Hiperplasia Atipik [PDF]

Citation preview

HIPERPLASIA ATIPIK (KARSINOMA ENDOMETRIUM STADIUM DINI) Pendahuluan Kanker endometrium merupakan salah satu kanker ginekologi dengan angka kejadian tertinggi, terutama di negara-negara maju. Selama tahun 2005, diperkirakan di Amerika terdapat sekitar 40.880 kasus baru dengan sekitar 7.100 kematian terjadi karena kanker endometrium. Kanker endometrium paling sering terdiagnosis pada usia pasca menopause, dimana 75% kasus terjadi pada wanita usia pasca menopause. Meskipun demikian sekitar 20% kasus terdiagnosis pada saat premenopause. Secara epidemiologi terdapat beberapa faktor risiko yang berkaitan dengan kanker endometrium yaitu hormon replacement theraphy, terapi Tamoxifen, obesitas, wanita pasca menopause, nulipara atau dengan paritas rendah, dan keadaan anovulasi. Hal-hal tersebut berkaitan dengan keadaan upopposed estrogen yang meningkatkan risiko terjadinya kanker endometrium. Faktor-faktor yang mempengaruhi pemaparan terhadap estrogen atau meningkatkan kadar progesteron, seperti penggunaann kontrasepsi oral dan merokok, merupakan faktor yang bersifat protektif. Kanker endometrium stadium awal memiliki prognosis yang cukup baik. Kanker endometrium terdiagnosis saat masih terlokalisir memiliki survival rate 5 tahunnya mencapai 96%, dan menurun sampai ke 44% pada stadium lanjut. Dengan pengetahuan yang baik tentang perdarahan pervaginam pasca menopause di dunia Barat, sebagian besar kasus ini, sekitar 77% terdiagnosis pada stadium dini. Teknik skrining yang dapat digunakan adalah skrining non-invasif, seperti USG dan teknik invasif seperti pemeriksaan D&C dan biopsi endometrium yang merupakan tehnik yang digunakan untuk mengevaluasi jaringan endometrium dan menjadi bakuan dalam menilai status endometrium. Biopsi endometrium mempunyai sensitifitas yang baik dengan negatif palsu yang rendah dan sebagian



1



besar disebabkan karena kesalahan dalam pengambilan. Namun demikian penentuan stadium karsinoma endometrium yang akurat adalah melalui prosedur pembedahan.1 Pembahasan selanjutnya mengenai skrining kanker endometrium. Skrining ini bertujuan untuk mengetahui lesi pra kanker pada wanita-wanita dengan faktor resiko terjadinya karsinoma endometrium. Salah satu skrining yaitu ditemukannya hiperplasia endometrium. Secara histopatologik hiperplasia endometrium ditandai dengan adanya proliferasi yang berlebihan dari kelenjar dan stroma disertai dengan meningkatnya vaskularisasi dan sebukan sel limfosit. Penyebab dari hiperplasia endometrium adalah rangsangan salah satu unsur estrogen yang berlebihan dan terus-menerus. Terminologi neoplasia endometrium intraepitel ditunjukkan pada hiperplasia endometrium yang disertai selsel atipik. Resiko progresi menjadi kanker sebanyak 1,5% pada hiperplasia tanpa selsel atipik dan 23% pada hiperplasia yang diserti sel-sel atipik.2 Permasalahan tentang hiperplasia endometrium telah mengalami perubahan dalam beberapa tahun terakhir, tidak hanya sebagai mengenai histologinya tetapi juga menyangkut manfaatnya. Tidak bahasan yang jelas dari suatu keadaan pendarahan uterus (dis)fungsional yang mungkin tanpa pengetahuan pathologic fisiologi. Sindrom klinis dengan lesi endometrial sering berkaitkan. Pendarahan fungsional mungkin menggambarkan sebagai pendarahan tanpa lesi di uterus, meskipun sering ditemukan kelainan yg berhubungan dengan kista folikel di ovarium.3 Definisi Hiperplasia endometrium mengacu pada proses di mana terjadi proliferasi kelenjar endometrium ukuran dan bentuk tidak teratur dengan meningkatnya kelenjar / stroma dibandingkan dengan proliferasi endometrium. Hal ini adalah sebuah morfologi lanjutan yang bermula dari yang kumpulan sederhana kelenjar glandular atipikal dengan gambaran dibedakan dari adenokarsinoma awal. Sebagian besar diduga sebagai hasil persisten dari stimulasi estrogenik berkepanjangan endometrium. Penyebab umum adalah siklus anovulatory suksesi. Hal ini juga dapat 2



disebabkan oleh estrogen endogen yang diproduksi berlebihan dalam sindrom ovarium polikistik termasuk Leventhal Stein, sindrom fungsi tumor sel granulosa berlebihan dan dari fungsi kortikal ovarium (hiperplasia stroma korteks) atau diberikan estrogen eksogen.4 Faktor resiko5 Hiperplasia endometrium seringkali terjadi pada sejumlah wanita yang memiliki resiko tinggi : 1. Sekitar usia menopause 2. Didahului dengan terlambat haid atau amenorea 3. Obesitas ( konversi perifer androgen menjadi estrogen dalam jaringan lemak ) 4. Penderita Diabetes melitus 5. Pengguna estrogen dalam jangka panjang tanpa disertai pemberian progestin pada kasus menopause 6. PCOS – polycystic ovarian syndrome 7. Penderita tumor ovarium dari jenis granulosa theca cell tumor Patofisiologi2 Hormon yang ada di tubuh wanita estrogen dan progesteron mengatur perubahan endometrium, dimana estrogen merangsang pertumbuhannya dan progesteron mempertahankannya. Sekitar pertengahan siklus haid, terjadi ovulasi (lepasnya sel telur dari indung telur). Jika sel telur ini tidak dibuahi (oleh sperma), maka



kadar



hormon



(progesteron)



akan



menurun,



sehingga



timbullah



haid/menstruasi. Pada saat mendekati menopause, kadar hormon-hormon ini berkurang. Setelah menopause wanita tidak lagi haid, karena produksi hormon ini sangat sedikit sekali. Untuk mengurangi keluhan/gejala menopause sebagian wanita memakai hormon pengganti dari luar tubuh (terapi sulih hormon), bisa dalam bentuk kombinasi estrogen dan progesteron ataupun estrogen saja. Estrogen tanpa



3



pendamping progesteron (unopposesd estrogen) akan menyebabkan penebalan endometrium. Pada beberapa kasus sel-sel yang menebal ini menjadi tidak normal yang dinamakan Hiperplasis Atipik yang merupakan cikal bakal kanker rahim. Risiko terjadinya hiperplasia endometrium bisa tinggi pada wanita dengan faktor resiko di atas.



Gambar 1. Normal histologi endometrium



Klasifikasi Suatu karsinoma endomentrium memiliki banyak klasifikasi berdasarkan klinis maupun histologi. Klasifikasi tersebut yaitu :



4



Tabel 1. Stadium klinik karsinoma endometrium (FIGO 1971)1 Stadium Stadium 0 Stadium I



Keterangan Karsinoma insitu Karsinoma terbatas pada korpus Stadium IA Panjang kavum uteri 8 cm Karsinoma mengenai korpus dan servik Karsinoma meluas keluar uterus tetapi



Stadium IV



belum keluar dari panggul kecil Karsinoma meluas keluar dari panggul kecil atau sudah mengenai mukosa kandung kemih atau rektum



Tabel 2. Stadium pembedahan karsinoma endometrium (FIGO 1988)1 Stadium Stadium IA Stadium IB Stadium IC Stadium IIA



Keterangan Tumor terbatas pada endometrium Invasi kurang dari ½ bagian miometrium Invasi lebih dari ½ bagian miometrium Tumor hanya menginvasi kelenjar



Sadium IIB Stadium IIIA



endoserviks Tumor menginvasi stroma serviks Tumor menginvasi lapisan serosa dan atau ke adneksa dan atau ditemukannya sel



Stadium IIIB Stadium IIIC



ganas pada bilasan peritoneum Tumor menginvasi ke vagina Tumor bermetastasis pada kelenjar getah



Stadium IVA



bening pelvik dan atau paraaorta Tumor menginvasi mukosa vesika urinaria



Stadium IVB G1



dan atau rektum Tumor dengan metastasis jauh Gambaran pertumbuhan nonskuamosa atau



G2



nonmorular padat 5% atau kurang Gambaran pertumbuhan nonskuamosa atau



5



nonmorular padat 6%-50% Gambaran pertumbuhan nonskuamosa atau



G3



nonmorular padat lebih dari 50%



Untuk penentuan terjadinya hiperplasia didasarkan pada tampilan histologi. Klasifikasi secara saat ini, yang diperkenalkan oleh Kurman et al 1985, telah diterima oleh WHO dan ISGP. Klasifikasi ini mempertimbangkan dua kriteria (yaitu kompleksitas kelenjar dan atipikal dari inti sel) ada empat kategori diagnostik hiperplasia endometrium: hiperplasia sederhana (SH), hiperplasia kompleks (CH), hiperplasia atipikal sederhana (SAH) dan hiperplasia atipikal kompleks (CAH).6 Tabel 3. Klasifikasi berdasarkan histologi7 KLASIFIKASI



DESKRIPSI



Hiperplasia sederhana



ditandai



(Simple Hiperplasia)



endometrium, yang tidak teratur dan mungkin



oleh



proliferasi



jinak



dari



kelenjar



melebar, tetapi tidak berkerumun atau dengan sel atipik Hiperplasia kompleks



ditandai dengan tidak terlalu teraturnya endometrium



(Complex Hiperplasia)



dan pembuluh darah abnormal. Ini menunjukkan proliferasi kelenjar endometrium dengan garis pinggir tidak teratur, arsitektur kompleks, dan berkerumun namun tidak atipik.



Hiperplasia Atipik



Memvariasikan derajat inti sel atipik dan hilangnya polaritas. Ditemukan pada kedua lesi hiperplasia baik yang sederhana dan kompleks.







Simple hyperplasia



6



Tampilan histologis hiperplasia sederhana (simple hyperplasia) adalah bahwa endometrium mengalami suatu peningkatan dalam volume dan kualitatif yang berbeda dari siklus endometrium normal. Kedua kelenjar dan stroma berpartisipasi dalam proses ini sehingga kelenjar tidak terlalu banyak. Kelenjar biasanya seragam bulat tapi mungkin akan menampilkan variasi dalam bentuk, dengan bentuk cyst melebar. Berupa lapisan epitel semu berlapis untuk sederhana, berisi gambar mitosis sesekali, dan menurut definisi, tidak memiliki inti sel atipik. Stroma ini juga aktif, seragam selular, terdapat mitosis aktif, dan berisi pembuluh darah kecil menyerupai spiral arteriola dilihat di endometrium sekretori terlambat atau yang terlihat di low-grade tumor stroma endometrium.8



Gambar 2. Kelenjar dalam berbagai ukuran, kadang melebar, kelenjar cystic dipisahkan oleh stroma yang banyak stroma. (Low power).5



7



Gambar 3. Kelenjar dibatasi oleh pseudostatified yang seragam dan oval nukleus. (High power).5







Complex Hyperplasia Kompleks hiperplasia dibedakan dari hiperplasia sederhana dengan tingkat yang lebih besar dari proliferasi kelenjar, berkerumun keluar menekan stroma dan sering mengambil alih dengan kelenjar yang nyata dalam ukuran dan bentuk bervariasi. Seperti di hiperplasia sederhana, inti sel atipik tidak ada. Stroma antara kelenjar yang berdekatan dapat berkurang hanya beberapa sel, tetapi menurut definisi, beberapa sel stroma normal adalah selalu diamati. Garis batas antara hiperplasia sederhana dan kompleks terkadang sulit untuk dibedakan. Diagnosis diferensial dengan hiperplasia atipik tergantung pada ada tidaknya sitologi atipik, sebagaimana akan dibahas. Diagnosis diferensial dengan karsinoma tergantung pada keberadaan dari stroma antara hiperplasia kelenjar di kompleks atau atipik.8



8



Gambar 4. Kelenjar ini sangat berdekatan dengan sedikit stroma dan sangat tidak teratur dalam ukuran dan bentuk. (Low power).6



Gambar 5. Kelenjar dipisahkan oleh stroma endometrium sedikit satu sama lain. Inti yang seragam dan oval (High power).6







Atypical Hyperplasia Pada hiperplasia atipik memiliki anomali arsitektur baik untuk hiperplasia sederhana atau kompleks yang dihias dengan sitologi atipik. Gambaran utama adalah dispolaritas selular, susunan tidak teratur, dan anisositosis, disertai dengan pembulatan inti (dibandingkan dengan inti kolumnar seragam hiperplasia tanpa atipia), nukleomegali, hiperkromatisasi, penggumpalan kromatin, dan pembesaran 9



nukleolus. Banyak kasus juga ditandai dengan eosinofilia sitoplasma tetapi ini bukan merupakan prasyarat untuk menegakkan diagnosis. Temuan yang mungkin berguna adalah adanya puing-puing nekrotik inti sel eosinofilik dalam kelenjar atipikal dari proses hiperplastik.8,9



Gambar 6. Kelenjar ini sangat berdekatan dengan sedikit stroma dan sangat tidak teratur dalam ukuran dan bentuk (low power).6



Gambar 7. Kelenjar menunjukkan inti bulat bertingkat dengan nukleolus (High power)6



Klinis4 Kondisi ini paling sering terjadi pada wanita perimenopause yang kemudian hadir



dengan



pendarahan



yang



abnormal.



Tampilan



rongga



endometrium



10



mengandung



hiperplastik



jaringan



adalah



variabel.



Dalam



banyak



kasus,



endometrium menebal dan polypoid, dengan jaringan berlimpah diperoleh pada kuretase endometrium, Diagnosis1,2 Untuk mengetahui adanya hiperplasia maka dapat digunakan metode, yaitu : 



USG Terutama USG transvaginal, tebal endometrium di atas 5 mm pada usia perimenopause. Pemeriksaan USG dilakukan untuk memperkuat dugaan adanya keganasan endometrium dimana terlihat adanya lesi hiperekoik di dalam kavum uteri/endometrium yang inhomogen bertepi rata dan berbatas tegas dengan ukuran 6,69 x 4,76 x 5,67 cm. Pemeriksaan USG transvaginal diyakini banyak penelitian sebagai langkah awal pemeriksaan kanker endometrium, sebelum pemeriksaanpemeriksaan yang invasif seperti biopsi endometrial, meskipun tingkat keakuratannnya yang lebih rendah, dimana angka false reading dari strip endometrial cukup tinggi. Sebuah meta-analisis melaporkan tidak terdeteksinya kanker endometrium sebanyak 4% pada penggunaan USG transvaginal saat melakukan pemeriksaan pada kasus perdarahan postmenopause, dengan angka false reading sebesar 50%. USG transvaginal dengan atau tanpa warna, digunakan sebagai tehnik skrining. Terdapat hubungan yang sangat kuat dengan ketebalan endometrium dan kelainan pada endometrium. Ketebalan rata-rata terukur 3,4±1,2 mm pada wanita dengan endometrium atrofi, 9,7±2,5 mm pada wanita dengan hiperplasia, dan 18,2±6,2mm pada wanita dengan kanker endometrium. Pada studi yang melibatkan 1.168 wanita, pada 114 wanita yang menderita kanker endometrium dan 112 wanita yang menderita 5 mm. Metode non-invasi lainnya adalah sitologi endometrium namun akurasinya sangat rendah.



11



Gambar 8. USG Vagina







Biopsi Pengambilan sampel endometrium, selanjutnya di periksa dengan mikroskop (PA) Cara mendapatkan sampel : aspirasi sitologi dan biopsy hisap (suction biopsy) menggunakan suatu kanul khusus. Alat : novak, serrated novak, kovorkian, explora (mylex), pipelly (uniman), probet.







Dilatasi dan Kuretase (D&C) Untuk metode invasif antara lain adalah dilatase dan kuretase (D&C). Leher rahim dilebarkan dengan dilatator kemudian hiperplasianya dikuret. Hasil kuret lalu di PA-kan.



12



Gambar 9. Dilatasi dan Kuretase







Hysteroscopy Memasukkan kamera (endoskopi) kedalam rahim lewat vagina. Dilakukan juga pengambilan sampel untuk di PA-kan.



Gambar 10. Hysterescopy



13



Penentuan stadium karsinoma endometrium yang akurat adalah melalui prosedur pembedahan, namun pada kasus ini pembedahan belum dilakukan meskipun telah direncanakan. Stadium klinik diperlukan untuk persiapan pembedahan Penatalaksanaan1 Pada sebagian besar kasus, terapi hiperplasia endometrium atipik dilakukan dengan



memberikan



hormon



progesteron.



Dengan



pemberian



progesteron,



endometrium dapat luruh dan mencegah pertumbuhan kembali. Kadang kadang disertai dengan perdarahan per vaginam. Besarnya dosis dan lamanya pemberian progesteron ditentukan secara individual. Setelah terapi\, dilakukan biopsi ulang untuk melihat efek terapi. Umumnya jenis progesteron yang diberikan adalah Medroxyprogetseron acetate (MPA) 5 – 10 mg per hari selama 10 hari setiap bulannya dan diberikana selama 3 bulan berturut turut. Pada pasien hiperplasia komplek harus dilakukan evaluasi dengan D & C fraksional dan terapi diberikan dengan progestin setiap hari selama 3 – 6 bulan Pada pasien hiperplasia komplek dan atipik sebaiknya dilakukan histerektomi kecuali bila pasien masih menghendaki anak. Pada pasien dengan tumor penghasil estrogen harus dilakukan ekstirpasi Pencegahan Hiperplasia Endometrium Harus diambil langkah untuk menurunkan resiko hiperplasia endometrium : 



Penggunaan etsrogen pada masa pasca menopause harus disertai dengan pemberian progestin untuk mencegah karsinoma endometrium.



14







Bila menstruasi tidak terjadi setiap bulan maka harus diberikan terapi progesteron untuk mencegah pertumbuhan endometrium berlebihan. Terapi terbaik adalah memberikan kontrasepsi oral kombinasi.







Rubah gaya hidup untuk menurunkan berat badan.



15