Peran Sitokin Pada Otitis Media Efusi [PDF]

Citation preview

Jurnal THT - KL Vol.10, No.1, Januari - April 2017, hlm. 37 - 44



PERAN SITOKIN PADA OTITIS MEDIA EFUSI Angie Rennatha A.S., Artono Dep/SMF Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-RSUD Dr. Soetomo Surabaya



PENDAHULUAN Otitis media efusi (OME) adalah proses inflamasi pada telinga tengah ditandai adanya kumpulan sekret dengan membran timpani yang intak.1 Sekret dapat berupa serous atau mukoid yang menetap selama 3 bulan atau lebih. Proses tersebut dapat berlangsung akut, subakut atau kronis. Istilah lain yang sering dipakai adalah kronik otitis media sekretorik, kronik otitis media serosa, dan glue ear.2 Angka kejadian OME pada anak yaitu sekitar 5 – 10 % anak yang menderita otitis media akut (OMA) dengan terapi antibiotik yang tidak adekuat.3 Dampak yang ditimbulkan akibat OME sering dihubungkan dengan penurunan pendengaran, keterlambatan perkembangan bicara dan bahasa, hingga perubahan struktur membran timpani dan tulang pendengaran, serta mukosa telinga tengah.3,4 Faktor penyebab dari patogenesis OME belum diketahui secara pasti. Banyak faktor yang terlibat dan beberapa teori telah menjelaskan hal tersebut diantaranya yaitu adanya disfungsi tuba Eustachius, reaksi alergi, disfungsi imun lokal akibat adanya bakteri patogen atau komponen bakteri yang menetap.3 Beberapa mediator inflamasi telah diidentifikasi pada OME, meliputi komponen koagulasi, fibrinolitik dan sistem komplemen, imunoglobulin serta kompleks imun.1 penelitian terakhir menunjukkan bahwa sitokin terlibat dalam proses inflamasi dan reaksi imun pada berbagai penyakit termasuk OME.1,5 Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas peran sitokin pada etiopatogenesis OME.



1.



Etiopatogenesis OME Etiopatogenesis OME bersifat multifaktorial, dugaan yang sering dikemukakan pada mekanisme terjadinya OME adalah gangguan fungsi tuba Eustachius, alergi, infeksi virus, otitis media yang belum sembuh sempurna dan disfungsi imun lokal akibat adanya bakteri patogen yang menetap.1,4,5 Gangguan fungsi tuba Eustachius dapat disebabkan karena adanya hiperplasi adenoid, rhinitis kronis, tonsillitis kronis, tumor nasofaring, dan defek palatum.6 Hal tersebut dapat mengakibatkan terganggunya mekanisme aerasi ke telinga tengah sehingga rongga telinga tengah akan mengalami tekanan negatif. Tekanan negatif pada telinga tengah menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler dan kemudian terjadi transudasi serta infiltrasi sel inflamasi dan sekresi kelenjar yang pada akhirnya akan terdapat penumpukan sekret di telinga tengah.4 Alergi bukan hanya dapat menyebabkan obstruksi tuba Eustachius karena udem tetapi juga dapat meningkatkan aktivitas sekresi pada mukosa telinga tengah sebagai organ target. Selain itu adanya aspirasi bakteri nasofaring yang terdapat pada sekret alergi yang masuk ke dalam telinga tengah dapat menjadi penyebab terjadinya OME.6 Infeksi virus pada saluran nafas atas dapat masuk ke mukosa telinga tengah sehingga timbul peningkatan aktivitas sekresi di dalam telinga tengah.6 Terapi antibiotik yang tidak adekuat pada OMA dapat menonaktifkan infeksi tetapi tidak dapat sembuh sempurna. Pada kasus tersebut dapat muncul infeksi tingkat rendah yang dapat memicu mukosa untuk memproduksi sekret lebih banyak,



37



Peran Sitokin pada... (Angie Rennatha A.S., Artono)



serta terjadi peningkatan jumlah sel goblet dan kelenjar mukus.6



3.



Proses Inflamasi pada Telinga Tengah Endotoksin merupakan komponen utama dari membran luar bakteri Gram negatif yang mempunyai peran penting dalam infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif. Endotoksin terdeteksi pada efusi telinga tengah bersama dengan sitokin utama TNF-α dan IL-1β. Endotoksin bisa juga dikeluarkan dalam bentuk aktif selama kematian mikroorganisme yang dihasilkan dari mekanisme imun host atau pengobatan antibiotik (gambar 1).10



2.



Mediator Inflamasi pada OME Latar belakang molekuler patologi OME masih belum jelas. Bakteri, virus dan reaksi alergi terlibat sebagai stimulus awal dari inflamasi pada telinga tengah.4 Sejumlah studi yang dilakukan selama beberapa kurun waktu terakhir menunjukkan bahwa virus dan bakteri berinteraksi secara substansial. Pada infeksi saluran nafas yang disebabkan oleh virus ditemukan korelasi antara kadar sitokin fase akut dengan jumlah virus di nasofaring, jumlah hitung jenis leukosit dan derajat beratnya penyakit di telinga tengah. Peningkatan kolonisasi bakteri di nasofaring terjadi pada infeksi virus. Hal tersebut diyakini menjadi penyebab patogenesis OME.7 Mikroba dapat melepas endotoksin dan eksotoksin, keduanya memacu pelepasan mediator proinflamasi. Mediator inflamasi tersebut akan menimbulkan proses inflamasi dan mengkatifkan imunitas seluler di mukosa telinga tengah. Mediator yang terbentuk saat proses inflamasi di telinga tengah adalah TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, sedangkan imunitas seluler yang terlibat yaitu makrofag dan neutrofil.8,9



Endotoksin yang diidentifikasi dalam efusi telinga tengah dari pasien dengan OME kronis dan pada efusi menetap yang muncul setelah OMA. Endotoksin tidak mudah dieliminasi oleh sistem pertahanan lokal dan akan menetap pada telinga tengah meskipun telah diberikan pengobatan antibiotik yang efektif hingga 3 bulan.10,11 Endotoksin lebih sering ditemui pada telinga tengah daripada keberadaan bakteri patogen. Hal tersebut menunjukkan bahwa endotoksin sendiri tanpa adanya bakteri hidup dapat menimbulkan inflamasi dan perubahan patologis di telinga yang dibuktikan pada penelitian eksperimental oleh Krekorian dkk yang dikutip Simrinova yaitu meneliti endotoksin dari bakteri patogen Haemophilus influenza dan Klebsiella pneumonia dapat Gambar 1. Rangkaian proses menyebabkan perubahan inflamasi di jaringan telinga tengah 10 histopatologi yang sama di telinga yang dipicu oleh endotoksin. tengah. Perubahan tersebut meliputi adanya limfosit-T, makrofag dan neutrofil pada mukosa dan submukosa, udem interstisial, penebalan epitel dengan udem intraseluler, hiperplasia sel goblet serta disfungsi transport sistem mukosiliar yang menghasilkan akumulasi efusi dalam rongga telinga tengah.10,11 Analisis mediator molekul endotoksin pada OME secara in vivo yang dilakukan De



38



Jurnal THT - KL Vol.10, No.1, Januari - April 2017, hlm. 37 - 44



(Gambar 1).10,11,13 Endotoksin bakteri memprovokasi produksi TNF-α dan IL-1β oleh sel khususnya makrofag di mukosa telinga tengah. Selanjutnya TNF-α dan IL-1β memicu dua proses molekul penting yaitu sekresi sitokin sekunder IL-8 yang diperankan oleh sel goblet dan sel endotel serta meningkatkan regulasi ekspresi ICAM-1 pada endotelium vaskular, epitel dan mungkin pada APC. Sekresi IL-8 memicu kemotaksis polymorphonuclear neutrophil (PMN) yang telah diaktifkan oleh mediator awal pada proses inflamasi yaitu histamin, platelet-activating factor (PAF), dan leukotrien dari aliran darah ke permukaan sel endotel. Interaksi antara reseptor ICAM-1 pada sel endotel dan ligan LFA-1 pada neutrofil aktif akan mengikat neutrofil ke permukaan endotel dan memfasilitasi migrasi neutrofil berikutnya dari aliran darah ke dalam mukosa yang terinfeksi (Gambar 1). Interaksi antara ICAM-I dan ligan LFA-1 serta Mac-1 memperkuat ikatan sel imunokompeten dengan APC, yang merupakan prasyarat untuk pengenalan antigen dan imunostimulasi berikutnya di telinga tengah.10



Maria dkk dikutip oleh Simrinova menunjukkan sebagai berikut: 1) konsentrasi TNF-α yang tinggi hingga 200 pg / ml dalam cairan telinga tengah dan ekspresi IL-1β RNA di mukosa telinga tengah, 2) endotoksin menimbulkan perubahan patologis di telinga tengah, seperti ekstravasasi pembuluh darah dan akumulasi efusi yang secara signifikan dilemahkan oleh TNF-α binding protein dan reseptor antibodi anti-IL-1.10 Temuan ini menunjukkan endotoksin memicu produksi TNFα dan IL-1β di telinga tengah serta menimbulkan anggapan bahwa TNF-α dan IL-1β adalah mediator endotoksin yang menginduksi inflamasi pada telinga tengah yang dibuktikan dari penelitian dengan hasil adanya korelasi yang signifikan secara statistik antara konsentrasi endotoksin bakteri dan sitokin utama dalam sampel efusi.10,11 Molekul adhesi yaitu interseluler (ICAMI) dan vaskuler (VCAM-1) juga terdeteksi dalam sampel efusi dengan disertai adanya endotoksin dan sitokin primer, namun konsentrasinya tidak secara langsung berkorelasi dengan endotoksin atau TNF-α dan IL-1β. Namun pada penelitian in vitro yang dilakukan oleh Van de Stolpe dkk dikutip Simrinova ditemukan bahwa TNF-α dan IL-1β, serta endotoksin bakteri dapat menstimulasi ekspresi ICAM-I di epitel telinga tengah. ICAM-I merupakan molekul spesifik di permukaan sel yang diekspresikan oleh sel epitel, sel endotel dan antigen presenting cell (APC) dan menjadi tempat ikatan pada leukosit yang beredar serta tempat akumulasi leukosit pada inflamasi. Reseptor LFA1 (Iymphocyte function associated molecule-1) dan Mac-1 (membrane attack complex-1) adalah ligan untuk ICAM-I. Ketiga molekul, ICAM-I, LFA-1 dan Mac-1 adalah penanda proses inflamasi yang sedang berlangsung.10 Berdasarkan penelitian tersebut maka dinyatakan bahwa ada hubungan langsung antara stimulus eksternal dari peradangan telinga tengah dan endotoksin bakteri dengan stimulus internal yaitu sitokin primer dalam inflamasi meliputi TNFα dan IL-1β, serta ICAM-1 yang diekspresikan pada permukaan sel selama proses inflamasi. Fakta ini membuktikan bahwa awal rangkaian induksi endotoksin pada proses inflamasi di telinga tengah dimediasi oleh sitokin pro-inflamasi primer



4.



Sitokin yang Berperan pada Inflamasi OME Sitokin adalah peptida yang diproduksi sebagai respon terhadap rangsang mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator pada reaksi imun dan inflamasi. Sekresi sitokin terjadi cepat dan hanya sebentar. Kerjanya sering pleiotropik yaitu satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel dan menimbulkan berbagai efek. Sitokin sering berpengaruh terhadap sintesis dan efek sitokin yang lain.8,9 Produk sitokin yang berhubungan dengan inflamasi adalah TNF-α, IL-1, IL-6, dan IL-8. Sitokin proinflamasi tersebut dilepaskan oleh makrofag jaringan yang telah diaktifkan.7,8,9 4.1 4.1.1



Produk sitokin TNF-α TNF-α merupakan sitokin proinflamasi yang pertama kali teridentifikasi pada OME. Konsentrasi TNF-α berkaitan dengan usia, pada



39



Peran Sitokin pada... (Angie Rennatha A.S., Artono)



mengumpulkan sel inflamasi, serta dapat dianggap anak yang usia nya lebih tua mempunyai level dan sebagai sitokin utama pada OME., 2) TNF-α konsentrasi TNF-α yang tinggi. Anak yang berkorelasi dengan jumlah sel inflamasi dan mengalami timpanostomi berulang juga memiliki keberadaan molekul sel adhesi pada otitis media. level TNF-α yang tinggi daripada anak yang akan 10,11 Di mukosa telinga tengah, TNF-α merangsang menjalani timpanostomi untuk pertama kalinya. ekspresi RANTES yang merupakan salah satu TNF-α diduga menjadi marker untuk mediator inflamasi sedang berlangsung. Oleh kejadian OME, karena meskipun TNF-α terdeteksi karena itu, TNF-α juga merupakan mediator pada semua tipe otitis media tetapi tingkat TNF-α 9,11 peradangan yang sedang berlangsung di telinga selalu tinggi pada tipe kronis. Peran TNF-α pada tengah., 3) TNF-α meningkatkan regulasi ekspresi patogenesis OME diteliti melalui studi in vitro dan 10 gen musin dan sekresi lendir di telinga tengah dan in vivo. mungkin memainkan peran penting dalam Studi in vitro yang dilakukan Schousboe patogenesis glue ear., 4) TNF-α menyebabkan dkk dikutip oleh Simrinova menunjukkan bahwa perubahan histopatologi berat pada jaringan telinga TNF-α meningkatkan regulasi ekspresi dari tengah dan dapat menyebabkan terjadinya OME RANTES dan menstimulus sekresi mucous kronis., 5) TNF-α adalah salah satu sitokin utama glycoprotein (MGP).10 dalam otitis media yang disebabkan oleh bakteri Pada studi in vivo oleh Lin dkk yang patogen baik gram positif dan gram negatif, dan dikutip Simrinova dengan menggunakan dua jenis juga berperan pada OME karena virus.9,10 model hewan. Model pertama, rekombinan TNFα langsung disuntikkan ke dalam telinga tengah Sitokin proinflamasi TNF-α adalah salah hewan percobaan dan selanjutnya dianalisa satu mediator utama dalam peradangan telinga perubahan immunohistopatologi. Dalam model tengah (Gambar 2) yang mengatur banyak proses kedua, proses TNF-α yang berhubungan dengan patologi molekul di telinga tengah dan dapat otitis media dianalisis setelah injeksi bakteri atau dianggap sebagai sitokin kunci yang terlibat dalam endotoksin ke dalam telinga tengah hewan etiologi OME.10,11 10 percobaan. Injeksi TNF-α transtimpani dalam penelitian yang dilakukan Catanzaro dkk dikutip oleh Simrinova menginduksi OME tipe akut pada kelinci percobaan dan dalam model tikus. Pada efusi selular inflamasi mengeluarkan 67% limfosit dan meningkat dalam waktu 24 jam setelah injeksi TNF-α. TNF-α yang telah menimbulkan OME juga disertai dengan perubahan histopatologi seperti subepitel udem, infiltrasi ditandai neutrofil dan meningkatnya permeabilitas mikrovaskuler di telinga tengah.9,10 Penelitian tentang TNF-α pada manusia dengan OME menghasilkan kesimpulan berikut: 1) TNF-α diproduksi pada tahap awal Gambar 2. Alur sitokin proinflamasi pada OME.10 peradangan oleh mukosa telinga tengah dan dalam tahap akhir dengan



40



Jurnal THT - KL Vol.10, No.1, Januari - April 2017, hlm. 37 - 44



secara in vivo yang diteliti oleh Watanabe dkk dikutip Simrinova dengan melalui dua pendekatan. Dalam pendekatan pertama, rekombinan IL-1β (RIL-1β) disuntikkan ke hewan percobaan melalui transtimpani. Analisis perubahan patologis di telinga tengah didapat hasil sebagai berikut. RIL1β (100 U) tidak menghasilkan efusi signifikan dalam kelinci percobaan normal. Namun, pada percobaan dengan menggunakan murine (sejenis tikus) dengan OME, RIL-1β (100 ng) menimbulkan OME dalam waktu tiga hari setelah injeksi.10 Pada pendekatan kedua, IL-1β dianalisis pada otitis media yang dipicu oleh injeksi patogen bakteri ke telinga tengah hewan percobaan, dengan hasil sebagai berikut: 1) IL-1β adalah sitokin proinflamasi awal yang terdeteksi pada OME, tampak kurang dari 1 jam setelah inokulasi pneumokokus pada model chinchilla dengan OME. Tingkat IL-1β meningkat dua kali yaitu pada 6 jam setelah inokulasi yaitu sebelum cukupnya akumulasi sel inflamasi, serta pada 24 jam yaitu ketika akumulasi sel inflamasi telah tinggi., 2) Konsentrasi IL-1β pada OME berkorelasi secara signifikan dengan jumlah neutrofil, menunjukkan bahwa IL-1β mengaktifkan neutrofil dan menginduksi peningkatan regulasi sekresinya sendiri dengan mengaktifasi neutrofil dalam peradangan telinga tengah. Korelasi antara konsentrasi IL-1β dan jumlah makrofag dan limfosit kurang signifikan dibandingkan dengan neutrofil., 3) Korelasi yang signifikan antara tingkat IL-1β dan tingkat TNF-α, IL-6, IL-8 dan dinamika sekresi sitokin pada penelitian otitis media, menunjukkan bahwa IL-1β bisa meningkatkan pengaturan sekresi TNF-α, IL-6 dan IL-8 pada peradangan telinga tengah.10 Studi tentang IL-1β yang dilakukan pada manusia dengan OME telah menghasilkan kesimpulan berikut: 1) IL-1β adalah produk sitokin paling awal dalam peradangan telinga tengah, yang diproduksi oleh sel di telinga tengah mukosa dan kemudian di akumulasi oleh sel inflamasi. IL-1β bersama dengan TNF-α diakui sebagai sitokin utama pada OME., 2) IL-1β menginduksi sekresi sitokin proinflamasi pada jaringan telinga tengah



4.1.2



IL-1 Fungsi utama IL-1 yaitu mediator inflamasi yang merupakan respon terhadap infeksi dan rangsangan lain. Bersama TNF berperan pada imunitas nonspesifik. Sumber utama IL-1 adalah fagosit mononuklear yang diaktifkan. Protein IL-1 dibedakan dalam dua bentuk IL-1α dan IL-1β yang masing-masing diatur oleh gen yang berbeda. Gen untuk IL-1β diduga terletak pada 2q14.8,9 Interleukin-1β sebagai mediator inflamasi utama, diproduksi oleh makrofag yang telah diaktifkan. IL-1β ada pada semua tipe otitis media. Efusi akut (purulen) mengandung level IL-1β paling tinggi dibandingkan serous dan mukoid.7,10,11 Pada fase akut, konsentrasi IL-1β pada OME dengan adanya bakteri patogen 3 kali lebih tinggi daripada yang telah mendapat terapi antibiotik. IL-1β juga dideteksi pada OME dengan infeksi virus. Hal tersebut membuktikan bahwa IL1β sebagai mediator pada OME.12,13 Penelitian yang dilakukan Juhn dkk dikutip oleh Simrinova tentang IL-1β pada OME telah menemukan korelasi sebagai berikut: 1) IL1β berkorelasi terbalik dengan usia anak-anak. Pada kelompok yang lebih muda memiliki tingkat IL-1β lebih tinggi dibandingkan kelompok yang lebih tua., 2) Tingginya tingkat IL-1β pada efusi purulen berkorelasi dengan tingginya tingkat total kolagenase., 3) Analisis immuno-sitologi dari efusi menunjukkan tingkat IL-1β tertinggi pada neutrofil kaya efusi., 4) Pada efusi yang terdapat IL-1β di dalamnya juga ditemukan TNF-α, IL-6, dan IL-8., 5) Secara statistik mempunya korelasi yang signifikan antara konsentrasi IL-1β dengan TNFα, IL1-β dengan IL-6, IL-1β dengan IL-8.10 Temuan ini memberikan bukti tidak langsung untuk berbagai proses molekuler, serta membuktikan bahwa IL-1β dapat memberikan stimulus selama peradangan di telinga tengah (Gambar 2), berperan meningkatkan regulasi primer bersama dengan TNF-α sedangkan sekresi sitokin proinflamasi sekunder adalah IL-6 dan IL8, dapat mengaktivasi neutrofil di zona peradangan, serta mengaktifasi fibroblas dengan meningkatkan pengaturan sekresi kolagenasi berikutnya.10,12 Peran IL-1β pada OME telah dipelajari



41



Peran Sitokin pada... (Angie Rennatha A.S., Artono)



dan merangsang jalur sitokin proinflamasi pada proses inflamasi di telinga tengah (Gambar 2 )., 3) IL-1β mengaktifkan neutrofil dan limfosit pada proses inflamasi telinga tengah dan meningkatkan infiltrasi sel inflamasi ke telinga tengah., 4) IL-1β terlibat dalam otitis media yang disebabkan oleh bakteri patogen baik Gram positif dan Gram negatif.10 Secara umum, IL-1β dapat dianggap sebagai mediator inflamasi akut dan kronis di telinga tengah. Hal tersebut berkaitan dengan tahap awal penyakit dan otitis media tipe akut. Namun, IL-1β dapat menginduksi aktivasi fibroblas dan proliferasi, pertumbuhan osteoklas pada jaringan telinga tengah, dengan perubahan patologis berikutnya seperti fibrosis dan erosi tulang serta dapat berkontribusi pada patogenesis OME tipe kronis.12,13



telinga tengah., 3) Sekresi IL-6 selama peradangan telinga tengah berada di bawah kendali proinflamasi sitokin IL-1β utama dan TNF-α. IL-6 dapat dianggap sebagai sitokin sekunder pada peradangan telinga tengah (Gambar 2)., 4) IL-6 terlibat dalam otitis media dirangsang oleh bakteri patogen dan virus.10 Secara umum, IL-6 adalah pengatur proses peradangan yang sedang berlangsung di telinga tengah berhubungan dengan tahap awal OME. Namun, IL-6 dapat melakukan diferensiasi makrofag untuk osteoklas dan dengan demikian berpartisipasi dalam proses remodeling tulang yang mengarah ke pengembangan timpanosklerosis dan perubahan ke tahap kronis.10,12,13 4.1.4



IL-8 IL-8 telah diidentifikasi pada semua tipe otitis media termasuk OME. Konsentrasi IL-8 dalam otitis media akut secara signifikan lebih tinggi daripada di OME kronis. IL-8 terdeteksi dalam proporsi yang tinggi pada analisa cairan efusi yaitu mencapai 100%, dan biasanya menunjukkan nilai konsentrasi rata-rata tertinggi dari sitokin proinflamasi lainnya. Pada cairan efusi yang sama, konsentrasi IL-8 4.805 pg/mg, sedangkan konsentrasi IL-1β dan TNF-α adalah 4.075 pg/mg dan 163 pg/mg. Namun, ada korelasi yang signifikan antara konsentrasi IL-8 dan konsentrasi IL-1β dan TNF-α pada efusi yang menunjukkan bahwa IL-1β dan TNF-α dapat menginduksi hipersekresi IL-8 pada OME.10,14 Pentingnya IL-8 dalam etiologi OME telah terbukti dengan in vivo dan in vitro model yang dilakukan Johnson dkk dikutip Simrinova. Injeksi IL-8 transtimpani pada manusia dengan OME sebanyak 25 mug / ml menyebabkan peradangan telinga tengah. Peradangan berkembang dalam 8 jam pertama setelah injeksi IL-8 dan disertai dengan penebalan lapisan epitel dan infiltrasi sel inflamasi ke dalam ruang subepitel.10 Berdasarkan hasil penelitian IL-8 pada OME dapat dibuat kesimpulan: 1) IL-8 adalah mediator peradangan telinga tengah yang terakhir diproduksi oleh sitokin proinflamasi lainnya (IL1β, IL-6 dan TNF-α) dengan mengakumulasikan



4.1.3



IL-6 IL-6 telah diidentifikasi di OME kronis, bersama dengan sitokin proinflamasi primer IL-1β dan TNF-α. IL-6 juga terdeteksi pada OME akut. mRNA untuk IL-6 juga ada pada OME dan jaringan mukosa yang terinfeksi virus.10,11,13 Studi IL-6 dalam efusi telinga tengah yang diteliti Yellon dkk dikutip oleh Simrinova mengungkapkan bahwa: 1) Tingkat IL-6 lebih tinggi pada anak-anak., 2) Tingkat IL-6 di otitis media akut lebih tinggi dibandingkan dengan otitis media kronis, dan keberadaan IL-6 dalam spesimen biopsi berkorelasi positif dengan keberadaan makrofag dan sel B., 3) Konsentrasi IL-6 pada OME berkorelasi dengan konsentrasi IL-1β dan TNF-α.11 Pengamatan ini menunjukkan partisipasi IL-6 dalam regulasi tahap akut dan inflamasi berkelanjutan pada telinga tengah. Konsentrasi IL6 dalam cairan telinga tengah berkorelasi secara signifikan dengan jumlah sel inflamasi terutama makrofag dan limfosit, serta sitokin primer (IL-1β dan terutama TNF-α). Penelitian tentang IL-6 pada manusia dengan OME memberikan kesimpulan berikut: 1) IL-6 adalah mediator peradangan telinga tengah yang diproduksi oleh sel pada mukosa telinga tengah dan oleh akumulasi sel inflamasi., 2) IL-6 mengaktifkan sel B dalam peradangan



42



Jurnal THT - KL Vol.10, No.1, Januari - April 2017, hlm. 37 - 44



sel inflamasi dan sel pada mukosa telinga tengah., 2) IL-8 adalah faktor kemotaksis utama untuk neutrofil pada inflamasi telinga tengah dan bertanggung jawab untuk akumulasi neutrofil pada OME., 3) Sitokin proinflamasi primer (IL-1β dan TNF-α) dapat mengontrol ekspresi dan sekresi IL8 selama proses inflamasi telinga tengah. Oleh karena itu IL-8 dapat dianggap sebagai sitokin sekunder pada peradangan telinga tengah (Gambar 2)., 4) IL-8 berpartisipasi dalam respon imun lokal pada telinga tengah terhadap virus dan bakteri.10 Secara umum, IL-8 adalah mediator proses inflamasi yang berlangsung di telinga tengah dan bertanggung jawab untuk infiltrasi sel inflamasi ke dalam jaringan telinga tengah dan akumulasi sel inflamasi pada OME.10,12,14 Penelitian tentang sitokin proinflamasi pada manusia dengan OME menunjukkan bahwa keempat sitokin TNF-α, IL-1β, IL-6 dan IL-8 diproduksi dalam jaringan telinga tengah sebagai respon adanya bakteri patogen dan virus, serta berpartisipasi dalam stimulasi dan regulasi proses molekuler yang menyertai peradangan OME (Gambar 2).10,11,13,14



RINGKASAN Otitis media efusi merupakan suatu proses inflamasi pada telinga tengah ditandai adanya kumpulan sekret dengan membran timpani yang intak. Sekret dapat berupa serous atau mukoid yang menetap selam 3 bulan atau lebih. Patofisiologi OME multifaktorial meliputi disfungsi tuba Eustachius, reaksi alergi, disfungsi imun lokal akibat adanya bakteri patogen atau komponen bakteri yang menetap. Mediator inflamasi yang terlibat berdasarkan beberapa penelitian dalam kurun waktu terakhir yaitu sitokin proinflamasi meliputi TNF-α, IL-1β, IL-6 dan IL-8. Sitokin tersebut mengatur proses molekuler yang menyebabkan perubahan patologis di telinga tengah dalam tahap awal dari penyakit seperti: jaringan infiltrasi sel inflamasi, hipersekresi musin, akumulasi efusi pada telinga tengah.



43



Peran Sitokin pada... (Angie Rennatha A.S., Artono)



proinflammatory cytokine TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and IL-8 in the pathogenesis of the otitis media with effusion. European Cytokine Network. 2002; 13: 161-72



DAFTAR PUSTAKA 1.



2.



3.



Cannel SS, Balkany TJ. Infection of the ear. In: Lee KJ ed. Essential otolaryngology head and neck surgery. Ninth edition. New York: Mc graw hill; 2008. p.304-41 Pai S, Sanjay R, Parikh SR. Otitis media. In: Lawlani AK ed. Current diagnosis and treatment in otolaryngology head and neck surgery. Third edition. New York: Mc graw hill; 2012. p.674-81 Johnson MD, Fitzgeral JE, Leonard G, Burleson JA, Kreutzer DL. Cytokines in experimental otitis media in effusion. Laryngoscope. 1994; 104: 191-6



4.



Ceng AT, Young M. Middle ear effusion in children. Indian J Pediatr. 1997; 64: 755-61



5.



Skotnicka B, Hassman E. Proinflammatory and immunoregulatory cytokines in middle ear effusion. Eur Arch Otorhinolaryngology. 2000; 257: 323-6



6.



Dhingra PL, Dhingra S. Disorder of middle ear. In: Dhingra D. Disease of ear nose and throat. Fifth edition. New Delhi: Elsevier; 2010. p. 69-74



7.



Kentjono WA. Mikrobiologi dan imunologi otitis media. Dalam: Mulyarja, Soedjak S, Kentjono WA, Wisnubroto, Hernomo SS, Harmadji S dkk ed. Otitis media dan permasalahannya serta kemajuan implantasi koklea. Surabaya: PKB V; 2006. hal. 23-37



8.



Subowo. Sitokin dalam sistem imun. Dalam: Subowo ed. Imunobiologi. Edisi 2. Jakarta: Sagung seto; 2009. hal. 12146



9.



Baratawijaya KG. Sitokin. Dalam: Rengganis ed. Imunologi dasar. Edisi 8. Jakarta: Balai penerbit FKUI. hal. 217-56



10.



Smirnova MG, Kiselev SE, Gruchef NV, Bircho JP, Pearson JP. Role of



44



11.



Smirnova NG, Birchall JP, Pearson JP. TNF-alpha in otitis media with effusion. Cytokine. 2000; 12: 1732-6



12.



Skotnicka B, Hassman E. Proinflammatory and immunoregulatory cytokine in middle ear effusion. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2008; 72:13-7



13.



Samuel EA. Burrows A, Kerschner JE. Cytokine regulation in human middle ear epithelial model. 2007. Avalilable from www.elsevier.com/locate/issn. Accessed July 5, 2012



14.



Pospiech L, Jawaska M, Kubacka. Interleukine-8 in otitis media with effusion. Auris Naris Larynx. 2000; 27: 213-7