Metode Pembuatan Krim [PDF]

Citation preview

Metode pembuatan krim: Metode pembuatan krim: a. Metode peleburan Metode peleburan dilakukan dengan cara semua atau beberapa komponen dari sediaan krim yang harus dicarikan dicampurkan menjadi satu sehingga komponen – komponen tersebut akan melebur. Kemudian campuran didinginkan dengan melakukan pengadukan secara konstan hingga campuran mengental. Untuk komponen sediaan krim yang tidak dicairkan ditambahkan pada saat pengadukan, yang ditambahkan sedikit demi sedikit dengan melihat konsistensi krim, jika krim dikira konsistensinya sudah cukup maka dapat dihentikan penambahanya.. Komponen sediaan krim yang mudah menguap ditambahkan terakhir bila suhu dari campuran sudah rendah sehingga tidak menyebabkan penguapan dari komponen tersebut. Komponen krim yang berbentuk serbuk digerus terlebih dahulu dengan sebagian dasar salep, kemudian dicampurkan dengan komponen krim yang lainnya. b. Metode Emulsifikasi Metode emulsifikasi digunakan untuk pembuatan sediaan krim dengan tipe minyak dalam air (W/O). Metode pembuatannya membutuhkan suatu surfaktan untuk mengurangi tegangan permukaan dari campuran sediaan krim. Penambahan surfaktan dimaksudkan agar campuran sediaan krim homogen dengan mudah dan tidak mudah terpisah kembali menjadi dua fase minyak dan air setelah beberapa saat. Ada beberapa metode pembuatan salep, yaitu; 



Metode Pelelehan



zat pembawa dan zat berkhasiat dilelehkan bersama dan diaduk sampai membentuk fasa yang homogen 



Metode Triturasi



zat yang tidak larut dicampur dengan sedikit basis yang akan dipakai atau dengan salah satu zat pembantu, kemudian dilanjutkan dengan penambahan sisa basis Ketentuan lain; 



Zat yang dapat larut dalam basis salep



(Camphora, Menthol, Fenol, Thymol, Guaiacol)àmudah larut dalam minyak lemak (vaselin) Zat berkhasiat +sebagian basis (sama banyak)àdihomognekanàditambah sisa basis 



Zat yang mudah larut dalam air dan stabil



Bila masa salep mengandung air dan obatnya dapat larut dalam air yang tersedia, maka obatnya dilarutkan dulu dalam air dan dicampur dengan basis salep yang dapat menyerap air, 



Salep yang dibuat dengan peleburan



– Dalam cawan porselen – salep yang mengandung air tidak ikut dilelehkan tetapi diambil bagian lemaknya (air ditambahkan terakhir) – Bila bahan-bahan dari salep mengandung kotoran, maka masa salep yang meleleh perlu dikolir (disaring dengan kasa)àdilebihkan 10-20%. Masalah inkompatibilitas obat (tidak tercampurkannya suatu obat),yaitu pengaruhpengaruh yang terjadi jika obat yang satudicampurkan dengan yang lainnya.Inkompatibilitas obat dapat dibagi atas 3 golongan : I. Inkompatibilitas terapeutik. Inkompatibilitas golonganini mempunyai arti bahwa bila obat yang satu dicampur/dikombinasikan dengan obat yang lain akan mengalami perubahan-perubahan demikian rupa hingga sifat kerjanya dalamtubuh (in vivo) berlainan daripada yang diharapkan. Hasilkerjanya kadang-kadang menguntungkan, namun dalambanyak hal justru merugikan dan malah dapat berakibat fatal.Sebagai contoh :Absorpsi dari tetrasiklin akan terhambat bila diberikanbersama-sama dengan suatu antasida (yang mengandungkalsium, aluminium, magnesium atau bismuth). Fenobarbital dengan MAO inhibitors menimbulkan efek potensiasi daribarbituratnya. Kombinasi dari quinine dengan asetosal dapatmenimbulkan chinotoxine yang tidak dapat bekerja lagiterhadap malaria. Mencampur hipnotik dan sedatif dengankafein hanya dalam perbandingan yang tertentu saja rasionil.Pun harus diperhatikan bahwa mengkombinasikan berbagaiantibiotik tanpa indikasi bakteriologis yang layak sebaiknyatidak dianjurkan II. Inkompatibilitas fisika. Yang dimaksudkan di sini adalah perubahan-perubahan Yang tidak diinginkan yang timbul pada waktu obat dicampur satu sama lain tanpa terjadiperubahan-perubahan kimia. Meleleh atau menjadi basahnya campuran serbuk.²Tidak dapat larut dan obat-obat yang apabila disatukantidak dapat bercampur secara homogen.²Penggaraman (salting out).²Adsorpsi obat yang satu terhadap obat yang lain. III.Inkompatibilitas kimia Yaitu perubahan-perubahan yang terjadi pada waktu pencampuran obat yang disebabkanoleh berlangsungnya reaksi kimia/interaksi.Termasuk di sini adalah : Reaksireaksi di mana terjadi senyawa baru yang mengendap. Reaksi antara obat yang bereaksi asam dan basa. Reaksi yang terjadi karena proses oksidasi/reduksi maupunhidrolisa. Perubahanperubahan warna.²Terbentuknya gas dll Penentuan sifat aliran Untuk menentukan sifat aliran serbuk dapat dipergunakan parameter sebagai berikut : a. Sudut istirahat b. Sudut gerak 5. Penentuan kecepatan aliran a. Diukur waktu yang dibutuhkan vulva (biasanya 100 g) untuk dapat mengalir melewati suatu



corong tertentu. b. Diukur jumlah pulva yang dapat melewati corong dalam waktu yang ditetapkan 1. Granulasi EVALUASI GRANUL Parameter yang diamati adalah :uji homogenitas, uji sifat alir, uji kompresibilitas granul, dan uji distribusi ukuran granul. Uji Sifat Alir (Aulton, 1988;Liebermann & Lachman, 1986) Granul dimasukkan ke dalam corong uji waktu alir. Penutup corong dibuka sehingga granul keluar dan ditampung pada bidang datar. Waktu alir granul dicatat dan sudut diamnya dihitung dengan mengukur diameter dan tinggi tumpukan granul yang keluar dari mulut corong. Waktu alir dipersyaratkan dengan sudut diam tidak lebih dari 30 derajat Uji Kompresibilitas (Aulton, 1988,FI IV 1995) Timbang 100 g granul masukkan ke dalam gelas ukur dan dicatat volumenya, kemudian granul dimampatkan sebanyak 500 kali ketukan dengan alat uji, catat volume uji sebelum dimampatkan (Vo) dan volume setelah dimampatkan dengan pengetukan 500 kali (V). Perhitungan : I = V0 –V x 100% V0 Keterangan : I = indeks kompresibilitas (%); Vo = volume granul sebelum dimampatkan (mL); V = volume granul setelah dimampatkan (mL). Syarat : tidak lebih dari 20%. * Uji Kerapuhan Granul Kerapuhan granul yaitu gambaran stabilitas fisis granul. Dapat diamati lewat ketahanannya terhadap adanya getaran dengan menempatkannya di atas ayakan bertingkat yang digetarkan. Persentase kerapuhan granul Ampisilin adalah 79,65 %. * Uji Daya Serap Granul Daya serap granul berpengaruh pada waktu hancur tablet. Faktor yang mempengaruhi penetrasi adalah porositas tablet dimana tergantung kompressi dan kemampuan penyerapan air dari material yang dipakai. Bahan penghancur mulai berfungsi diantaranya melalui proses pengembangan, reaksi kimia maupun secara enzimatis setelah air masuk ke dalam tablet (Boyland, 2002). Pada pembuatan tablet ampisilin ini yang digunakan sebagai penghancur adalah Avicel PH 101 yang merupakan selulosa yang dapat menyerap air dan mengembang lalu pecah. Berat air yang diserap oleh granul adalah 0,2287 g, yang merupakan berat rata-rata dari 3 kali replikasi yang dihitung setelah berat ampul yang ditimbang konstan. * Uji Waktu Alir Waktu alir adalah waktu yang diperlukan untuk mengalir dari sejumlah granul melalui lubang corong yang diukur adalah sejumlah zat yang mengalir dalam suatu



waktu tertentu. Untuk 100 g granul waktu alirnya tidak boleh lebih dari 10 detik. Waktu alir berpengaruh terhadap keseragaman bobot tablet. Kecepatan alir granul Ampisilin adalah 25 g/8,8 detik. Pengempaan tablet * Uji Kompaktibilitas Untuk mengetahui kemampuan granul untuk saling melekat menjadi massa yang kompak, digunakan mesin tablet single punchdengan berbagai tekanan. Kompaktibilitas digambarkan oleh kekerasan tablet yang dihasilkan. Hasil uji kompaktibilitas : Skala Kekerasan Tablet 0,5 4,005 1 - (hancur sebelum diuji kekerasannya) 1,5 14,37 2 27,75 3 12,45 Pada percobaan ini dipilih yang skala 2 karena pada skala ini tablet yang dihasilkan paling bagus dan tidak begitu rapuh. 4. Evaluasi Sifat Fisik Tablet * Keseragaman Bobot Untuk mengetahui apakah seluruh tablet memiliki skala yang telah ditetapkan. Keseragaman bobot dipengaruhi oleh waktu alir. Bobot rata-rata tablet Ampisilin adalah 717,95 mg. Keseragaman bobot tidak tercapai karena > 2 tablet mempunyai penyimpangan bobot 5% dan > 1 tablet mempunyai penyimpangan bobot 10% dari bobot rata-rata (untuk bobot rata-rata > 300mg). Pengamatan Penampilan Tablet Dilakukan pengamatan terhadap penampilan fisik : bentuk, ketebalan, tekstur permukaan, warna tablet. Keseragaman Ukuran Dilakukan pengukuran terhadap 20 tablet : diameter dan tebal tablet menggunakan jangka sorong. Uji Kekerasan Tablet (FI IV,1995, Parrot, 1971) Masing-masing 10 tablet dari tiap batch diukur kekerasannya dengan alat pengukur kekerasan tablet. Persyaratan untuk tablet lepas terkendali non swellable adalah 1020 kg/ cm2. Uji Keregasan Tablet (Liebermann, 1986) Duapuluh tablet dibersihkan dari debu, ditimbang, kemudian dimasukkan ke dalam



alat uji keregasan. Alat diputar pada kecepatan 25 rpm selama 4 menit dan alat tersebut akan menjatuhkan tablet sejauh 6 inci setiap putaran. Seluruh tablet dikeluarkan, dibersihkan dari debu dan ditimbang kembali. Dihitung kehilangan bobot dalam persentase. Syarat : lebih kecil dari 1 (%). Uji Penetapan Kadar (FI IV, 1995) Tablet digerus halus, ditimbang saksama setara dengan 20 mg propranolol hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 100,0 mL lalu dilarutkan dengan metanol hingga 100,0 mL. Pipet larutan sebanyak 5,0 mL dimasukkan ke dalam labu ukur 50,0 mL dan diencerkan dengan metanol hingga 50,0 mL. Buat larutan baku pembanding propranolol hidroklorida dengan menimbang saksama 20 mg propranolol hidroklorida baku pembanding, masukkan ke dalam labu tentukur 100,0 mL, larutkan dengan metanol hingga 100,0 mL. Pipet larutan sebanyak 5,0 mL masukkan ke dalam labu tentukur 50,0 mL lalu encerkan dengan metanol hingga 50,0 mL. Ukur serapan pada panjang gelombang maksimum, kadar dihitung dengan rumus : A sampel C BP Kadar (%) = ABP x C sampel x 100% Syarat penetapan kadar menurut FI edisi IV, 1995 : tidak kurang dari 98 % dan tidak lebih dari 101,5 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Uji Keragaman Bobot (FI IV,1995) Pemeriksaan dilakukan terhadap 10 tablet yang diambil secara acak dari tiap formula lalu ditimbang bobotnya satu per satu. Dihitung bobot rata-rata untuk satu tablet. Dari hasil penetapan kadar yang diperoleh hitung jumlah bahan aktif dari masing-masing tablet dengan anggapan terdistribusi secara homogen. Persyaratan keseragaman bobot atau keseragaman kandungan terletak antara 85,0 hingga 115,0 % dari yang tertera pada etiket, dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (FI IV,1995). * Kekerasan Tablet Untuk mengetahui seberapa besarnya kekerasan tablet yang dihasilkan. Kekerasan tablet erat hubungannya dengan ketebalan tablet, bentuk dan waktu hancur tablet. Kekerasan tablet Ampisilin adalah 27,75 kg (pada skala 2). * Kerapuhan Tablet Adalah persen bobot yang hilang setelah tablet diguncang. Kerapuhan tablet Ampisilin adalah 0,806 % sehingga dapat disimpulkan bahwa kerapuhan tablet Ampisilin ini baik karena nilainya tidak >1%. *Waktu Hancur Tablet Adalah waktu yang dibutuhkan untuk hancurnya tablet dalam media yang sesuai, sehingga tidak ada bagian tablet yang tertinggal diatas kasa. Faktor-faktor yang mempengaruhi : sifat fisik granul, kekerasan, porositas tablet & daya serap granul.



Penambahan tekanan pada waktu penabletan menyebabkan penurunan porositas dan menaikkan kekerasan tablet. Dengan bertambahnya kekerasan tablet akan menghambat penetrasi cairan ke dalam pori-pori tablet sehingga memperpanjang waktu hancur tablet. Kecuali dinyatakan lain waktu hancur tablet bersalut tidak >15menit. Waktu hancur tablet Ampisilin adalah 6,44 menit. 5. Uji Disolusi Disolusi adalah proses melarutnya zat padat dalam cairan medium tertentu. Parameter yang dapat ditentukan dari proses ini adalah kecepatan disolusi, yang merupakan kecepatan larut zat aktif dari sediaan farmasi/granul/partikel sebagai pecahnya bentuk sediaan tsb setelah berhubungan dgn cairan pelarut. Digunakn Metode Dissolution Efficiency (DE) utk mengungkapkan hsl uji kecepatan disolusi, yaitu mrpkn metode perbandingan luas daerah di bawah kurva disolusi pd saat t dgn luas 4 persegi pnjg yg munjukkn 100% zat aktif terlarut pd saat t. t A C (µg/ml) C x 900 ml (µg) Faktor Koreksi 5 0,216 70,57 63513 ml 0 10 0,176 61,05 54945 5x70,57 = 352,85 20 0,318 94,86 85374 352,85+(5x61,05) = 658,1 30 0,437 123,19 110871 658,1+(5x94,86) = 1132,4 45 0,606 163,43 147087 1132,4+(5x123,19)=1748,35 Q/Jumlah sesungguhnya (µg) 63513 + 0 = 63513 54945 + 352,85 = 55297,85 85374 + 658,1 = 86032,1 110871 + 1132,4 = 112003,4 147087 + 1748,35 = 148835,35 % zat aktif yang terlepas = 148835,35/500000 x 100% = 29,77% \s LI = ½ x a x t = ½ x 5 x 63513 = 158784,75 LII = ∑sisi sejajar x ½ x t = (63513 + 55297,85) x ½ x 5 = 297024,89 LIII = (55297,85 + 86032,1) x ½ x 10 = 706627,25 LIV =(86032,1 + 112003,4) x ½ x 10 = 990163,86 LV = (112003,4 + 148835,35) x ½ x 10



= 1304189,05 Luas A + B = p x l = 500000 x 45 = 225 x 105 DE = ( A/(A+B))x 100% =(3456789,8/(225x10pangkat5)) x 100% = 15,36 % Uji Kecepatan Alir dan Sudut Istirahat Massa cetak diletakkan dalam corong alat uji kecepatan alir yang bagian bawahnya ditutup.Massa cetak yang keluar dari alat tersebut dihitung kecepatan alirannya dengan menghitung waktu yang diperlukan oleh sejumlah serbuk untuk turun melalui corong alat penguji dengan menggunakan stopwatch dari mulai dibukanya tutup bagian bawah hingga semua massa granul mengalir keluar dari alat uji. Timbunan granul dapat digunakan untuk menghitung sudut istirahat. Diameter ratarata timbunan granul dan tinggi puncak timbunan granul diukur. Sudut Istirahat (_) : Arc Tangen _ = Tinggi puncak granul Jari-jari lingkaran Sudut Istirahat (_) Sifat Aliran < 25 Sangat baik 25 – 30 Baik 30 – 40 Cukup > 40 Sangat sukar Tabel 3.3 Hubungan antara Kecepatan Alir dengan Sifat Aliran Serbuk Laju Alir (g/s) Sifat Aliran >10 4–10 1,6–4 38 Sangat buruk Uji Keseragaman Berat Ditimbang dua puluh tablet, dihitung berat rata-rata tiap tablet, kemudian tablettablet tersebut ditimbang satu persatu. Tidak boleh lebih dari dua tablet yang masingmasing beratnya menyimpang dari berat rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan pada kolom A dan tidak boleh satu tabletpun yang beratnya menyimpang dari berat rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan pada kolom B pada Tabel 3.5 (FI III, 1979). Diameter dan tebal tablet diukur masing-masing (pada pengujian kali ini dilakukan terhadap dua puluh tablet) dengan menggunakan alat pengukur ketebalan dan diameter atau yang biasa disebut mikrometer (Mitutoyo). Kecuali dinyatakan lain,



diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari empat per tiga tebal tablet (FI IV, 1995). Uji Kekerasan Tablet Dihitung kekerasan tablet satu per satu (pada pengujian kali ini dilakukan terhadap dua puluh tablet) dengan menggunakan alat penguji kekerasan (Hardness Tester), kemudian dihitung rataratanya. Uji Friabilitas Tablet/ Friability Tester Tablet ditimbang sebanyak kurang lebih enam koma lima gram, kemudian dimasukkan ke dalam alat penguji keregasan tablet. Alat dijalankan selama empat menit dengan kecepatan putaran dua puluh lima putaran per menit. Tablet yang masih utuh ditimbang, kemudian dihitung kehilangan bobotnya. Kehilangan bobot yang masih diperbolehkan tidak lebih dari 0,8%. Friabilitas tablet = W1 - W2 x 100% W1 Keterangan : W1 = Berat awal W2 = Berat akhir (USP XXVII, 2004)



TABLET KUNYAH Pendahuluan Tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah. Memberikan residu dengan rasa enak dalam rongga mulut, mudah ditelan dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak. Jenis tablet ini digunakan dalam formulasi tablet untuk anak, terutama formulasi multivitamin, antasida, dan antibiotika tertentu. Tablet kunyah dibuat dengan cara dikempa, umumnya menggunakan manitol, sorbitol atau sukrosa sebagai bahan pengikat dan bahan pengisi, mengandung bahan pewarna dan bahan pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa (FI IV 1995). Karakteristik : memiliki bentuk yang halus setelah hancur; mempunyai rasa enak dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak. Keuntungan : ketersediaan hayati lebih baik dan dapat meningkatkan disolusinya; kenyamanan bagi penderita dengan meniadakan perlunya air untuk menelan; sebagai pengganti bentuk sediaan cair yang memerlukan kerja obat yang cepat; meningkatkan kepatuhan penderita terutama anak-anak dengan rasa yang enak. Kekurangan : Zat aktif yang rasanya tidak baik dan dosis yang tinggi sangat sulit dibuat tablet kunyah. II. Faktor Formulasi Beberapa faktor yang terlibat dalam formulasi tablet kunyah diantaranya adalah jumlah zat aktif, aliran, lubrikan, disintegrasi, kompresibilitas, kompatibilitas-stabilitas, dan pertimbangan organoleptik. Empat faktor pertama di atas merupakan faktor yang umum untuk tablet biasa dan juga tablet kunyah, meskipun demikian sifat organoleptik zat aktif merupakan faktor yang paling utama. Formulator dapat menggunakan satu pendekatan atau lebih untuk sampai pada penentuan formula dan proses yang menghasilkan produk dengan sifat organoleptik yang baik. Produk harus mempunyai sifat aliran, kompresibilitas dan stabilitas yang dapat diterima. Pada umumnya, jika jumlah zat aktif dalam tablet sedikit dan rasanya sedikit buruk maka formulasinya mudah.



Sebaliknya jika jumlah zat aktif besar dan rasanya buruk sangat sulit diformulasikan menjadi tablet kunyah. Faktor aliran, lubrikan, desintegran, kompresibilitas, kompatibilitas dan sama halnya untuk tablet biasa. Sedangkan pertimbangan organoleptik adalah sebagai berikut : 1. Rasa dan Penyedap Secara fisiologis, rasa dalah respon panca indera sebagai hasil angsangan kimiawi pada ujung rasa di lidah. Rasa asin/asam diperoleh dari zat yang mampu terionisasi dalam larutan. Banyak zat aktif organik merangsang respon pahit. Walaupun tidak mampu terionisasi dalam air, kebanyakan disakarida, sakarida, aldehid dan sedikit alkohol memberikan rasa manis. Istilah penyedap (flavor) berkaitan dengan sensasi gabungan rasa dan bau. 2. Aroma Misal tablet kunyah diberi aroma jeruk diformulasi baik rasa manis dan sedikit asam. 3. Raba mulut Raba mulut adalah sentuhan yang dihasilkan tablet dalam mulut ketika dikunyah. Raba mulut sangat penting dalam tablet kunyah. Umumnya tekstur pasir atau bergetah tidak dikehendaki dalam tablet. Sedangkan sensasi dingin dan sejuk dengan tekstur licin seperti manitol, disukai. 4. Pasca efek Pasca efek yang umum dari banyak senyawa adalah pasca rasa (after taste) yaitu rasa yang timbul dalam mulut setelah tablet hilang. Misalnya beberapa garam besi meninggalkan rasa karat, sakarin memberikan rasa pahit dalam mulut. Pasca efek umum yang lain adalah sensasi mati rasa sebagian dari permukaan lidah, misalnya antihistamin seperti piribenzamin-HCl menimbulkan rasa pahit kemudian mati rasa. 5. Pengkajian masalah formulasi Bila memungkinkan, langkah pertama dalam formulasi tablet kunyah adalah memperoleh profil lengkap dari zat aktif. Profil ini biasanya menuntun keberhasilan paling efisien dari produk stabil dan bermutu sebab zat aktif biasanya menetapkan pemilihan senyawa pengisi, pembawa, pemanis, penyedap, dan lain-lain. Profil zat aktif secara ideal harus mengandung informasi berikut : a. Sifat fisik : - warna, bau, rasa, pasca rasa, raba mulut, kristal, serbuk, amorf/cairan, cairan berminyak; - suhu mencair, melebur, sifat polimorfisa, lembab, kelarutan dalam air, stabilitas zat aktif, kompresibilitas. b. Sifat kimiawi : - strukutur kimia dan golongan kimia; - reaksi utama dari golongan kimia tersebut; - tidak tersatukannya zat aktif. c. Dosis zat aktif dan batas pada ukuran dosis akhir. d. Informasi lain yang terkait.



Granulasi basah Zat berkhasiat, pengisi dan penghancur dicampur homogen, lalu dibasahi dengan larutan pengikat, bila perlu ditambahkan pewarna. Diayak menjadi granul dan dikeringkan dalam lemari pengering pada suhu 40-50°C. Setelah kering diayak lagi untuk memperoleh granul dengan ukuran yang diperlukan dan ditambahkan bahan pelicin dan dicetak dengan mesin tablet (Anief, 1994). b. Granulasi kering



Metode ini digunakan pada keadaan dosis efektif terlalu tinggi untuk pencetakan langsung, obatnya peka terhadap pemanasan, kelembaban, atau keduanya (Lachman, et al., 1994). Setelah penimbangan dan pencampuran bahan, serbuk di slugg atau dikompresi menjadi tablet yang besar dan datar dengan garis tengah sekitar 1 inci. Kempaan harus cukup keras agar ketika dipecahkan tidak menimbulkan serbuk yang berceceran. Tablet kempaan ini dipecahkan dengan tangan atau alat dan diayak dengan lubang yang diinginkan, pelicin ditambahkan dan tablet dikempa (Ansel, 1989). c. Kompresi Langsung Beberapa bahan obat seperti kalium klorida, kalium iodida, amonium klorida, dan metenamin bersifat mudah mengalir, sifat kohesifnya juga memungkinkan untuk langsung dikompresi tanpa memerlukan granulasi(Ansel, 1989). Istilah kempa langsung telah lama digunakan untuk memperkenalkan pengempaan senyawa kristalin tunggal (biasanya garam anorganik dengan struktur kristal kubik seperti natrium klorida, natrium bromida, atau kalium bromida) menjadi suatu padatan tanpa penambahan zat-zat lain. Hanya sedikit bahan kimia yang mempunyai sifat alir, kohesi, dan lubrikasi di bawah tekanan untuk membuat padatan seperti ini (Siregar dan Wikarsa, 2010). Sekarang istilah kempa langsung digunakan untuk menyatakan proses ketika tablet dikempa langsung dari campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang sesuai (termasuk pengisi, disintegran, dan lubrikan), yang akan mengalir dengan seragam ke dalam lubang kempa dan membentuk suatu padatan yang kokoh. Tidak ada prosedur praperlakuan granulasi basah atau kering yang diperlukan pada campuran serbuk (Siregar dan Wikarsa, 2010). Keuntungan metode kempa langsung yaitu : 1. Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit 2. Lebih singkat prosesnya. Karena proses yang dilakukan lebih sedikit, maka waktu yang diperlukan untuk menggunakan metode ini lebih singkat, tenaga dan mesin yang dipergunakan juga lebih sedikit. 3. Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan lembab. 4. Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung menjadi partikel. Tablet kempa langsung berisi partikel halus sehingga tidak melalui proses dari granul ke partikel halus terlebih dahulu. Modifikasi lanjut dari proses kempa langsung adalah penggunaan penggerusan pracampur zat aktif keras dengan satu atau lebih pengisi dan penambahan pengisi dan pengikat lain sebelum campuran akhir dikempa langsung (Siregar dan Wikarsa, 2010). Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran-silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan , sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.



Menurut CPOB, ruangan steril dikategorikan ruang kelas I dan II atau sering disebut white area, yang harus memenuhi syarat jumlah partikel dan mikroba. Kelas I sebenarnya berada dalam ruangan kelas II, tetapi ruang kelas I memiliki alat LAF (Laminar Air Flow), yaitu alat yang menjamin ruangan dalam kondisi steril dan bias dipakai untuk pembuatan secara aseptik. Sebaliknya, ruangan produksi steril harus memenuhi syarat sebagai berikut : 



Bebas mikroorganisme aktif







Untuk mendapatkannya, udara yang ada di dalam ruangan disaring dengan HEPA filter agar mendapatkan udara yang bebas mikroorganisme dan partikel.







Ada batasan kontaminasi dengan partikel







Tekanan positif, yakni tekanan udara di dalam ruangan lebih besar daripada udara di luar, sehingga udara di dalam mengalir ke luar (udara di luar yang lebih kotor tidak dapat masuk ke dalam ruangan yang lebih bersih)







Minimal terbagi atas tiga area, yaitu area kotor (black area), intermediate area (grey area), dan area bersih (white area) Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan konstruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari ketidakteraturan. Tata letak ruang dalam area produksi yang harus dipenuhi antara lain :



1.



Untuk pengolahan produk yang mengandung bahan yang menimbulkan sensitisasi tinggi, disediakan fasilitas tersendiri untuk masing-masing produk. Udara yang dikeluarkan dari fasilitas itu dilewatkan atau melalui suatu sistem yang sesuai sebelum dilepaskan ke atmosfer.



2.



Luas area kerja produksi minimal 2 kali luas yang diperlukan untuk penempatan peralatan (termasuk wadah yang diperlukan untuk suatu kegiatan) ditambah luas area untuk keperluan pembersihan dan perawatan mesin oleh operator produksi dan/atau teknisi.



3. Permukaan lantai, dinding, langit-langit dan pintu hendaklah : 



Kedap air







Tidak terdapat sambungan untuk mengurangi pelepasan atau pengumpulan partikel.







Tidak merupakan media pertumbuhan mikroba.







Mudah dibersihkan, serta tahan terhadap proses pembersihan, bahan pembersih dan disinfektan yang digunakan berulangkali dengan memperhatikan faktor kepadatan, porositas, tekstur, dan sifat elektrostatis Area produksi hendaknya memperhatikan beberapa hal, antara lain



1. Untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius akibat terjadinya pencemaran silang, suatu sarana khusus dan self-container hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitif tinggi, produk lainya seperti antibiotik tertentu (missal penisilin). Produk hormone seks, produk sitotoksik, produk tertentu dengan bahna aktif berpotensi tinggi, produk biologi (misal: yang berasal dari mikroorganisme hidup ) dan produk non-obat hendaklah diprodukdsi di bangunan terpisah. 2. Pembuatan produk yang diklasifikasikan sebagai racun seperti pestisida dan herbisida tidak boleh dilakukan disarana produksi obat 3. Tata-letak ruangan produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk : 



Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang di persyaratkan.



4.







Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan dan







Memungkinkan terlaksananya komunikasi dan pengawasan yang efektif.



Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil resiko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan



memperkecil resiko terlewatnya atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan. 5.



Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan dimana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau ruahan yamg terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka. Tidak melepaskan praktikulat, serta memungkinkan pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.



6. Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air permukaannya rata dan memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan. 7.



Pipa, fiting lampu, titik fentilasi dan instalasi sarana penunjang lain hendaklah dirancang sedemikian rupa untuk menghindari terbentuknya ceruk yang sulit dibersihkan. Untuk kepentingan perawatan sedapat mungkin instalasi sarana penujang seperti ini hendaklah dapat di jangkau dari luar area pengolahan.



8. Pipa yang terpasang didalam ruangan tidak boleh menempel diding tetapi digantung dengan menggunakan siku-siku pada jarak cukup untuk memudahkan pembersihan menyeluruh. 9.



Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam hendaklah dihindari. Apabila tidak terhindarkan, maka prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut hendaklah dibuat dan di ikuti.



10. Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk. 11. Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, dirancang dan dilengkapi dengan bak control serta ventilasi yang baik maupun mencegah aliran balik sedapat mungkin saluran terbuka dicegah tetapi bila perlu hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan disinfeksi. 12. Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan mengunakan sistem pengendalian udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah pencemaran dan pencemaran silang, pengendalian kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik. Area produksi hendaklah dipantau secara teratur baik selama ada maupun tidak ada kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan terhadap spesifikasi yang dirancang sebelumnya.



13. Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu misalnya pada saat pengambilan sempel, penimbangan bahan /produk, pencampuran dan pengolahan bahan atau produk pengemasan produk serbuk, memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah pencemaran silang dan memudahkan pembersihan. 14. Tata letak ruang area pengemasan dirancang khusus untuk mencegah campur baur atau pencemaran silang. 15. Area produksi hendaklah mendapat penerangan yang memadai, terutama penerangan di mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan. 16. Pengawasan selama proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan resiko terhadap produksi obat. 17. Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar, separti pintu bahaya kebakaran, hendaklah ditutup rapat. pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu keluar. Pintu dalam area produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap pencemaran silang hendaklah selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan. Clean area mempunyai klasifikasi atau grade A, B, C, dan D. Klasifikasi dibagi berdasarkan jumlah maksimum partikel dan jumlah mikroba yang mengkontaminasinya per meter kubik udara. Grade



Jumlah maksimum partikel dan jumlah mikrobakteri per meter kubik 0,5 µm



5 µm



Jumlah mikroorganisme



A



3500



0