin, asam valproat menjadi inaktif jika diberikan bersama adsorben (kaolin, charcoal) atau anionic exchange resins (kolestramin, kolestipol).



6



Terjadinya perubahan pH karenaadanya



antasida,



menurunkanabsorpsi



cairangastrointestinal, misalnya peningkatan pH



penghambat-H2,



basa-basa



lemah



ataupunpenghambat (misal,



pompa-proton



ketokonazol,itakonazol)



dan



akan akan



menimgkatkan absorpsiobat-obat asam lemah (misal, glibenklamid,glipizid, tolbutamid). Peningkatan pH cairangastrointestinal akan menurunkan



absorpsiantibiotika golongan =



selafosporin.



2. Absorpsi melalui sistem pernapasan Sistem pernapasan memiliki berbagai struktur mulai dari hidung, faring, bronkus, bronkiolus hingga alveolus. Paru-paru merupakan organ tempat terjadinya pertukaran oksigen dengan karbondioksida melalui difusi membran pada pulmo dan jaringan tubuh. Alveolus adalah unit fungsional terkecil di paru-paru yang merupakan tempat utama terjadinya proses absorpsi. Difusi oksigen dan karbondioksida dalam tubuh terjadi karena adanya perbedaan tekanan pada kedua macam gas tersebut, yaitu gas berdifusi dari yang bertekanan tinggi ke rendah. Pertukaran gas tersebut dapat bersifat eksternal maupun internal. Respirasi adalah mekanisme absorpsi melalui membran kapiler pulmonal, pada peristiwa ini terjadi pertukaran gas antara udara dalam alveoli dan udara dari dalam darah. Mekanisme difusi pada respirasi eksternal adalah sebagai berikut: 



Difusi oksigen dari udara ke darah, terjadi karena tekanan oksigen pada alveoli tinggi dan tekanan oksigen pada kapiler-kapiler pulmonalis rendah.







Difusi



karbondioksida



tekanankarbondioksida



dari pada



darah alveoli



ke



udara,



rendah



dan



terjadi



karena



tekanan



tekanan



karbondioksida pada kapiler pulmonalis tinggi. Sedangkan respirasi internal adalah pertukaran gas yang terdapat di dalam kapiler pembuluh darah dan gas dalam cairan jaringan (sel). Mekanisme difusi pada respirasi internal adalah sebagai berikut: 



Difusi oksigen dari darah ke cairan jaringan (sel), terjadi ketika tekanan oksigendalam kapiler-kapiler sistemik tinggi dan tekanan oksigen dalam cairan jaringan (sel) rendah.







Difusi karbondioksida dari cairan jaringan (sel) ke darah, terjadi ketika tekanan karbondioksida



pada



kapiler



sistemik



rendah dan tekanan



karbondioksida pada cairan jaringan (sel) tinggi.



7



Respon toksik bahan kimia dapat terjadi akibat adanya pajanan secara inhalasi. Contohnya adalah keracunan karbon monoksida dan silikosis. Toksisitas ini diakibatkan oleh adanya penyerapan (absorpsi) atau pengendapan racun dari udara di paru-paru. Kelompok toksikan utama yang diabsorpsi melalui paru-paru adalah gas (seperti karbon monoksida, nitrogen dioksida, dan sulfur dioksida), uap dari cairan yang mudah menguap (benzena dan karbon tetraklorida) dan aerosol (Klaassen, 2013). Ketika gas terhirup masuk ke paru-paru, molekul gas akan berdifusi dari alveoli ke dalam darah hingga tercapainya kesetimbangan. Tingkat penyerapan gas di paru-paru bervariasi tergantung pada rasio kelarutan toksikan (konsentrasi dalam darah/konsentrasi pada fase gas) pada kesetimbangan. Gas dengan rasio kelarutan tinggi (>1) dapat dengan mudah berpindah ke darah pada setiap siklus pernapasan, sehingga apabila masih ada, akan menyisakan sedikit saja gas di alveoli sebelum terjadi inhalasi berikutnya. Darah akan membawa molekul gas terlarut ke seluruh tubuh. Di setiap jaringan, molekul gas akan ditransfer dari darah ke jaringan hingga tercapainya kesetimbangan. Setelah melepaskan gas ke jaringan, darah akan kembali lagi ke paru-paru untuk mengambil lebih banyak gas (Klaassen and Watkins III, 2015).



3. Absorpsi melalui kulit Kulit manusia bersentuhan dengan banyak bahan kimia beracun, tetapi pajanan biasanya akan dibatasi oleh sifat kulit yang impermeabel. Namun, beberapa bahan kimia dapat diserapoleh kulit dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan efek sistemik. Contohnya adalah pajanan fatal terhadap beberapa jenis insektisida yang terjadi pada pekerja pertanian setelah mengalami penyerapan insektisida melalui kulit (Klaassen, 2013). Kulit terdiriatas dua lapisan utama, yaitu epidermis dan dermis. Epidermis tersusun dari empat atau lima lapisan lagi tergantung dari lokasinya. Stratum korneum merupakan lapisan terluar yang berfungsi sebagai barier terpenting untuk mencegah tubuh kehilangan cairan sekaligus menjadi penghalang utama untuk mencegah penyerapan xenobiotik kedalamtubuh (Klaassen and Watkins III, 2015).



8



Untuk diserap dalam kulit, pertama – tama bahan kimia akan melewati stratum korneum dan selanjutnya melewati enam lapisan kulit lainnya. Senyawa lipofilik umumnya akan diserap lebih cepat, sebanding dengan sifat kelarutan lemaknya namun berbanding terbalik dengan berat molekulnya. Sedangkan senyawa hidrofilik akan diserap lebih lambat oleh stratum korneum, oleh karena itu senyawa hidrofilik lebih cenderung menembus kulit melalui pelengkap kulit seperti folikel rambut. Permeabilitas kulit tergantung pada koefisien difusi dan ketebalan stratum korneum. Fase kedua terdiri dari difusi melalui lapisan bawah epidermis dan dermis, selanjutnya bahan kimia akan masuk kesirkulasi sistemik melalui pembuluh darah dermis (Klaassen and Watkins III, 2015). Ada beberapa faktor yang mempengaruhi penyerapan toksikan melalui kulit, meliputi integritas stratum korneum; kondisi hidrasi stratum korneum; suhu lingkungan; pelarut yang berfungsi sebagai pembawa; dan ukuran molekul (Klaassen and Watkins III, 2015). Beberapa zatkimia (toksikan) relatif lebih mudah diserap oleh kulit, contohnya seperti SARIN, CCl4, insektisida, dan benzena.



2.2 Distribusi Distribusi adalah proses pergerakan toksikan tersirkulasi dari tempat asal pajanan ke daerah lain di dalam tubuh baik melalui sistem peredaran darah maupun limfatik (Klaassen and Watkins III, 2015). Setelah melalui proses absorpsi, toksikan akan terdistribusi melalui sistem peredaran darah maupun limfatik menuju ke jaringan di dalam tubuh. Proses pergerakan ini akan mengikuti mekanisme transportasi toksikan melewati membran sel. Toksikan yang mudah larut dalam lemak (lipofilil)



akan lebih banyak ditemukan pada



jaringan lemak tubuh, seperti lemak di bawah kulit, susmsum tulang belakang, dan otak.Sedangkan toksikan yang mudah larut dalam air (hidrofilik) akan lebih banyak terdapat di darah. Beberapa faktor yang mempengaruhi distribusi toksikan adalah sebagai berikut: 



Laju aliran darah ke jaringan







Pergerakan melewati saluran kapiler







Pergerakan melewati membran sel







Kemampuan jaringan untuk mengikat toksikan







Transpor aktif jaringan







Kelarutan dalam lemak



9



Mekanisme transpor dalam distribusi ini sama dengan mekanisme transpor pada absorpsi.Transpor katalitis dengan ikatan protein seperti serum albumin, merupakan proseskompetitif dengan metabolit seperti asam keton, asam lemak, bilirubin, dan lainlain,dengan demikian metabolit tidak dapat ditranspor secara normal ke tempat pembuangan.Oleh karenanya, sering ditemukan berbagai gejala tertumpuknya metabolit. Distribusi akan mentraspor racun ke organ target ataupun seluruh tubuh,tergantung sifat kimia – fisika racun dan reaksi tubuh terhadapnya. Mekanisme interaksi yang melibatkan proses distribusi terjadi karena pergeseran ikatan protein plasma. Interaksi obat yang melibatkan proses distribusi akan bermakna khinik jika: 1) obat indeks memiliki tkatan protein sebesar >85%, volume distribusi (Vd) obat