Infadziah Idzni - 11171138 - Studi Bioekivalensi Obat [PDF]

Citation preview

LAPORAN PRAKTIKUM



Studi Bioekivalensi Obat



oleh : Infadziah Idzni 11171138 4 FA 4



PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS BHAKTI KENCANA 2020



I.



TUJUAN  Menentukan status bioekivalensi obat suatu produk obat yang diuji  Merancang penelitian uji bioavailabilitas dan bioekivalensi suatu produk obat



II.



PRINSIP Penentuan status bioekivalensi obat dengan menggunakan data AUC dari masingmasing obat yang telah digunakan.



III.



DASAR TEORI Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik famasi. Setiap produk yang akan beredar di pasaran harus terjamin kualitasnya sehingga dengan pemakaian produk tersebut efek terapeutik yang diinginkan akan tercapai. Produk gnerik atau “me too” yang akan dipasarkan juga tidak lepas dari persyaratan ini. Suatu produk generik atau ”me too” hurus memenuhi standar yang sama dengan produk inovator dalam hal kualitas, efikasi dan keamanan. Selain evaluasi in vitro, evaluasi in vivo perlu pula dilakukan untuk menjamin bioavailabilitas produk generik atau "me too" tidak berbeda secara berarti (statistical insignificant) dari suatu produk pembanding. Pada umumnya yang dijadikan sebagai produk pembanding adalah produk inovator yang terlebih dahulu mendapatkan persetujuan dari pihak yang berwenang untuk dipasarkan. Diperolelnya status bioekivalensi dari suatu produk diharapkan respon efek dan keamanan yang sama dengan produk pembanding. Hal ini akan memberikan kesempatan kepada para dokter maupun pasien untuk memilih berbagai merek obat dengan jaminan bahwa setiap produk akan memberikan efek klinis dan keamanan yang sebanding. Uji bioekivalensi



juga dilakukan pada periode pengembangan suatu produk,



adanya perubahan metode atau tempat manufaktur, adanya pergantian peralatan manufaktur ataupun adanya perubahan sumber bahan baku yarg digunakan parameter farmakokinetik yang digunakan untuk evaluasi status bioekivalen suatu produk adalah: 1. AUC (area under the curve concetration – time relationship) luas daerah dibswah kurva hubungan konsentrasi dan waktu. 2. Cmaks (konsentrasi maksimum) 3. Tmaks (waktu untuk mencapai kensentrasi maksimum).



Dalam praktek, Cmaks dan Tmaks diperoleh dari hasil konsentrasi maksimum hasil pengukuran konsentrasi dalam sampel yang diperolah dan waktu tercapainya konsentrasi maksimum tersebut. Perlu diperhatikan dalam penetapan T maks bahwa pada daerah puncak kurva hubungan konsentrasi dari waktu profil kurva relatif mendatar sehingga dengan adanya variabilitas metode penetapan kadar yang digunakan maka nilai Tmaks yang diperoleh mungkin bukan merupakan Tmaks yang sebenarnya. Tidak, optimalnya frekuensi pengambilan sampel dapat menyebabkar penetapan nilai Tmaks yang tidak akurat. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam penelitian bioekivalensi agar hasil yang diperoleh dapat digunakan antara lain adalah: 



Subyek, yang meliputi penetapan kriteria inklusi dar ekslusi pada saat seleksi subyek penelitian, perlakuan awal yang perlu dilakukan terhadap subyek sebelum uji bioekivalensi dilaksanakan.







Rancangan, antara lain berapa jumlah subyek yang akan digunakan, jenis kelamin, dan rancangan penelitian.







Perlakuan yang akan diberikan, yang meliputi dosis obat yang digunakan, cara pemberian, rancangan pengambilan sampel seperti sampel apa yang akan dikumpulkan (darah, plasma atau urin) dan waktu pengambilan sampel evaluasi hasil yang diperoleh, antara lain uji statistik yang akan digunakan dan penetapan definisi dan bioekivalen sebelum uji dimulai.



Bioavailabilitas relatif adalah kelompok dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan terhadap suata standar yang diketahui. Bioavailabilitas relatif dari dua produk yang diberikan pada rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan: Bioavailabilitas Relatif ( F rel )=



[ AUC ] uji [ Dosis ] standar x x 100 %( Data darah) [ AUC ] standar [ Dosis ] uji



Bioavailabilitas Relatif ( F rel )=



[ Q ] uji [ Dosis ] standar x x 100 %( Data urin) [ Q ] urin [ Dosis ] uji



Bioavailabilitas absolut suatu obat dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena. Persamaan bioavailabilitas absolut dari data darah:



Bioavailabilitas Absolut ¿ Nilai Fabs antara 0-100%, sedangkan Frel dapat lebih dari 100%



IV.



ALAT DAN BAHAN Alat Bahan



V.



: Komputer, Perangkat lunak Excel : Data tugas praktikum uji bioekivalensi



PROSEDUR 



Setelah Pemberian Intravena Seekor kelinci ditimbang dan hitung volume suntikan yang akan diberikan



± 2,5 mil (darah blangko) Suntik pelan-pelan melalui vena marginalis dengan larutan steril parasetamol



Pada interval tertentu kedalam wadah yang berisi anti koagulan



± 2,5 ml (Ambil dari vena marginalis telinga) Tetapkan kadar parasetamol menggunakan kurva baku terdahulu dan berdasarkan kurva semilog kadar plasma terhadap waktu, hitung parameter farmakokinetik parasetamol (AUC o -, Vc. Vdss, Clt, β, T1/2. β, k12, k21)







Setelah Memberikan Peroral Seekor kelinci di timbang, dan diambil darah blankonya



Telentangkan pada papan fiksasi, dan dengan kateter dan mouthblock , dosis 300mg/kg BB



Pada menit ke 5, 10, 20, 30, 40, 45, 60, 90, 120, 150, 180 dan 240 ambil darah melalui vena marginalis (± 2,5 ml), tampung dalam wadah berisi anti koagulan



Sebelum memberikan obat, dilihat dahulu apakah kateter sudah masuk ke dalam lambung kelinci. Jika ujung kateter lainnya dicelupkan ke dalam udara, dan timbul gelembung udara berarti masuk kedalan paru



Sentrifuse, ambil plasma (1 ml) untuk penetapan kadar parasetamol



Tetapkan parameter kinetik parasetamol seperti pada pemberian intravena dan Tetapkan pula Ka dan fa obat tersebut.



1. Dari percobaan sebelumnya, susun data AUC dari masing-masing obat yang telah diuji. Tentukan obat yang akan dijadikan sebagai standar. 2. Hitung Fabs dan Frel. 3. Simpulkan status bioekivalensi dari produk yang diuji.



VI.



DATA PENGAMATAN Tabel Data 1 Tjam



0,5 1 1,5 2 3 4 6 8



Kadar (ug/mL) Suspensi oral



2,75 6,24 8,5 9,81 7,43 5,6 3,19 1,91



Injeksi IV



5,31 4,62 4,02 3,50 2,65 2,01 1,16 0,66



 Reg. exp. Semua titik  a = 6,099  Cmax  Co= 6,10 µg/mL  b = -0,278  k  R=1



Waktu vs Kadar Inj. IV 6 f(x) = 6.1 exp( − 0.28 x ) R² = 1



4 2 0



0



1



2



3



4



5



6



7



8



9



 Reg. exp. 3 titik terakhir:  a = 6,136  b = -0,278 



R = 0,999



Waktu vs Kadar Inj. IV 2.5 2 f(x) = 6.14 exp( − 0.28 x ) 1.5 R² = 1 1 0.5 0 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5  Perhitungan AUC Intravena = AUC I = AUC 0-0,5 = ½ (6,10+5,31)(0,5-0) = 2,85 µg. jam/mL AUC II = AUC 0,5-1 = ½ (5,31+4,62)(1-0,5) = 2,48 µg. jam/mL AUC III = AUC 1-1,5 = ½ (4,62+4,02)(1,5-1) = 2,16 µg. jam/mL AUC IV = AUC 1,5-2 = ½ (4,02+3,50)(2-1,5) = 1,88 µg. jam/mL AUC V = AUC 2-3 = ½ (3,50+2,65)(3-2) = 3,08 µg. jam/mL AUC VI = AUC 3-4 = ½ (2,65+2,01)(4-3) = 2,37 µg. jam/mL AUC VII = AUC 4-6 = ½ (2,01+1,16)(6-4) = 3,17 µg. jam/mL AUC VIII = AUC 6-8 = ½ (1,16+0,66)(8-6) = 1,82 µg. jam/mL AUC IX = AUC 8-~ = 0,66/ k = 0,66/0,278 = 2,374 µg. jam/mL



AUC = 0-~



= 2,85+2,48+2,16+1,88+3,08+2,37+3,17+1,82+2,374 = 22,144 µg. jam/mL [ AUC ] po dosis iv x x 100 % Bioavaibilitas abs. = F= [ AUC ] iv dosisuji 47,37  µg. jam/mL  200  mL  F= x x 100 % = 85,58% 22,14  µg. jam/mL  500 mg Tabel Data 2 Sukarelawan



Kapsul A



AUC (ug/mL.Jam) Kapsul B Kapsul C



14.1 20.2 19 13.2 13.5 17.9 12.4 15.8



1 2 3 4 5 6 7 8



19.1 20 17.5 20.3 17.3 17.4 17.2 16.9



Kapsul STD



9.6 10.6 1.6 13.1 10.4 8.3 14.5 11.4



15.8 19 19.3 18.4 17.2 16.5 17.9 17.5



Ln Kapsul A



Kapsul B 2.65 3.01 2.94 2.58 2.60 2.88 2.52 2.76



Kapsul STD



Kapsul C 2.95 3.00 2.86 3.01 2.85 2.86 2.84 2.83



2.26 2.36 0.47 2.57 2.34 2.12 2.67 2.43



2.76 2.94 2.96 2.91 2.84 2.80 2.88 2.86



Ln AUC uji- Ln AUC standar



A



Rata-rata Diff SD SE Diff ± t 0,1 (n-2) x SE dif B.Atas B.bawah %antiln B.atas x100% %antiln B.bawah x100%



VII.



B



C



-0.11 0.06 -0.02 -0.33 -0.24 0.08 -0.37 -0.10



0.19 0.05 -0.10 0.10 0.01 0.05 -0.04 -0.03



-0.50 -0.58 -2.49 -0.34 -0.50 -0.69 -0.21 -0.43



-0.13 0.17 0.33 0.20 -0.46 123%



0.03 0.09 0.18 0.20 -0.15 123%



-0.72 0.73 1.42 0.70 -2.14 202%



63%



86%



12%



PEMBAHASAN Pada praktikum kali ini dilakukan uji bioavailabilitas dan bioekivalensi dengan tujuan untuk menjamin suatu obat yang beredar dipasaran sudah melewati pengujian yang membuktikan bahwa obat yang beredar mempunyai khasiat seperti yang diharapkan dan aman bila digunakan serta tidak menimbulkan efek negative yang tidak diharapkan dengan proses produksi yang sudah distandarisasi. Uji bioekivalensi ini dilakukan pada obat generik agar dapat dipastikan bila obat yang beredar di masyarakat memenuhi syarat bioekivalensi, sehingga pada saat seseorang mengonsumsi obat baik berupa produk orisinil maupun generiknya maka pasien akan mendapatkan efek yang sama. Uji bioekivalensi belum menjadi syarat utama suatu produk obat terutama di Indonesia dikarenakan biaya yang dibutuhkan untuk melakukan pengujian yang cukup besar, melibatkan manusia sebagai objek percobaan yakni seseorang diberikan obat uji dan obat standar dalam waktu yang tidak bersamaan lalu sampel darah akan diambil dan diukur dan dibandingkan antara obat uji dan standar apabila hasilnya sama maka dinyatakan bioekivalen. Sedangkan bioavailabilitas adalah jumlah atau proporsi obat yang diabsorpsi dan kecepatan yang diabsorpsi itu terjadi.



Pada percobaan dilakukan perhitungan bioavailabilitas (F) suatu sediaan obat berupa suspensi oral (konsentrasi zat aktif 50 mg/mL) apabila dibandingkan dengan sediaan injeksi intravena (konsentrasi zat aktif 100 mg/mL). Dosis yang diberikan untuk suspensi oral adalah 2 sendok teh sedangkan dosis injeksi IV adalah 2 mL. Sehingga dapat dihitung dosis suspensi oral yakni 2 x 5 mL yakni 10 mL lalu dikalikan konsentrasi oral sehingga dosis oral yakni 500 mg dan untuk dosis intravena yakni 2 mL dikalikan kosentrasi menghasilkan 200 mg. Bioavailabilitas yang digunakan pada percobaan ini adalah bioavailabilitas absolut. Bioavailabilitas absolut adalah suatu obat dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena. Persamaan bioavailabilitas absolut dari data darah: Bioavailabilitas Absolut ¿



Sebelum dilakukan perhitungan dilakukann pencarian regresi eksponensial dari semua titik dan tiga titik terakhir untuk mengetahui jenis model kompartemen yang digunakan. Sehingga dari hasil yang didapatkan dapat disimpulkan bahwa percobaan ini menggunakan model 1 kompartemen terbuka karena nilai R pada reg. exp dari semua titik dan 3 titik terakhir nilainya sama-sama mendekati 1. Setelah dilakukan perhitungan dimana suspense oral sudah didapat nilai AUC nya sebesar 47.37 ug.jam/mL dan pada intravena yang dicari didapatkan nilai AUC nya sebesar 22.14 ug.jam/mL. setelah itu dapat dilakukan perhitungan F abs dan didapatkan nilai sebesar 85.58%. Hasil yang didapatkan masih cukup baik karena ketersediaannya dalam darah masih tinggi. Selanjutnya dilakukan perhitungan bioekivalensi terhadap 3 kapsul uji yang dibandingkan dengan standar. Uji ini bertujuan untuk memastikan obat yang diuji memiliki efek sama dengan obat standarnya. Pengujian dilakukan pada sukarelawan yang berjumlah 8 yang diberikan obat uji dan standar pada waktu yang tidak bersamaan kemudian sampelnya diukur dan dianalisis perhitungan AUC obat uji dan obat standar dari setiap sukarelawan. Didapatkan hasil perhitungan nilai % kapsul A yakni 63-123%, Kapsul B yakni 86-123%, dan



kapsul C yakni 12-202%. Dari hasil perhitungan yang didapatkan kapsul yang memenuhi syarat adalah kapsul B karena syarat BE adalah 80-125% dan kapsul B berada pada rentang tersebut sedangkat kapsul A tidak memenuhi syarat karena % batas bawah terlalu kecil yakni 63% sedangkan kapsul C tidak memenuhi syarat karena % batas bawah terlalu kecil yakni 12% dan % batas atas terlalu besar yakni 202%.



VIII. KESIMPULAN  Uji bioekivalensi dapat dilakukan dengan membandingkan obat yang diuji dengan standar dan kriteria BE yang baik adalah 80-125%. Dari pengujian ini kapsul yang memenuhi syarat yakni kapsul B.  Pada uji bioavailabilitas antara suspense oral dan intravena didapatkan nilai F yakni 85.58% dan masih memenuhi ketersediaan dalam darah. DAFTAR PUSTAKA BPOM.2004.Pedoman uji Bioekivalen.Cetak 1. Badan Pengawas Obat dan Makanan.RI.Jakarta BPOM.2006. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang baik. Jakarta Shagel.,L dan B.C.Andrew.2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetik Terapan. Surabaya. UNAIR press LAMPIRAN TUGAS PENDAHULUAN Sebutkan dan jelaskan secara lengkap faktor2 yang mempengaruhi ketersediaan suatu obat/produk obat! Jawaban 1. Sifat Fisikokimia  Ukuran Partikel : kecepatan disolusi obat berbanding lurus dengan luas permukaan yang kontak dengan cairan. Semakin kecil ukuran partikel, luas permukaan obat semakin mudah larut. Dengan memperkecil ukuran partikel, dosis obat yang diberikan dapat diprediksi juga, sehingga signifikan dengan ekonomi  Pka dan derajat ionisasi  Koefisien partisi lemak-air 2. Subjek



Karakteristik subjek yakni umur,berat badan, patologis,posisi,dan aktivitas tubuh pada subjek yang sama. 3. Rute pemberian 4. Interaksi obat dan makanan



kondisi