GGK 2 [PDF]

Citation preview

MAKALAH PRAKTIKUM FARMAKOTERAPI SISTEM SYARAF, RENAL, DAN KARDIOVASKULER “Osteodistrofi pada GGK“



ANGGOTA: 1. Ina Karina



(19133927A)



2. Dwi Sulistiyowati



(19133928A)



3. Audrey Angelica



(19133931A)



4. Muhammad Rifky



(19133934A)



5. Yeni Endrawati



(19133937A)



6. Novia Permata Audina



(19133995A)



FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SETIA BUDI 2016



I. PENDAHULUAN Renal osteodistrofi merupakan kelompok heterogen metabolik gangguan tulang



yang



menyertai



penurunan



laju



filtrasi



glomerulus



(GFR/Glomerular Filtration Rate). Salah satu bentuk-bentuk penyakit tulang pada ginjal mungkin terdapat pada pasien dengan berbagai tahap penyakit ginjal kronis (CKD/Chronic Kodney Disease), pasien juga bisa berpindah dari satu bentuk ke bentuk lainnya, baik sebagai proses biologi alami penyakit tulang pada ginjal atau sebagai akibat dari perawatan yang digunakan untuk mengelola suatu bentuk spesifik dari penyakit tulang pada ginjal. KDQOI (Kidney Foundation’s Disease Outcome Quality Initiative) telah mengklasifikasikan derajat CKD menurut GFR pada pasien dengan penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. Selain itu, penuaan juga terkait dengan penurunan GFR bahkan tanpa penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. NHANES III (The Third US National Health and Nutrition Examination) telah melaporkan bahwa 25% dari orang dewasa sehat memiliki tingkat GFR kurang dari 25 ml/menit. Hal ini tidak diketahui apakah metabolisme tulang berbeda pada pasien yang GFR berkurang akibat kerusakan intrinsik parenkim atau pengurangan yang berhubungan dengan usia pada GFR tanpa penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. CKD telah diakui sebagai masalah kesehatan masyarakat yang tumbuh dan prevalensi CKD terus meningkat di seluruh dunia . Ini mungkin dijelaskan dalam peningkatan prevalensi faktor risiko yang telah dikaitkan dengan CKD, termasuk diabetes mellitus dan hipertensi. Patogenesis CKD berasal dari penurunan bertahap dalam filtrasi glomerulus dan hilangnya jaringan ginjal aktif secara metabolik. Dengan kata lain, kapasitas ginjal untuk mengeluarkan zat-zat dan untuk memproduksi vitamin D aktif (calcitriol) menjadi berkurang dan terdapat gangguan dalam homeostasis fosfor dan kalsium, terutama hiperfosfatemia dan hipokalsemia, dan rendahnya tingkat calcitriol.



Distribusi konsentrasi serum kalsium dan fosfor diatur sebagian besar oleh hormon paratiroid (PTH) dan calcitriol, yang bertindak dalam tiga organ target: ginjal, usus, dan tulang. Peningkatan kadar PTH yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi serum kalsium dan fosfor dalam CKD dan ini menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder. CKD tahap awal umumnya tanpa gejala, tetapi jika kondisi ini tidak diobati, gangguan metabolisme



mineral



akhirnya



dapat



mengakibatkan



kalsifikasi



kardiovaskular, lesi tulang, dan komplikasi merugikan lainnya . Kondisi ini secara luas disebut sebagai penyakit ginjal kronis - tulang dan gangguan mineral (CKD – BMD/ Chronic Kidney Disease-Bone and Mineral Disorder), dan lesi tulang secara tradisional telah ditetapkan sebagai renal osteodistrofi. CKD - BMD secara luas dianggap sebagai bentuk yang paling kompleks dan merupakan penyakit tulang metabolik yang paling tidak bisa diprediksi. CKD telah dikaitkan dengan peningkatan kerapuhan tulang, dimana perubahan tulang pada CKD - BMD telah menarik minat ilmiah yang cukup . Namun, informasi tentang perubahan struktur tulang dan kompetensi mekanik tulang langka. Oleh karena hal tersebut, referat ini bertujuan untuk membahas lebih lanjut mengenai penyakit metabolik tulang pada penderita CKD.



A. EPIDEMOLOGI Pertama kali kelainan tulang yang terkait dengan penyakit ginjal terjadi pada abad ke-19 dan laporan epidemiologi pertama diterbitkan pada 1970an dan 1980-an ketika patah tulang pada sejumlah besar dikaitkan dengan penggunaan aluminium yang mengandung cairan dialisis. Identifikasi osteomalacia terkait aluminium menyebabkan perubahan pada komposisi cairan dialisis dan selanjutnya sindrom aluminium terkait osteodistrofi telah praktis menghilang. Prevalensi gangguan fungsi ginjal pada populasi orang dewasa umum diperkirakan menjadi sekitar 11 % . Rix et al (1999) telah menganalisis data penanda biokimia turnover tulang bersama-sama



dengan densitas mineral tulang pada pasien CKD tahap ringan sampai sedang dan menyimpulkan bahwa perubahan tulang mulai muncuk sejak tahap awal CKD. Dalam populasi yang dipilih dari predialysis pasien CKD, histologi tulang yang abnormal ditemukan pada 68 % pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat. Di antara pasien dialisis, 46 % telah dilaporkan untuk menampilkan kelainan histologis tulang. Studi epidemiologis pada penduduk laporan dialisis AS meningkat sekitar empat kali lipat dalam kejadian patah tulang pinggul dibandingkan dengan usia populasi yang cocok. Dalam populasi lain pada dialisis, prevalensi patah tulang belakang telah dilaporkan setinggi 21 % dan insiden yang lebih tinggi dari patah tulang pinggul telah dilaporkan. Selanjutnya, ada juga data epidemiologi pada wanita yang lebih tua dengan disfungsi ginjal yang lebih ringan (moderat) akan meningkatkan risiko patah tulang pinggul. Namun, dalam konteks ini, kita harus ingat bahwa CKD - BMD biasanya tanpa gejala dan komplikasi klinis muncul terlambat dalam perjalanan CKD. . B. KLASIFIKASI



C. FAKTOR RESIKO Faktor resiko gagal ginjal kronik, yaitu pada pasien dengan diabetes melitus atau hipertensi, obesitas atau perokok, berumur lebih dari 50 tahun, dan individu dengan riwayat penyakit diabetes melitus, hipertensi, dan penyakit ginjal dalam keluarga (National Kidney Foundation, 2009). II. PATOFISIOLOGI Dengan fungsi ginjal yang menurun, terdapat penurunan progresif dalam homeostasis mineral pada tulang dan perubahan kadar PTH, 25-hidroksivitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D, dan faktor pertumbuhan fibroblast-23 (FGF-23).



Penyakit spektrum tulang berkisar dari keadaan turnover tulang yang rendah adynamic bone disease dan keadaan turnover tulang yang tinggi osteitis fibrosa. Lebih dari satu tipe penyakit spectrum tulang dapat hidup bersamaan pada pasien. Amyloidosis terkait dialisis adalah bentuk lain dari penyakit tulang yang terlihat pada pasien dialisis dalam jangka panjang. Hal ini diduga terjadi karena akumulasi β2-mikroglobulin, dan insiden tampaknya menurun, mungkin karena peningkatan penggunaan dialyzers high-flux dengan meningkatkan clearance β2mikroglobulin.



Osteitis Fibrosa Cystica Osteitis fibrosa cystica ditandai dengan meningkatnya turnover tulang yang disebabkan oleh hiperparatiroidisme sekunder. Tingkat PTH mulai meningkat di awal CKD ketika GFR menurun di bawah 70 mL/min/1.73 m2. Peningkatan sekresi PTH terjadi sebagai respons terhadap serangkaian kelainan (Gambar 2.1):



Gambar 2.1 Patofisiologi CKD-MBD



Patofisiologi CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder) 1. Retensi fosfat Penurunan beban fosfat akibat penurunan GFR menyebabkan retensi fosfat. Hal ini dapat dimulai pada CKD grade II (GFR 60-89 mL / min/1,73 m2) dan menyebabkan peningkatan adaptif dalam sekresi PTH yang pada gilirannya meningkatkan ekskresi fosfat. Dengan demikian, kadar fosfat dalam serum mungkin meningkat sampai GFR turun menjadi



sekitar 20 mL/ min/1,73 m2. Oleh karena itu, peningkatan kadar PTH dianggap sebagai penanda yang lebih akurat retensi fosfat di CKD tahap awal. Retensi fosfat kemudian dapat memicu kejadian yang menyebabkan hiperparatiroidisme



sekunder



dengan



mekanisme



tumpang



tindih.



Penurunan kalsium serum bebas terjadi karena peningkatan ikatan calcium dengan fosfat. Penurunan dalam pembentukan 1,25-dihydroxyvitamin D akibat penurunan massa ginjal dan penurunan konversi 25-hydroxyvitamin D menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D terlihat. Peran biomarker baru FGF23 dalam kegiatan ini telah datang di bawah pengawasan. FGF-23 adalah hormon yang diproduksi oleh phosphaturic osteocytes dalam menanggapi peningkatan fosfat dan mengurangi sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D dengan menekan aktivitas dari 1-α-hidroksilase. Peningkatan FGF-23 telah terbukti menjadi faktor risiko independen untuk kejadian kardiovaskular dan kematian di kedua populasi umum dan CKD tahap lanjut. Perubahan dalam 1,25-dihydroxyvitamin metabolisme D menyebabkan peningkatan sekresi PTH karena penyerapan kalsium dalam usus menurun dan penghapusan



efek



penghambatan



1,25-dihydroxyvitamin



D



pada



paratiroid. Akhirnya, hiperfosfatemia juga langsung meningkatkan ekspresi gen PTH. Sebuah studi in vitro menemukan peningkatan sintesis preproPTH mRNA dari jaringan paratiroid hiperplastik yang diperoleh dari pasien dengan CKD ketika terkena konsentrasi fosfat tinggi.



2. Peranan Calcium-Sensing Receptor Kalsium memberikan umpan balik negatif pada sekresi PTH melalui reseptor calcium-sensing pada paratiroid. Penurunan kalsium serum pada CKD disebabkan oleh retensi fosfat dan penurunan 1,25dihydroxyvitamin D melemahkan umpan balik ini dan menyebabkan peningkatan kadar PTH mRNA dan proliferasi sel-sel paratiroid. Jumlah reseptor calcium-sensing juga dapat menurun dalam jaringan paratiroid yang hipertrofi dan menyebabkan penekanan yang tidak memadai sekresi PTH bahkan dalam pengaturan kadar kalsium normal atau tinggi.



3. Resistensi Tulang pada Aksi Kalsemik dari PTH Kadar PTH yang tinggi dapat menyebabkan downregulation dari reseptor PTH pada tulang sebagai respon adaptif. Hal ini menyebabkan peningkatan resistensi terhadap resistensi tulang pada aksi kalsemi dari PTH dan kadar PTH akhirnya lebih tinggi. 4. Hiperparatiroidisme Tersier Mekanisme yang tidak biasa dari peningkatan PTH terjadi karena hiperplasia paratiroid parah yang tidak lagi merespon kalsium. Ini merupakan keadaan otonom oversecretion. Stimulasi berkepanjangan hasil pertumbuhan sel paratiroid dalam hiperplasia nodular. Ini kelenjar hiperplastik tidak mengalami involusi bahkan ketika mekanisme memicu memutuskan, menyebabkan hiperparatiroidisme tersier.



Peningkatan PTH akhirnya menyebabkan peningkatan resorpsi tulang dan turnover. Hal ini dapat menyebabkan kalsifikasi extraosseous (calciphylaxis) di arteri, sendi, dan jeroan. Asidosis metabolik terlihat pada CKD juga memperburuk penyakit tulang dengan mempromosikan aktivitas osteoklas dan pembubaran tulang. Peningkatan PTH akhirnya menjadi maladaptif dan terus menyebabkan pelepasan fosfat dari tulang. Efek bersih adalah bahwa PTH, pada tahap ini, memperburuk hyperphosphatemia tersebut, berangkat lingkaran setan.



Adynamic Bone Disease Adynamic Bone Disease merupakan keadaan turnover tulang yang rendah. Tingkat sintesis kolagen dan mineralisasi yang subnormal. Adynamic Bone Disease adalah bentuk utama dari lesi tulang baik pada pasien dengan CKD predialysis dan pada populasi dialisis. Hal ini sangat umum di antara orang-orang dengan diabetes. Mekanisme yang mendasari adalah oversuppression PTH, yang dapat terjadi akibat penggunaan pengikat fosfat berbasis kalsium atau vitamin D analog. Faktor risiko lain termasuk usia lanjut, diabetes, dan deposisi aluminium. Walaupun pasien dengan Adynamic Bone Disease dapat asimtomatik, patah tulang dan hiperkalsemia dapat terjadi. Kematian meningkat karena peningkatan kalsifikasi kardiovaskular. Sebuah tinjauan risiko patah tulang pinggul pada pasien dialisis mengungkapkan bahwa nilai-nilai PTH 90



Rencana tatalaksana terapi penyakit dasar, kondisi komorbid, evaluasi pemburukan (progession) fungsi ginjal, memperkecil resiko kardiovaskuler



2



60-89 fungsi ginjal



menghambat pemburukan (progession)



3



30-59



evaluasi dan terapi komplikasi



4



15-29



persiapan untuk terapi pengganti ginjal



5



60



tidak dianjurkan



25-60



0,6-0,8/kg/hari



5-25



0,6-0,8/kg/hari atau tambahan 0,3 g asam amino esensial atau asam keton



35% atau timbul hiperkalemia harus dihentikan.



-



Penghambat kalsium



-



Diuretik



b. Pada pasien DM, kontrol gula darah → hindari pemakaian metformin dan obat-obat sulfonilurea dengan masa kerja panjang. Target HbA1C untuk DM tipe 1 0,2 diatas nilai normal tertinggi, untuk DM tipe 2 adalah 6% c. Koreksi anemia dengan target Hb 10-12 g/dl d. Kontrol hiperfosfatemia: polimer kationik (Renagel), Kalsitrol e. Koreksi asidosis metabolik dengan target HCO3 20-22 mEq/l f. Koreksi hiperkalemia g. Kontrol dislipidemia dengan target LDL 100 mg/dl dianjurkan golongan statin h. Terapi ginjal pengganti. VI.



PENYELESAIAN KASUS



A. KASUS R.T. adalah pasien HD 60 tahun yang telah memiliki ESRD selama 10 tahun. Akses HD nya adalah fistula arteriovenous kiri. Dia memiliki riwayat hipertensi, CAD, CHF ringan, diabetes mellitus tipe 2, dan gangguan kejang. Obat: Epoetin 14.000 unit 3 kali / minggu di dialisis; multivitamin (Nephrocaps) sekali sehari; atorvastatin 20 mg / hari; insulin; kalsium asetat 2 tablet 3 kali / hari dengan makanan; fenitoin 300 mg / hari; dan besi intravena 100 mg / bulan. nilai laboratorium: Hemoglobin 10,2 g / dL; immunoassay untuk PTH



(iPTH) 800 PCG / mL; Na 140 mEq / L; K 4,9 mEq / L; Cr 7,0 mg / dL; kalsium 9 mg / dL; albumin 2,5 g / dL; dan fosfor 7,8 mg / dL. ferritin serum adalah 200 ng / mL, dan saturasi transferin adalah 32%. RBC indeks normal. WBC normal. Dia tidak demam. Apa yang paling mungkin berkontribusi terhadap resistensi epoetin relatif pada pasien ini? Selain diet modifikasi dan menekankan kepatuhan, apa pendekatan terbaik untuk mengelola hiperparatiroidisme pasien ini dan osteodistrofi ginjal?



B. ANALISIS KASUS Subyek : Nama : R.T (60 Tahun) Riwayat penyakit : Hipertensi, CAD, CHF Ringan, DM Tipe 2, gangguan kejang Riwayat pengobatan :  Epoetin 14.000 unit 3 kali / minggu saat dialisis  multivitamin (Nephrocaps) sekali sehari  atorvastatin 20 mg / hari  Insulin  Kalsium asetat 2 tablet 3 kali / hari dengan makanan  fenitoin 300 mg / hari  Iron IV 100 mg / bulan. Obyektif :  Hemoglobin 10,2 g / dL  immunoassay untuk PTH (iPTH) 800 PCG / mL  Na 140 mEq / L  K 4,9 mEq / L (3,5-5,5 mEq/L)  Cr 7,0 mg / dl (0,5-1,5 mg/dl)  kalsium 9 mg / dL (9-11 mg/dl)



 albumin 2,5 g / dL  fosfor 7,8 mg / dL (2,5 – 4,5 mg/dl)  ferritin serum 200 ng / mL  saturasi transferin adalah 32%  RBC indeks normal  WBC normal  Dia tidak demam Assesment : PROBLEM MEDIK



S,O



TERAPI



DRP



ANALISIS



ESRD



Cr 7,0 mg / dl



Hemodialisis



tepat



dilanjutkan



multivitamin



tepat



dilanjutkan



indikasi belum Hipertensi CAD,



-



-



CHF



diterapi



atorvastatin 20 mg /



perlu terapi dosis



Ringan



-



hari



sub terapi



dinaikkan



DM Tipe 2



-



Insulin



tepat



diteruskan



-



fenitoin 300 mg / hari



tepat



diteruskan



gangguan kejang



Epoetin 14.000 unit 3



Anemia



Hemoglobin



kali / minggu saat



10,2 g / dL



dialisis



dosis dosis toksik



diturunkan



tepat



diteruskan



Iron IV 100 mg / bulan immunoassay untuk



PTH



(iPTH)



800



hiperparatiroid PCG / mL



Indikasi belum -



diterapi



Perlu terapi



calsium asetat 2 tablet Osteodistrofi



fosfor 7,8 mg / 3 kali sehari dengan



ginjal



dL



makanan



Terdapat ES Dihentikan



Planning : 



Memberikan terapi antihipertensi golongan ARB (candesartan)







Menanyakan BB pasien untuk bisa mengetahui pemberian dosis epoetin







Penaikan dosis atorvastatin menjadi 40 mg/hari







Pemberian terapi sinakalset untuk hiperparatiroid







Pemberian terapi Sevelamer Hcl sebagai pengganti calsium asetat







Pembatasan konsumsi phosphat



C. EVALUASI OBAT TERPILIH a. Fenitoin Indikasi



: Seizures Status epilepticus



Dosis



: Maintenance: 100 mg IV/PO q6-8hr PRN



Efek samping



: rush, pruritus, mual-muntah, vertigo,



konstipasi, diare Farmakologi



: Mekanisme aksi dengan efflux Na + atau



menurun Na + masuknya dari membran neuron motorik korteks; menstabilkan membran neuronal : Memperlambat kecepatan konduksi Penyerapan; Dimetabolisme oleh P450 hati enzim CYP2C9;Metabolit: Tidak Aktif Alasan pemilihan : terapi pada seizures b. Epoetin Dosis : pasien dialisis: 50-100 units/kg IV 3 kali tiap minggu Efek samping



: mual, muntah, sakit kepala, pruritus



Farmakologi



:



rekombinan



erythropoietin



manusia;



merangsang eritropoiesis melalui pembagian dan diferensiasi sel-sel progenitor di sumsum tulang KI : Alasan pemilihan : terapi pilihan untuk anemia pada CKD



c. Iron Indikasi



: Iron Deficiency Anemia



Dosis



: 100 mg iv



Efek samping



: mual, muntah, konstipasi, nyeri perut



Interaksi



:



doxycycline;



demeclocycline;



eltrombopag;



fleroxacin;



dolutegravir; gemifloxacin;



levofloxacin; lymecycline; minocycline Farmakologi hemoglobin,



: Menggantikan besi yang ditemukan dalam mioglobin,



dan



enzim;



memungkinkan



transportasi oksigen melalui hemoglobin KI : Alasan pemilihan : untuk mengurangi terjadinya resistensi erythropoietin



Sumber : American Collage of clinical pharmacy



d. Atorvastatin Indikasi



: diindikasikan sebagai tambahan terhadap



diet untuk mengurangi peningkatan kolesterol total, kolesterol LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada pasien dengan hyprecholesterolemia primer, hyperlipidemia campuran, dan familialhypercholesterolemia (FH) heterozigot dan homozigot saat respons terhadap diet dan pengukuran non farmakologi lainnya tidak adekuat. Dosis



: 40 mg/hari



Farmakologi



:



HMG-CoA



reduktase



inhibitor;



menghambat langkah tingkat pembatas dalam biosintesis kolesterol



dengan



kompetitif



menghambat



HMG-CoA



reductase Kontraindikasi



:



cyclosporine,



gemfibrozil,



pazopani,



telaprevir, tipranavir Efek samping



: Diarrhea, Nasopharyngitis, Arthralgia,



Insomnia, Urinary tract infection, Nausea, Dyspepsia. Alasan pemilihan : Untuk menurunkan LDL karena salah satu faktor resiko iskemik jantung adalah dislipidemia e. Candesartan Dosis



: CHF : 4 mg PO 4 kali sehari



Farmakologi



: Angiotensin II receptor blocker (ARB);



mencegah angiotensin II dari mengikat ke reseptor, yang pada gilirannya



menghambat



vasokonstriksi



dan



aldosteron



mensekresi efek angiotensin II. KI



: aliskiren



Interaksi



: benazepril; captopril; enalapril; fosinopril;



lisinopril;



lithium;



moexipril;



perindopril;



potassium



phosphates, iv; quinapril; ramipril; trandolapril Efek samping



: rhinitis, dispepsia, nyeri perut, mual



Alasan pemilihan : terapi pilihan pada pasien dengan CHF, diabetes, CKD



f. Nephrocaps Indikasi



: suplemen makanan pada pasien gagal



ginjal Dosis



: kapsul 1 mg



Efek samping



: Kantuk; sakit kepala; diare ringan; mual.



Alasan pemilihan : suplemen ketika melakukan hemodialisa



g. KIE 



Fenitoin diminum sehari 3x1 kaplet 100 mg







Atorvastatin diminum sehari 1x1 tablet 40 mg







Candesartan diminum sehari 4x1 tablet 4 mg







Nephrocaps diminum 1 kapsul/hari







Menginformasikan pada pasien tentang efek samping yang muncul seperti mulut kering dapat diatasi dengan minum yang cukup



h. Monitoring Dan Evaluasi  Monitoring tekanan darah  Monitoring hemoglobin tiap minggu sampai nilainya stabil, setelah stabil dimonitor setiap bulan  Monitoring kadar phosphat  Monitoring kadar elektrolit  Monitoring kadar Ipth  Monitoring efek samping VII.



KESIMPULAN



Pasien mengalami gagal ginjal kronis fase 5, disertai dengan hipertensi, seizure, anemia, diabetes, hiperparatiroid, dan osteodistrofi ginjal. Diterapi dengan hemodialisa, multivitamin, candesartan, atorvastatin, insulin, fenitoin, epoetin, iron, sinakalset dan sevelamir Hcl



DAFTAR PUSTAKA 



Medscape







Dipiro edisi 7







ISO Indonesia Volume 50 tahun 2016