Rangkuman Kimia Medicinal 2 - HKSA Obat Antikanker [PDF]

Citation preview

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANTIKANKER Obat antikanker adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan (kanker). Obat antikanker sering dinamakan pula sebagai obat sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma. Tumor terbentuk karena adanya mutasi pada biosintesis sel, yaitu kekeliruan urutan DNA karena terpotong, tersubstitusi atau ada pengaturan kembali, adanya adisi dan integrasi bahan genetik virus ke dalam gen dan adanya perubahan ekspresi genetik. Tumor yang membahayakan (malignant tumor) disebut kanker, sedang penyebab kanker disebut karsinogen. Contoh senyawa karsinogenik antara lain adalah virusvirus tertentu; senyawa kimia hidrokarbon polisiklik aromatik, seperti: benzo(a)piren, amin aromatik (2-naftilamin, zat warna azo, aflatoksin, dialkilnitrosamin); beberapa produk kimia alami, seperti safrol, sikasin, alkaloida pirolisidin dan B-asaron; serta radiasi senyawa radioaktif, warna sinar ultra-violet atau sinar x. Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal. Tujuan ini sering mengalami kegagalan dan sampai sekarang masih sedikit sekali obat antikanker yang bekerja secara selektif untuk pengobatan jenis kanker tertentu. a. Perbedaan morfologi dan biokimia sel normal dengan sel kanker kecil sekali schingga obat antikanker tidak ada yang selektif terhadap sel tumor tertentu. b. Banyak sel kanker bukan sesuatu yang asing bagi tuan rumah (host), sehingga tidak menimbulkan respons imunologis. Hal ini berbeda pada infeksi mikroba di mana pertahanan imunologis host berperan penting dalam membantu kerja obat kemoterapi. c. Sel kanker ecepat menjadi kebal terhadap obat antikanker. d. Belum ada cara ideal untuk memperkirakan kegunaan terapetik obat antikanker. e. Banyak obat kanker bersifat sangat toksik, misalnya dapat menekan respons kekebalan. f. Banyak obat antikanker bersifat karsinogenik, teratogenik dan mutagenik. Berdasarkan lokalisasinya tumor yang membahayakan dibedakan sebagai berikut. a. karsinoma (pada jaringan kelenjar), b. sarkoma (pada jaringan penghubung), c. limfoma (pada ganglia limfatik),



d. leukemia (pada sel darah). Pengobatan kanker dapat dilakukan dengan cara: a. Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi, seperti karsinoma pada payudara dan kolorektal. b. Radiasi, digunakan untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan, dan juga untuk pengobatan tumor yang sesuai, seperti seminoma testikular dan karsinoma nasofaring. c. Kemoterapi, terutama untuk pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi, seperti leukemia, koriokarsinoma, multipel mieloma, penyakit Hodgkin, limfoma Burkitt, dan juga digunakan untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan. d. Endokrinoterapi, merupakan bagian dari kemoterapi, yaitu penggunaan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang proliferasinya tergantung pada hormon, seperti karsinoma payudara dan prostat. e. Imunoterapi, cara ini masih dalam penelitian dan pada masa mendatang kemungkinan berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis. Mekanisme kerja obat antikanker banyak obat antikanker bekerja dengan cara mempengaruhi metabolisme asam nukleat, terutama DNA, atau biosintesis protein, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5.1.



Siklus kehidupan sel dan tempat kerja obat antikanker dijelaskan secara skematik pada Gambar 5.2.



A. Senyawa Pengalkilasi Mekanisme kerja Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium reaktif. Ion ini bereaksi, melalui reaksi alkilasi, membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus donor elektron, seperti gugus-gugus karboksilat, amin, fosfat dan tiol, yang terdapat pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein, yang sangat dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Reaksi ini membentuk hubungan melintang (cross-linking) antara dua rangkaian DNA dan mencegah mitosis. Akibatnya proses pembentukan sel terganggu dan terjadi hambatan pertumbuhan sel kanker. Contoh



senyawa



pengalkilasi:



mekloretamin,



klorambusil,



melfalan,



siklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin dan mitomisin C (Bleocin). Struktur dan dosis senyawa pengalkilasi dapat dilihat pada Tabel 5.1, sedang pembentukan senyawa antara reaktif beberapa senyawa pengalkilasi dapat dilihat pada Tabel 5.2.



Contoh: a. Klorambusil (Leukeran), adalah senyawa pengalkilasi yang bekerja dengan membentuk cross-linking dengan untai DNA sel, sehingga mempengaruhi proses replikasi DNA dan transkripsi RNA dan menganggu fungsi asam nukleat. Obat bekerja lebih lambat dengan efek samping yang lebih rendah dibanding turunan nitrogen-mustar. b. Melfalan (Alkeran), sifat dan hubungan kerja sama dengan klorambusil. Penyerapan obat dalam jumlah terbatas bila diberikan bersama makanan. Pengikatan protein plasma 50-60%. Diekskresikan melalui urin, dengan waktu paro terminal + 30–150 menit. c. Siklofosfamid (Cytoxan, Endoxan, Cyclovid), adalah pra-obat di hati diubah menjadi 4-hidroksisiklofosfamid dan kemudian menjadi bentuk rantai terbuka. Bentuk ini mengalami dekomposisi nonenzimatik menjadi fosforamid mustar dan akrolein. Fosforamid mustar kemudian membentuk siklik menjadi ion



aziridinium, dan ion inilah yang aktif sebagai pengalkilasi. Bekerja sebagai antikanker terutama pada fase G2. d. Ifosfamid (Holoxan), adalah pra-obat oleh enzim mikrosom hepatik diubah menjadi metabolit aktif yang bekerja sebagai senyawa pengalkilasi. e. Tiotepa (Thio-tepa), mengandung tiga gugus etilenimin aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada posisi N-7. f. Busulfan (Myleran), merupakan senyawa turunan ester metansulfonat, mengandung gugus karbonium reaktif yang dapat bereaksi dengan N-7 guanosin sehingga mempengaruhi replikasi DNA dan transkripsi RNA. Dalam tubuh senyawa dimetabolisme melalui interaksi dengan senyawa tiol, seperti glutation dan sistein, membentuk senyawa siklik sulfonium antara, yang pada in vivo segera diubah menjadi metabolit 3-hidroksitiolan-1,1-dioksida. Absorpsi dalam saluran cerna cepat, diekskresikan terutama melalui urin, waktu paro eliminasinya 2-3 jam. g. Prokarbazin, senyawa turunan hidrazin, adalah senyawa pengalkilasi yang bekerja dengan menghambat sintesis protein DNA dan RNA secara spesifik pada fase S. Senyawa adalah pra-obat, dalam tubuh dengan adanya metaloprotein akan teroksidasi menjadi azaprokarbazin, diikuti dengan terbentuknya isomer hidrazon. Isomer ini akan terhidrolisis menjadi p-formilN-isopropilbenzamid dan metilhidrazin. Metilhidrazin kemudian teroksidasi menjadi metildiazin, yang segera mengalami peruraian menjadi nitrogen, radikal metil dan radikal hidrogen. Radikal bebas metil inilah yang berinteraksi dengan RNA pada sitoplasma sel. h. Dakarbazin



(Hospira,



Dacarbazine



DBL),



dapat



membentuk



ion



metilkarbonium reaktif, bekerja sebagai antikanker dengan menyerang gugus nukleofilik pada posisi N7 guanin DNA. Senyawa juga dapat membentuk cross-linking pada untai dobel heliks DNA, menghambat sintesis DNA, RNA dan protein, sehingga sel mengalami kematian. i. Temosolomid (Temodal), adalah pra-obat turunan triazen, dalam tubuh akan terhidrolisis



menjadi



metabolit



aktif



3-metil-(triazen-1-il)



imidazol-4-



karboksamid (MTIC). Metabolit aktif dapat mengikat asam amino guanin pada posisi O dan N7 menghasilkan hambatan sintesis DNA, RNA dan protein. Reaksi aktivasi dakarbazin dan temosolamid menjadi metabolit aktif dan interaksinya dengan DNA dapat dilihat pada Gambar 5.4.



B. Antimetabolit Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin, yang diperlukan pada sintesis DNA. Penghambatan replikasi DNA ini dapat secara langsung



maupun



tidak



langsung



sehingga



menyebabkan



sel



tidak



berkembangbiak dan mengalami kematian. 



Antagonis Pirimidin Antagonis pirimidin, umumnya berupa pra-obat, pada in vivo mengalami anabolisme menjadi senyawa aktif, yang dapat mempengaruhi sintesis DNA pada fase awal dengan menyebabkan kekosongan asam timidilat sehingga sel mengalami kematian (thymineless death). Contoh antagonis pirimidin: 5fluorourasil, tegafur, sitarabin, gemsitabin dan kapesitabin. Mekanisme kerja: 5-Fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme menjadi 5-fluoro-2'deoksiuridin 5'-monofosfat. Hasil anabolisme merupakan senyawa penghambat timidilat sintetase, enzim yang mengkatalisis metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat. Hal ini berhubungan dengan aktivitas antikanker karena hambatan enzim menyebabkan kekosongan asam timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel kanker.







Antagonis Purin Pada umumnya antagonis purin adalah pra-obat dan menjadi aktif setelah mengalami anabolisme menjadi nukleotida atau kadang-kadang menjadi



turunan difosfat atau trifosfat. Contoh antagonis purin: 6-merkaptopurin, azatioprin dan tioguanin. 



Antagonis Asam Folat Antagonis asam folat bekerja secara tidak spesifik, dengan menghambat secara bersaing dihidrofolat reduktase, suatu enzim yang mengkatalisis reduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat. Antagonis folat mengikat enzim tersebut secara kuat dan menyebabkan hambatan takterpulihkan yang bersifat semu. Dasar kekuatan pengikatan adalah pada cincin diaminopirimidin yang terprotonasi pada pH fisiologis. Asam tetrahidrofolat dimetabolisis menjadi beberapa koenzim yang memegang peran penting dalam reaksi pemindahan karbon, yang terlibat dalam sintesis timidilat, purin, metionin dan glisin. Oleh sebab itu penghambatan enzim dihidrofolat reduktase menyebabkan hambatan sintesis DNA, RNA dan protein. Antagonis folat juga menghambat enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel karena kekurangan timin. Contoh antagonis asam folat: aminopterin, metotreksat dan pemetreksed. Aminopterin dan metotreksat mempunyai struktur mirip dengan asam folat.







Antagonis Asam Amino Glutamin dan asam glutamat bukan merupakan nutrien penting pada sel normal, tetapi banyak sel tumor memerlukan kedua senyawa di atas untuk proses kehidupannya. Glutamin dan asam glutamat merupakan donor atom nitrogen dan gugus amino pada purin, guanin dan sitosin. Antagonis glutamin dapat menghambat beberapa proses metabolik



yang



memerlukan



glutamin



sebagai



kofaktor.



Aktivitas



antikankernya disebabkan oleh kemampuan untuk menghambat fosforibosil formilglisinamidin sintetase, suatu enzim yang mengubah formilglisinamida ribonukleotida menjadi formilglisinamidin ribonukleotida. Contoh antagonis asam amino: azaserin dan 6-diazo-5-okso-L-norleusin (DON). C. Antikanker Produk Alam Antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan berspesifikiat sebagai antikanker. Antikanker produk alam dibagi menjadi tiga kelompok yaitu antibiotika antikanker, antikanker produk tanaman dan antikanker produk rekayasa genetika. 



Antibiotika Antikanker



Beberapa antibiotika, yang mula-mula dikembangkan sebagai senyawa antibakteri ternyata didapatkan mempunyai efek sitotoksik tinggi. Efek samping tersebut dievaluasi dan kemudian dikembangkan menjadi obat-obat antikanker. Pada umumnya antibiotika antikanker sukar diabsorpsi pada saluran cerna schingga diberikan melalui parenteral. Contoh: mitomisin C, daktinomisin,



daunorubisin,



idarubisin,



doksorubisin,



plikamisin,



dan



bleomisin. 



Antikanker Produk Tanaman Contoh: vinblastin, vinkristin, dan podophyllotoksin, seperti etoposida, paklitaksel dan dosetaksel. Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan vinkristin, diisolasi dari tanaman V'inca rosea Linn. Mekanisme kerjanya sebagai antikanker adalah dengan mengikat tubuli dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga metafase berhenti. Alkaloida vinca bekerja secara spesifik pada fase M. Vinkristin mempunyai aktivitas lebih besar dibanding vinblastin karena mempunyai kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik Podophyllotoksin, seperti etoposida, berasal dari tanaman Podophyllum peltatum, dapat menghentikan pertumbuhan sel kanker pada fase S dan G2 Paklitaksel, senyawa diterpenoid yang berasal dari kulit kayu tanaman Taxus brevifola. Mekanisme kerja sebagai antikanker dengan cara meningkatkan polimerisasi tubulin, kestabilan polimer mikrotubuli akan menyebabkan hambatan mitosis pada fase G2 dan M.







Antikanker Produk Rekayasa Genetika Contoh:



interferon



a-2a,



interferon



a-2b,



rituksimab,



bevacizumab,



alemtuzumab, nimotuzumab dan trastuzumab. D. Hormon Beberapa neoplasma dapat dikontrol dengan baik oleh hormon seks, seperti hormon androgen, progestin dan estrogen, serta hormon adrenokortikoid. Biasanya untuk pengobatan tambahan sesudah pembedahan, dikombinasi dengan obat antikanker yang lain. Contoh hormon dan antihormon yang digunakan sebagai antikanker adalah: 



Hormon androgen: testosteron propionat, 2a-metiltestosteron, testolakton, dromostanolon propionat dan fluoksimesteron.







Hormon estrogen: dietilstilbestrol, klortriasin dan etinilestradiol.







Hormon progestin: hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron asetat (Provera, Farlutal) dan megestrol asetat.







Glukokortikoid: prednison, kortison dan deksametason.







Antiestrogen: tamoksifen sitrat.







Antiandrogen: flutamid dan bikalutamid,







Anti aromatase: anastrozol dan letrozol.



Mekanisme kerja: Hormon androgen, progestin, estrogen dan hormon adrenokortikoid dapat mengikat secara spesifik reseptor pada sitoplasma dan mengubah struktur reseptor. Bentuk kompleks hormon-reseptor tersebut kemudian menuju inti, berinteraksi dengan sisi aseptor dan mempengaruhi proses transkripsi. Glukokortikoid dapat mempengaruhi jaringan limfatik sehingga mencegah uptake glukosa dan sintesis protein. Antiestrogen seperti tamoksifen, dapat memblok uptake estradiol dengan cara berkompetisi dengan estradiol pada reseptor estrogen dari sel kanker payudara. E. Senyawa Organoplatinum Sisplatinum (Cisplatin, Platinol, Platamin), adalah senyawa turunan platinum (IV) yang digunakan untuk pengobatan kanker ovarian, testikular, kepala dan leher, karsinoma pada kandung kemih, serviks, paru, isofagus dan lambung serta sarkoma ostcogenik. Biasanya dikombinasi dengan obat antikanker lain. Mekanisme antikanker serupa dengan senyawa pengalkilasi, yaitu dengan membentuk cross linking pada rangkaian DNA. Sisplatin melepaskan dua ion Ch, membentuk ion N-Pt dihidrat, dan kemudian mengikat atom N, dari nukleosida guanosin yang berdekatan, pada rangkaian yang sama. Cross linking juga dapat terjadi pada gugus 6-amino adenin yang letaknya berlawanan pada rantai DNA. Pengikatan protein plasma terjadi setelah 4 jam, dan 90% obat akan terikat protein, waktu paro eliminasi sangat lama 5-10 hari. 



Karboplatin (Paraplatin, Recormon), kegunaan dan mekanisme kerja serupa dengan sisplatin, Pengikatan protein plasma terjadi sangat lambat sekitar 24 jam dan 90% obat akan terikat protein







Oksaliplatin (Eloxatin), kegunaan dan mekanisme kerja serupa dengan sisplatin. Pengikatan protein plasma 85-88%



F. Senyawa Penghambat Tirosinkinase Tyrosine kinase-linked receptors (TKLRs) adalah subclass dari cell-surface growth factor receptors (CGFR) yang memiliki aktivitas enzimatik liganddependent (aktivitas kinase), yang mengkatalisis transfer gugus y-fosfat dari donor nukleosida trifosfat, seperti adenosin trifosfat, ke gugus hidroksil residu tirosin protein target. Protein dalam TKLRs terdiri dari tiga ranah (domain) utama, yaitu ranah pengikatan reser ligan pada permukaan ekstraseluler membran; ranah pengikatan ligan satu a-heliks yang melintasi membran; dan ranah pengikatan ligan di daerah intraseluler dengan aktivitas tirosin kinase. Ranah pengikatan ligan, pada umumnya proses glikosilasi, terhubung ke ranah sitoplasmik oleh transmembran heliks tunggal. TKLRs memainkan peranan penting dalam sebagian besar proses fundamental sel, termasuk siklus sel, migrasi sel, metabolisme dan kehidupan sel, serta proliferasi dan diferensiasi sel, serta berperan penting dalam proses karsinogenesis. Pengikatan ligan dengan reseptor memulai serangkaian proses yang saling terkait, disebut "transduksi sinyal", yang melibatkan urutan reaksi biokimia dalam sel, yang dilakukan oleh enzim, protein, dan ion (terutama kalsium) yang dihubungkan melalui utusan kedua, seperti siklik AMP (cAMP) atau inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3). Sinyal ini disampaikan melalui utusan kedua yang menghasilkan respon sel spesifik atau perubahan dalam ekspresi gen dalam inti. TKLRs berfungsi di banyak signal transduction cascades dimana sinyal ekstrasel ditransmisikan melalui membran sel (transmembran) ke sitoplasma dan inti, di mana dilakukan modifikasi ekspresi gen. Perubahan ekspresi gen tersebut menyebabkan pemblokan proliferasi sel dan menginduksi apotopsis, sehingga sel mengalami kematian.



G. GOLONGAN LAIN-LAIN Contoh: mitotan, l-asparaginase, hidroksiurea, mitoksantron, asam klodronat, bortezomid, irinotekan dan dakarbazin. 



Mitotan, adalah antikanker dengan mekanisme kerja yang belum diketahui secara pasti, tetapi menimbulkan efek sitotoksik selektif pada sel korteks adrenalis dan secara efektif merusak mitokondria, menyebabkan kematian sel dan atropi kelenjar.







L-Asparaginase adalah enzim yang mengkatalisis hidrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan amonia. Pemberian enzim dalam dosis besar menyebabkan kekosongan asparagin pada sel tumor tertentu, mencegah sintesis protein, DNA dan RNA sel tumor sehingga sel mengalami kematian. L-Asparaginase bekerja secara spesifik pada siklus kehidupan sel fase sesudah mitotik G,.







Hidroksiurea (Hydrea, hidroksikarbamid), adalah pra-obat, setelah melalui aktivasi metabolik dapat menghambat nukleosida difosfatreduktase, suatu enzim yang mengkatalisis perubahan ribonukleosida difosfat menjadi deoksiribonukleosida difosfat. Proses penghambatan ini melibatkan ikatan antara ion bebas hidroksiurea dengan salah satu dari dua sub unit protein enzim sehingga terjadi pemblokan sintesis DNA dan sel tumor mengalami kematian. Hidroksiurea bekerja secara spesifik pada fase S, digunakan untuk pengobatan leukemia mielositik kronik dan melanoma.







Mitoksantron HCI (Novantrone), merupakan turunan antrakinon, digunakan terutama untuk pengobatan kanker payudara, hepatoma, limfoma, dan berbagai keadaan leukemia.







Asam klodronat di-Na (Ostac), mengandung gugus difosfanat, dengan karakteristik dua ikatan C-P, dan bekerja terutama pada jaringan yang banyak mengandung kalsium. Mekanisme kerjanya dengan menghambat mineralisasi dan disolusi jaringan.







Bortezomib (Velkade), mengandung gugus asam boronat yang akan mengalami perubahan bioisosterik menjadi gugus aldehid fungsional yang dapat membentuk kompleks tetrahedral dengan gugus hidroksi treonin proteasom. Hambatan proteasom akan meningkatkan pembentukan uhiquitylated proteins, yang dapat mengganggu proses sinyal sel dan menghambat pertumbuhan sel.







Irinotekan HCI (Camptosar), adalah senyawa turunan kampotekin yang bekerja sebagai antikanker dengan menghambat topoisomerase I, enzim yang bekerja pada proses replikasi selama fase S. Pengikatan enzim akan menyebabkan pemecahan single dan double-strand DNA, sehingga sel mengalami kematian.



Irinotekan adalah pra-obat, dalam tubuh akan terhidrolisis oleh enzim pengubah irinotekan menghasilkan SN 28 yang mempunyai aktivitas 1000 kali lebih besar dibanding irinotekan. Selain itu, oleh CYP3A4 akan diubah menjadi APC yang mempunyai aktivitas 100 kali lebih besar.