Ricky Gonzali Mago - JURNAL UJI KONTROL KUALITAS TABLET METRONIDAZOL [PDF]

Citation preview

LAPORAN PRAKTIKUM FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN SOLIDA GRANULASI BASAH TABLET METRONIDAZOLE 500 MG



DISUSUN OLEH : RICKY GONZALI MAGO 110119195 F-4



UNIVERSITAS SURABAYA 2021/2022



1. DEFINISI DAN TUJUAN 1.1 DEFINISI GRANULASI BASAH Granulasi adalah suatu proses pembesaran ukuran partikel, pembentukan agregat yang permanen untuk membuat partikel-partikel tersebut mudah mengalir. Granulasi basah adalah proses penambahan cairan ke dalam massa serbuk pada wadah pencampur dengan berbagai tipe agitasi yang akan menghasilkan aglomerasi atau granul. Metode ini digunakan apabila bahan aktif tahan terhadap lembab dan panas. Umumnya untuk bahan aktif yang sulit dicetak langsung karena sifat aliran dan kompresibilitasnya tidak baik. Prinsip dari metode granulasi basah adalah membasahi masa tablet dengan larutan pengikat tertentu sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu kemudian massa yang basah tersebut digranulasi. Teknik ini membutuhkan larutan, suspensi atau bubur yang mengandung pengikat yang biasanya ditambahkan ke campuran serbuk atau dapat juga bahan tersebut dimasukan kering ke dalam campuran serbuk dan cairan dimasukan terpisah. Pembuatan tablet dengan metoda granulasi basah memiliki beberapa keuntungan, sebagai berikut: a Penggunaan metoda granulasi basah dapat meningkatkan kompresibilitas. b Untuk zat aktif yang dosis besar yang mempunyai aliran atau kemampatan yang buruk, harus digranulasi dengan metoda basah, untuk memperolah aliran dan kohesi yang cocok umtuk pengempaan. c Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai. d Mengontrol pelepasan. e Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses. f Distribusi keseragaman kandungan. g Meningkatkan kecepatan disolusi. h Bentuk sediaan lepas terkendali dapat dibuat dengan pemilihan pengikat dan pelarut yang sesuai. Namun, pembuatan tablet dengan metoda granulasi basah memiliki kekurangan, sebagai berikut: a Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidasi b Waktu, ruangan, dan peralatan (mesin) yang digunakan butuh biaya cukup tinggi c Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat termolabil dilakukan dengan pelarut non air. d Kehilangan bahan selama berbagai tahapan proses (Dapus: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Teknologi Sediaan Solid. Edisi Tahun 2018. Hal. 116-118) 1.2 TUJUAN Tujuan praktikum topik granulasi basah adalah : 1. Mahasiswa mampu memahami dan mampu melakukan proses pembuatan tablet secara granulasi basah 2. Mahasiswa dapat melakukan in proceess control 3. Mahasiswa dapat mengevaluasi mutu tablet 4. Mahasiswa dapat mengatasi masalah yang timbul dalam proses manufaktur 2. PRAFORMULASI Praformulasi adalah kegiatan penelitian sifat fisika dan kimia bahan obat (tunggal/campuran dengan eksipien). Tujuan praformulasi adalah untuk menghasilkan sediaan yang berkhasiat, aman, stabil, dan aseptabel.



a) Sifat Fisika Bahan Aktif  Nama / sinonim : Metronidazol; Metronidatsoli;Metronidazolas; Metronidazolo; Metronidazolum (Martindale 38th. Page. 936)  Bentuk : • Serbuk kristal (MD 38th p. 936) • Hablur atau serbuk hablur (Farmakope Indonesia VI hal 1167) • Metronidazole base, metronidazole benzoate, metronidazole hidroklorida dan metronidazole fosfat (codex ed 12 hal 959)  Warna : • Putih ke kuning pucat (MD 38th p. 936) • Putih hingga kuning pucat, warna menjadi lebih gelap bila terpapar oleh cahaya (Farmakope Indonesia VI hal 1167)  Rasa : Pahit dan agak asin (FI III hal. 382)  Bau : Tidak berbau (FI VI. Hal. 1167)  Titik leleh : 159 sampai 163 (Codex 12th p. 959)  Polimorfisme : Struktur : (C6H9N3O9) BM : 171,15



IUPAC Name : 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethanol (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4173#section=Computed-Descriptors) b) Sifat Kimia dan Fisikomekanika  Kelarutan : (Codex 12th p. 959) 1 : 100 dalam air 1 : 200 dalam etanol 1 : 250 dalam kloroform Sangat sukar larut di ether Sukar larut di acetone dan dichloromethane Sedikit larut di dimethylformamide Larut di dalam asam encer 



Stabilitas a. Stabilitas fisika : (Codex 12th p. 960) Stabil di udara, namun warna menjadi gelap bila terpapar oleh cahaya b. Stabilitas kimia : (Codex 12th p. 960) - Metronidazole mengalami hidrolisis di dalam larutan aqueous - pH stabilitas maksimum 5 - Kandungan : Metronidazole mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% C6H9N3O3, dihitung terhadap zat kering (FI VI hal. 1167)



c. Higroskopisitas



: Higroskopis → Simpan dalam wadah tertutup rapat (FI VI. Hal. 1168)



c) Sifat Mekanik Bahan Aktif i) Sifat alir : Buruk (Piera Di Martino, Roberta Censi, Ledjan Malaj and Sante Martelli. 200. Influence of Metronidazole Particle Properties on Granules Prepared in a High-Shear Mixer-Granulator. Informa Healthcare) ii) Kompresibilitas : Buruk (Piera Di Martino, Roberta Censi, Ledjan Malaj and Sante Martelli. 200. Influence of Metronidazole Particle Properties on Granules Prepared in a High-Shear Mixer-Granulator. Informa Healthcare) iii) Habit kristal : bentuk kristal metronidazole dipengaruhi oleh pelarut yang digunakan: (a) Bentuk jarum menggunakan pelarut air (b) Bentuk batang menggunakan pelarut etil asetat (c) Bentuk isodimensial menggunakan pelarut butanol (Piera Di Martino, Roberta Censi, Ledjan Malaj and Sante Martelli. 200. Influence of Metronidazole Particle Properties on Granules Prepared in a High-Shear Mixer-Granulator. Informa Healthcare,page 125) d) Farmakologi 1. Dosis : (Martindale ed 38th p.936)  Amoebiasis : 400-800 mg tiap 8 jam (selama 5-10 hari)  Balantidiasis : 750 mg 3xsehari (5-10 hari)  Trichomoniasis : 200 mg tiap 8 jam (5-7 hari)  Bacterial vaginosis : 400-500 mg 2xsehari ( 5-7 hari) (Martindale edisi 36, hal 839)  Amoebiasis : 400-800 mg setiap 8 jam selama 5-10 hari  Balantidiasis : 750 mg, 3 kali sehari selama terapi 5-10 hari  Giardiasis : 400 mg, 3 kali sehari atau 500 mg, 2 kali sehari selama 7-10 hari  Trikomoniasis : 200 mg tiap 8 jam atau 400-500 mg tiap 12 jam selama 5-7 hari  Bakterial vaginosis : 400-500 mg, 2 kali sehari selama 5 hari.  Gingivitis ulseratif nekrosis akut : 200-250 mg, 3 kali sehari selama 3 hari (BNF 80 p. 572 - 573) Infeksi anaerobik - Anak 1 bulan = 7,5 mg/kg setiap 12 jam selama 7 hari - Anak 2 bulan - 11 tahun = 7,5 mg/kg setiap 8 jam (maksimal dosis 400 mg) selama 7 hari - Anak 12 - 17 tahun = 400 mg setiap 8 jam selama 7 hari - Dewasa = 400 mg setiap 8 jam, alternatif 500 mg setiap 8 jam selama 7 hari Infeksi kaki diabetes moderate dan infeksi kaki diabetes parah - Dewasa : 400 mg setiap 8 jam Cellilitis / erysipelas - Anak 1 bulan = 7,5 mg/kg setiap 12 jam selama 7 hari lalu dipantau - Anak 2 bulan - 11 tahun = 7,5 mg/kg setiap 8 jam (maksimal dosis 400 mg) selama 7 hari - Anak 12 - 17 tahun = 400 mg setiap 8 jam selama 7 hari - Dewasa = 400 mg setiap 8 jam selama 7 hari Helicobacter pylori eradication - Dewasa = 400 mg, dua kali sehari selama 7 hari Infeksi oral akut - Anak 1 - 2 tahun = 50 mg setiap 8 jam selama 3 - 7 hari



- Anak 3 - 6 tshun = 100 mg setiap 12 jam selama 3 - 7 hari - Anak 7 - 9 tahun = 100 mg setiap 8 jam selama 3 - 7 hari - Anak 10 - 17 tahun = 200 - 250 mg selama 8 jam selama 3 - 7 hari - Dewasa = 400 mg setiap 8 jam selama 3 - 7 hari Giardiasis - Anak 1 - 2 tahun = 500 mg sekali sehari selama 3 hari - Anak 3 - 6 tahun = 600 - 800 mg sekali sehari selama 3 hari - Anak 7 - 9 tahun = 1 gram sekali sehari selama 3 hari, alternatifnya 400 mg tiga kali sehari selama 5 hari , alternatif lainnya 500 mg dua kali sehari selama 7 - 10 hari - Dewasa = 2 gram sekali sehari selama 3 hari, alternatifnya 400 mg tiga kali sehari selama 5 hari , alternatif lainnya 500 mg dua kali sehari selama 7 - 10 hari 2. Indikasi Metronidazole memiliki aktivitas terhadap bakteri anaerobic dan protozoa. Metronidazole digunakan untuk pengobatan yang rentan terhadap infeksi protozoa seperti amoebiasis, balantidiasis, infeksi blastocystis hominis, giardiasis, dan trichomoniasis. Metronidazole digunakan untuk membasmi Helicobacter pylori pada penyakit peptic ulcer. (MD 38TH P. 936) 3. FORMULA a. Formula dari pustaka  Mehta, T. J., et al. 2011. Formulation, development, and optimization of metronidazole compression coated tablets. Der Pharmacia Lettre, 3(5), p.95. R/ Metronidazole 200 mg DCP 22,5 mg Sodium starch glycolate 10 mg PVP-K30 10 mg Talk 5 mg Mg stearat 2,5 mg  Mbah. C. C., et al. 2012. Effect of process parameters on the properties of some metronidazole tablet and capsule formulations. African Journal Pharmacy, 6(24), pp.1719-1725. R/ Metronidazole 200 mg Maize starch 5% Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) 3% Magnesium stearate powder 1% Lactose qs 250 mg  Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulation, Compressed Solid Products, Volume 1, Metronidazole tablet (200mg) R/ Metronidazole 200 mg Avicel PH 101 200 mg Kollidon 30 6 mg Kollidon CL 10 mg Aerosil 200 5 mg Mg stearat 5 mg b. Formula yang akan diapliaksikan Metronidazole…………………..……50% PVP……………………………..........5% Maize starch………………………….10%



Avicel PH 101………………………..33% Aerosil 200…………………………...1% Aerosil stearate……………………….1% Magnesium stearate…………………..1% Fungsi Komponen dalam Formula: 1. Metrodiazol 50% : sebagai bahan aktif 2. PVP 5% : sebagai disintegran (penghancur);suspending agent (pengental);tablet binder (pengikat) (HPE ed 6th hal 581-582) 3. Maize starch 10% : sebagai tablet and capsule diluent (pengisi); tablet and capsule disintegrant (penghancur); tablet binder (pengikat); thickening agent (pengental). (HPE ed 6th hal 685-586) 4. Avicel PH 101 33% : sebagai suspending agent, diluent tablet dan kapsul, tablet disintegrant (HPE ed 6th p.129-131) 5. Aerosil 200 1% : Adsorbent, anticaking agent, emulsion stabilizer, glidant, suspending agent, tablet disintegrant, thermal stabilizer, viscosity-increasing agent (HPE ed 6th p.185-186) 6. Magnesium stearate 1% : sebagai Lubricant tablet dan kapsul (HPE ed 6th p. 404) 4. PENIMBANGAN No.



Bahan



1.



Metronidazole



Bahan Aktif



50%



50% x 400mg = 200 mg



100 g



2.



PVP



Pengikat



5%



5% x 400 = 20 mg



10g



3.



Maize Starch



Disintegrant



10%



10% x 400 = 40 Mg



20g



4.



Avicel PH 101



33%



33% x 400 =132 Mg



66g



5.



Aerosil 200



Diluent / Bahan Pengisi Glidant



1%



1% x 400 = 4 mg



2g



6.



Magnesium Stearat



Lubricant



1%



1% x 400=4 mg



2g



Total



Fungsi



Presentase



100%



Jumlah bahan per tablet



Jumlah bahan per 500 tablet



400 mg



5. PERHITUNGAN 



Bahan pengikat yang digunakan dibuat dalam bentuk (mucilage, solution): 5100 x 400 mg = 20 mg (untuk 1 tablet) 20 mg x 500 = 10.000 mg = 10 g (untuk 500 tablet)  PVP larut dalam 1:10 (MD 36th P. 2146) 1 gram = 10 mL air 10 gram = 10 x 10 = 100 mL air



200g



   



Bobot tablet yang akan dicetak : 400 mg = 0,4 gram Diameter tablet yang akan dicetak : 12 mm (Farmakope Belanda hal 187 Tabel 11) Ukuran granul yang dibuat : 1,0-1,2 mm (Farmakope Belanda hal 201 Tabel 12) Bobot granul kering : - Metronidazole = 200 mg - Maize starch = 40 mg - PVP = 20 mg - Avicel PH 101 = 132 mg Total fase internal = 392 mg Jadi, bobot granul adalah 392 mg = 0,392 g  Bobot fase eksternal yang diperlukan (misal fase eksternal terdiri dari lubrikan, glidan, antiadherent) - Fase eksternal = 400 mg - 392 mg = 8 mg - Lubrikan = 4 mg (magnesium stearate) - Glidan = 4 mg (aerosil 200) Total fase eksternal = 8 mg = 0,008 g 6. PROSEDUR a. Prosedur Granulasi 1. Menimbang dan mengayak semua bahan secara masing-masing yaitu: metronidazole, PVP, maize starch, avicel PH 101, aerosol 200, dan magnesium stearate dengan menggunakan timbangan analitik dengan dialas bagian bawahnya menggunakan kertas perkamen sesuai dengan perhitungan bobot diatas 2. Kemudian pindahkan hasil timbangan metronidazole dan selanjutnya timbang PVP sebanyak 10gram dengan timbangan gram menggunakan kertas perkamen pindahkan kedalam beakerglass 3. Pindahkan langkah no 3 diatas meja dan selanjutnya timbang maize starch sebanyak 20 gram dengan timbangan analitik menggunakan kertas perkamen dan pindahkan ke atas meja 4. Selanjut timbang avicel PH 101 sebanyak 66gram dengan timbangan gram menggunakan kertas perkamen dan pindahkan diatas meja 5. Kemudian timbang aerosil 200 sebanyak 2gram dengan timbangan gram menggunakan kertas perkamen dan pindahkan diatas meja 6. Timbang magnesium stearate sebanyak 2 gram di timbangan gram menggunakan kertas perkamen dan pindahkan diatas meja 7. Masukkan hasil timbangan metronidazole + hasil timbangan maize starch + hasil timbangan avicel PH 101 ke toples diaduk ad homogen, kemudian pindahkan kedalam mixer 8. Kemudian tuang 10 ml aquapurificata ke dalam beakerglass yang berisi hasil timbangan PVP, aduk ad homogen. Lalu dimasukkan ke dalam langkah nomor 7 secara perlahan sambil diaduk dengan mixer ad terbentuk massa granul.(Jika



9.



belum terbentuk massa granul yang dikehendaki dapat ditambahkan aqua purificata yang telah diukur di gelas ukur, ditambahkan sedikit demi sedikit ad terbentuk massa granul)



Selanjutnya massa granul yang sudah terbentuk, di ayak menggunakan ayakan mesh no 10 kemudian tuangkan granul hasil ayakan pada layang oven yang sudah di lapisi kertas perkamen 10. Dicacah granul (membentuk garis kotak-kotak) dengan sudip untuk memberi udara pada bawah granul agar panas dapat merata 11. Hasil cacah granul dimasukkan ke dalam oven, lalu atur pada suhu 50oC selama kurang lebih 8 jam b. Prosedur pembuatan tablet



1. 2.



Granul yang sudah kering diayak kembali menggunakan ayakan mesh no 16 atau 18 kemudian ditimbang bobot total …… mg Selanjutnya hasil ayakan granul dicampurkan dengan hasil timbangan aerosil 200 + hasil timbangan magnesium stearate ad homogen dimortar dengan menggunakan bantuan stamper



7. UJI KONTROL KUALITAS IN PROCESS CONTROL A. Distribusi ukuran partikel 1. Definisi Suatu perkiraan kisaran ukuran yang ada dan banyaknya atau berat fraksi setiap ukuran partikel (Sinko Pj. 2006.P.673) 2. Alat-alat yang dibutuhkan Beberapa pengayak yang berbeda(berdasarkan ukuran granul) dan perangkat agirasi mekanik ataupun elektromagnetik. Pada hasil yang harus dinyatakan penggunaan metode agitasi dan parameter agitasi yang digunakan (jika bervariasi) karena perubahan dalam kondisi agitasi akan memberikan hasil yang berbeda untuk analisis pengayakan dan penetuan titik akhir, dan dapat menimbulkan kegagalan dalam kondisi tertentu (FI VI P. 2015) 3. Prosedur kerja (FI VI P. 2015)  Timbang saksama masing-masing pengayak dan panci pengumpul dengan ketelitian 0,1g  Timbang saksama sejumlah contoh(sampel) masukkan kedalam pengayak yang paling atas (yang paling kasar) dan pasang penutup (keterangan: ukuran mesh disesuaikan pada saat praktikum, tergantung granul yang dibuat)  Agitasi susunan pengayak selama 5 menit  Dengan hati-hati, angkat setiap pengayak dari susunannya tanpa ada contoh(sampel) yang hilang. Timbang ulang setiap pengayak, dan tentukkan bobot contoh(sampel) dalam setiap pengayak. Dengan cara yang sama, tentukkan bobot contoh (sampel) dalam panci pengumpul  Pasang kembali susunan pengayak dan agitasi selama 5 menit. Angkat dan timbang seperti sebelumnya ulangi langkah tersebut hingga bobot pada setiap pengayak tidak berubah lebih dari 5% atau 0,1g dari berat sebelumnya dalam pengayak  Setelah selesai, jumlahkan seluruh bobot contoh(sampel). Jumlah susut bobot tidak lebih dari 5% bobot awal 4. Persyaratan Apabila bobot pada setiap pengayak tidak berubah lebih dari 5% atau 0,1g (10% dalam kasus ayakan 76 mm) dari berat sebelumnya pada pengayak.jika hasil pengayakan kurang dari 5% dari berat total contoh, titik akhir untuk pengayak meningkat dengan perubahan bobot tidak lebih dari 20% dari berat sebelumnya pada pengayak tersebut (Farmakope Indonesia ED VI hal. 2015) 5.



Hasil pengamatan dan perhitungan 1. Tabel Distribusi ukuran Pengayak Mesh Diameter(µm) Bobot(g) 25 35 45



710 500 355



296 276 300



Bobot pengayak dan Granul(g) 336 290 312



Bobot granul Gram % %kumulatif 40 14 12



40,82 14,29 12,24



40,82 55,11 67,35



70 120 140



212 125 106



270 280 248 418 Jumlah



288 290 250 420



18 10 2 2 98



18,37 10,20 2,04 2,04 100



85,72 95,92 97,96 100



2. Gambar kurva Histogram frekuensi



3. Presentase Fines Fines adalah partikel-partikel dengan ukuran