14 0 3 MB
Radang Dr. Reni Angeline, Sp.PA Departemen Patologi Anatomi FK. UKRIDA
1
Pendahuluan • Peradangan : respon protektif tubuh yang bertujuan untuk menyingkirkan penyebab yang merugikan dan hasil dari terjadinya jejas sel • Dipicu oleh berbagai sel mediator peradangan yang merupakan respon terhadap jejas • Komponen utama : reaksi vaskular dan reaksi selular
2
• Bisa berupa akut atau kronik • Akut - Onset cepat & singkat (menit – jam) - Eksudasi cairan & protein plasma edema - Emigrasi leukosit, terutama neutrofil • Kronik - Onset lambat - Limfosit, makrofag, proliferasi pembuluh darah, fibrosis & nekrosis - Lebih banyak terjadi destruksi jaringan 3
• Etiologi 1. Infeksi 2. Nekrosis jaringan 3. Benda asing 4. Reaksi hipersensitivitas • Tanda peradangan “The Cardinal signs” Rubor (kemerahan) Tumor (bengkak) Calor (panas) Dolor (nyeri) Fungsio laesa 4
Peradangan Akut
5
• 3 komponen utama : Perubahan kaliber vaskular (dilatasi) aliran darah Perubahan struktur mikrovaskular (permeabilitas meningkat) protein plasma & leukosit meninggalkan sirkulasi Emigrasi leukosit dari mikrosirkulasi ke fokus jejas & aktivasi leukosit
6
FIGURE 1. The major local manifestations of acute inflammation, compared to normal. (1) Vascular dilation and increased blood flow (causing erythema and warmth); (2) extravasation and extravascular deposition of plasma fluid and proteins (edema); (3) leukocyte emigration and accumulation in the site of injury. 7
Reaksi Vaskular • Peningkatan permeabilitas keluarnya cairan, protein dan sel darah dari vaskular ke jar.interstitial eksudasi • Eksudat: cairan ekstravaskular yang kaya akan protein, debris sel dan berat jenis besar • Transudat: - Ultrafiltrat plasma darah - Cairan ekstravaskular yang miskin protein, sedikit mengandung sel dan berat jenis kecil 8
Eksudasi dan Transudasi
9
• Edema : Penumpukan cairan di jaringan interstitial • Pus : Eksudat purulen, yang kaya akan leukosit (neutrofil), debris sel dan mikroba
10
Perubahan Aliran & Kaliber Vaskular 1. Mediator (histamin, NO) Vasodilatasi arteriol calor dan rubor 2. Peningkatan permeabilitas mikrovaskular keluar cairan kaya protein aliran darah melambat viskositas meningkat stasis kongesti vaskular eritema • Leukosit, t.u neutrofil terakumulasi pada dinding endotel vaskular & saat yang bersamaan sel endotel diaktifkan oleh mediator yang dihasilkan oleh daerah inflamasi leukosit melekat pada sel endotel migrasi ke jar.interstitial 11
Peningkatan Permeabilitas Vaskular • Retraction of endothelial cells Menyebabkan terbukanya interendothelial spaces Proses cepat (15- 30 menit) & singkat Dicetuskan oleh histamin, bradikinin, leukotriens • Endothelial injury Menyebabkan nekrosis sel endotel & detachment Bertahan dalam beberapa jam Etiologi: toksin mikroba, adhesi leukosit pada sel endotel 12
• Transitosis Peningkatan transport cairan dan protein melalui sel endotel Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) terjadi peningkatan permeabilitas vaskular
13
Figure 2. Principal mechanisms of increased vascular permeability in inflamation and 14 their features and underlying causes
Respon Saluran Limfatik • Pada peradangan proliferasi saluran limfatik & aliran limfe meningkat untuk drainase edema dan pembuangan debris sel, leukosit & mikroba • Pembuluh limfe dapat mengalami peradangan sekunder (limfangitis) dan kelenjar limfe regional (limfadenitis)
15
Reaksi Leukosit pada Peradangan • Perjalanan leukosit dari lumen pembuluh darah ke jar.interstitial Ekstravasasi, ada 3 langkah: Lumen : marginasi, rolling, adhesi ke endotel Migrasi melewati endotel Diapedesis Migrasi ke jaringan, ke arah stimulus kemotaktik
• Pengenalan mikroba dan jaringan nekrotik • Pembersihan/removal agen penyebab
16
Proses Migrasi Leukosit
• Marginasi: Leukosit terakumulasi pada tepi pembuluh darah • Rolling: Leukosit melekat sementara di sepanjang pembuluh darah Dimediasi oleh selectin • Adhesi: Perlekatan leukosit dengan endotel, bersifat lebih kuat Dimediasi oleh integrin • Migrasi: Berpindahnya leukosit keluar dari pembuluh darah melalui celah antar sel endotel Pergerakan leukosit tersebut disebut diapedesis 17
Figure 3. The multistep process of leukocyte migration through blood vessels 18
Kemotaksis Leukosit • Bergeraknya leukosit ke tempat terjadinya infeksi/agen penyebab • Chemoattractants Eksogen: produk bakteri Endogen: Cytokine (IL -8) Komplemen (C5a) Leukotrien B4 (LTB4) • Leukosit bergerak dengan filopodia 19
Infiltrasi Leukosit • Neutrofil (6-24 jam) monosit/ makrofag (24-48 jam) • Pengecualian: Pseudomonas: infiltasi neutrofil selama beberapa hari Infeksi virus: limfosit sebagai leukosit pertama yang tiba Alergi: eosinofil
20
FIGURE 4. Nature of leukocyte infiltrates in inflammatory reactions. The photomicrographs are representative of the early (neutrophilic) (A) and later (mononuclear) cellular infiltrates (B) seen in an inflammatory reaction in the myocardium following ischemic necrosis (infarction). The kinetics of edema and cellular infiltration (C) are approximations. 21
Pengenalan Mikroba & Jar. Nekrotik • Reseptor yang diekspresikan leukosit untuk mengenali stimuli eksternal: TLR: Toll-like receptor. Respon terhadap lipopolisakarida bakteri GPCR: G-protein-coupled receptor. Mengenali peptida bakteri yang mengandung Nformylmethionyl, chemokines, lipid mediators Cytokine receptor Phagocytic receptor 22
Figure 5. Leukocyte activation. Various type of leukocyte cell surface receptors recognize different agonists. Once stimulated, the receptors initiate responses that mediate leukocyte functions 23
Fig. 6
24
Tabel 1. Mediator Peradangan
25
Tabel 1. Mediator Peradangan (lanjutan)
26
Tabel 2. Cytokine pada Inflamasi
27
Tabel 2. Cytokine pada Inflamasi (lanjutan)
28
Tabel 3. Role of Mediators in Different Reactions of Inflammation
29
Gambaran Morfologik Peradangan Akut 1. Peradangan Serosa • Cairan serous • Jejas pada epitel kulit Bulla • Jejas pada sel mesotel yang melapisi rongga pleura, perikardium, peritoneum akumulasi cairan: Efusi
30
Figure 7. Serous inflammation. Low-power view of a cross-section of a skin blister showing the epidermis separated from the dermis by a focal collection of serous effusion.
31
2. Peradangan Fibrinosa • Jejas lebih berat permeabilitas vaskular > fibrinogen menjadi fibrin pada jar interstitial Fibrinolisis & makrofag
Resolusi
Organisasi
Jaringan parut
32
Figure 8. Fibrinous pericarditis. A pink meshwork of fibrin exudate (F) overlies the pericardial surface (P). 33
3. Peradangan Supuratif/Purulen • Ditandai pembentukan sejumlah besar pus, yang terdiri atas: neutrofil, jaringan nekrotik & cairan edema • Disebabkan oleh kuman pyogenik: mis. Staphylococcus • Abses: Peradangan purulen yang terjadi di dalam jaringan/ organ
34
Figure 9. Purulent inflammation. A, Multiple bacterial abscesses in the lung, in a case of bronchopneumonia. B, The abscess contains neutrophils and cellular debris, and is surrounded by congested blood vessels. 35
4. Ulkus = Defek lokal/ ekskavasi pada permukaan organ/ jaringan yang disebabkan oleh pelepasan jaringan nekrotik
36
Figure 10. The morphology of an ulcer. A. A chronic duodenal ulcer. B. Low-power cross-section view of a duodenal ulcer crater with an acute inflammatory exudate in the base
37
Hasil Akhir Inflamasi Akut • Resolusi sempurna • Penyembuhan disertai pembentukan jaringan ikat/ fibrosis • Berlanjut ke peradangan kronik
38
Figure 11. Outcomes of acute inflammation: resolution, healing by fibrosis, or chronic inflammation 39
Peradangan Kronik
40
• Durasi: panjang (berminggu-minggu atau bulan) • Inflamasi, kerusakan jaringan & usaha untuk memperbaiki ada bersamaan • Dapat terjadi setelah peradangan/inflamasi akut • Dapat juga secara samar, asimptomatik, derajat ringan yang terus menerus tanpa reaksi akut
41
Penyebab Infeksi Kronik • Infeksi persisten Oleh Mycobacterium, virus, parasit delayedtype hypersensitivity • Reaksi imun terhadap jaringan tubuh sendiri Penyakit autoimun • Pajanan lama terhadap agen toksik (endogen atau eksogen Silicosis, atherosclerosis
42
Gambaran Morfologi • Inflitrasi sel-sel mononuklear (makrofag, limfosit, sel plasma) • Destruksi jaringan • Penggantian jaringan yang rusak oleh jaringan ikat, disertai angiogenesis dan fibrosis
43
C Figure 12. A, Chronic inflammation in the lung, showing all three characteristic histologic features: (1) collection of chronic inflammatory cells (*), (2) destruction of parenchyma (normal alveoli are replaced by spaces lined by cuboidal epithelium, arrowheads), and (3) replacement by connective tissue (fibrosis, arrows). B, Acute inflammation of the lung (acute bronchopneumonia), neutrophils fill the alveolar spaces and blood vessels are congested. C, Normal lung shows thin (virtually invisible) blood vessels in the alveolar walls and no cells in 44 the alveoli
Makrofag • Sel yang dominan pada peradangan kronik • Monosit darah; makrofag jaringan • Diaktifkan oleh: sitokin, endotoksin bakteri & mediator kimiawi lainnya
45
Figure 13. Maturation of mononuclear phagocytes 46
Figure 14. The roles of activated macrophages in chronic inflammation Macrophages are activated by nonimmunologic stimuli such as endotoxin or by cytokines from immune-activated T cells (particularly IFN-gamma;). The products made by activated macrophages that cause tissue injury and fibrosis are indicated. AA,arachidonic acid; PDGF,platelet-derived growth factor; FGF,fibroblast growth factor; TGF-beta,transforming growth factor -beta.
47
Fig. 15
48
• Produk yang dihasilkan makrofag: Mengeliminasi agen penyebab Memulai proses perbaikan Menyebabkan kerusakan jaringan
49
Sel-Sel Lain pada Radang Kronik • Limfosit Berinteraksi dengan makrofag pada radang kronik (interaksi dua arah) • Sel plasma Dari limfosit B, memproduksi antibodi • Eosinofil Memiliki granul yang mengandung major basic protein (protein yang toksik untuk parasit dan menyebabkan lisis sel epitel) • Sel mast Banyak pada jaringan ikat, partisipasi pada radang akut dan kronik Akut: Ikatan dengan IgE degranulasi dan melepaskan mediator histamin dan prostaglandin 50
Figure 16. Macrophage-lymphocyte interactions in chronic inflamation. Activated T cells produce cytokines that recruit macrophages (TNF, IL-17, chemokines) and other that activate macrophages (IFN-gamma). Activated macrophages in turn stimulate T cells by presenting 51 antigens and via cytokines (such as IL-12)
Radang Granulomatosa • Granuloma: fokus radang kronik yang terdiri atas kumpulan epitelioid (makrofag yang telah mengalami transformasi menjadi sel yang menyerupai epitel), dikelilingi leukosit mononuklear, terutama limfosit & kadang-kadang sel plasma • Sel epitelioid: Bentuk oval/ memanjang dengan lekukan membran nukleus Nukleus kurang padat Sitoplasma merah muda pucat Batas sel samar Berfusi membentuk multinucleated giant cells 52
• 2 Tipe granuloma 1. Granuloma imun M. Tuberculosis tuberkel
2. Granuloma benda asing Benda asing biasanya pada tengah granuloma Sel-sel epitelioid dan sel datia membungkus benda asing
53
Tabel 4.
54
Figure 17.
55
Pemulihan Jaringan
56
1. Regenerasi: Proses pertumbuhan sel & jaringan utk menggantikan struktur yang hilang Terjadi o.k adanya proliferasi sel-sel yang survive terhadap injury Mis: Epitel kulit, epitel usus, hati
57
2. Pembentukan jaringan ikat (scar formation): Terjadi apabila jaringan yang injury tidak dapat pulih sempurna/ terdapat defek yang berat pada jaringan penyokong Jejas berat/kronik ≠ regenerasi deposisi kolagen dan komponen ECM jar.parut • Fibrosis: deposisi kolagen yang berlebihan pada organ (jantung, paru, hati) 58
Figure 18. Repair, regeneration, and fibrosis after injury and inflammation. 59
• Macam-macam sel:
1. Sel Labil Sel-sel terus menerus berproliferasi, mengganti sel-sel yang telah rusak Cth: - Lapisan basal epidermis kulit, mukosa rongga mulut, vagina, serviks - Epitel kolumnar saluran cerna, uterus, tuba falopii - Epitel transisional saluran kemih - Sel-sel sumsum tulang 60
2. Sel Stabil Keadaan normal tidak berproliferasi, pada keadaan tertentu berproliferasi Cth: sel parenkim hati, ginjal, pankreas, sel mesenkim (fibroblas, otot polos, sel endotel vaskular, kondrosit, osteosit) 3. Sel Permanen Tidak dapat berproliferasi Cth: sel neuron, sel otot rangka, sel otot jantung
61
Mekanisme Regenerasi Jaringan
Fig 19. 62
Regenerasi Hati • Hati manusia memiliki kemampuan luar biasa untuk beregenerasi. Cth pertumbuhan setelah dilakukan hepatektomi parsial • Dapat terjadi melalui 2 mekanisme: 1. Proliferasi sel hepatosit Reseksi hati sebesar ≤ 90% jaringan Cytokine (IL-6), Hepatocyte Growth Factor (HGF) 2. Berasal dari sel progenitor Terjadi setelah peradangan kronik hati 63
64
Perbaikan melalui Pembentukan Jaringan Parut • Tahapan: 1. Peradangan 2. - Proliferasi sel epitel, serta sel endotel & sel perisit vaskular angiogenesis - Migrasi & proliferasi fibroblast - Pembentukan jaringan granulasi (Jaringan ikat longgar, proliferasi fibroblas, proliferasi pembuluh darah & sebukan ringan sel radang kronik) 3. Remodelling : Reorganisasi fibroblast menjadi jaringan parut/ scar. Terjadi dalam 2-3 minggu setelah jejas. 65
Figure 21. Phases of cutaneous wound healing: inflammation, proliferation, and maturation 66
Figure 22. Granulation Tissue 67
• 2 Tipe penyembuhan luka di kulit: 1. Healing by primary union/first intention • •
Pada insisi bedah yang tidak terinfeksi Re-epitelialisasi terjadi dengan terbentuknya jaringan parut yang tipis
2. Healing by second union/second intention • •
Luka eksisi dengan defek yang luas Melibatkan reaksi radang yang lebih intens, terbentuknya jaringan granulasi yang banyak, deposisi kolagen ekstensif jaringan parut 68
69
Angiogenesis • Tahapan: 1. Vasodilatasi : respon dari NO & VEGF 2. Degradasi membran basal dari parent vessel oleh MMPs (Matrix Metalloproteinases) 3. Migrasi sel endotel menuju stimulus angiogenik 4. Proliferasi sel endotel 5. Maturasi sel endotel & remodelling pembuluh kapiler 6. Rekrutmen sel periendotel (sel perisit pembuluh kapiler & sel otot polos pembuluh darah yang berukuran lebih besar) 70
Figure 24. Angiogenesis
71
72
Faktor-Faktor yang Berperan pada Angiogenesis 1. Growth Factors • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): -migrasi dan proliferasi sel endotel -capillary sprouting -menstimulasi produksi NO vasodilatasi • Fibroblast Growth Factor (FGF): -menstimulasi proliferasi sel endotel -migrasi makrofag & fibroblas -menstimulasi migrasi sel epitel ke daerah luka • Platelet-Derived Growth Factor (PDGF): -rekrutmen sel o. polos menstabilkan pembuluh darah baru • TGF-β: -meningkatkan produksi protein Extracellular Matriks (ECM) 73
2. Notch signaling pathway • Dengan VEGF meregulasi sprouting & branching pembuluh darah baru 3. ECM protein • Interaksi terbanyak dengan reseptor integrin: memperantarai perlekatan ke komponen-komponen ECM 4. Enzim • Matrix metalloproteinase: degradasi ECM
74
Migrasi & Proliferasi Fibroblas • VEGF: - Meningkatkan permeabilitas vaskular terjadi eksudasi & pengendapan protein plasma (fibrinogen, fibronektin) di ECM • Beragam growth factor (TGF-β, PDGF, FGF, sitokin IL-1, TNF): - Migrasi & proliferasi fibroblas - Berasal dari: trombosit, sel makrofag, sel radang & sel endotel 75
• TGF-β: - Terpenting, o.k menstimulasi pembentukan jaringan fibrosa - Meningkatkan sintesis kolagen & fibronektin - Mengurangi penguraian ECM dengan menghambat metalloproteinase - Juga mempunyai efek anti inflamasi menghambat proliferasi limfosit 76
Pengendapan ECM & Pembentukan Jaringan Parut Proses perbaikan berlangsung Proliferasi sel endotel & fibroblas berkurang, pengendapan ECM semakin Jaringan granulasi diubah menjadi jaringan parut
77
Tabel 5. Growth Factors and Cytokines Affecting Various Steps in Wound Healing
Monocyte chemotaxis
PDGF, FGF, TGF-β
Fibroblast migration
PDGF, EGF, FGF, TGF-β, TNF, IL-1
Fibroblast proliferation
PDGF, EGF, FGF, TNF
Angiogenesis
VEGF, angiopoietins, FGF
Collagen synthesis
TGF-β, PDGF
Collagenase secretion
PDGF, FGF, TNF; TGF-β inhibits
78
Remodeling Jaringan • Matrix metalloproteinases (MMPs) : -Degradasi kolagen dan ECM -Diproduksi oleh fibroblas, makrofag, neutrofil, sel sinovial, dan beberapa sel epitelial -Sekresi diinduksi oleh GF (PDGF, FGF) & sitokin (IL-1, TNF) dan diinhibisi oleh TGF-β
79
Figure 26. Multiple roles of macrophages in wound healing. Macrophages participate in wound debridement, have antimicrobial activity, stimulate chemotaxis and the activation of inflammatory cells and fibroblasts, promote angiogenesis, and stimulate matrix remodeling and synthesis. 80
Faktor yang Mempengaruhi Penyembuhan Luka • • • • • • • •
Infeksi Diabetes mikroangiopati Ateriosklerosis gangguan perfusi Nutrisi defisiensi protein & vit C menghambat sintesis kolagen Steroid menghambat sintesis kolagen Faktor mekanik Benda asing Ukuran & jenis luka
81
Kondisi Patologik
Figure 27. Keloid A, Excess collagen deposition in the skin forming a raised scar known as keloid. B, Note the thick connective tissue deposition in the dermis. 82
Figure 28. Development of fibrosis in chronic inflammation. The persistent stimulus of chronic inflammation activates macrophages and lymphocytes, leading to the production of growth factors and cytokines, which increase the synthesis of collagen. Deposition of collagen is enhanced by decreased activity of metalloproteinases.
83
Terima Kasih
84