Hubungan Struktur Aktivitas [PDF]

Citation preview

Hubungan Struktur Aktivitas (HSA) dan Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA) Inti dari suatu penelitian senyawa obat menurut Schunack et al., (1990) adalah pengembangan zat aktif baru untuk menyembuhkan penyakit yang dengan terapi obat sampai saat ini tidak atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik jika dibandingkan dengan obat lama. Perkembangan kimia komputasi menawarkan sebuah solusi dalam desain senyawa obat baru. Salah satu metode kimia komputasi yang populer dalam desain obat adalah Hubungaan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA). Setiap suatu senyawa aktif yang diketahui perubahan strukturnya dengan perubahan aktivitas biologinya dinamakan mempelajari Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas (HSA) (Wolff, 1994). Menurut Schunack et al., (1990) jenis dan intensitas hubungan antaraksi antara senyawa obat dan sistem biologik sangat ditentukan oleh sifat fisika dan kimia molekul obat. Sifat ini adalah hasil dari jenis dan jumlah serta ikatan antar atom dan susunan ruang atom yang membentuk molekulnya. Dalam mempelajari aktivitas suatu obat dengan metode Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA), diperlukan parameter-parameter fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial. Ada tiga macam parameter fisika kimia, yaitu parameter hidrofobik, efek elektronik, dan efek sterik. Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai dikembangkan secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan. 1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubunganstruktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo ataumodel matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk. Untuk menghitung sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktivitas biologis struktur induk, digunakan perhitungan statistic cara matriks dananalisis multiregresi linier dengan bantuan



komputer program QSAR. Dari perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikansumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk. Namun model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapatdigunakan bila efek subtituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar subtituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi subtituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Meskipun demikian model ini juga mempunyai keuntungan karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugussubtitusi pada berbagai zona. Model ini digunakan bila tidak ada datatetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitaslebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa. 2. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubunganstruktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawadapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifatkimia fisika dari subtituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ)dan sterik (Es). Untuk menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus melalui proses-proses berikut: a. Proses “perjalanan acak” (random walk), yaitu mulai saatobat diberikan, kemudian menembus beberapa membran biologis hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P), yang dinyatakan secara matematik sebagai fungsi P atau f (P). b. Pengikatan obat pada tempat reseptor, yang dinyatakan secara matematik sebagai Kx. Proses ini tergantung pada: 1) Ukuran molekul obat, termasuk stereokimia darigugus/molekul. 2) Densitas elektron dari gugus/subtituen yang terikat. Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelarutan obat dalam lemak/air, suasana PH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas, parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar dibanding sifat elektronik. Proses interaksi obat-reseptor sangat dipengaruhi oleh ikatankimia, kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia, sehingga dalam hubungan struktur dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fiskadi atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik



Klorfeniramin maleat adalah turunan alkilamin yang merupakan antihistamin dengan indeks terapetik (batas keamanan) cukup besar dengan efek samping dan toksisitas yang relatif rendah (Siswandono, 1995). Klorfeniramin maleat merupakan obat golongan antihistamin penghambat reseptor H1 (AH1) (Siswandono, 1995). Pemasukan gugus klor pada posisi para cincin aromatik feniramin maleat akan meningkatkan aktifitas antihistamin. Berdasarkan struktur molekulnya, memiliki gugus kromofor berupa cincin pirimidin, cincin benzen, dan ikatan –C=C- yang mengandung elektron pi (?) terkonjugasi yang dapat mengabsorpsi sinar pada panjang gelombang tertentu di daerah UV (200-400 nm), sehingga dapat memberikan nilai serapan (Silverstein, 1986;Rohman, 2007). Spektrum serapan UV klorfeniramin maleat bergantung kepada pelarutnya. Pada suasana netral klorfeniramin maleat memberikan serapan maksimum pada panjang gelombang 261 nm, sedangkan dalam metanol klorfeniramin maleat memberikan serapan maksimum pada panjang gelombang 250-275 nm (Florey, 1983).



Klorfeniramin maleat mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 100,5% C6H19ClN2.C4H4O4, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan dan memiliki berat molekul 390,67. Klorfeniramin maleat berupa serbuk hablur, putih; tidak berbau, larutan mempunyai pH antara 4 dan 5, mudah larut dalam air, larut dalam etanol dan kloroform; sukar larut dalam eter dan dalam benzena (Farmakope IV, 1995). Mekanisme kerja klorfeniramin maleat adalah sebagai antagonis reseptor H1, klorfeniramin maleat akan menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacammacam otot polos; selain itu klorfeniramin maleat dapat merangsang maupun menghambat susunan saraf pusat (Tjay, 2002; Siswandono, 1995). Klorfeniramin maleat memberikan efek samping walaupun juga bersifat serius dan kadang-kadang hilang bila pengobatan diteruskan. Efek samping yang sering terjadi adalah sedatif, gangguan saluran cerna, mulut kering, kesukaran miksi. Kontraindikasi dari klorfeniramin maleat ini menimbulkan aktivitas antikolinergik yang dapat memperburuk asma bronkial, retensi urin, glaukoma. Klorfeniramin memiliki interaksi dengan alkohol, depresan syaraf pusat, anti kolinergik (IONI, 2001; Tjay, 2002).



HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANTIHISTAMIN A. HISTAMIN Adalah senyawa normal yang ada di dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang bberperan terhadap beberapa fisiologis penting. Histamine dikelurakan dari tempat pengikatan ion pada pengikatan komplek heparin-protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa allergen. Senyawa ini dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultraviolet, cuaca, racun, tripsin, dan enzim, zat makanan, obat, dan beberapa turunan amin. Histamine dapat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi, dan aseilasi. Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ, antara lain yaitu : 1. Vasodilatasi kapiler sehingga permeable terhadap permeable terhadap cincin dan plasma protein sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis, urtikaria. 2. Merangsang sekresiasam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung. 3. Meningkatkan sekresi kelenjar 4. Meningkatkan sekresi otot polos bronkus dan usus 5. Mempercepat kerja jantung 6. Menghambat kontraksi uterus Histamin adalah mediator kimia yang dikelurakan pada fenomena alergi, penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi dikarenakan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamine di tubuh, seperti histaminases dan aminooksidase, lebih rendah dari normal. Histamine tidak digunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit. Mekanisme kerja : Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor, histaminergik yaitu reseptor H1, H2, dn H3. Interaksi histamine dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi pada otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi muskus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga dapat menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, dermatitis dan urtikaria. Efek ini di blok oleh antagonis H1. Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan efek tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis H2 Reseptor H3 adlah reseptor histamine yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan-kawan, terletak pada ujung saraf aringan ottak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain, peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis H3 B. Antihistamin Adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3. Efek antihistamin buakan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan resptor khas. Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi (1) antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. (2)



antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobtan penderita tukak lambung. (3) antagonis H3 sampai sekarng belum digunakan untuk pengobtan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskuler. 1) Antagonis H1 Sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.



Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1 a) Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. b) Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier. c) Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif. d) Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A e) Factor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1 f) Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama a. Turunan eter amino alkil Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2 Hubungan struktur dan aktifitas 1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping. 2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik 3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik. Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol 1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik 2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin. 3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik. 4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang. 5. Pipirinhidrinat b. Turunan etilendiamin Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2



Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin 1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah. 2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain. 3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku. c. Turunan alkil amin Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2 Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah. Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin 1. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah. 2. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi. 3. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.



d. Turunan piperazin Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relativ panjang Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin 1. Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a 2. Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat. 3. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya. e. Turunan fenotiazin Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ. Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin 1. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang. 2. Metdilazin 3. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi 4. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin 5. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.



2) Antagonis H2 Adalah senyawa yang secara bersaing menghambat interaksi histamine dengan reseptor h2 sehingga dapat menhambat asam lambung. Mekanisme kerja ; Memunyai struktur serupa dengan histamine yaitu mengandung cincin imidazol, tetapi yang membedakan adalah panjang gugus rantai sampingnya. Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamine, gastrin, dan asetilkolin, antagonis H2 menghambat secara langsung kerja hstamin pada sekresi asam lambung dan menghambat kerja potensial histamine pada sekresi asam yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamine mempunyai efikasi intrinsic dan efikasi potensial, sedang gastrin dan aetilkolin hanya mempunyai efikasi potensial Hubungan struktur dan aktivitas a. Modifikasi pada cincin Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H b. Modifikasi pada rntai samping Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2. Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis. c. Modifikasi pada gugus N Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis h2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.



Struktur dan aktifitas obat Sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar untuk menjelaskan aktifitas biologis obat karena: 1.Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengagngkutan obat untuk mencapai reseptor. Sebelum mencapai reseptor, molekul-molekul obat harus melalui bermacam-macam membran, berinteraksi dengan senyawa-senyawa dalam cairan luar dan dalam sel serta biopolimer. Disini sifat kimia dan fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat sehingga kadar obat pada waktu tertentu mencapai reseptor dalam jumlah yang cukup besar. 2.Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan yang tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis, sifat kimia fisika harus menunjang orientasi khas molekul pada permukaan reseptor. Jenis-jenis kerja obat adalah sebagai berikut: 1.Obat berstruktur non spesifik Obat berstruktur nonspesifik , obat yang bekerja secara langsung tidak tergantung struktur kimia. Mempunyai struktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktifitas Biologis dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika seperti: adsorpsi, kelarutan, aktifitas termodinamika, tegangan permukaan, potensi oksidasi reduksi, mempengaruhi permeabilitas, depolarisasi membran, koagulasi protein, dan pembentukan kompleks. Contoh obat yang termasuk golongan ini adalah : •Anastetika umum •Hipnotika tertentu •Bakterisida tertentu •Antiseptik •Anti jamur Ciri-ciri obat yang berstruktur nonspesifik adalah : •Obat tidak bereaksi dengan reseptor spesifik •Kerja biologisnya berlangsung dengan aktifitas termodinamika •Bekerja dengan dosis yang relatif besar •Menimbulkan efek yang mirip walaupun strukturnya berbeda •Kerjanya hampir tidak berubah pada modifikasi struktur 2.Obat berstruktur spesifik Yaitu obat-obat yang memberikan aktifitas biologis akibat adanya ikatan obat dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologisnya dihasilkan dari struktur kimia yang mengadaptasikandirinya ke dalam struktur reseptor dalam bentuk tiga dimensi dalam organisme dan membentuk kompleks. Karakteristik obat berstruktur spesifik •Efektif pada kadar rendah •Modifikasi sedikit dalam struktur kimianya akan menghasilkan perubahan dalam



aktifitas biologisnya •Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal •Pada keadaan kesetimbangan, aktivitas biologisnya maksimal •Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibandingkan pada senyawa yang berstruktur nonspesifik. Mekanisme obat yang mungkin terjadi •Bekerja terhadap enzim antagonis dengan cara pengaktifan, penghambatan, atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh. •Penularan fungsi gen yang bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transport membran. Faktor-faktor yang mempengaruhi aktifitas biologis •Sifat kimia fisika •Koefisien partisi Koefisien partisi adalah kelarutan relatif zat antara dua fase yang saling tidak tercampur. •Derajat ionisasi EFEK FARMAKOLOGI GUGUS SPESIFIK Modifikasi dalam molekul suatu senyawa induk adalah salah satu cara untuk mendapatkan obat baru, variasi dalam struktur akan mengubah aktivitas biologis yang ditentukan oleh sifat : •Fisika •Distribusi ke sel dan jaringan •Penembusan ke enzim dan reseptor •Cara bereaksi ke target •Eksresi



Konsumsi vitamin C dosis tinggi dapat meningkatkan kadar parasetamol dalam tubuh.