DM Dipiro 11.en - Id [PDF]

Citation preview

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com



91 Diabetes mellitus Jennifer Trujillo dan Stuart Haines



KONSEP UTAMA Diabetes melitus (DM) merupakan gangguan metabolisme. Meskipun ada banyak penyebab etiologi, defek pada sekresi insulin, kerja insulin (sensitivitas), atau keduanya menyebabkan peningkatan glukosa darah serta perubahan metabolisme lemak dan protein. DM merupakan penyebab utama penyakit mata dan ginjal. Pasien DM memiliki risiko tinggi untuk kejadian KV, gagal jantung, dan penyakit aterosklerotik.



Dua klasifikasi DM yang paling umum adalah tipe 1 (insulin absolut) defisiensi) dan tipe 2 (defisiensi insulin relatif karena disfungsi sel ditambah dengan resistensi insulin). Mereka berbeda dalam presentasi klinis, patofisiologi, dan pendekatan pengobatan. Prevalensi DM tipe 2 telah meningkat dua kali lipat di seluruh dunia selama 40 tahun terakhir.



Ini telah dikaitkan dengan peningkatan yang mengkhawatirkan dalam prevalensi obesitas karena berkurangnya aktivitas fisik dan peningkatan konsumsi kalori. Diagnosis diabetes dibuat dengan menggunakan salah satu kriteria berikut: (1)



glukosa plasma puasa (FPG) 126 mg/dL (7,0 mmol/L) (2) hemoglobin A1C (A1C) 6,5% (0,065; 48 mmol/mol Hb); (3) kadar glukosa plasma acak 200 mg/ dL (11,1 mmol/L) ditambah dengan gejala klasik diabetes; atau (4) glukosa plasma 2 jam 200 mg/dL (11,1 mmol/L) selama uji toleransi glukosa oral 75 g (OGTT). Diagnosis menggunakan kriteria 1-3 memerlukan dua hasil tes abnormal dari sampel yang sama atau dalam dua sampel uji terpisah. Tujuan terapi pada DM adalah untuk mencapai kontrol glikemik yang optimal (berdasarkan



usia, kondisi komorbiditas, dan preferensi pasien), mengurangi timbulnya dan perkembangan komplikasi terkait diabetes, secara agresif mengatasi faktor risiko CV, dan meningkatkan kualitas hidup.



Kontrol glikemik intensif mencegah timbulnya dan memperlambat perkembangan



komplikasi mikrovaskular (misalnya, neuropati, retinopati, dan nefropati).



Pengetahuan tentang pola makan pasien dan tingkat aktivitas serta sifat farmakologis dari agen antihiperglikemik sangat penting untuk membuat rencana pengobatan individual yang mencapai kontrol glikemik yang optimal, menghindari hipoglikemia, dan meminimalkan efek samping.



Metformin adalah obat pilihan dan, jika tidak ada kontraindikasi atau intoleransi, harus dimasukkan dalam rejimen pengobatan untuk sebagian besar pasien dengan DM tipe 2 karena efektivitasnya, risiko rendah hipoglikemia, efek positif atau netral pada berat badan, potensi dampak positif pada risiko CV, dan biaya rendah. DM tipe 2 sering membutuhkan penggunaan beberapa agen terapeutik



(terapi kombinasi) termasuk antihiperglikemik oral dan injeksi untuk mencapai dan mempertahankan kontrol glikemik yang optimal. Penurunan persisten fungsi sel dari waktu ke waktu sering memerlukan penyesuaian berkala dan perubahan terapi.



Terapi insulin diperlukan pada DM tipe 1. Insulin bolus basal intensif terapi atau terapi infus insulin subkutan terus menerus (alias pompa insulin) pada individu termotivasi lebih mungkin untuk mencapai kontrol glikemik yang optimal. Terapi basal-bolus termasuk insulin kerja panjang untuk mengatasi glukosa puasa dan insulin kerja cepat untuk cakupan waktu makan. Penggunaan terapi tambahan dalam kombinasi dengan insulin pada pasien dengan konsentrasi glukosa yang tidak terkontrol atau tidak menentu dapat dibenarkan.



Manajemen agresif faktor risiko CV pada DM diperlukan untuk mengurangi



kejadian CV dan kematian. Ini termasuk berhenti merokok, penggunaan terapi antiplatelet serta statin potensi sedang atau tinggi pada kebanyakan pasien dengan DM, dan pengobatan hipertensi. Kontrol tekanan darah yang baik pada pasien diabetes tidak hanya menurunkan risiko retinopati dan nefropati, tetapi juga kejadian CV.



Strategi pencegahan DM tipe 1 belum berhasil. Untuk pasien pada risiko tinggi, DM tipe 2 dapat ditunda atau dicegah dengan melakukan olahraga aerobik secara teratur, menurunkan berat badan, mengurangi lemak makanan, dan meningkatkan asupan serat. Kebiasaan gaya hidup tersebut dapat menurunkan risiko DM tipe 2 hingga 60%. Meskipun saat ini tidak ada obat yang disetujui FDA untuk mencegah diabetes, beberapa telah terbukti menunda timbulnya diabetes pada pasien berisiko tinggi.



Kelambanan berulang oleh praktisi untuk mengintensifkan pengobatan ketika pasien tidak memenuhi tujuan pengobatan disebut inersia terapeutik. Beberapa faktor berkontribusi terhadap inersia terapeutik. Ini adalah masalah umum dan di antara kontributor utama dari hasil yang buruk. Diabetes adalah kondisi kronis yang memerlukan perubahan pengobatan berkala untuk mencapai dan mempertahankan tujuan glikemik.



Manajemen diri pasien, perilaku gaya hidup terapeutik, dan penggunaan obat adalah komponen yang sama pentingnya dari rencana perawatan setiap pasien. Tim interprofessional termasuk dokter (perawatan primer, ahli endokrin, dokter mata), dokter gigi, ahli gizi, perawat, apoteker, ahli penyakit kaki, pekerja sosial, spesialis kesehatan perilaku, dan pendidik diabetes bersertifikat (CDE) bekerja sama dapat membantu orang dengan DM dalam mencapai hasil kesehatan yang optimal.



Aktivitas Pembelajaran Terlibat Prakelas Pilihan 1: Buat tabel yang mencantumkan semua produk insulin saat ini tersedia di pasar. Tabel Anda harus menyertakan analog insulin dan produk kombinasi. Atur tabel Anda menjadi subbagian dengan produk insulin dengan durasi aktivitas terpendek muncul pertama kali dan produk dengan durasi aktivitas terpanjang muncul terakhir. Untuk setiap produk, buat daftar nama generik, nama merek, pabrikan, rute pemberian, waktu mulainya aktivitas, dan durasi aktivitas. Terakhir, tunjukkan apakah produk tersebut terutama digunakan untuk mengontrol glukosa darah waktu makan (misalnya, insulin prandial), glukosa darah puasa (misalnya, insulin basal), atau keduanya.



Tabel Anda harus memiliki header berikut:



Pilihan 2: Buat tabel yang mencantumkan semua produk noninsulin saat ini disetujui untuk mengobati diabetes tipe 2. Tabel Anda harus menyertakan produk kombinasi. Atur tabel Anda menjadi subbagian berdasarkan kelas obat (misalnya, semua sulfonilurea harus muncul dalam satu subbagian, semua inhibitor SGLT-2 harus



muncul di bagian lain, dll.). Untuk setiap produk, buat daftar nama generik, nama merek, pabrikan, rute pemberian, pengurangan A1C yang diantisipasi, dan efek samping utama yang perlu diingatkan kepada pasien. Terakhir, tunjukkan apakah produk tersebut terutama digunakan untuk mengontrol glukosa darah waktu makan, glukosa darah puasa, atau keduanya.



Tabel Anda harus memiliki header berikut:



PENGANTAR Diabetes mellitus (DM) adalah kelompok beragam gangguan metabolisme yang semua



memiliki peningkatan glukosa darah (BG) kronis sebagai ciri khasnya. Selain hiperglikemia, DM dikaitkan dengan metabolisme lemak dan protein yang abnormal. Tanpa pengobatan yang efektif, DM dapat menyebabkan komplikasi akut seperti ketoasidosis diabetikum (KAD) dan sindrom hiperglikemik hiperosmolar (HHS). Hiperglikemia kronis dapat menyebabkan kerusakan pembuluh darah dan saraf, mengakibatkan komplikasi mikrovaskuler, makrovaskuler, dan neuropatik. DM adalah masalah di seluruh dunia, secara signifikan berdampak pada orang dan sistem perawatan kesehatan di negara-negara berpenghasilan rendah, menengah, dan tinggi.1 Lebih dari 442 juta orang dewasa di seluruh dunia sekarang hidup dengan DM dan prevalensinya meningkat hampir dua kali lipat selama 30 tahun terakhir. Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, sedikit lebih dari 30 juta orang Amerika, termasuk lebih dari 12% orang dewasa, menderita DM.2 Sementara 1,5 juta kasus baru DM didiagnosis di Amerika Serikat setiap tahun, satu dari empat orang Amerika dengan DM tidak menyadari bahwa mereka memilikinya. Sementara angka-angka ini mengejutkan, jumlah orang dewasa dengan pradiabetes jauh lebih besar—lebih dari 84 juta di Amerika Serikat saja. Pradiabetes adalah suatu kondisi BG abnormal yang tidak cukup tinggi untuk memenuhi ambang batas yang mendefinisikan diabetes tetapi sering berkembang menjadi diagnosis. Total biaya medis langsung dan tidak langsung untuk merawat penderita DM di Amerika Serikat



Negara bagian adalah $ 245 miliar pada tahun 2012. Rata-rata orang dengan DM menghabiskan $ 13.700 pada tahun 2014 untuk perawatan medis, jumlah yang hampir dua setengah kali lebih besar daripada jumlah yang dihabiskan oleh orang tanpa DM. DM adalah penyebab kematian ketujuh di Amerika Serikat dan di antara penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir, amputasi ekstremitas bawah, dan kebutaan. Akhirnya, orang dengan DM berada pada risiko yang jauh lebih besar untuk penyakit CV (misalnya, infark miokard, stroke iskemik).2 Penatalaksanaan DM yang optimal secara substansial menurunkan risiko komplikasi, meningkatkan harapan hidup, dan meningkatkan kualitas hidup.



EPIDEMIOLOGI Sebagian besar pasien dengan DM diklasifikasikan menjadi salah satu dari dua



kategori: DM tipe 1 dan DM tipe 2.3 Pasien dengan DM tipe 1 mengalami defisiensi insulin absolut. Pasien dengan DM tipe 2 memiliki berbagai tingkat disfungsi sel yang sering disertai dengan resistensi insulin. Wanita yang menderita diabetes selama kehamilan diklasifikasikan sebagai diabetes gestasional (GDM). Jenis diabetes yang kurang umum disebabkan oleh cacat genetik, kerusakan pankreas, gangguan endokrin, dan obat-obatan. LihatTabel 91-1.



TABEL 91-1 Klasifikasi Diabetes MellitusA



DM tipe 1 menyumbang 5% hingga 10% dari semua kasus DM dan paling sering disebabkan



kerusakan autoimun sel pankreas.5 Prevalensi autoimunitas sel pada suatu populasi berhubungan langsung dengan kejadian DM tipe 1. Sebagai contoh, di Swedia dan Finlandia 3% hingga 4,5% dari populasi memiliki autoantibodi sel pulau (ICA) yang bersirkulasi dan ini terkait dengan insiden tertinggi DM tipe 1 di dunia: 22 hingga 35 per 100.000 orang. Prevalensi DM tipe 1 di seluruh dunia meningkat tetapi penyebabnya tidak sepenuhnya



dipahami.6



Penanda autoimunitas sel dapat ditemukan pada banyak orang dewasa dengan diabetes.5



Varian DM tipe 1 disebut diabetes autoimun laten orang dewasa (LADA). Pasien-pasien ini sering memiliki respon yang buruk terhadap agen oral dan membutuhkan terapi insulin lebih cepat daripada kebanyakan pasien dengan DM tipe 2. DM tipe 1 idiopatik adalah bentuk diabetes nonautoimun yang sering terlihat pada pasien keturunan Afrika dan Asia. Pasien-pasien ini mengalami periode hiperglikemia berat tetapi hanya membutuhkan terapi insulin sebentar-sebentar.



DM tipe 2 menyumbang 90% hingga 95% dari semua kasus DM. Prevalensi DM tipe 2 di Amerika Serikat sekitar 12,1% pada orang dewasa dan terus meningkat.2 Risiko berkembangnya DM tipe 2 meningkat seiring bertambahnya usia dan sangat bervariasi di antara



kelompok ras dan etnis.7 Jika dibandingkan dengan orang-orang keturunan Eropa, penduduk asli Amerika, Amerika Latin/Hispanik, Afrika Amerika, Asia Amerika, dan Kepulauan Pasifik lebih mungkin mengembangkan DM tipe 2. Sementara prevalensi DM tipe 2 meningkat dengan bertambahnya usia, gangguan ini semakin didiagnosis pada masa remaja dan dewasa muda. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh meningkatnya kejadian obesitas dan kurangnya aktivitas fisik secara teratur. Genetika memainkan peran penting dalam perkembangan DM tipe 2. Sebagian besar kasus DM tipe 2 tampak poligenik.



Insiden GDM meningkat dan, antara tahun 2007 dan 2010, diperkirakan terjadi pada 9% dari semua kehamilan di Amerika Serikat.8 Kebanyakan wanita menjadi normoglikemik setelah kehamilan; namun, hingga 50% dari wanita ini mengembangkan DM tipe 2 di kemudian hari.9



Bentuk DM lain yang kurang umum (1% -2%) terjadi melalui berbagai mekanisme.3 Maturity-onset diabetes of the young (MODY) dan diabetes neonatal adalah bentuk DM yang diturunkan yang disebabkan oleh mutasi gen tunggal yang spesifik. Gangguan endokrin, terutama akromegali dan sindrom Cushing, biasanya menyebabkan hiperglikemia. Penyakit yang melukai atau menghancurkan pankreas seperti cystic fibrosis, pankreatitis, dan kanker pankreas dapat merusak sel dan mengganggu sekresi insulin. Beberapa obat juga dapat menyebabkan hiperglikemia dengan



mengganggu sekresi insulin, meningkatkan resistensi insulin, atau keduanya.4



ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI Diabetes mellitus disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, glukagon, dan hormon lainnya dan menghasilkan karbohidrat dan lemak yang tidak normal. metabolisme.5,7 Hal ini sering dibarengi dengan resistensi insulin, terutama pada mereka yang menderita DM tipe 2. Dalam banyak kasus, etiologi yang mendasari gangguan ini kompleks dan kurang dipahami.



Setelah mengkonsumsi makanan, konsumsi karbohidrat meningkatkan konsentrasi glukosa plasma dan merangsang pelepasan hormon incretin dari usus dan



pelepasan insulin dari sel pankreas.7 Hiperinsulinemia yang dihasilkan (1) menekan produksi glukosa hepatik, (2) menekan pelepasan glukagon, dan (3) memicu pengambilan glukosa oleh jaringan perifer. Lebih dari 75% dari total pembuangan glukosa tubuh terjadi di jaringan, termasuk otak dan saraf perifer, yang tidak memerlukan insulin. Pengambilan glukosa otak terjadi pada tingkat yang sama selama periode makan dan puasa. Sisa 25% metabolisme glukosa terjadi di hati dan otot, jaringan yang membutuhkan insulin untuk meningkatkan pengambilan glukosa ke dalam sel. Selama periode puasa, sekitar 85% glukosa diproduksi oleh hati dan sisanya oleh ginjal. Meskipun jaringan lemak hanya bertanggung jawab untuk sebagian kecil dari total tubuh



pembuangan glukosa, memainkan peran penting dalam homeostasis glukosa.7 Insulin memberikan efek antilipolitik yang kuat, mengurangi kadar asam lemak bebas plasma (FFA). Peningkatan kadar FFA menghambat pengambilan glukosa oleh otot dan merangsang glukoneogenesis hati. Konsentrasi FFA yang lebih rendah menghasilkan peningkatan pengambilan glukosa di otot dan secara tidak langsung mengurangi produksi glukosa hati.



Glukagon diproduksi oleh pankreas α sel dan disekresikan dalam puasa negara.7 Glukagon merangsang produksi glukosa hati dan glikogenolisis. Glukagon dan sekresi insulin berhubungan erat. Sekresi yang tepat dari kedua hormon diperlukan untuk menjaga konsentrasi glukosa plasma dalam kisaran normal. Lihat Tabel 91-2.



TABEL 91-2 Faktor Risiko Diabetes Tipe 2



Diabetes Tipe 1 Sebelumnya disebut diabetes tergantung insulin, DM tipe 1 adalah hasil dari



penghancuran autoimun sel pankreas.5 DM tipe 1 diyakini diprakarsai oleh paparan pemicu lingkungan secara genetik individu yang rentan.10 Ada hubungan antara penanda genetik yang diketahui saat ini untuk autoimunitas dan perkembangan DM tipe 1. Namun, autoimunitas sel berkembang pada kurang dari 10% individu yang rentan secara genetik dan berkembang menjadi DM tipe 1 dalam waktu kurang dari 1%. Di sisi lain, autoimunitas sel , termasuk ICA, hadir pada saat diagnosis pada 90% individu. Diabetes tipe 1 paling sering berkembang pada masa kanakkanak atau dewasa muda; Namun, itu dapat terjadi pada usia berapa pun. Anak-anak dan remaja biasanya memiliki tingkat penghancuran sel yang lebih cepat dan lebih mungkin mengalami DKA. Orang dewasa dapat mempertahankan sekresi insulin yang cukup untuk mencegah ketoasidosis selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun; bentuk DM tipe 1 yang progresif lambat ini kadang-kadang disebut sebagai LADA.



Beberapa polimorfisme genetik telah dikaitkan dengan perkembangan DM tipe 1 termasuk antigen leukosit manusia (HLA) kelas II alel tertentu pada



kromosom 6.10 Beberapa varian genetik dikaitkan dengan risiko lebih tinggi terkena DM tipe 1 (misalnya, DRB1*03-DQB1*0201, DRB1*04-DQB1*302, dan HLA-B*39) tetapi yang lain tampak protektif (misalnya, DRB1*1501-DQA1*0102DQB1*0602). Predisposisi genetik untuk pengembangan DM tipe 1 juga telah dikaitkan dengan polimorfisme tertentu di wilayah gen insulin pada kromosom 11. Gen lain termasuk PTPN22, IL2RA, dan CTLA-4 mungkin juga berperan pada beberapa individu. Namun, perlu dicatat bahwa penanda genetik hanya ada pada 30% hingga 50% pasien dengan DM tipe 1. Selain itu, hanya 50% kembar monozigot dan sekitar 10% kembar dizigotik yang mengalami DM tipe 1. Dengan demikian, mutasi genetik saja tidak memprediksi atau menjelaskan etiologi penyakit.



Agar DM tipe 1 berkembang, individu yang rentan secara genetik harus terpapar pemicu yang memulai proses autoimun dan penghancuran sel pankreas.10 Lihat Gambar 91-1. Namun, belum diketahui secara pasti apa faktor pemicunya. Beberapa pemicu telah terlibat, termasuk paparan dini terhadap susu sapi, kurang menyusui, bakteri usus (yaitu, mikrobioma usus), dan virus tertentu (misalnya, enterovirus dan rotavirus). Meskipun defisiensi vitamin D lebih sering terjadi pada pasien yang mengembangkan DM tipe 1, tidak jelas apakah hubungan tersebut kausal atau hanya sebuah asosiasi.



GAMBAR 91-1 Perjalanan klinis diabetes mellitus tipe 1. (Diadaptasi dari Kaufman ER. Manajemen Medis Diabetes Tipe 1. edisi ke-6 Alexandria, VA:



Asosiasi Diabetes Amerika; 2012.) Proses autoimun dimediasi oleh makrofag dan limfosit T dengan autoantibodi yang bersirkulasi terhadap berbagai antigen sel .10 Antibodi yang paling sering terdeteksi terkait dengan DM tipe 1 adalah autoantibodi sel pulau (ICA). Antibodi lain dapat dibentuk untuk insulin, asam glutamat dekarboksilase 65 (GAD65), antigen-2 terkait insulinoma (IA-2), dan transporter seng 8 (ZnT8). Antibodi ini umumnya dianggap sebagai penanda penyakit daripada mediator penghancuran sel . Penanda ini telah digunakan untuk mengidentifikasi individu yang berisiko terkena DM tipe 1 dan mungkin berguna sebagai tes skrining untuk memulai strategi pencegahan penyakit. Gangguan autoimun lainnya seperti tiroiditis Hashimoto, penyakit Graves, penyakit Addison, vitiligo, dan sariawan celiac lebih sering terjadi pada pasien dengan DM tipe 1. Pada banyak pasien yang mengembangkan DM tipe 1 ada periode praklinis yang panjang



di mana penanda autoimunitas dapat dideteksi.10 Autoimunitas sel dapat mendahului diagnosis DM tipe 1 hingga 13 tahun. Autoimunitas berkurang pada beberapa individu atau berkembang menjadi kegagalan sel absolut pada orang lain. Hiperglikemia terjadi ketika 60% hingga 90% sel telah dihancurkan. Setelah diagnosis awal, kadang-kadang ada periode remisi sementara yang disebut fase "bulan madu" di mana dosis insulin dapat dikurangi atau ditarik sebelum penghancuran sel lanjutan membutuhkan terapi penggantian insulin seumur hidup. Amylin adalah hormon yang disekresikan bersama dari sel pankreas dengan insulin. Amylin juga kekurangan pada pasien dengan DM tipe 1 akibat penghancuran sel . Amylin menekan sekresi glukagon yang tidak tepat, memperlambat pengosongan lambung, dan menyebabkan rasa kenyang.



Diabetes tipe 2 Secara keliru disebut diabetes yang tidak tergantung insulin atau diabetes onset dewasa, DM tipe 2 adalah hasil dari disfungsi sel yang digabungkan dengan beberapa derajat insulin.



perlawanan.7 Seiring waktu, ada hilangnya sel secara progresif. Kebanyakan individu dengan DM tipe 2 kelebihan berat badan atau obesitas. Adipositas perut merupakan kontributor utama resistensi insulin. Genetika memainkan peran penting dalam perkembangan DM tipe 2 karena ada pola pewarisan yang kuat. Ratusan mutasi gen telah dikaitkan dengan perkembangan DM tipe 2. Mayoritas mutasi genetik yang terkait dengan DM tipe 2 tampaknya mempengaruhi perkembangan dan fungsi sel , sensitivitas sel terhadap kerja insulin, atau



perkembangan obesitas. Namun, tidak satu pun dari mutasi gen tunggal ini yang menunjukkan hubungan yang kuat dengan DM tipe 2. Dengan demikian, DM tipe 2 kemungkinan poligenetik, dengan lebih dari satu cacat genetik yang berkontribusi terhadap patogenesisnya dan beragam kombinasi gangguan yang berkontribusi terhadap perkembangannya pada populasi yang berbeda. Pada pasien dengan DM tipe 2, tekanan darah tinggi dan dislipidemia, yang ditandai dengan trigliserida serum yang tinggi dan kadar kolesterol HDL yang rendah, merupakan kondisi penyerta yang sangat sering terjadi. Peningkatan serum plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), yang berkontribusi pada keadaan hiperkoagulasi, juga



umum. Ada beberapa faktor risiko untuk perkembangan DM tipe 2.11 Lihat Tabel 91-2. Sebagian besar pasien yang mengalami DM tipe 2 memiliki kelainan multipel yang berdampak pada regulasi glukosa plasma: (1) gangguan sekresi insulin; (2) defisiensi dan resistensi terhadap hormon incretin; (3) resistensi insulin yang melibatkan otot, hati, dan adiposit; (4) sekresi glukagon berlebih; (5) peningkatan produksi glukosa hepatik; (6) peningkatan regulasi kotransporter natrium-glukosa di ginjal; (7) peradangan sistemik; dan (8) rasa kenyang berkurang.7 Lihat Gambar 91-2.



GAMBAR 91-2 Patofisiologi diabetes melitus tipe 2. Beberapa cacat yang dikenal sebagai oktet menyenangkan. (Direproduksi, dengan izin, dari Defronzo RA. Kuliah Banting. Dari triumvirat ke oktet yang tidak menyenangkan: paradigma baru untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Diabetes. 2009;58(4):773-95.) Pankreas pada orang dengan sel yang berfungsi normal mampu menyesuaikan sekresi insulin untuk mempertahankan kadar glukosa plasma normal. LihatGambar 91-3 . Pada individu nondiabetes, obesitas, insulin meningkat sebanding dengan keparahan resistensi insulin dan glukosa plasma tetap normal. Oleh karena itu, gangguan sekresi insulin diperlukan untuk perkembangan DM tipe 2. Pada tahap awal disfungsi sel , pelepasan insulin fase pertama kurang, mengakibatkan gangguan toleransi glukosa (TGT). Insulin fase pertama melibatkan pelepasan insulin yang disimpan dalam sel dan bertindak untuk "mempercepat" hati untuk asupan nutrisi. Tanpa pelepasan insulin fase pertama yang tepat, insulin fase kedua harus mengkompensasi beban karbohidrat postprandial berikutnya untuk menormalkan kadar glukosa. Ketika pelepasan insulin tidak lagi cukup untuk menormalkan glukosa plasma, disglikemia, termasuk pradiabetes dan diabetes,



terjadi. Pada pasien dengan DM tipe 2, massa dan fungsi sel keduanya berkurang. Kegagalan sel bersifat progresif, dimulai bertahun-tahun sebelum diagnosis diabetes. Orang dengan DM tipe 2 kehilangan sekitar 5% sampai 7% dari fungsi sel per tahun. Hilangnya sel secara progresif kemungkinan disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk (1) glukotoksisitas; (2) lipotoksisitas; (3) resistensi insulin; (4) usia; (5) genetika; dan (6) defisiensi inkretin. Glukotoksisitas terjadi ketika kadar glukosa kronis melebihi 140 mg/ dL (7,8 mmol/L). Sel tidak mampu mempertahankan sekresi insulin yang cukup dan, secara paradoks, melepaskan lebih sedikit insulin ketika kadar glukosa meningkat.



GAMBAR 91-3 Perubahan metabolik dari waktu ke waktu selama perkembangan diabetes mellitus tipe 2. Sekresi insulin dan sensitivitas insulin berhubungan, dan sebagai individu menjadi lebih resisten insulin (dengan berpindah dari titik A ke titik B), sekresi insulin meningkat. Kegagalan untuk mengkompensasi dengan meningkatkan sekresi insulin pada awalnya menyebabkan gangguan toleransi glukosa (IGT; titik C) dan akhirnya pada DM tipe 2 (titik D). NGT, toleransi glukosa normal. (Direproduksi, dengan



izin, dari Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo



DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Prinsip Penyakit Dalam Harrison. edisi 19 New York: McGraw-Hill; 2015.) Pada pasien dengan DM tipe 2, penurunan sekresi insulin postprandial adalah akibat dari gangguan fungsi sel pankreas dan berkurangnya stimulus dari hormon usus.7 Peran hormon usus dalam sekresi insulin paling baik ditunjukkan dengan membandingkan respons terhadap beban glukosa oral versus infus glukosa intravena (IV). Pada individu yang tidak menderita diabetes, 73% lebih banyak insulin



dilepaskan sebagai respons terhadap beban glukosa oral dibandingkan dengan glukosa IV yang diberikan untuk meniru kadar glukosa plasma yang dicapai selama beban glukosa oral. Peningkatan sekresi insulin sebagai respons terhadap stimulus glukosa oral disebut sebagai "efek incretin" dan merupakan hasil dari hormon usus, dirangsang oleh asupan nutrisi oral (glukosa, lemak, atau protein), yang memicu sekresi insulin fase pertama. . Pada pasien dengan pasien tipe 2, "efek inkretin" ini tumpul. Sekresi insulin hampir setengah dari yang terlihat pada individu tanpa diabetes. Dua hormon, glukagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glukosa-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), bertanggung jawab atas lebih dari 90% peningkatan sekresi insulin sebagai respons terhadap makanan. Saat pasien berkembang dari normoglikemia menjadi DM tipe 2, kadar GLP-1 menurun seiring dengan peningkatan nilai glukosa. GLP-1 disekresikan dari sel-L, ditemukan di usus distal dan usus besar mukosa, sebagai respons terhadap makanan campuran.12 Karena konsentrasi GLP-1 meningkat dalam beberapa menit setelah konsumsi makanan, sinyal saraf dan kemungkinan reseptor saluran gastrointestinal (GI) proksimal merangsang sekresi GLP-1. Kerja insulinotropik GLP-1 bergantung pada glukosa, meningkatkan sekresi insulin hanya bila konsentrasi glukosa lebih tinggi dari 90 mg/dL (5,0 mmol/L). Selain merangsang sekresi insulin, GLP-1 menekan sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung, dan meningkatkan rasa kenyang sehingga mengurangi asupan makanan. Efek ini bergabung untuk membatasi kunjungan PPG. GIP disekresikan oleh sel K di usus dan mungkin memiliki peran dengan sekresi insulin ketika kadar glukosa mendekati normal. GIP juga dapat bertindak sebagai sensitizer insulin dalam adiposit. Namun, GIP tidak berpengaruh pada sekresi glukagon, motilitas lambung, atau rasa kenyang. Sementara defisiensi GLP-1 sering terjadi pada pasien dengan DM tipe 2, itu tidak mungkin menjadi cacat utama. Sebagian kecil pasien memiliki defek gen faktor transkripsi 7-like 2 (TCF7L2), yang dikaitkan dengan penurunan respons sel terhadap GLP-1 dan kemungkinan berkontribusi terhadap risiko mereka terkena diabetes. GLP-1 dan GIP dengan cepat diinaktivasi oleh dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), suatu enzim yang menghilangkan dua asam amino terminal, dan waktu paruhnya kurang dari 10 menit.



Resistensi terhadap aksi insulin di hati berkontribusi secara signifikan terhadap produksi glukosa hepatik yang berlebihan.7 Pada pasien dengan DM tipe 2 dengan hiperglikemia puasa ringan sampai sedang (140-200 mg/dL, 7,8-11,1 mmol/L), produksi glukosa hepatik basal meningkat sekitar 0,5 mg/kg/menit. Akibatnya, hati orang dengan berat badan 80 kg dengan diabetes menghasilkan 35 g glukosa ekstra dalam semalam dan menyebabkan hiperglikemia puasa. Selain itu, hati



secara tidak tepat melanjutkan keluaran glukosa hepatik setelah makan. Oleh karena itu, pasien DM tipe 2 memiliki dua sumber glukosa dalam keadaan postprandial, satu dari makanan dan yang lainnya dari produksi glukosa lanjutan dari hati. Otot rangka perifer adalah tempat utama pembuangan PPG.7 Sebagai respons terhadap peningkatan fisiologis konsentrasi insulin plasma, ambilan glukosa ke otot meningkat secara linier, stabil pada 10 mg/kg/menit. Pada pasien dengan DM tipe 2, onset kerja insulin di otot tertunda dan ambilan glukosa di otot kaki berkurang 50%. Gangguan sinyal insulin intraseluler (misalnya, sistem utusan sekunder) abnormal pada pasien dengan DM tipe 2 dengan gangguan di hampir setiap langkah aktivasi karena resistensi insulin, lipotoksisitas, dan glukotoksisitas. Hiperinsulinemia kompensasi yang diperlukan untuk mengatasi gangguan sinyal insulin dapat mengaktifkan jalur alternatif melalui MAP kinase, yang mempercepat aterosklerosis. Disfungsi mitokondria juga berperan dalam resistensi insulin di jaringan otot. Fungsi dan kepadatan mitokondria lebih rendah pada DM tipe 2. Pada pasien dengan DM tipe 2, kadar FFA plasma puasa meningkat dan gagal



menormalkan setelah konsumsi karbohidrat.7 FFA disimpan sebagai trigliserida dalam adiposit dan berfungsi sebagai sumber energi penting selama puasa. Insulin adalah inhibitor ampuh lipolisis dan menahan pelepasan FFA dari adiposit dengan menghambat enzim lipase. Peningkatan konsentrasi FFA plasma secara kronis dapat mengganggu sekresi insulin dan menyebabkan resistensi insulin pada otot dan hati. Produk FFA mengganggu beberapa langkah dalam kaskade pensinyalan insulin serta meningkatkan apoptosis sel . Selain peningkatan FFA, pasien dengan DM tipe 2 mengalami peningkatan simpanan lemak intraseluler di otot dan hati. Peningkatan kandungan lemak ini berkorelasi erat dengan adanya resistensi insulin di jaringan ini. Kenaikan berat badan menyebabkan resistensi insulin pada kebanyakan individu, tetapi tidak semua. Syaratjaringan adiposa visceral (VAT) mengacu pada sel-sel lemak yang terletak di dalam rongga perut dan termasuk jaringan adiposa omentum, mesenterika, retroperitoneal, dan perinefrik. PPN berkorelasi erat dengan resistensi insulin dan distribusi lemak, daripada obesitas semata, dan kemungkinan menjelaskan tingkat variabel resistensi insulin terlihat pada individu obesitas.7 PPN mewakili 20% lemak pada pria dan 6% lemak pada wanita. Obesitas sentral dapat dengan mudah dinilai menggunakan lingkar pinggang, yang merupakan penanda pengganti yang baik untuk PPN. PPN memiliki tingkat lipolisis yang lebih tinggi daripada lemak subkutan, menghasilkan peningkatan produksi FFA.



Asam lemak ini dilepaskan ke dalam sirkulasi portal dan mengalir ke hati, di mana mereka merangsang produksi lipoprotein densitas sangat rendah. Mereka juga meningkatkan risiko mengembangkan penyakit hati berlemak nonalkohol.



PPN juga menghasilkan sejumlah adipositokin, seperti faktor nekrosis jaringan α, interleukin 6, angiotensinogen, PAI-1, dan resistin—semuanya berkontribusi terhadap



resistensi insulin, hipertensi, dan hiperkoagulabilitas.7 Sel-sel lemak juga memproduksi adiponektin—suatu adipositokin yang meningkatkan sensitivitas insulin. Adiponektin menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan oksidasi asam lemak di otot. Sayangnya, konsentrasi adiponektin berbanding terbalik dengan jumlah PPN. Pasien DM tipe 2 gagal menekan glukagon sebagai respons terhadap makanan dan mungkin



bahkan memiliki kenaikan paradoks kadar glukagon.7 Beberapa faktor berkontribusi: (1) resistensi/defisiensi GLP-1, (2) resistensi insulin, dan (3) defisiensi insulin. Biasanya, peningkatan GLP-1 dan insulin setelah makan akan menekan sekresi glukagon. Dengan demikian, hiperglukagonemia lebih lanjut berkontribusi pada produksi glukosa yang berlebihan oleh hati. Sembilan puluh persen glukosa yang disaring direabsorbsi di ginjal oleh sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2), transporter berkapasitas tinggi dan berafinitas rendah di



sel tubulus ginjal proksimal.13 10% sisanya direabsorbsi oleh sodium glucose cotransporter-1 (SGLT-1). Pada orang sehat normal, ambang ginjal untuk glukosuria berada pada nilai glukosa plasma sekitar 180 mg/dL (10,0 mmol/L). Pada pasien dengan diabetes, ambang ginjal meningkat menjadi 220-240 mg/dL (12,2-13,3 mmol/L) sebelum terjadi glukosuria. Alasan untuk reabsorpsi glukosa yang lebih aktif oleh sel tubulus ginjal proksimal kemungkinan karena peningkatan ekspresi reseptor SGLT-2. Peningkatan reabsorpsi glukosa di ginjal lebih lanjut berkontribusi terhadap hiperglikemia.



Diabetes Gestasional GDM berkembang selama kehamilan.14 Jika DM didiagnosis sebelum kehamilan, ini bukan GDM, melainkan kehamilan dengan DM yang sudah ada sebelumnya. Perubahan hormon selama kehamilan mengakibatkan peningkatan resistensi insulin, dan GDM dapat terjadi jika ibu tidak dapat meningkatkan sekresi insulin untuk mengimbangi secara adekuat untuk mempertahankan normoglikemia. Wanita yang mengembangkan GDM cenderung untuk mengembangkan DM tipe 2. GDM dan DM tipe 2 kemungkinan besar memiliki penyebab etiologi yang sama. Dalam kebanyakan kasus, intoleransi glukosa pertama kali muncul di dekat awal trimester ketiga. Namun, penilaian risiko dan intervensi harus dimulai dari kunjungan prenatal pertama. Deteksi itu penting, karena terapi akan



menurunkan morbiditas dan mortalitas perinatal.



Jenis Diabetes Lainnya Maturity onset diabetes of young (MODY) ditandai dengan gangguan sekresi insulin sebagai respons terhadap stimulus glukosa dengan insulin minimal atau tanpa insulin. perlawanan.3 Pasien biasanya menunjukkan hiperglikemia ringan pada usia dini dan diagnosis sering tertunda. Penyakit ini diturunkan dalam pola dominan autosomal dengan setidaknya enam mutasi berbeda yang diidentifikasi hingga saat ini. MODY 2 dan 3 adalah yang paling umum.



PRESENTASI KLINIS Diabetes mellitus



Produksi molekul insulin mutan telah diidentifikasi dalam beberapa keluarga dan juga menghasilkan intoleransi glukosa yang abnormal. Beberapa mutasi genetik telah dijelaskan pada reseptor insulin dan berhubungan dengan resistensi insulin. Resistensi insulin tipe A adalah sindrom klinis yang ditandai dengan akantosis nigrikans, virilisasi pada wanita, ovarium polikistik, dan hiperinsulinemia. Antibodi reseptor anti-insulin dapat memblokir pengikatan insulin. Ini telah disebut sebagai resistensi insulin tipe B.



PRESENTASI KLINIS



Presentasi klinis dan gambaran DM tipe 1 dan DM tipe 2 berbeda. Meskipun DM tipe 1 dapat berkembang pada semua usia, kebanyakan pasien didiagnosis sebelum usia 20 tahun. Pasien dengan DM tipe 1 sering kurus atau kurus saat didiagnosis. Dengan tidak adanya pasokan insulin yang memadai, pasien dengan DM tipe 1 cenderung berkembang menjadi ketoasidosis dan banyak yang awalnya datang dengan DKA. Pasien dengan DM tipe 1 sering memiliki gejala pada hari atau minggu sebelum diagnosis. Gejala-gejala ini sering termasuk sering buang air kecil (poliuria) karena diuresis osmotik dari glukosuria, rasa haus yang berlebihan (polidipsia) karena dehidrasi, nafsu makan meningkat (polifagia) dan penurunan berat badan karena kehilangan kalori. Kelelahan dan kelesuan juga sering terjadi. Timbulnya gejala dapat dipicu oleh infeksi, trauma, atau stres psikologis. Sebaliknya, sebagian besar pasien dengan DM tipe 2 tidak menunjukkan gejala atau hanya mengalami kelelahan ringan pada saat diagnosis. Banyak pasien yang kebetulan ditemukan menderita DM tipe 2 berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium rutin (misalnya, glukosa plasma atau A1C) atau perkembangan komplikasi (misalnya, infark miokard, stroke, gangguan ginjal). Hiperglikemia ringan kemungkinan terjadi selama bertahun-tahun sebelum diagnosis dan dengan demikian menjelaskan mengapa komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular sering muncul pada saat diagnosis. Kebanyakan pasien dengan DM tipe 2 kelebihan berat badan atau obesitas dengan rasio pinggang: pinggul yang tinggi. Banyak yang akan melaporkan memiliki kerabat tingkat pertama dengan diabetes.



Diagnosa Diabetes Diagnosis diabetes memerlukan penggunaan titik potong glikemik yang:



membedakan pasien dengan BG normal dari pasien dengan gangguan glukosa puasa, gangguan toleransi glukosa, dan diabetes.Tabel 91-3 dan Tabel 91-4). Kriteria diagnostik saat ini sedikit di atas titik potong ini. Titik potong dimaksudkan untuk mencerminkan tingkat glukosa di atas komplikasi mikrovaskular telah terbukti meningkat.3 Studi cross-sectional telah menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam risiko pengembangan retinopati pada tingkat FPG di atas 99 hingga 116 mg/dL (5,5-6,4 mmol/L), pada tingkat PPG 2 jam di atas 125 hingga 185 mg/dL ( 6.9-



10,3 mmol/L), dan A1C di atas 5,9 hingga 6,0% (0,059-0,060; 41-42 mmol/mol Hb).



TABEL 91-3 Definisi Glikemia Normal dan Abnormal



TABEL 91-4 Kriteria Diagnosis Diabetes MellitusA



Jika metode National Glycohemoglobin Standardization Program digunakan, A1C adalah tes logis untuk diagnosis diabetes karena mengukur paparan glikemik selama 2 hingga 3 bulan terakhir, berbeda dengan pengukuran glukosa satu hari satu titik. Selain itu, pasien tidak perlu berpuasa dan A1C adalah



tes yang tersedia. A1C dari 6,0% menjadi 6,4% (0,06-0,064; 42-46 mmol/mol Hb) menunjukkan peningkatan 10 kali lipat risiko diabetes, tetapi tidak secara konsisten mengidentifikasi pasien dengan gangguan glukosa puasa atau gangguan toleransi glukosa. Ada sedikit perbedaan ras dalam tingkat A1C normal. Sepertiga lebih sedikit individu dengan diabetes diidentifikasi menggunakan ambang A1C 6,5% (0,065; 48 mmol/mol Hb) dibandingkan dengan FPG 126 mg/dL (7,0 mmol/L), namun penyedia layanan mungkin lebih mungkin mendiagnosis diabetes dari A1C daripada dari tingkat FPG yang tinggi. ADA terus merekomendasikan tiga kriteria glukosa lainnya untuk diagnosis diabetes mellitus pada orang dewasa yang tidak hamil. LihatTabel 91-4. Jika pasien memiliki gejala hiperglikemia, konfirmasi ulang diagnosis tidak diperlukan. Pengukuran serial, pada interval yang ditentukan dokter, dapat membantu mengidentifikasi pasien yang bergerak menuju diabetes dan mereka yang stabil. Pasien yang mengalami peningkatan kecil pada glukosa atau nilai A1C dari waktu ke waktu harus diikuti dengan cermat karena kemungkinan besar pasien ini akan berkembang menjadi DM. Pengukuran A1C dapat dipengaruhi oleh anemia dan beberapa hemoglobinopati, yang memerlukan penggunaan salah satu kriteria glukosa plasma pada individu ini. Informasi lebih lanjut tentang gangguan uji A1C dapat ditemukan di:



http://www.ngsp.org/interf.asp.



Skrining untuk Diabetes Mengingat komplikasi jangka panjang yang terkait dengan DM dan dampak potensial yang dapat ditimbulkan oleh intervensi dini pada hiperglikemia dan hasil yang memburuk, upaya untuk menyaring pasien yang berisiko untuk gangguan FPG dan perkembangan diabetes direkomendasikan. Skrining dimulai dengan mengidentifikasi pasien yang berisiko terkena diabetes dan, setelah diidentifikasi, mendorong pasien untuk mendapatkan pengukuran FPG dan A1C untuk menentukan apakah pasien mengalami hiperglikemia.



Diabetes Tipe 1 Prevalensi DM tipe 1 rendah pada populasi umum. Karena timbulnya gejala akut pada kebanyakan individu, skrining untuk DM tipe 1 di anak-anak tanpa gejala atau orang dewasa tidak dianjurkan.3 Skrining untuk status autoantibodi sel pada anggota keluarga berisiko tinggi mungkin tepat. Namun, skrining tersebut hanya direkomendasikan dalam konteks uji coba penelitian klinis untuk pencegahan DM tipe 1.



Diabetes tipe 2 ADA merekomendasikan skrining untuk DM tipe 2 pada orang dewasa tanpa gejala yang kelebihan berat badan (BMI 25 kg/m2 atau 23 kg/m2 di Asia-Amerika) dan memiliki at setidaknya satu faktor risiko lain untuk pengembangan DM tipe 2.3 Lihat Tabel 91-2. Risiko DM tipe 2 meningkat seiring bertambahnya usia, dan semua orang dewasa, bahkan mereka yang tidak memiliki faktor risiko, harus diskrining setiap 3 tahun mulai usia 45 tahun. Tes skrining yang direkomendasikan adalah FPG, A1C, atau tes toleransi glukosa oral 2 jam (OGTT). Waktu optimal antara tes skrining tidak diketahui dan mungkin bijaksana untuk menyaring pasien dengan beberapa faktor risiko setiap tahun.



Anak-anak dan Remaja Meskipun kurangnya bukti klinis untuk mendukung pengujian luas anak-anak untuk DM tipe 2, jelas bahwa lebih banyak anak dan remaja yang mengembangkan DM tipe 2. ADA merekomendasikan skrining kelebihan berat badan (didefinisikan sebagai BMI> persentil 85 untuk usia dan jenis kelamin, berat badan untuk tinggi> 85 persentil, atau berat badan > 120% dari ideal) pemuda yang memiliki setidaknya satu dari faktor risiko berikut: riwayat keluarga tipe 2 DM pada kerabat tingkat pertama dan kedua; Penduduk asli Amerika, Afrika Amerika, Amerika Hispanik, dan Asia/Kepulauan Pasifik Selatan; mereka yang memiliki tanda atau kondisi yang berhubungan dengan resistensi insulin (misalnya, akantosis nigrikans, hipertensi, dislipidemia); atau riwayat ibu dengan diabetes atau GDM selama masa kehamilan anak.3 Skrining sebaiknya dilakukan setiap 3 tahun sekali dimulai pada usia 10 tahun atau pada awal pubertas jika terjadi pada usia yang lebih muda.



Diabetes Gestasional Penilaian risiko GDM harus dilakukan pada kunjungan prenatal pertama. Karena tingginya prevalensi obesitas dan DM yang tidak terdiagnosis, wanita dengan berbagai faktor risiko



untuk DM tipe 2 harus diuji sesegera mungkin.3 Semua wanita, bahkan jika tes skrining awal pada kunjungan prenatal pertama negatif, harus menjalani tes pada usia kehamilan 24 hingga 28 minggu. Skrining untuk GDM dapat dilakukan dengan salah satu dari dua cara: (1) strategi satu langkah menggunakan OGTT 75 g puasa, atau (2) strategi dua langkah yang dimulai dengan tes beban glukosa 50 g tanpa puasa (GLT) . Dengan standar 75-g OGTT, diagnosis GDM dikonfirmasi ketika nilai glukosa puasa, 1 jam, 2 jam, dan/atau 3 jam lebih besar atau sama dengan nilai batas. Jika 50 g GLT tidak puasa dilakukan, tes toleransi glukosa 100 g puasa harus dilakukan jika nilai 1 jam meningkat. LihatTabel 91-5.



TABEL 91-5 Skrining dan Diagnosis Diabetes Mellitus Gestasional



(GDM)



PENDEKATAN PENGOBATAN UMUM Evaluasi Awal Selama kunjungan awal, evaluasi medis lengkap harus diselesaikan untuk mengkonfirmasi diagnosis, mengklasifikasikan jenis diabetes, mengevaluasi komplikasi atau kondisi komorbiditas potensial, dan meninjau perawatan sebelumnya dan faktor risiko pada pasien yang sudah mapan. Riwayat medis, keluarga, dan sosial masa lalu harus diambil serta penggunaan obat, kepatuhan, tolerabilitas, dan penggunaan



teknologi diabetes. Skrining untuk kondisi psikososial, kebutuhan pendidikan manajemen diri, dan hipoglikemia harus dilakukan. Pemeriksaan fisik menyeluruh (termasuk tinggi badan, berat badan, BMI, tekanan darah, palpitasi tiroid, dan pemeriksaan kaki) dan evaluasi laboratorium (termasuk A1C, profil lipid, tes fungsi hati, kreatinin serum, dan eGFR) harus dilakukan. Risiko ASCVD 10 tahun



skor juga harus dihitung.15,16



Tujuan Terapi Tujuan utama terapi DM adalah untuk mencegah atau menunda perkembangan komplikasi mikro dan makrovaskular jangka panjang termasuk retinopati, neuropati, penyakit ginjal diabetik, dan ASCVD. Tujuan tambahan terapi adalah untuk meringankan gejala hiperglikemia, meminimalkan hipoglikemia dan efek samping lainnya, meminimalkan beban pengobatan, dan mempertahankan kualitas hidup. Ini membutuhkan kontrol glikemik serta kontrol komorbiditas dan faktor risiko CV. Kontrol glikemik telah menunjukkan manfaat dalam mengurangi komplikasi jangka panjang, tetapi kontrol yang terlalu intensif juga menyebabkan hasil yang buruk. Dengan demikian, target glikemik harus bersifat individual untuk setiap pasien dan harus didasarkan pada pertimbangan yang seimbang antara bukti uji klinis dan spesifik pasien.



faktor.16,17



Bukti untuk Mendukung Kontrol Glikemik Intensif Percobaan pertama untuk mengevaluasi apakah kontrol glikemik yang baik dapat mencegah atau menunda komplikasi terkait diabetes adalah Diabetes Complications and Control Trial.



(DCCT) yang dilakukan pada pasien DM tipe 1.18 Pasien dalam kelompok studi diobati dengan terapi intensif—tiga atau lebih suntikan insulin setiap hari atau pompa insulin, dengan seringnya mengubah terapi insulin berdasarkan hasil pemantauan glukosa darah (SMBG) sendiri ditambah kontak yang sering dengan profesional kesehatan; atau terapi konvensional—satu atau dua suntikan insulin per hari. Setelah 6,5 tahun, retinopati, neuropati, dan nefropati berkurang secara signifikan pada kelompok intensif, tetapi hipoglikemia simtomatik dan berat secara signifikan lebih sering terjadi. Tindak lanjut jangka panjang dari peserta percobaan menunjukkan pengurangan komplikasi makrovaskular serta pengurangan komplikasi mikrovaskular yang persisten, meskipun perbedaan dalam A1C nilai antara kelompok perlakuan menghilang dari waktu ke waktu.19,20



The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) kemudian dilakukan untuk mengevaluasi pertanyaan yang sama tetapi pada pasien dengan DM tipe 2. Peneliti merekrut 5.102 pasien antara tahun 1977 dan 1991



diikuti selama rata-rata 10 tahun untuk menentukan dampak kontrol glikemik intensif versus konvensional pada kejadian komplikasi jangka panjang pada pasien dengan DM tipe 2 yang baru didiagnosis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok kontrol glikemik intensif (menggunakan sulfonilurea dan insulin) mencapai A1C sebesar 7,0% (0,070; 53 mmol/mol Hb) dibandingkan dengan 7,9% (63 mmol/mol Hb) pada kelompok konvensional. Ini diterjemahkan ke dalam pengurangan sederhana namun signifikan (12%) pada komplikasi terkait diabetes, yang sebagian besar disebabkan oleh pengurangan 25% pada komplikasi mikrovaskular. Ada juga pengurangan 16% dalam kejadian ASCVD pada kelompok intensif, tetapi ini tidak mencapai statistik makna.21 Kontrol glukosa intensif menggunakan metformin sebagai terapi awal menurunkan risiko komplikasi terkait diabetes sebesar 32%, kematian terkait diabetes sebesar 42%, dan semua penyebab kematian sebesar 36% dibandingkan dengan konvensional.



pengobatan dalam kelompok pasien yang kelebihan berat badan.22 Dalam studi tindak lanjut UKPDS jangka panjang, manfaat mikrovaskular dari kontrol glukosa awal bertahan 10 tahun setelah akhir percobaan asli dan penurunan jangka panjang yang signifikan pada infark miokard (MI) dan semua penyebab kematian muncul dalam kontrol glukosa intensif. lengan.23



Tiga studi skala besar tambahan dilakukan setelah UKPDS untuk membandingkan efek dari berbagai intensitas kontrol glikemik pada risiko komplikasi makrovaskular. Studi ini dilakukan pada pasien dengan DM tipe 2 lanjut yang berisiko tinggi untuk ASCVD. Studi Action to Control CV Risk in Diabetes (ACCORD) (n=10.251) menunjukkan bahwa kadar A1C yang lebih rendah (rata-rata yang dicapai A1C 6,4% vs. 7,5% [0,064 vs 0,075; 46 vs 58 mmol/mol Hb]) mengurangi risiko beberapa komplikasi mikrovaskular tetapi tidak mengurangi risiko komplikasi makrovaskular . Risiko hipoglikemia secara signifikan lebih tinggi pada kelompok perawatan intensif. Yang paling penting, penelitian ini dihentikan lebih awal karena peningkatan kematian pada kelompok perawatan intensif.24 Tindakan dalam Diabetes dan Penyakit Vaskular: studi Preterax dan Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) (n =11,140) juga tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam hasil ASCVD antara dua tingkat kontrol glikemik (rata-rata dicapai A1C 6,3% vs 7,0% [0,063 vs 0,070; 45 vs 53 mmol/mol Hb]) tetapi menunjukkan bahwa semakin intensif kontrol glukosa mengurangi komplikasi mikrovaskular.25 Percobaan Diabetes Urusan Veteran (VADT; n=1,791) juga menyarankan pengurangan komplikasi mikrovaskular tetapi tidak ada penurunan yang signifikan dalam hasil ASCVD dengan kontrol glikemik yang lebih intensif (6,9% vs.



8,5% [0,069 vs 0,085; 52 vs 69 mmol/mol Hb).26 Berdasarkan hasil penelitian tersebut secara agregat, pengendalian glukosa yang lebih ketat memerlukan pengobatan yang lebih intensif dan dapat meningkatkan risiko hipoglikemia berat saat terapi insulin.



digunakan. Manfaat dan risiko jangka pendek dan jangka panjang harus dipertimbangkan dengan cermat saat menetapkan target glikemik intensif.



Target Glikemik Berdasarkan bukti klinis bahwa kontrol glikemik mengurangi komplikasi mikrovaskular dan juga memiliki manfaat jangka panjang dalam mengurangi komplikasi makrovaskular, beberapa organisasi, termasuk ADA dan AACE, merekomendasikan target pengganti untuk kontrol glikemik. Standar Perawatan ADA menunjukkan bahwa A1C