Non Linier Farmakokinetik 2014 [PDF]

Citation preview

FARMAKOKINETIKA NON LINIER



BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt. Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Medan, 2014



Tujuan Mata Kuliah - Paham perbedaan kinetika linier (doseindependent) dan non-linier (dosedependent). - Apa penyebab terjadi kinetika non linier ? - Bagaimana karakteristik farmakokinetik berdasarkan persamaan Michelis Menten? - Menganalisis efek perubahan parameter farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara single atau multiple dose.



Apa beda Farmakokinetik Linear & Farmakokinetika Non-Linear ???



• Kinetika Linier = Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional. • Tapi, Utk beberapa obat: 1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???



2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang. • Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinetics. • Contoh: vitamin C, riboflavin



Perbedaan linier (doseindependent) dan non-linier (dosedependent kinetic) DOSIS



KADAR LINEAR (A)



KADAR LINEARNONLINEAR (B)



KADAR NON LINEAR (C)



100



25



25



25



200



50



50



75



300



75



100



150



400



100



200



300



500



125



400



500



•



Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara linier dan non linier



FARMAKOKINETIK LINEAR Parameter farmakokinetik tdk akan berubah dgn perubahan dosis (Tidak tergantung dosis / Dose independent kinetic)



farmakokinetik non linear Parameter farmakokinetik dapat berubah dgn perubahan dosis (Tergantung dosis / Dose dependent kinetic)



Kinetika reaksi orde pertama



Disebut juga orde reaksi campuran,( mixed order kinetics)



Obat yg menunjukkan kinetika nonlinear akan menunjukkan karakteristik yaitu: 1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama – eliminasinya tdk linear. 2.



Waktu paruh eliminasi peningkatan dosis.



berubah



dgn



Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan sistem enzim, tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.



3.



Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose. 4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda. 5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.



Penyebab terjadinya kinetika NonLinear • Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :  Absorpsi  Distribusi  Metabolisme  Eliminasi



1. Kejenuhan pada proses absorbsi • Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami kejenuhan. • cth: absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan dosis. -Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland & Tozer, 1995)



Contoh obat yg menunjukkan kinetika non-linear Penyebab



Obat



Absorpsi Saluran pencernaan  1. Saturasi Transporter



Amoksisilin,gabapentin,r iboflavin, sefatrizin



2 Metabolisme Usus



Nikardipin, Propranolol, salisilamid



3. Kelarutan rendah pada dosis besar



Chorothiazide, griseofulvin.



2. Pada proses distribusi Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd plasma.



Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)



 Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis.  Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.



Distribution   Penjenuhan dgn ikatan protein plasma



Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid, ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide



Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan



Methotrexate (obat cancer)



• Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas makin besar.



Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008) Perubahan Albumin Alfa Acid Lipoprotein Glikoprotei n Berkurang



Usia (bayi, Manula) AIDS Luka bakar Sirosis hepatik Lepra Kehamilan Gagal ginjal Pembedahan trauma



Janin Sirosis hepatik Kontrasepsi oral



Hipertiroid Luka trauma



Meningkat



Tumor tidak ganas Olah raga schizoprenia



Usia lanjut Inflamasi Luka Stres Trauma



Diabetes



3. KEJENUHAN PADA PROSES METABOLISME • Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan penjenuhan



dosis dlm



akan



metabolime



menyebabkan oleh



enzim,



sehingga menurunkan klirens.  Konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara tdk proporsional dengan dosis yg diberikan. Contoh : alprenolol



Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,



BERDASAR GAMBAR:  [ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional.  tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional.  saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)



• Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten



Vmaks Km C



: Laju metabolisme maksimum (mg/h) : Kostanta Michaelis-Menten : Konsentrasi obat



C



p



>> K



m



• terjadi kejenuhan pada enzim •Nilai K M dapat diabaikan. •Laju eliminasi konstan



C



p



=K



m



C



p