Perdarahan Vitreus [PDF]

  • 0 0 0
  • Suka dengan makalah ini dan mengunduhnya? Anda bisa menerbitkan file PDF Anda sendiri secara online secara gratis dalam beberapa menit saja! Sign Up
File loading please wait...
Citation preview

REFERAT PERDARAHAN VITREUS



Pembimbing : dr. Retna Gemala Dewi, Sp.M.



Disusun Oleh : Risa Qohardita



201810401011070



Muhammad Bahtiar Fauzi



201810401011099



SMF ILMU KESEHATAN MATA RSU HAJI SURABAYA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2018



i



LEMBAR PENGESAHAN REFERAT PERDARAHAN VITREUS



Referat dengan judul “Perdarahan Vitreus” telah diperiksa dan disetujui sebagai salah satu tugas dalam rangka menyelesaikan studi kepaniteraan Dokter Muda di bagian Ilmu Kesehatan Mata RSU Haji Surabaya.



Surabaya, 7 November 2018 Pembimbing



dr. Retna Gemala Dewi, Sp.M.



ii



KATA PENGANTAR Alhamdulillah, dengan memanjatkan puja dan puji syukur kehadirat Allah Yang Maha Esa serta berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan referat dengan judul “Perdarahan Vitreus”. Begitu pula Dialah yang menyelaraskan gerakan tangan dan pikiran dalam merangkai huruf menjadi sebuah kata dan berbuah kalimat dalam penulisan tugas akhir ini. Segala sesuatu yang benar dalam tugas akhir ini datangnya dari Allah SWT dan segala kekeliruan dalam penulisan tugas akhir ini datangnya dari diri penulis pribadi. Dalam penyelesaian tugas akhir ini penulis banyak mengalami kesulitan, tetapi berkat dukungan dan bimbingan serta bantuan dari dosen pembimbing dalam rangka penyusunan referat ini dan dorongan dari berbagai pihak, akhirnya penulis dapat menyelesaikan referat ini tepat pada waktunya. Penulis menyadari bahwa referat ini masih belum sempurna, sehingga masih membutuhkan saran yang membangun dari berbagai pihak. Penulis berharap referat ini dapat menjadi wujud ibadah penulis kepada Allah SWT dan dapat bermanfaat bagi para pembaca.



Surabaya, 25 Oktober 2018



Penulis



iii



DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL .........................................................................



i



LEMBAR PENGESAHAN ..............................................................



ii



KATA PENGANTAR ......................................................................



iii



DAFTAR ISI .....................................................................................



iv



BAB I PENDAHULUAN .................................................................



1



BAB II TINJAUAN PUSTAKA .......................................................



ii



BAB III RINGKASAN .....................................................................



ii



DAFTAR PUSTAKA .......................................................................



ii



iv



BAB I PENDAHULUAN Mata adalah organ sensorik yang berfungsi seperti kamera. Mata memfokuskan



cahaya



pada



permukaan



peka-cahaya



(retina)



dengan



menggunakan lensa dan apertura atau pembukaan pupil yang ukurannya dapat disesuaikan untuk fungsi penglihatan8. Perdarahan vitreus adalah suatu keadaan di mana terjadi ekstravasasi darah ke dalam badan vitreus. Perdarahan vitreus terjadi karena kebocoran darah dari pembuluh darah yang pecah ke dalam rongga vitreus. Perdarahan vitreus biasanya terjadi pada pasien dewasa dengan retinopati diabetik proliferatif, retinal break, oklusi vena retina, Posterior Vitreus Detachment (PVD) atau trauma okuli. Penyebab yang lain adalah makroaneurisma arteri retina, neovaskularisasi koroid, tumor intraokular, sedangkan pada anak-anak penyebab paling umum dari perdarahan vitreus adalah trauma tumpul atau trauma tembus1,3. Perkiraan insiden tahunan perdarahan vitreus adalah 7 per 100.000 kasus. Kemungkinan mekanisme patologis yang menyebabkan perdarahan vitreus adalah dari pembuluh darah retina yang abnormal, ruptur pembuluh darah normal akibat trauma atau PVD, dan penyebaran darah dari sumber yang berdekatan. Penyebab paling umum dari perdarahan vitreus adalah retinopati diabetik proliferatif (6-54%), diikuti oleh trauma (12-18,8%), robekan retina (11,4-44%), PVD tanpa robekan retina (3,7-11,7%), dan oklusi vena retina (3,5 - 16%), pada orang dewasa muda penyebab paling sering dari perdarahan vitreus adalah karena trauma. Penyebab lain dari perdarahan vitreus adalah retinopati sel sabit, makroaneurisma retina, degenerasi makula akibat usia dan terson sindrom, sedangkan untuk penyebab sekundernya meliputi operasi okuli, inflamasi, koagulopati, dan valsava manuver3. Terapi dan prognosis bermacammacam pada perdarahan vitreus, hal ini didasarkan pada penyakit yang mendasari terjadinya perdarahan vitreus3.



1



BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi dan Fisiologi Mata A. Vitreus



Gambar 2.1: Anatomi Mata4 Vitreus tersusun dari gelatin yang jernih, avaskuler yang volumenya dua pertiga bagian dari berat mata. Vitreus mengisi ruang yang dibatasi oleh lensa, retina dan saraf optik. Permukaan luar vitreus disebut membran hialoid, yang mana bersentuhan dengan struktur posterior kapsul lensa, serabut zonular, pars epitel plana, retina dan saraf optik. Bagian basis dari vitreus berikatan sangat kuat dengan pars epitel plana dan retina dibelakang ora serrata. Komponen vitreus terdiri dari 99% air, sisanya 1% adalah kolagen dan hyaluronan, yang memberikan bentuk seperti gel karena kemampuannya mengikat air sangat besar4. B. Retina Retina adalah selaput jaringan neural yang tipis, semi transparan dan berlapis-lapis. Permukaannya meluas dari anterior badan silia dan berakhir di ora serrata. Permukaan retina bagian luar terdapat epitel pigmen retina seperti membran bruch, koroid dan sklera. Retina dan epitel pigmen mudah dipisahkan membentuk ruang subretina, tetapi pada diskus optikus dan ora



2



serrata, retina dan epitel pigmen terikat kuat membatasi penyebaran cairan sub retinal pada ablasio retina4. Retina memiliki 10 lapisan, berikut adalah 10 lapisan retina mulai dari bagian dalam ke bagian luar adalah 1. Membran limitans interna 2. Lapisan serat saraf, mengandung akson sel ganglion lewat saraf optik 3. Lapisan sel ganglion 4. Lapisan pleksiform dalam, mengandung koneksi sel ganglion dengan amakrin dan sel bipolar 5. Lapisan inti dalam, dari bipolar, amakrin dan badan sel horizontal 6. Lapisan pleksiform luar, berisi koneksi bipolar dan sel horizontal dengan fotoreseptor 7. Lapisan inti luar sel fotoreseptor 8. Membran limitans eksterna 9. Lapisan fotoreseptor batang dan kerucut 10. Epitel pigmen retina. Membran Bruch sebenarnya merupakan membran basal epitel pigmen retina4



3



Gambar 2.2 : Lapisan Retina4 Tebal retina adalah 0,1 mm pada ora serrata dan tebal 0,56 mm di beberapa bagian kutub posterior, di retina bagian posterior, diameter makula adalah 5,5-6,0 mm dan merupakan daerah yang dibatasi oleh vaskuler retina bagian temporal. Makula lutea memiliki diameter 3 mm yang mengandung pigmen xantofil. Fovea memiliki diameter 1,5 mm ditandai dengan penipisan lapisan inti luar dan tidak adanya lapisan parenkim lainnya. Di pusat makula, 4 mm ke lateral diskus optik adalah foveola yang berdiameter 0,3 mm, merupakan bagian yang paling tipis dari retina (0,25 mm) dan hanya mengandung fotoreseptor kerucut. Makula adalah ruang ekstraseluler yang kosong pada retina4. Retina menerima suplai darah dari dua sumber, yaitu koriokapilaris di luar membran Bruch yang memasok sepertiga bagian lapisan pleksifom luar dan nukleus luar, fotoreseptor dan epitel pigmen retina. Sumber vaskularisasi yang lain adalah cabang dari arteri retina sentral, yang memasok dua pertiga bagian dalam. Foveola dipasok seluruhnya oleh koriokapilaris dan rentan terhadap kerusakan yang irreversibel. Pembuluh darah retina memiliki endotel non



4



penestrated, sedangkan endotel koroid adalah penestrated. Pembuluh darah retina luar terletak pada epitel pigmen retina4.



Gambar 2.3 Anatomi mata8



Gambar 2.3: Vaskularisasi Retina4 5



2.2 Definisi Perdarahan vitreus adalah suatu keadaan dimana terjadi ekstravasasi darah ke dalam badan vitreus sehingga menyebabkan perdarahan pada vitreus. Perdarahan vitreus terjadi karena kebocoran darah dari pembuluh darah yang pecah ke dalam rongga vitreus dan terjadi tanpa rasa nyeri. Perdarahan vitreus biasanya terjadi pada pasien dewasa dengan retinopati diabetik proliferatif, ablasio retina, oklusi vena retina, PVD atau trauma okuli. Penyebab lain adalah makroaneurisma arteri retina, neovaskularisasi koroid, tumor intraokuli dan pada anak-anak penyebab paling umum dari perdarahan vitreus adalah trauma tumpul atau trauma tembus1.



2.3 Epidemiologi Perkiraan insiden tahunan perdarahan vitreus adalah 7 per 100.000 kasus, kemungkinan mekanisme patologis yang menyebabkan perdarahan vitreus adalah dari pembuluh darah retina yang abnormal, ruptur pembuluh darah normal akibat trauma atau PVD, dan penyebaran darah dari sumber yang berdekatan. Penyebab paling umum dari perdarahan vitreus adalah retinopati diabetik proliferatif (654%), diikuti oleh trauma (12-18,8%), robekan retina (11,4-44%), PVD tanpa robekan retina (3,7-11,7%), dan oklusi vena retina (3,5 - 16%)3. 2.4 Etiologi Perdarahan vitreus memiliki etiologi yang bermacam-macam, berikut adalah etiologi dari perdarahan vitreus menurut Yan, 2018 : 1. Perdarahan vitreus spontan saat retina pecah karena PVD. 2. Trauma tumpul atau perforasi. 3. Penyakit inflamasi seperti erosi pembuluh darah seperti pada chorioretinitis akut, periphlebitis retinae primer atau sekunder terhadap uveitis. 4. Gangguan vaskuler misalnya retinopati hipertensi, oklusi vena retina sentral 5. Penyakit metabolik seperti diabetik retinopati



6



6. Diskrasia darah misalnya retinopati anemia, leukimia, polisitemia, dan sickle cell retinopathy 7. Gangguan perdarahan misalnya purpura, hemofili, dan scurvy 8. Neoplasma seperti retinoblastoma 9. Idiopatik7. Pada pasien dewasa muda, penyebab perdarahan vitreus paling umum adalah trauma. Penyebab lainnya adalah sickle cell retinopathy, makroaneurisma retina, degenerasi makula terkait usia, dan Terson's syndrome, serta neoplasma, peradangan, koagulopati dan valsava manuver merupakan penyebab lain dari perdarahan vitreus7. 2.5 Patofisiologi Retina dan koroid adalah struktur yang memiliki banyak vaskularisasi dan akan mengakibatkan banyaknya gangguan yang dapat menghasilkan perdarahan ke dalam rongga vitreus. Berbagai gangguan ini dapat dikelompokkan dalam empat kategori besar sesuai dengan patogenesis dari perdarahan vitreus, berikut adalah empat patogenesis dari perdarahan vitreus. 1. Neovaskularisasi retina dan diskus optik Sebagai respon dari kerusakan sistemik, retina dapat mengalami perbaikan yang menyimpang dari yang seharusnya, dimana pembuluh darah baru berkembang biak di permukaan retina atau saraf optik. Pembuluh darah baru ini rapuh dan sangat mungkin pecah dan mengakibatkan perdarahan ke rongga vitreus. Meskipun penyebab paling umum dari neovaskularisasi retina adalah diabetes melitus, penyebab lainnya termasuk oklusi vena retina, penyakit sel sabit, dan penyakit peradangan yang menghasilkan vaskulitis oklusif4. 2. Pecahnya pembuluh darah retina normal Meski tidak memungkinkan untuk menimbulkan perdarahan seperti pembuluh darah yang dihasilkan oleh neovaskularisasi, pembuluh darah retina normal rentan terhadap ruptur dari eksternal dan internal. Tarikan yang kuat pada retina dan pembuluh darah lainnya, baik dari PVD atau dari trauma tumpul ke mata dapat menyebabkan perdarahan vitreus. Perdarahan ini dapat terjadi dengan atau tanpa robekan retina. Peningkatan mendadak tekanan vena retina



seperti



pada



perdarahan



subarakhnoid



7



atau



subdural,



dapat



menyebabkan perdarahan retina dan vitreus. Kondisi ini sindrom Terson, terjadi sekitar 20% pasien dengan perdarahan subarakhnoid. Sindrom hiperviskositas dan oklusi vena retina sentral juga dapat menyebabkan pecahnya pembuluh darah retina yang menghasilkan perdarahan vitreus4. 3. Kelainan pembuluh darah retina Sebuah mikroaneurisma dari arteriol retina yang paling banyak berkaitan dengan hipertensi sistemik adalah contoh kelainan vaskuler yang dapat menyebabkan perdarahan vitreus4. 4. Ekstensi retina Lesi subretina atau koroid dapat menyebabkan perdarahan vitreus karena darah mungkin bocor melalui retina ke dalam rongga vitreus tanpa berkaitan dengan ablasio retina. Neovaskularisasi Koroid (CNV) pada degenerasi makula terkait usia (ARMD) merupakan penyebab utama, tetapi bisa juga terlihat dengan melanoma koroid. Dalam kasus trauma, perdarahan sub retina dapat menembus retina dan menyebabkan perdarahan vitreus4.



2.6 Manifestasi Klinis Manifestasi klinis pada pasien yang mengalami perdarahan vitreus umumnya



terjadi



kehilangan



penglihatan



secara



mendadak,



kehilangan



penglihatan biasanya tidak menimbulkan rasa sakit, tetapi rasa sakit dapat timbul karena penyakit atau penyebab yang mendasari dari terjadinya perdarahan vitreus. Sebelum kehilangan penglihatan pasien akan merasakan gejala seperti floaters, penglihatan buram, dan persepsi bayangan cobwebs (sarang laba-laba)3. 2.7 Diagnosis Perdarahan vitreus dapat didiagnosis melalui pemeriksaan secara holistik dan komprehensif seperti anamnesis lengkap secara foundamental four, sacred seven, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan tambahan khususnya dalam bidang mata, seperti pemeriksaan slit lamp, pemeriksaan gonioskopi, dan pengukuran tekanan intraokuler dengan Tonometer Schiotz, serta Ultrasonografi B-scan harus dilakukan. Sel darah dapat dilihat dibelakang lensa pada slit lamp biomikroskop3. Refleks fundus mungkin tidak terlihat pada saat pemeriksaan oftalmoskopi pada pasien dengan perdarahan yang terdispersi ke dalam humor vitreus.



8



Pemeriksaan retina dapat dilakukan pada kasus perdarahan yang nondispersed. Perdarahan yang terperangkap diantara posterior hialoid dan membran pembatas pada makula yang dikenal sebagai perdarahan subhialoid biasanya akan terlihat gambaran perahu seperti gambar dibawah ini3.



Gambar 2.4 Pasien dengan perdarahan subhialoid. Lihat pendarahan berbentuk perahu di depan fovea3.



Gambar 2.5 Perdarahan vitreus2.



9



Pasien dengan perdarahan vitreus harus diperiksa setiap hari selama 2-5 hari untuk memutuskan retinal detachment atau robekan retina, kemudian tiap 1-2 minggu untuk menyelesaikan secara penuh. Vitrektomi harus dilakukan sesegera mungkin jika patologinya adalah retinal tear of detachment3. Perdarahan membran yang membatasi subinternal yang mungkin disebabkan oleh sindrom terson, shaken baby syndrome, valsalva retinopathy, dan makroaneurisma retina mirip dengan perdarahan subhialoid. Jika pandangan ditutupi oleh perdarahan, B-scan ultrasonografi harus dilakukan untuk mendeteksi kemungkinan pelepasan retina, tumor intraokular, atau benda asing3. Fundus flourescein



angiography



(FFA),



magnetic



resonance



imaging



(MRI),



computerized tomography, dan tes darah harus dilakukan sesuai dengan dugaan etologi3.



10



Gambar 2.6 Pasien diabetes dengan perdarahan vitreus di mata kanan. (A) Perdarahan vitreus menutupi pandangan fundus (B) gambaran fundus dari mata kiri eksudat keras, mikroaneurisma, dan perdarahan dot-blot …….. (C) 3 bulan setelah A dan darah sudah dibersihkan dari vitreus. neovaskularisasi diskus optikus (NVD) muncul dan direncanakan Laser Panretinal. (D) 3 bulan setelah B eksudat dan mikroaneurisma menurun dengan kontrol glukosa darah yang ketat3. 2.8 Diagnosis Banding Berikut ini merupakan diagnosis banding dari perdarahan vitreus : - ARMD - Branch Retinal Artery Occlusion (BRAO) - Branch Retinal Vein Occlusion (BRVO) - Central Retinal Vein Occlusion (CRVO) - Diabetic Background Retinopathy - Proliferatif Diabetik Retinopati (PDR) - Retinopati Diabetik - Eales Disease - Leukemia - Makroaneurisma - Melanoma Koroid - Melanoma, Ciliary Body - Melanoma, Iris - Neovascular Membranes, Subretinal - Neovaskularisasi Koroid (CNV) - Ocular Ischemic Syndrome - Ocular Manifestations of Sifilis - Presumed Ocular Histoplasmosis Syndrome - Retinitis Pigmentosa - Retinoblastoma - Retinopathy of Prematurity - Sarcoidosis - Uveitis, Intermediate6.



11



2.9 Terapi Terapi pada perdarahan vitreus bermacam-macam sesuai penyakit yang mendasari3,7, jika bagian superior retina ditutupi oleh perdarahan maka terapi yang tepat adalah istirahat ditempat tidur dengan posisi kepala elevasi 30-45 derajat dan Aspirin dan antikoagulan lain umumnya tidak dihentikan selama observasi. Tatalaksana pada perdarahan vitreus : 1. Pengobatan konservatif terdiri dari tirah baring, elevasi kepala pasien dan bebat mata bilateral. Ini akan memungkinkan darah untuk menetap. 2. Pengobatan penyebabnya. Setelah darah mengendap, pemeriksaan oftalmoskopi indirect harus dilakukan untuk mencari dan mengelola lebih lanjut lesi kausatif seperti flebitis, retinopati proliferatif, dll. 3. Vitrektomi pada rute pars plana harus dipertimbangkan untuk membersihkan vitreus, jika perdarahan tidak terserap setelah 3 bulan3. Ketika retina dapat divisualisasikan, penyebab mendasar dapat ditentukan dan terapi dapat direncanakan, jika penyebabnya adalah neovaskuler retina, Pan Retinal Photokoagulan (PRP) dan injeksi anti-VEGF dapat dilakukan3. Vitrektomi diindikasikan untuk perdarahan vitreus padat atau non resolusi dan ghost cell glaucoma3 dan Nd: YAG laser hyaloidotomi dapat dilakukan sebagai terapi perdarahan subhialoid dan perdarahan subinternal limiting membran untuk mendapatkan pemulihan visual awal3. 2.10 Komplikasi Perdarahan vitreus, darah dapat dibersihkan dengan cepat dalam mata dengan proses virectomized dan sinertik, eritrosit di perdarahan keluar dari mata melalui trabekular meshwork dan mengalami hemolisis, hal ini akan membutuhkan waktu beberapa bulan. Jika perdarahan tidak dibersihkan dari vitreus selama setahun, komplikasi seperti hemosiderosis bulbi, proliferatif vitreoretinopathy, ghost cell glaucoma, dan hemolytic glaucoma dapat terjadi3. 2.11 Prognosis Prognosis bermacam-macam sesuai penyakit yang mendasari3.



12



BAB III RINGKASAN Perdarahan vitreus adalah suatu keadaan dimana terjadi ekstravasasi darah ke dalam badan vitreus sehingga menyebabkan perdarahan pada vitreus. Perdarahan vitreus terjadi karena kebocoran darah dari pembuluh darah yang pecah ke dalam rongga vitreus dan terjadi tanpa rasa nyeri. Perdarahan vitreus biasanya terjadi pada pasien dewasa dengan retinopati diabetik proliferatif, ablasio retina, oklusi vena retina, PVD atau trauma okuli. Penyebab lain adalah makroaneurisma arteri retina, neovaskularisasi koroid, tumor intraokuli dan pada anak-anak penyebab paling umum dari perdarahan vitreus adalah trauma tumpul atau trauma tembus. Manifestasi klinis pada pasien yang mengalami perdarahan vitreus umumnya



terjadi



kehilangan



penglihatan



secara



mendadak,



kehilangan



penglihatan biasanya tidak menimbulkan rasa sakit, tetapi rasa sakit dapat timbul karena penyakit atau penyebab yang mendasari dari terjadinya perdarahan vitreus. Sebelum kehilangan penglihatan pasien akan merasakan gejala seperti floaters, penghilatan buram, dan persepsi bayangan cobwebs (sarang laba-laba). Perdarahan vitreus dapat didiagnosis melalui pemeriksaan secara holistik dan komperhensif seperti anamnesis lengkap secara foundamental four, sacred seven, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan tambahan khususnya dalam bidang mata, seperti pemeriksaan slit lamp, pemeriksaan gonioskopi, dan pengukuran tekanan intraokuler dengan Tonometer Schiotz, serta Ultrasonografi B-scan harus dilakukan. Sel darah dapat dilihat dibelakang lensa pada slit lamp biomikroskop. Tatalaksana pada perdarahan vitreus : 1. Pengobatan konservatif terdiri dari tirah baring, elevasi kepala pasien dan bebat mata bilateral. Ini akan memungkinkan darah untuk menetap. 2. Pengobatan penyebabnya. Setelah darah mengendap, pemeriksaan oftalmoskopi tidak langsung harus dilakukan untuk mencari dan mengelola lebih lanjut lesi kausatif seperti flebitis, retinopati proliferatif, dll. 3. Vitrektomi pada rute pars plana harus dipertimbangkan untuk membersihkan vitreus, jika perdarahan tidak terserap setelah 3 bulan. Ketika retina dapat divisualisasikan, penyebab mendasar dapat ditentukan dan terapi dapat direncanakan, jika penyebabnya adalah neovaskuler retina, PRP



13



dan injeksi anti-VEGF dapat dilakukan3. Vitrektomi diindikasikan untuk perdarahan vitreus padat atau non resolusi dan ghost cell glaucoma3 dan Nd: YAG laser hyaloidotomi dapat dilakukan sebagai terapi perdarahan subhialoid dan perdarahan subinternal limiting membran untuk mendapatkan pemulihan visual awal. Perdarahan vitreus, darah dapat dibersihkan dengan cepat dalam mata dengan proses virectomized dan sinertik, eritrosit di perdarahan keluar dari mata melalui trabekular meshwork dan mengalami hemolisis, hal ini akan membutuhkan waktu beberapa bulan. Jika perdarahan tidak dibersihkan dari vitreus selama setahun, komplikasi seperti hemosiderosis bulbi, proliferatif vitreoretinopathy, ghost cell glaucoma, dan hemolytic glaucoma dapat terjadi dan Prognosis bermacam-macam sesuai penyakit yang mendasarinya.



14



DAFTAR PUSTAKA 1. Ching-Yu Wang, et al, 2017, Vitreus haemorrhage: a population-based study of the incidence and risk factors in Taiwan. P 461 2. American Academy of Ophthalmology, 2014-2016, Retina/Veireous. Academy Moc Essentials. 3. Yan H, 2018, Ocular Emergency, Singapore ; Springer. pg 77-79 4. Andrew W E, 2000, Diagnosis and Management of Perdarahan vitreus. P 1 5. Vaughan and Asbury’s, 2018, General Opghtalmology. Paul Riordan-Eva, JamesJ. Augsburger. 19th. P 21-38 6. Phillpotts BA, 2018, Perdarahan vitreus Differential Diagnoses. American Academy



of



Ophthalmology.



Diakses



pada



15-10-2018



7. Khurana AK, 2007, Comprehesive Ophthalmology 4th Edition, New Delhi ; New Age International (P) Limited. pg. 246-248 8. Silverthrone DU, 2013, Fisiologi Manusia : Sebuah Pendekatan Terintegrasi. Jakarta : EGC. Hal 350-352



15