Laporan KKL PT Mepro STFB [PDF]

Citation preview

LAPORAN KULIAH KUNJUNGAN LAPANGAN (KKL) INDUSTRI FARMASI DI PT.MEPROFARM



Disusun oleh : IKA WIJI LESTARI (24121017) RINI ROHIMAH (241210141) TIFANNY ELFANDARI (24121056)



SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG



1



S1 FARMASI NONREGULER 2015



LEMBAR PENGESAHAN



2



KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis haturkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan kegiatan Praktik Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di PT. Meprofarm Bandung dan menyusun laporan KKL ini dengan baik. Kuliah Kunjungan Lapangan dilaksanakan di PT. Meprofarm mulai tanggal 6 April 2015 sampai tanggal 10 April 2015. KKL ini dilaksanakan dengan tujuan untuk memenuhi sayarat untuk mengikuti Karya Tulis Ilmiah. KKL ini dilaksanakan untuk meningkatkan pemahaman mengenai aspek industri farmasi dan pemahaman CPOB bagi mahasiswa. Sehingga diharapkan akan menjadi bekal bagi mahasiswa setelah lulus nanti dan dapat berkompetensi di dunia kerja. Penulis menyadari bahwa berkat kerja sama, bantuan, pengarahan, saran dan dukungan dari berbagai pihak, pelaksanaan KKL hingga proses penyusunan laporan ini dapat berjalan dengan baik. Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas semua bantuan yang telah diberikan kepada penulis. Penulis menyadari bahwa laporan ini masih banyak kekurangan. Oleh karena itu, penulis mengharapkan adanya kritik dan saran yang membangun dari semua pihak. Semoga laporan ini dapat bermanfaat bagi almamater dan mahasiswa .



Bandung,14 April 2015



penulis



3



DAFTAR ISI



LEMBAR PENGESAHAN.......................................................................................1 KATA PENGANTAR................................................................................................2 DAFTAR ISI.............................................................................................................3 BAB I Pendahuluan...................................................................................................4 BAB II Tinjauan Umum...........................................................................................6 2.1



PT. MEPROFARM.....................................................................................6



2.2



Sejarah dan Perkembangan PT. MEPROFARM........................................6



2.3



Lokasi PT. MEPROFARM.........................................................................7



2.4



Struktur Organisasi PT. MEPROFARM.....................................................8



2.5



Visi dan Misi PT. MEPROFARM..............................................................9



2.5.1 Visi............................................................................................................9 2.5.2 Misi...........................................................................................................9 2.5.3 Nilai Utama Perusahaan............................................................................9 2.6



Produk Utama PT. MEPROFARM.............................................................9



BAB III PEMBAHASAN.......................................................................................11 3.1 Struktur Organisasi Departemen Produksi....................................................11 3.2 Proses Produksi..............................................................................................13 3.2.1 Proses Produksi Betalaktam...........................................................................16 3.2.2 Proses Produksi Liquid dan Semi Solid.........................................................24 3.2.3 Produksi Sediaan Steril...............................................................................32 BAB IV PENUTUP................................................................................................42 LAMPIRAN............................................................................................................43



4



BAB I Pendahuluan 1.Latar Belakang Sediaan farmasi dapat berupa obat, bahan obat, kosmetika, dan alat kesehatan. Obat merupakan suatu bahan atau campuran bahan yang dimaksudkan untuk digunakan dalam menentukan diagnosis, mencegah, mengurangi, menghilangkan, menyembuhkan penyakit atau gejala penyakit, luka atau kelainan fisik atau psikis pada manusia atau hewan, temasuk memperindah tubuh atau bagian tubuh manusia. Produk Obat diproduksi di industri tersendiri yaitu industri farmasi. Menurut Permenkes No.1799 tentang Industri Farmasi, Industri farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Fungsi dari industri farmasi antara lain: a. pembuatan obat dan/atau bahan obat; b. pendidikan dan pelatihan; dan c. penelitian dan pengembangan. Setiap sediaan obat harus memenuhi persyaratan keamanan, mutu, dan efikasi. Persyaratan mutu obat serta bahan obat tercantum dalam Farmakope Indonesia. Untuk menjamin keamanan, efikasi dan mutu obat, maka industri farmasi di Indonesia harus menerapkan ketentuan yang tercantum dalam CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik). CPOB mencakup beberapa aspek dalam industri farmasi antara lain: a. Manajemen Mutu b. Personalia c. Bangunan dan fasilitas d. Peralatan e. Sanitasi dan higienie f. Produksi g. Pengawasan mutu h. Inspeksi diri dan audit i. Penanganan keluhan terhadap produk, penarikan kembali produk dan produk kembalian. j. Dokumentasi k. Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak



5



l. Kualifikasi dan validasi Untuk dapat memperdalam ilmu dan pengetahuan dalam bidang pembuatan obat dan mengetahui implementasi dari CPOB di Industri Farmasi, maka perlu dilakukan kerja praktek di Industri bagi mahasiswa profesi apoteker, sebagai persiapan dalam menghadapi dunia kerja.



2.Tujuan Tujuan dilakukannya kegiatan kuliah kunjungan lapangan ( KKL) di industri farmasi adalah untuk menambah wawasan mahasiswa dalam dunia industri obat serta menyamakan teori yang diajarkan di bangku kuliah dengan kenyataan di lapangan.



6



BAB II Tinjauan Umum 2.1 PT. MEPROFARM PT. Meprofarm terletak di Jalan Soekarno-Hatta, Bandung. PT. Meprofarm memiliki dua unit fungsional, yaitu MEPRO-1 dan MEPRO-2. MEPRO Unit 1 (MEPRO-1) beroperasi sejak 1995 dengan luas 30.000 m2 dan luas bangunan sekitar 10.000 m2. Meprofarm didirikan pada tahun 1973. Pada awalnya dimulai sebagai industri rumahan yang hanya memiliki 5 orang karyawan dengan beberapa fasilitas industri tradisional. Fasilitas MEPRO-1 memperoleh sertifikat GMP rating A dari badan POM pada tahun 2004, yang hanya diberikan pada 20 industri farmasi dari 200 industri farmasi yang ada saat itu. PT. Meprofarm menerapkan system “Quality and Enviroment Management System” dan telah mendapat sertifikat ISO 9001 dan 14001 sejak tahun 2007. Pada tahun 2006 dibangun Fasilitas MEPRO UNIT 2 (MEPRO-2) yang terletak dibelakang bangunan MEPRO-1. Dengan luas area sekitar 400 m2, dan luas bangunan sekitar 25.000 m2. Fasilitas MEPRO-2 difokuskan untuk produksi sediaan injeksi, sirup, krim dan suppositoria. 2.2 Sejarah dan Perkembangan PT. MEPROFARM Pada tahun 1973 PT. Meprofarm didirikan dengan hanya beranggotakan 5 karyawan. Pada tahun tersebut, PT. Meprofarm memasarkan 5 produk generik yang dipasarkan secara langsung oleh Wanne Mardiwidyo yaitu pemilik sekaligus pendiri PT. Meprofarm. Pada waktu itu sediaan yang dipasarkan, diproduksi di ITB, bandung. Pada tahun 1975 PT. Meprofarm mulai melaksakan produksi di fasilitas milik PT. Meprofarm, karena terjadi peningkatan penjualan dan keinginan untuk memproduksi produk dengan kualitas tinggi. Pada tahun 1993, dilaksanakan pembangunan fasilitas produksi MEPRO-1 di Jalan Soekarno-Hatta 789, Bandung. MEPRO-1 didesain untuk memenuhi persyaratan GMP yang berlaku di Indonesia saat itu. Dan pada tahun 1995 fasilitas produksi MEPRO-1 selesai dibangun dan beroperasi sebagai fasilitas produksi. Semua kegiatan meliputi produksi, manajemen mutu (QC), R&D, marketing, Finance serta kegiatan administrasi lainnya dikerjakan pada fasilitas MEPRO-1 tersebut. Pada tahun yang sama, fasilitas produksi dilengkapi dengan fasilitas pembuatan produk steril dan non steril untuk antibiotik sepalosforin. Pada tahun 1996 PT. Meprofarm mendapatakan sertifikat GMP untuk produksi sediaan tablet, kapsul keras, sirup, sirup kering dan sediaan krim. Pada tahun 1998 PT. Meprofarm mendapatkan sertifikat GMP untuk produksi serbuk steril sefalosporin, tablet sefalosporin, dan sirup kering sefalosporin. Pada tahun 2006 dimulai proyek pembangunan MEPRO-2. Fasilitas MEPRO-2 dirancang untuk proses produksi sediaan injeksi, sirup, krim dan suppositoria. Pada tahun 2008 PT. Meprofarm memperoleh sertifikat ISO 9001 dan 14001. Fasilitas MEPRO-2 memperoleh sertifikat cGMP dan memulai operasi untuk produksi sediaan farmasi pada tahun 2011.



7



2.3 Lokasi PT. MEPROFARM PT. Meprofarm terletak dijalan Soekarno-Hatta no 789,km 11, Gedebage Bandung 40294



8



2.4



Struktur Organisasi PT. MEPROFARM



Gambar 2.4 Struktur organisasi PT. Meprofarm.



5



2.5



Visi dan Misi PT. MEPROFARM



Adapun visi dan misi perusahaan PT. Meprofarm adalah sebagai berikut : 2.5.1 Visi Untuk menjadi menjadi sebuah perusahaan farmasi yang terkemuka yang memfokuskan diri pada peningkatan berkesinambungan dalam menghasilkan produk-produk bermutu tinggi untuk meningkatkan kualitas hidup manusia dan bersamaan itu juga mengoptimalkan nilai-nilai stakeholder dengan cara meminimalkan dampak kepada lingkungan. PT. Meprofarm juga menekankan continuous improvement yaitu selalu meningkatkan dan mengembangkan diri. 2.5.2 Misi Menyempurnakan/menyelesaikan visi, dengan perusahaan menjalankan: •



Mengikuti standar cGMP.



•



Mengembangkan kemampuan sumber daya manusia.



•



Melancarkan efisiensi biaya.



•



Mendirikan/membangun strategi perusahaan.



•



Meningkatkan jumlah pasar.



2.5.3 Nilai Utama Perusahaan •



Memaksimalkan seluruh sumber daya untuk



•



Selalu patuh pada pemenuhan persyaratan CPOB untuk



•



Menghasilkan produk bermutu tinggi dan



•



Bertanggung jawab terhadap seluruh stakeholder



•



Sejalan dengan moto perusahaan yaitu "Your Wellness is Our Concern"



2.6 Produk Utama PT. MEPROFARM PT. MEPROFARM memproduksi sediaan tablet, kapsul, sirup, sirup kering, drop, krim, suspensi, suppositoria dan injeksi. Produk produksi PT. MEPROFARM dapat dibagi berdasarkan kegunaan farmakologinya menjadi beberapa kategori yaitu: •



Analgesik dan antipiretik



•



Antasida



•



Antituberkulosis



•



Antiasma



•



Antibiotik



•



Antidiare



•



Antihistamnin dan antialegi



•



Antiemetikum



•



Antifungi



•



Antihiperlipidemia



•



Antispasmodik



•



Kortikosteroid



•



Obat batuk



•



Food supplement



•



Hormon



•



Transquilizer



•



Sediaan dermatologi



•



Vitamin dan mineral



Contoh produk PT. MEPROFARM



BAB III PEMBAHASAN 3.1 Struktur Organisasi Departemen Produksi Departemen produksi berdasarkan peraturan tetap PT. Meprofarm terletak di bawah General Manager Plant and Supply. GM Plant and Supply membawahi Production Manager 1, Production Manager 2, dan PPIC Manager. Struktur organisasi bagian produksi di PT Meprofarm dapat digambarkan sebagai berikut :



Gambar 3.1. Struktur organisasi departemen produksi. Manager Produksi 1 dalam menjalankan tugasnya dibantu oleh tiga asisten manager. Asisten manager pertama bertanggung jawab menangani produksi sediaan tablet, kapsul, dan sirup kering. Asisten manager kedua bertanggung jawab menangani proses stripping, blistering, dan tablet bottling. Sementara, asisten manager ketiga bertanggung jawab menangani administrasi produksi dan pengemasan. Untuk Manager Produksi 2, dalam menjalankan tugasnya dibantu oleh dua asisten manager yang bertanggung jawab terhadap produksi produk steril dan non steril. Asisten manager steril bertanggung jawab menangani



sediaan injeksi cair dan injeksi kering. Sementara, asisten manager nonsteril bertanggung jawab menangani sediaan cair (sirup, suspensi, emulsi), dan semisolid (salep, krim, gel, suppositoria, dan ovula). Pada masing-masing bagian tersebut dibantu oleh kepala seksi dan operator PT.Meprofarm memproduksi berbagai bentuk sediaan farmasi. Bentuk sediaan yang diproduksi antara lain sediaan solid, semisolid, dan cair. Untuk dapat memproduksi berbagai bentuk sediaan tersebut, PT. Meprofarm memiliki 2 unit produksi yaitu Produksi 1 dan Produksi 2. Unit Produksi 1 memproduksi bentuk sediaan nonsteril yaitu solid (tablet, kapsul, dan sirup kering). Unit Produksi 2 memproduksi bentuk sediaan steril dan nonsteril. Bentuk sediaan nontseril yang diproduksi adalah sediaan semisolid (salep, krim, suppo dan ovula) dan cair (sirup, suspensi, dan emulsi). Sementara bentuk sediaan steril yang diproduksi adalah injeksi cair dalam ampul dan vial, infus, serta injeksi kering sefalosporin. PT. Meprofarm juga membagi area produksi menjadi 4 area produksi. Area tersebut adalah area produksi sedian solid non-(beta-sefa), area produksi sediaan semisolid dan cair (steril dan nonsteril) non-(beta-sefa), area produksi sediaan solid betalaktam, dan area produksi sediaaan solid sefalosporin (steril/nontseril) (Gambar 5.2).



Gambar 3.2. Denah unit produksi PT. Meprofarm.



Kegiatan produksi di PT Meprofarm terdiri dari: a. Produksi Mepro 1 Bentuk sediaan yang diproduksi antara lain: tablet plain, tablet salut (salut enterik dan salut film), kapsul gelatin keras, kapsul lunak, sirup kering, tablet betalaktam, injeksi kering sefalosporin, dan tablet sefalosporin. b. Produksi Mepro 2 Bentuk sediaan yang diproduksi antara lain: injeksi steril, krim, suppo, ovula, sirup, suspensi, dan larutan per-oral. 3.2 Proses Produksi Produksi sediaan farmasi merupakan seluruh kegiatan dalam pembuatan obat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan dengan pengolahan, pengemasan dan pengemasan ulang, penandaan dan penandaan ulang sampai menghasilkan produk jadi. Produk jadi adalah produk (obat) yang telah melalui seluruh tahap proses produksi. Proses produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin produk yang dihasilkan senantiasa memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (CPOB 2012). Ada berbagai istilah yang digunakan di industri farmasi. Diantaranya adalah bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan produk jadi. Bahan awal adalah semua bahan, baik yang berkhasiat atau tidak berkhasiat, yang berubah atau tidak berubah, yang digunakan dalam pengolahan obat walaupun tidak semua bahan tersebut akan tertinggal di dalam produk ruahan. Bahan pengemas adalah tiap bahan, termasuk bahan cetak, yang digunakan dalam proses pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan luar yang digunakan untuk transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik. Bahan pengemas disebut primer atau sekunder tergantung tujuan penggunaan apakah bersentuhan langsung dengan produk atau tidak. Produk antara adalah tiap bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk ruahan. Produk ruahan adalah bahan yang telah selesai diolah dan hanya memerlukan pengemasan untuk menghasilkan obat jadi (CPOB 2012).



Secara garis besar, proses produksi untuk setiap produk yang ada di PT. Meprofarm dapat dijelaskan sebagai berikut. Aktivitas pertama yang dilakukan adalah diterbitkannya batch record oleh departemen PPIC sebagai tahap pertama untuk menyusun perencanaan produk yang akan diproduksi. Batch record atau disebut dengan Prosedur Pengelolahan Induk (PPI) dibuat oleh pihak R&D dan telah disetujui oleh berbagai pihak di Meprofarm baik manager produksi, manager QC, manager pabrik, manager QA, maupun



vice president



manufacturing. Manager produksi akan melakukan penyusunan jadwal produksi sesuai dengan waktu, kapasitas personil, dan kapasitas mesin. Setelah jadwal produksi disusun, maka proses produksi dapat dimulai sesuai jadwal produksi. Tahap awal proses produksi adalah dilakukannya serah terima bahan awal/pengemas dari pihak gudang dengan pihak produksi. Bahan yang diterima ini harus sudah dinyatakan lulus memenuhi persyaratan oleh bagian Quality Control (QC). Bahan yang telah disetujui oleh QC ini diberi label „DILULUSKAN‟ dengan kertas berwarna hijau.



Setelah serah terima bahan, bahan awal/bahan pengemas mengalami



beberapa proses sebelum masuk ke area batch staging. Untuk bahan awal dilakukan penimbangan oleh pihak produksi di area khusus penimbanagn sesuai dengan kebutuhan masing-masing bahan yang akan digunakan dalam proses produksi. Sementara untuk bahan pengemas, ada yang melalui tahap pencucian atau tanpa pencucian sebelum masuk ke area produksi. Prosedur ini tergantung jenis bahan pengemas yang diterima. Bahan pengemas jenis kaca akan dibersihkan terlebih dahulu dengan purified water (PW) untuk sediaan nonsteril atau dengan water for injection (WFI) untuk sediaan steril kemudian dikeringkan dengan panas kering. Pemanasan kering tersebut dapat dimanfaatkan baik untuk proses pengeringan pasca pencucian maupun proses depyrogenasi. Proses pengeringan kemasan plastik/kaca/botol dilakukan pada suhu 80 untuk botol plastik dan pada suhu 130°C untuk botol kaca selama 2 jam pada sistem off-line untuk sediaan nonsteril. Pada sistem in-line, pemanasan kering dilakukan selama 15 menit pada suhu 110°C untuk kemasan kaca. Proses depirogensi dilakukan pada suhu 260°C selama 1 jam untuk kemasan untuk produk steril seperti ampul dan vial. Untuk bahan pengemas lain seperti strip, blister, botol plastik, dan tube umumnya tidak dilakukan proses pencucian karena telah dianggap bersih dari supplier dan akan digunakan untuk kemasan sediaan solid/semisolid nonsteril.



Setelah



proses



tersebut,



bahan



awal/bahan



pengemas



dapat



langsung



digunakan/disimpan dahulu di ruangan batches staging hingga proses produksi untuk produk tersebut dimulai. Proses produksi selanjutnya adalah proses pencampuran bahan awal menjadi satu batch. Prosedur pencampuran berbagai sediaan tersebut berbeda-beda tergantung jenis sediaaan yang akan dibuat. Setelah proses pencampuran selesai tahap selanjutnya adalah proses pencetakan untuk tablet atau pengisian untuk sediaan cair, semisolid, dan sirup kering ke dalam kemasan primer. Bahan yang telah dikemas dengan kemasan primer telah menjadi produk jadi. Produk ini selanjutnya akan masuk kedalam tahap pengemasan sekunder dan akan dilakukan proses pemeriksan mutu produk oleh QC dan review batch record oleh QA. Bila produk telah memenuhi persyaratan mutu maka produk diberi keterangan release oleh QA dan telah diperbolehkan untuk dijual ke pasaran. Sebelum dijual, produk akan disimpan di Gudang Produk Jadi (GPJ) dibawah koordinasi departemen PPIC sesuai kondisi penyimpanannya. Semua kegiatan proses produksi tersebut mulai dari awal hingga akhir dilakukan sesuai batch record atau PPI dan semua kegiatan tersebut harus terdokumentasi dalam batch record atau disebut dengan Prosedur Pengelolahan Induk (PPI). Selama proses produksi berlangsung, dilakukan pengawasan dan pemeriksaan terhadap proses, produk antara, dan produk ruahan yang dinamakan IPC (In Process Control). IPC dilakukan terhadap batch produksi yang diambil pada awal, tengah, dan akhir proses oleh petugas khusus IPC. In Process Control (IPC) merupakan suatu prosedur pemeriksaan yang dilakukan selama proses produksi untuk memastikan bahwa spesifikasi/mutu produk selama proses produksi terjamin dan terpenuhi. Selain itu, tujuan pemeriksaan ini adalah untuk memantau hasil dan kinerja dari proses produksi. Dengan demikian, jika terjadi variasi karakteristik/deviasi produk selama proses produksi akan dapat memudahkan penelusuran penyebabnya dan dapat dilakukan upaya perbaikan lebih awal sehingga akan mengurangi resiko kegagalan mutu produk.



3.2.1 Proses Produksi Betalaktam Proses produksi betalaktam dilakukan pada gedung yang terpisah dengan produksi non betalaktam untuk menghindari terjadinya pencemaran silang, karena produk betalaktam yaitu amoxicillin memiliki sensitivitas tinggi. Gedung produksi betalaktam telah dilengkapi dengan system pengaturan udara (Air Handling System), air shower, dan ruang penyangga (air lock). Lantai, dinding dan langit-langit dilapisi oleh bahan epoksi untuk memudahkan pembersihan. Bentuk sediaan yang diproduksi antara lain: tablet ,kapsul , tablet salut film (co-amoxiclav) dan sirup kering. Ruangan di betalaktam terdiri dari ruang grey area dan black area,yang termasuk kedalam ruang grey area yaitu ruang timbang, staging ,ruang mixing , ruang cetak, ruang coating , ruang pengisian dry sirup, ruang pengemasan primer, ruang pengisian kapsul, ruang botol bersih, ruang penyimpanan alat, ruang cuci alat, ruang IPC, ruang supervisor, ruang antara orang, ruang antara barang, janitor.sedangkan yang termasuk kedalam black area yaitu gudang bahan baku, bahan kemas, ruang pengemasan skunder,ruang cuci botol, laboratorium, toilette,kantin,mushola,locker pria dan wanita. Kondisi ruangan di Betalaktam selalu diukur secara berkala untuk mengukur pertukaran udara, suhu udara, kelembaban dan jumlah partikel. Setiap personel yang masuk keruangan betalaktam diharuskan menggunakan pakaian khusus lengkap dengan aksesorisnya yang berupa masker, sepatu dan sarung tangan. Sebelum memasuki ruangan dan saat keluar dari ruangan diharuskan melewati air shower yang dimaksudkan untuk menghilangkan partikelpartikel pengotor yang melekat. Setelah selesai melaksanakan kegiatan produksi, setiap personel diharuskan untuk membersihkan diri dengan mandi. Ruangan gedung produksi beta-laktam dilengkapi dengan system pengaturan udara (Air Handling System). Untuk mengukur perbedaan tekanan pada masing-masing ruang digunakan alat pengukur beda tekanan yaitu magnehelic. Dimana tekanan udara di koridor dibuat lebih positif dibandingkan dengan ruang unit proses agar partikel-partikel obat dari ruang unit proses tidak mencemari ruang lain dan koridor. Perbedaan juga terdapat diantara ruang



produksi dengan ruang antara. Tekanan ruang antara dibuat minimal sama besar dengan koridor grey area, sedangkan gedung beta laktam, tekanan ruang antara dibuat lebih negatif dibandingkan ruang produksi agar debu-debu dari ruang produksi tidak keluar tanpa pengolahan terlebih dulu menggunakan sistem sing bubble airlock. Perbedaan ini tergantung dari kegiatan produksi diruang produksi. Jika produksi menghasilkan banyak debu, tekanan ruang produksi dibuat lebih negatif dari koridor. Secara garis besar, proses produksi untuk setiap produk yang ada di PT. Meprofarm dapat dijelaskan sebagai berikut. Aktivitas pertama yang dilakukan adalah adanya serah terima bahan dari pihak gudang dengan pihak produksi. Bahan yang diterima ini harus sudah dinyatakan lulus memenuhi persyaratan oleh bagian Quality Control (QC). Bahan yang telah disetujui oleh QC ini diberi label ‘DILULUSKAN’ dengan kertas berwarna hijau. Selain bahan, dilakukan pula serah terima bahan kemasan. Bahan kemasan inipun juga harus melalui proses pengujian oleh bagian QC sama halnya pada bahan untuk produk obat. Setelah serah terima bahan, kemudian dilakukan penimbangan oleh pihak produksi sesuai dengan kebutuhan masing-masing bahan yang akan digunakan dalam proses produksi. Bahan-bahan yang sudah ditimbang ini kemudian disimpan di ruang batches staging hingga proses produksi untuk obat tersebut dimulai. Untuk proses produksi selanjutnya,



masing-masing



berbeda



untuk



tiap



sediaan/produk. Alur ini akan dijelaskan lebih lanjut per masing-masing bentuk sediaan. Selama proses produksi berlangsung, dilakukan pemeriksaan IPC (In Process Control) bets produksi yang diambil pada awal, tengah, dan akhir proses oleh petugas khusus IPC. In Process Control (IPC) merupakan suatu prosedur pemeriksaan yang dilakukan selama proses produksi untuk memastikan bahwa proses produksi yang berlangsung tersebut sesuai dengan prosedur yang seharusnya. Dengan begitu, dapat diperoleh keseragaman bets dan kualitas produk yang dihasilkan tercapai sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Selain itu, tujuan pemeriksaan ini adalah untuk memantau hasil dan kinerja dari proses produksi. Dengan begitu, jika terjadi variasi karakteristik produk selama proses produksi, dapat memudahkan penelusuran penyebabnya dan dapat dilakukan upaya perbaikan lebih awal sehingga akan mengurangi biaya produksi yang besar. Dalam proses produksi, dikenal adanya istilah produk antara dan produk ruahan. Produk antara adalah bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan, sedangkan produk ruahan merupakan bahan yang telah selesai diolah dan hanya memerlukan satu tahap kegiatan lagi untuk menjadi produk yang siap jual (hanya perlu pengemasan sekunder). Produk yang sudah



jadi kemudian dilakukan pengemasan sekunder yang prosedurnya juga sudah ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan Induk (PPI), yaitu dibuat oleh bagian Research and Development (R&D) dan telah disetujui oleh bagian Pemastian Mutu/Quality Assurance (QA). Selama proses pengemasan tersebut, petugas IPC juga melakukan pemeriksaan untuk memastikan semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam PPI tersebut. Obat jadi tersebut dikarantina terlebih dahulu sampai dinyatakan lulus oleh Bagian Pengawasan Mutu (QC). Jika diluluskan, maka produk tersebut akan direlease ke pasar. Sebelum didistribusikan, obat jadi disimpan di dalam gudang obat jadi berdasarkan stabilitasnya dan disusun berdasarkan jenis sediaan. Selain itu, selama proses distribusi kondisi tranportasi harus menjamin produk tersebut tetap stabil hingga ke tangan konsumen. Berikut akan dipaparkan masing-masing tahapan/alur proses produksi dari masing-masing bentuk sediaan. a.Proses produksi sediaan Tablet ALUR PROSES PRODUKSI TABLET PROSES



HASIL



PENIMBANGAN



PRODUK ANTARA



MIXING



CETAK



PENYALUTAN



PENGEMASAN



PRODUK RUAHAN



PRIMER(STRIPPING) PENGEMASAN SKUNDER



PRODUK OBAT JADI



1) Penimbangan Ruang penimbangan yang berada di gedung betalaktam dirancang dengan kondisi tekanan udara yang lebih rendah daripada ruang antara dan jalur koridor. Hal ini dimaksudkan agar bahan-bahan obat yang berupa serbuk-serbuk tidak keluar ruang penimbangan dan mencemari ruangan lainnya karena udara masuk dari luar ke ruangan timbang. Bahan baku masuk menuju ruang penimbangan dari gudang bahan baku melalui



pass through yang diterima di ruang antara untuk dibersihkan terlebih dahulu sebelum masuk ke ruang penimbangan. Pemeriksaan bahan baku dilakukan untuk memastikan bahwa bahan baku tersebut adalah benar yang tercantum dalam protap produksi, dalam kondisi baik, dan telah diluluskan oleh Bagian Pengawasan Mutu (QC). Pemeriksaan ini meliputi pemeriksaan nama bahan baku, tanggal kadaluwarsa, pemerian fisik, warna, bau, dan benda asing yang terdapat pada bahan baku. Setelah itu, dilakukan pemeriksaan keberadaan label status bahan “DILULUSKAN” yang berasal dari QC dan kemudian dilakukan pencatatan nomor analisa bahan pada batch record. Persyaratan suhu dan kelembaban diruang penimbangan untuk suhu ≤ 27oC dan kelembaban udara (RH) ≤ 70%. Untuk bahan baku pottasium clavulanat memiliki penanganan khusus karena harus di timbang pada ruang penimbangan yang khusus yaitu low RH yang artinya ruangan telah diatur suhu dan kelambaban udara (RH) sesuai syarat yang di tentukan yaitu ≤ 23oC dan RH ≤ 30%. Dan pada penimbangan mengguanakan plastik rangkap 4 diberi silika gel. Hal ini dilakukan untuk melindungi bahan dari pengaruh suhu dan kelembaban. Masing-masing bahan baku diambil dan ditimbang sesuai dengan urutan yang tertera pada batch record. Bahan-bahan baku yang telah ditimbang dimasukkan dalam wadah plastik besar yang diletakkan di atas palet dan kemudian diberi label yang jelas. Bahan-bahan ini disimpan di ruang staging hingga proses produksi selanjutnya akan dimulai. Bahan-bahan sisa yang tidak digunakan untuk proses produksi dilakukan proses rekonsiliasi/dicatat dalam kartu stok bahan baku sehingga dapat diketahui jumlah bahan yang dipakai maupun tidak terpakai. Bahan yang tidak terpakai akan dikembalikan ke gudang bahan baku. Hal ini untuk memudahkan pengendalian bagian PPIC terhadap jumlah bahan baku yang ada. 2).Mixing Proses mixing dilakukan dengan cara mixing kering.sebelumnya bahan baku di cek terlebih dahulu jumlah dan kesesuaian no.batch yang akan di mixing dengan yang tertera di catatan batch. Proses pencampuran bahan menggunakan alat “Triplicity cone mixer”atau “Drum mixer 300L”dengan kecepatan 14 rpm selama 30 menit. Kemudian masa di timbang dan dimasukan ke dalam staging selama menunggu proses selanjutnya.proses mixing berjalan sesuai dengan prosedur yang tertera pada catatn batch.



3).Pencetakan



Sebelum pencetakan dimulai, dilakukan pengaturan alat untuk memperoleh bobot dan kekerasan tablet yang sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Tablet dicetak dengan cara mengempa massa cetak yang mengandung satu atau beberapa bahan aktif serta pengisinya menggunakan mesin cetak yang disebut pencetak (press). Mesin pencetak tablet terdiri dari komponen-komponen dasar sebagai berikut: a. Hopper sebagai tempat menyimpan, memasukkan granulat yang akan dikempa, dan mengalirkan massa cetak yang akan dikempa. Berdasarkan jumlah Hopper, mesin tablet juga dapat digolongkan menjadi dua jenis, yaitu Single Hopper (SH) dan Double Hopper (DH). Umumnya mesin tablet DH digunakan untuk menghasilkan tablet lapis ganda (double layer) yang memerlukan dua kali pengempaan massa cetak. Jumlah tablet yang dapat dicetak dalam satu siklus oleh sebuah mesin dapat bervariasi bergantung pada jumlah station punches dan dies yang terpasang. Mesin tablet yang digunakan di betalaktam adalah mesin tablet dengan jenis Shing Tse. b. Die yang menentukan bentuk dan ukuran/diameter tablet. Berdasarkan diameter die yang digunakan, terdapat dua tipe tooling mesin tablet, yaitu tipe B dan tipe D. Mesin tipe B memiliki die dengan diameter 1,9 cm sedangkan mesin tipe D memiliki die dengan diameter 1 inchi (2,54 cm). Mesin tipe D umumnya digunakan untuk tablettablet dengan ukuran besar karena memiliki daya tekan yang lebih besar. c. Punch digunakan untuk mengempa granulat yang terdapat di dalam die. d. Jalur cam untuk mengatur gerakan punch



4).Penyalutan Proses penyalutan di betalaktam menggunakan tipe salut film dengan pelarut cairan organik untuk menyalut tablet. Tablet yang akan disalut harus mempunyai bentuk yang cembung agar mudah dalam proses penyalutan. Proses penyalutan merupakan proses penyemprotan tablet dengan larutan penyalut menggunakan mesin penyalut tablet (Coating Machine). Mesin ini merupakan mesin penyalut dengan sistem panci berlubang yang berputar pada sumbu datarnya di dalam kotak tertutup. Larutan penyalut disemprotkan menggunakan alat penyemprot otomatis yang disebut Peristaltic Spray System. Udara yang digunakan saat penyalutan adalah udara yang telah mengalami treatment atau perlakuan berupa pendinginan, pemanasan, atau filtrasi sehingga udara tersebut dapat diatur sesuai kebutuhan. Udara yang telah bercampur dengan bahan



penyalut akan disaring kembali melalui filter atau scrabber (bak air untuk menjebak debu atau partikel yang ikut terbang bersama udara). 6). Pengemasan Primer Pengemasan primer adalah proses pengemasan pada produk ruahan pertama. Pengemasan primer dilakukan menggunakan kemasan yang langsung kontak dengan produk (obat). Dengan demikian jenis kemasan primer dan proses pengemasan akan bergantung pada bentuk dan sifat obat. Di PT. Meprofarm, pengemasan primer tablet terdapat tiga jenis yaitu pengemasan dengan strip,mesin stripping yang digunakan yaitu jenis Chentai APM-C. Untuk pengemasan dengan mesin stripping, kemasan dipasang pada mesin. Jenis bahan strip yaitu poliselonium dan polinium, dimana masing-masing mempunyai ketebalan yang berbeda-beda. Pada mesin stripping, tablet, kaplet, atau kapsul dimasukkan dalam Hopper. Produk akan jatuh ke dalam rongga strip kemudian area strip di sekeliling produk akan dipanaskan pada Heating Sealing Roller sehingga strip menempel dan tertutup. Selanjutnya pada strip bagian belakang dilakukan coding nomor batch, tanggal kadaluwarsa, serta harga eceran tertinggi (HET) menggunakan inkjet printer. Setelah itu strip akan dipotong sesuai dengan jumlah tablet per strip yang telah diatur. Strip memliki perlindungan lebih kuat terhadap produk sehingga banyak digunakan untuk produk yang memiliki stabilitas rendah terhadap pengaruh lingkungan luar. Setelah pengemasan primer selesai, dilakukan penyortiran hasil stripping dan melalui pemeriksaaan fisik seluruh produk satu persatu. Pemeriksaan ini meliputi jelas atau tidaknya penandaan, kerapihan pemotongan, dan kelengkapan isi setiap rongga pada strip dan blister. Bila terdapat hasil strip atau blister yang tidak memenuhi syarat, produk akan dipisahkan untuk diproses ulang (kemas ulang). 7).Coding Sebelum dilakukan pengemasan skunder terlebih dahulu dilakukan proses penandaan atau pengecapan bahan kemas skunder(Coding). Proses pengecapan bahan kemas skunder meliputi no.batch ,tanggal pembuatan ,expired date ,dan HET. Pengecapan dilakukan untuk memisahkan antara satu batch dengan batch lain agar produk yang dikemas sesuai dengan komposisi bahan atau kandungan zat aktifnya dan menjaga aga produk tidak tercampur. 8). Pengemasan Sekunder



Pengemasan sekunder (outer box) adalah proses pengemasan lanjutan pada produk dalam kemasan primer dengan melibatkan bahan kemas lainnya sesuai dengan yang tercantum dalam batch record. Titik kritis proses pengemasan sekunder yaitu penyiapan jalur yang bersih dari sisa bahan kemas produk lain. Hal yang perlu diperhatikan dalam pengemasan sekunder yaitu pemeriksaan kode pada kemasan yang meliputi kesesuaian nomor batch, tanggal kadaluwarsa, HET telah sesuai dengan batch record. Setelah produk dikemas sekunder, dilakukan penimbangan setiap dus untuk pemeriksaan dan pemberian label dus induk (master box). Label dus induk harus memuat informasi nama produk, nomor batch, tanggal kadaluwarsa, nomor urut dus induk, dan berat bruto dus induk. Pelulusan produk jadi dilakukan oleh Bagian Pengawasan Mutu (QC). Selain itu, sampel produk juga harus dipisahkan untuk sampel pertinggal dan uji stabilita oleh QC. Selanjutnya produk dikirimkan ke gudang produk jadi dan dipastikan bahwa setiap dus induk telah ditandatangani oleh petugas IPC.



8). In Process Control (IPC) IPC merupakan kegiatan pemeriksaan dan pengujian yang ditetapkan dan dilaksanakan selama proses pembuatan produk, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan. Pengawasan ini dilakukan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan serta memastikan produk yang dihasilkan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelumnya. Pengujian IPC dilakukan oleh petugas bagian produksi dan QC. b. Proses Produksi Sediaan Kapsul Kegiatan produksi kapsul meliputi kegiatan penimbangan, granulasi, pengeringan, pengayakan, dan penambahan fase luar. Metode pengisian granul ke dalam kapsul dilakukan secara otomatis menggunakan mesin pengisi kapsul yaitu Capsule filling machine Bosch GKF330S untuk pengisian kapsul di gedung produksi utama. Alat ini menggunakan prinsip tamping system, yaitu dengan pemadatan granul/serbuk sebelum granul/serbuk diisikan ke dalam kapsul. Kepala dan badan cangkang kapsul dipisahkan, kemudian granul padat diisikan, cangkang ditutup dan dikencangkan, kemudian kapsul dikeluarkan dari mesin. Titik kritis pengisian kapsul yaitu bobot granul dalam setiap kapsul. Oleh karena itu, harus



dilakukan pengambilan sampel secara periodik untuk pemeriksaan bobot kapsul supaya memastikan proses pengisian berjalan dengan baik. Setelah kapsul selesai diisi dengan granul, kemudian dimasukan dalam mesin deduster untuk mengeluarkan kapsul yang tidak ada isinya atau kosong, lalu dilakukan pembersihan permukaan luar kapsul dengan mesin Capsule Polishing Machine untuk menghilangkan debu dari permukaan luar kapsul dan membuat kapsul lebih mengkilat. Selanjutnya kapsul siap dikemas dengan strip atau blister. c. Proses Produksi Sediaan Sirup Kering Proses prosuksi sirup kering meliputi : 1) Penimbangan Tahap penimbangan sama seperti pada penimbangan produksi sediaan tablet. 2) Pengeringan bahan pembantu Untuk produk yang menggunakan zat aktif pottasium clavulanat,dan bahan yang memiliki kadar air tinggi. Pengeringan bahan pembantu bertujuan agar bahan pembantu yang digunakan memiliki kadar air tertentu sesuai dengan spesifikasi kadar air yang tertera pada batch record. 3) Pencampuran bahan Pencampuran bahan umumnya dilakukan dalam Drum Mixer. Sediaan sirup kering harus dikemas dalam botol sehingga pengemasan primer untuk sirup kering mencakup pengisian massa ke dalam botol dan penutupan botol secara otomatis menggunakan mesin Filling & Capping Jih Cheng JC-PCB. 4) Pengemasan primer Botol-botol dan cap-nya sebagai bahan kemas harus dibersihkan terlebih dulu dengan cara pencucian otomatis dalam mesin Rotary bottle washing kemudian dikeringkan dalam Doubledoor dryung oven bersuhu 125 C dan didinginkan sampai suhu sekitar 40 o



C. Proses pengisian dimulai dengan penempatan botol bersih dalam conveyor, pengisian



massa serbuk ke dalam Hopper mesin Filling, dan pengisian cap ke dalam Hopper mesin Capping.dan dilakukan penyortiran botol dan tutup untuk memeriksa kesesuaian isi ,tidak ada botol yang pecah atau retak,serta tutup botol yang sobek. 5) Pengemasan Sekunder Pemasangan etiket pada botol dilakukan menggunakan mesin di mana etiket yang sudah berkode dan bahan perekat diposisikan sedemikian rupa agar botol yang berjalan dalam conveyor dapat langsung ditempel dengan etiket. Setelah itu, botol dimasukkan ke dalam outerbox dalam dus induk beserta brosur dan sendok takarnya, kemudian dilakukan penimbangan dan pelabelan setiap dus induk sebelum produk masuk ke gudang produk jadi.



Titik kritis pengemasan sekunder untuk botol sirup kering terletak pada kesiapan jalur pengemasan agar mencegah mix-up bahan kemas sekunder.



3.2.2 Proses Produksi Liquid dan Semi Solid a. Alur Proses Produksi Sediaan Sirup dan Suspensi.



Alur Proses Produksi Sediaan Sirup dan Suspensi Proses



Hasil



Penimbangan Bahan Awal Pencampuran Pengemasan Primer (pengisian kedalam botol) Pengemasan sekunder



Produk Antara Produk Ruahan Produk Obat Jadi



Sediaan sirup cair dan suspensi diproduksi di pabrik Meprofarm 2 dengan menggunakan sistem produksi in-line atau off-line. Yang dimaksud dengan proses in-line adalah proses mixing, transfer massa, filling, hingga pengemasan sekunder dilakukan dalam satu kesatuan jalur. Sementara, off-line adalah proses mixing, transfer massa, dan filling tidak satu kesatuan jalur. Proses produksi secara in-line lebih efektif dan efisien karena selain dapat mengurangi terjadinya kontaminasi, juga dapat mengurangi jumlah waktu yang dibutuhkan dalam proses produksi. Proses produksi sediaan sirup cair dan suspensi secara umum terdiri dari : 1) Penimbangan Tahap penimbangan sama seperti pada tahap penimbangan produksi sediaan tablet. Namun, penimbangan bahan awal yang bersifat cair dilakukan di ruang



penimbangan terpisah dari penimbangan bahan awal padatan. Bahan awal cairan akan ditransfer dari gudang (kelas F, black area) ke area penimbangan (kelas E, grey area). Untuk penimbangan bahan cairan, tidak dilakukan di bawah LAF, karena bahan cair tidak menghasilkan partikel di ruang penimbangan, berbeda dengan material padatan. Setelah penimbangan, bahan akan dimasukan ke dalam wadah batch staging dan siap untuk diproses lebih lanjut. 2) Pencampuran (mixing) Bahan awal yang sudah siap untuk diolah akan dikirim dari ruang staging ke ruang pencampuran (mixing). Alat mixing untuk sediaan suspensi dan sirup adalah Tetra Pack Mixer. Alat Tetra Pack Mixer memilki 3 tanki pencampuran yaitu tanki T-01, T-02, dan T-03. Tanki T-01 memiliki kapasitas hingga 1000 L dan memiliki hight shear mixer didasar bak. Hight shear mixer ini berfungsi sebagai pemecah massa bulk menjadi lebih homogen. Oleh sebab itu, alat ini dimanfaatkan untuk proses pencampuran sediaan suspensi atau emulsi. Tank T-02 memiliki kapasitas hingga 1000 L dan hanya memiliki agitator saja. Oleh sebab itu, tank T-02 digunakan untuk pencampuran sediaan sirup atau larutan. Sementara, tank T-03 memiliki kapasitas 300 L dan hight shear mixer. Maka, tank T-03 digunakan sama seperti tanki T-01. Namun, tanki T-03 juga biasa digunakan sebagai tanki pencampuran awal sediaan suspensi/emulsi kemudian ditransfer secara otomatis ke mesin tanki T-01 untuk menjadi massa bulk. Alat Tetra Pack Mixer merupakan alat mixing otomatis. Alat ini dapat diatur secara otomatis. Pengaturan dan pengontrolan yang dapat dilakukan adalah suhu pencampuran, kecepatan pencampuran, lama pencampuran, penimbangan material dalam tanki, hingga proses clean in place (CIP). Masing-masing mesin tanki dapat melakukan CIP selama 1 jam. Proses CIP yang dilakukan oleh mesin dengan cara bilasan pertama dengan recycle purified water (PW), bilasan kedua menggunakan Tap Water, dan bilasan ketiga bilasan terakhir menggunakan air PW. Pada saat bersamaan dangan CIP, mesin tanki lain yang telah bersih dapat dimanfaatkan untuk pencampuran sediaan lainnya. Oleh sebab itu, alat ini berjalan lebih produktif, effisien, dan efektif dibandingkan dengan cara manual. Pencampuran yang dilakukan melalui beberapa tahapan. Tahap pertama adalah memasukkan bahan awal ke dalam tanki dengan sistem vakum. Proses



pencampuran menggunakan purified water (PW). Prosedur pencampuran dilakukan sesuai dengan batch record. Produk-produk yang telah selesai dicampurkan ada yang bersifat pararel dan non-pararel. Produk pararel adalah produk yang dapat langsung filling tanpa menunggu pemeriksaan kadar terlebih dahulu oleh bagian QC, karena pemeriksaan kadar dilakukan bersamaan dengan proses filling. Sementara, produk nonpararel merupakan produk yang harus menunggu hasil pemeriksaan kadar dari QC sampai dinyatakan “LULUS” baru dapat dilakukan proses filling. Bagi produk-produk yang tidak stabil dengan oksigen maka selama proses mixing dialirkan gas N2. 3) Pengemasan Primer Botol yang akan digunakan sebagai wadah primer adalah wadah botol kaca atau botol plastik. Wadah botol kaca dicuci secara otomatis menggunakan mesin pencuci botol dengan menggunakan air recycle yang selanjutnya botol dibilas dengan PW dan dikeringkan. Proses pengeringan dapat dilakukan secara in-line atau off-line. Pengeringan secara inline dilakukan dalam tunnel selama 15 menit pada suhu 110°C. Sementara, pengeringan secara off-line dilakukan dalam oven bersuhu 20-150°C selama dua jam. Untuk wadah botol plastik, dikeringkan pada suhu 80°C selama dua jam pada sistem off-line. Untuk tutup botol, dibersihkan dengan cara direndam dalam alkohol dan dikeringkan. Pengisian dan penutupan botol dilakukan menggunakan mesin Filling Jih Cheng JC -FL6 dan mesin Filling Jih Cheng JC-FML 12. Pada proses pengisian sediaan suspensi, produk ruahan harus selalu diaduk untuk menjamin keseragaman dosis dalam produk dan mencegah terbentuknya endapan. Selain itu, saat pengisian petugas IPC akan melakukan sampling untuk pemeriksaan volume terpindahkan setiap 30 menit. Selama proses filling, IPC juga akan mengambil sampel awal, tengah, dan akhir untuk pengujian kimia dan fisika. Pengujian kimia meliputi



pH, mikro, BJ



maupun kadar. Sementara, pengujian fisika meliputi pemerian dan hasil sealing. Untuk produk-produk yang mudah teroksidasi, selama proses filling dialiri dengan gas N2. Sesaat sebelum sealing, diberikan aliran N2 ke dalam sediaan. Ini dilakukan untuk menghiangkan gas O2 dalam sediaan. Proses fillling dapat dilakukan pada sistem in-line dan off-line. Mesin filling inline pada line 1 memiliki 12 nozzle. Mesin filling in-line memiliki kapasitas 18.000 botol per hari dan volume filling 10-120 mL. Sementara, mesin filling



offline pada line 3 memiliki 6 nozzle. Mesin line 3 memiliki kapasitas 8000 botol/hari dan volume filling 10- 225ml. 4) Pengemasan Sekunder Kemasan sekunder produk sirup cair dan suspensi meliputi label, etiket, brosur, sendok takar, pipet tetes, outterbox, dan dus induk. Pengemasan sekunder dilakukan di area pengemasan, di luar ruang produksi. Kontrol produk yang telah diberi kemasan sekunder mencakup pemeriksaan fisik kemasan dan bobot akhir produk dalam kemasan, kebersihan ruangan, serta kesiapan jalur yang dilakukan oleh bagian packaging. Selanjutnya produk dikirim ke Gudang Produk Jadi (GPJ) dengan label “KARANTINA”. Setelah mendapat persetujuan “DILULUSKAN” dari bagian QC dan review batch record QA, maka produk dapat dijual ke pasaran.



b. Alur Proses Produksi Sediaan Semisolid (Krim)



Alur Proses Produksi Sediaan Krim Proses



Hasil



Penimbangan



Bahan Awal



Pencampur an fase air



Pencampu ranfase minyak



Pembuatan basis krim Pencampuran akhir Pengemasan Primer ( pengisiankedalamtu



Produk Antara



Produk Ruahan



Pengemasan



Produk Obat Jadi



1) Penimbangan Tahap penimbangan sama seperti penimbangan produk lainnya. 2) Pembuatan Basis Krim Proses pengolahan dimulai dengan memanaskan tanki fase air dan fase minyak masing-masing pada suhu 70-80°C.Pembuatan fase minyak menggunakan alat Axomtic FUS 75 kemudian di pindahkan dengan melewati penyaring khusus untuk memisahkan pengotor. Apabila suhu sudah mencapai 70–80°C, dilakukan pencampuran fase minyak dan fase air. Pengadukan fase minyak dan fase air harus dilakukan pada kecepatan yang konstan agar terbentuk basis krim yang baik. Pengadukan ini dilakukan menggunakan alat Under-Vacuum Emulsifying Mixer Axomatic 100 LT. Selanjutnya suhu tanki diturunkan hingga 45-50°C. Alat Axomatic 100 LT memiliki turbin dan agitator. Turbin dan agitator berguna untuk proses homogenisasi. Sesaat setelah basis krim terbentuk, maka turbin dihentikan untuk mencegah terjadinya pemisahan basis krim. Sementara agitator, berfungsi untuk menguraikan agregat-agregat besar atau emulsi menjadi agregat yang lebih halus dan homogen. 3) Pencampuran Akhir Zat aktif yang telah didispersikan ditambahkan ke dalam basis krim. Kemudian dilakukan pengadukan dengan mixer selama 30 menit menggunakan alat UnderVacuum Emulsifying Mixer Axomatic 100 LT. Sampel kemudian diambil dan dikirim ke bagian IPC dan QC untuk diperiksa pada tiga titik, yaitu atas, tengah dan bawah. Pemeriksaan yang dilakukan IPC adalah pemeriksaan konsistensi krim menggunakan alat penetrometer. Sementara QC, akan memeriksa secara spesifikasi kimia. Penambahan zat pewangi dilakukan pada suhu 35–40 °C sebab zat pewangi mudah menguap pada suhu tinggi dan dapat mengganggu penentuan kadar zat aktif yang menggunakan metode High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Sediaan krim juga dibagi dua



perlakukan yaitu pararel dan nonpararel. Namun, kebanyakan sediaan semisolid bersifat non-pararel maka harus menunggu proses pelulusan dari pihak QC sebelum dilakukan proses filling. 4) Pengemasan Primer Pengemasan



primer



massa krim ke dalam tube dilakukan otomatis



menggunakan mesin Tube Filling Axomatic Optima 900. Mesin ini memiliki kecepatan pengisian 25 tube/menit atau 3000 tube/jam. Keseluruhan proses pengisian terdiri beberapa tahap. Tahap awal adalah penempatan tube bersih pada Hopper tube. Kemudian tube akan ditegakkan oleh perangkat mesin. Bibir tube akan diperlebar oleh mesin untuk memudahkan proses filling. Selanjutnya, dilakukan proses filling dengan cara mendorong krim ke tube oleh alat dengan daya dorong tertentu. Tube yang telah berisi produk selanjutnya di-sealing sebanyak tiga kali dan dilakukan pencetakan nomor batch dan tanggal kadaluarsa, serta pengeluaran tube dari mesin. Tube yang keluar dari mesin akan langsung diperiksa bobotnya untuk memisahkan produk krim yang bobotnya diluar rentang (produk ditolak/reject). Produk juga diperiksa penampilan fisiknya untuk menghindari kerusakan pada tube. Produk yang ditolak akan dikeluarkan isinya kemudian dikemas ulang secara manual ke dalam tube baru. 5) Pengemasan Sekunder Kemasan sekunder sediaan krim terdiri dari brosur, dus krim, dan dus induk. Dus induk yang telah diisi dengan produk selanjutnya ditimbang dan diberi label. Kebenaran pengemasan diperiksa oleh Kepala Seksi Pengemasan. Sama seperti pengemasan sekunder sediaan lainnya, titik kritis pengemasan krim juga terletak pada kesiapan jalur pengemasan. Jika jalur pengemasan telah siap, baru dilakukan penyiapan bahan kemas sesuai dengan yang dibutuhkan dan tertera pada batch record. Selanjutnya produk jadi diserahkan ke GPJ. Sisa bahan kemas yang memiliki label identitas nomor batch dan Exp date dihancurkan sedangkan sisa brosur dihitung jumlahnya dan dikembalikan ke Gudang Bahan Kemas (GBK).



c. Alur Proses Produksi Sediaan Semisolid ( Suppositoria, dan Ovula). Alur Proses Produksi Sediaan Suppo atau Ovula Proses



Hasil



Penimbangan



Bahan Awal Produk Ruahan



Pencampuran Pengemasan Coding



ProdukObat Antara Produk Jadi



Pengemasan Primer( pengisian kedalam rotoplast )



1) Penimbangan Tahap penimbangan sama seperti penimbangan pada produk lainnya. 2) Pencampuran Proses pengolahan basis dimulai dengan memanaskan tanki basis suppo pada suhu 40-50°C. Pengadukan basis harus dilakukan pada kecepatan yang konstan agar terbentuk basis yang baik. Pengadukan ini dilakukan pada alat UnderVacuum Emulsifying Mixer Axomatic 100 LT atau



wadah stainless untuk



kapasitas kecil dengan menggunakan Mixer Silverson L5T.



Zat aktif



ditambahkan dalam basis. Kemudian dilakukan pengadukan dengan mixer selama 1 jam. Setelah selesai pencampuran, maka disimpan dalam area staging hingga dinyatakan „LULUS‟ oleh QC. 3) Pengemasan Primer Suppo/ovula dikemas dalam kemasan strip khusus suppo/ovula. Bahan pengemas tidak perlu dibersihkan sebelumnya karena dibeli dalam keadaan bersih dari suppiler. Bahan pengemas suppo/ovula dibeli dalam bentuk roller. 1 roll dapat berisi 1000 kemasan suppo/ovula. Mesin filling suppo/ovula memiliki kapasitas filling 8000 kemasan/hari. Tahap awal sebelum proses pengisian adalah melelehkan kembali basis suppo/ovula dalam mixer pada suhu 40°C. Selama proses filling, suppo/ovula selalu diaduk secara konstan dan pada suhu tetap. Sebelum proses filling automatic, dilakukan verifikasi bobot/10 suppo. Ini dilakukan untuk memastikan



bobot yang akan terisi pada kemasan selalu homogen. Kemudian, dilakukan proses filling. Setelah proses filling, dilakukan proses pendinginan suppo/ovula pada suhu 5-15°C selama 30 menit tergantung jenis sediaan. Setelah suppo/ovula membeku, maka dilakukan proses sealing, cutting tiap 5 suppo/ovula, dan sortir. Produk yang telah dikemas akan diambil sampel awal, tengah, dan akhir oleh petugas IPC. IPC akan melakukan pemeriksaan uji kebocoran dengan cara merendam suppo/ovula dalam keadaan vakum. Pengujian ini sama dengan pengujian kebocoran pada kemasan strip tablet. 4) Pengemasan Sekunder Kemasan sekunder sediaan krim yaitu brosur, dus krim, dan dus induk. Dus Induk yang telah diisi dengan produk, ditimbang dan diberi label. Kebenaran pengemasan diperiksa oleh Kepala Seksi Pengemasan. Sama seperti pengemasan sekunder sediaan lainnya, titik kritis pengemasan krim juga terletak pada kesiapan jalur pengemasan. Jika jalur pengemasan telah siap, baru dilakukan penyiapan bahan kemas sesuai dengan jumlah dan jenis kemasan yang dibutuhkan, sesuai dengan yang tertera pada batch record. Selanjutnya produk jadi diserahkan ke GPJ. Sisa bahan kemas dihitung jumlahnya dan dikembalikan ke GBK. Produk jadi diberi label “KARANTINA”. Setelah mendapat persetujuan “DILULUSKAN” dari bagian QC dan review batch record oleh QA, maka produk dapat dijual di pasaran.



3.2.3 Produksi Sediaan Steril



Proses produksi sediaan steril merupakan tugas dari Departemen Produksi Mepro2. Sediaan steril yang diproduksi meliputi injeksi cair (small volume parenteral). Dalam proses produksi sediaan steril, PT. Meprofarm melakukan proses produksi menggunakan dua metode yaitu secara aseptis dan sterilisasi akhir. Dalam produksi sediaan steril, harus memperhatikan tiga persyaratan kritis. Persyaratan tersebut adalah sterilitas, jumlah pirogen, dan jumlah partikulat. Ketiga parameter ini harus selalu dimonitor dan dikendalikan agar produk steril



memenuhi persyaratan sediaan steril. Menurut CPOB 2012 dinyatakan bahwa produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat bergantung pada ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat. Ruangan sediaan steril juga harus dibangun secara baik sejak awal agar kontrol lingkungan tersebut dapat dikendalikan.



Persyaratan Partikulat Ruangan Steril (Sumber : CPOB 2012) Ruangan steril dibagi 4 kelas yaitu kelas A, B, C dan D. Kelas A adalah kelas untuk penanganan kegiatan beresiko tinggi seperti zona pengisian. Pada kelas A dipasang LAF yang dapat mengalirkan udara laminar dengan kecepatan 0.36-0.54 m/s. LAF dilengkapi HEPA Filter H-14 dengan efisiensi parikulat hingga 99,995%. Kelas B merupakan latar belakang kelas A untuk produksi produk steril secara aseptis. Kelas C dan D adalah area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan sediaan steril yang mengandung beresiko rendah ataupun digunakan untuk menyiapkan bahan-bahan produksi.



Persyaratan Cemaran Mikroba Ruangan Steril (Sumber : CPOB 2012) a. Teknik Aseptis



Alur pengerjaan sediaan steril dengan teknik aseptis. Proses produksi sediaan steril dapat dilakukan secara aseptis dan dengan sterilisasi akhir. Proses aseptis adalah rangkaian tindakan yang dilakukan untuk menghindari kontaminasi produk oleh mikroba. Produk-produk tersebut juga tidak dapat disterilisasi akhir dengan panas karena pertimbangan stabilitas zat aktif.



b. Teknik Sterilisasi Akhir



Alur pengerjaan sediaan steril dengan teknik sterilisasi akhir. Proses sterilisasi akhir adalah proses sterilisasi dilakukan pada sediaan jadi dengan cara panas. Berdasarkan kondisi produksi, kegiatan produksi sediaan steril dapat dilakukan pada kondisi aseptis/sterilisasi akhir, sehingga kondisi



penyiapan bahan, pencampuran, dan pengisian kedua kondisi tersebut pun berbeda. Ruangan berkelas untuk produksi sediaan steril harus terkualifikasi dan tervalidasi. Kualifikasi ruangan steril dilakukan dalam keadaan non-operasional selama 14 hari berturut-turut, dan bila memenuhi persyaratan maka ruangan dianggap terkualifikasi. Selama pengujian akan dilakukan pengamatan cemaran partikulat. Alat menghitung cemaran parikulat ialah particle counter. Alat ini akan mengambil sampel udara di ruangan berkelas secara portabel. Cemaran mikroba juga harus dipantau secara berkala. Pemantauan cemaran mikroba dilakukan dengan cara meletakkan media pertumbuhan di ruangan berkelas. Media yang digunakan merupakan media yang memiliki growth factor yang baik untuk pertumbuhan jamur dan bakteri baik aerob maupun anaerob. Media diletakkan pada beberapa titik kritis dan didiamkan selama 4 jam berkontak dengan lingkungan ruangan berkelas dalam keadaan non-operasional dan operasional. Kemudian media diinkubasi, 7 hari untuk bakteri dan 14 hari untuk jamur. Kegiatan rekualifikasi ruangan juga dilakukan secara berkala. Kelas A dilakukan tiap 6 bulan. Sementara kelas ruangan lain dilakukan rekualifikasi tiap 6 bulan atau 12 bulan tergantung manajemen resiko yang telah ditetapkan. Selama proses produksi akan selalu dilakukan monitoring secara periodik untuk memantau cemaran mikroba dan parikulat. Proses produksi sediaan steril harus harus divalidasi terlebi dahulu sebelum digunakan. Salah satu validasi proses produksi sediaan steril adalah dengan melakukan uji sterilitas proses produksi dengan media fill. Media fill adalah metode pengujian untuk melihat apakah suatu proses produksi sediaan steril tersebut berjalan secara steril atau tidak. Cara pengujian dengan media fill adalah melakukan proses produksi rutin, tetapi bahan-bahan dan produk yang digunakan diganti dengan dengan media pertumbuhan TSB/TSA. Media akan melalui segala tahapan sesuai alur proses produksi. Kemudian, media diinkubasi dan diamati apakah terjadi pertumbuhan mikroba atau tidak. Jika terjadi pertumbuhan, hal tersebut menunjukkan bahwa proses tidak berjalan steril. Media fill penting



dilakukan untuk memvalidasi proses produksi sediaan steril terutama untuk metode aseptis. Steril adalah keadaan bebas dari mikroorganisme hidup (viable). Sterilitas adalah konsep ketiadaan mutlak dari mikroorganisme hidup. Sterilisasi adalah inaktivasi atau pengurangan mikroba hidup sampai batas yang dapat diterima, yang dilakukan dengan cara yang sesuai (CPOB 2012). Metode sterilisasi dapat dilakukan dengan cara panas basah, panas kering, gas, radiasi, dan filtrasi membran. Sterilisasi cara panas basah (autoklaf) adalah proses sterilisasi dengan panas uap bertekanan pada suhu 121°C selama 15 menit dengan tekanan 1 atm. Suhu dan waktu tersebut ditetapkan berdasarkan hasil steriliasi indikator biologis paling stabil terhadap panas yaitu Bacillus stearothermophylus. Proses sterilisasi umumnya dilakukan selama 30 menit pada suhu 121°C untuk meyakinkan bahwa seluruh mikroba hidup telah terbunuh (overkill). Sterilisasi panas kering dilakukan bagi produk tahan panas tetapi tidak tahan kelembapan. Sterilisasi panas kering dilakukan pada suhu minimum 250°C selama 1 jam. Sterilisasi gas mengunakan gas etilen osksida. Metode ini terlalu toksik dan tidak digunakan di PT. Meprofarm. Steriliasi radiasi adalah metode sterilisasi menggunakan radiasi sinar gamma atau sinar UV. Metode ini dimanfaatkan apabila produk tidak tahan panas dan lembap. Radiasi gamma dilkukan di instansi lain yang telah tersertifikasi. Sterilisasi filtrasi membran adalah metode sterilisasi menggunakan membrane filter 0.45 µm atau 0.22 µm. Uji sterilitas dapat dilakukan dua cara yaitu inokulasi langsung dan filtrasi membran. Inokulasi langsung dilakukan dengan cara menumbuhkan sampel produk pada media pertumbuhan TSB/TSA, kemudian diinkubasi dan diamati. Metode filtrasi membran dilakukan dengan cara menyaring sampel produk dengan membrane, kemudian membrane filter ditumbuhkan pada media pertumbuhan, diinkubasi dan diamati. Untuk sediaan tertentu yang mengandung zat pengawet atau zat antimikroba, sebelum dilakukan uji sterilitas zat-zat tersebut harus diinaktivasi terlebih dahulu. Inaktivasi pengawet dilakukan dengan cara mengencerkan sampel produk yang mengandung pengawet. Sementara, inaktivasi zat antimikroba dilakukan dengan mengencerkan sampel produk atau dengan menambahkan inaktivator, misalnya enzim pendegradasi.



Pirogen adalah senyawa berbobot molekul tinggi yang dapat menyebabkan kenaikan suhu tunuh apabila masuk ke dalam peredaran darah manusia. Sumber utama pirogen adalah endotoksin. Endotoksin adalah bagian dari membran luar sel bakteri Gram negatif, yang terdiri dari lipid A, inti polisakarida (lipopolisakarida) dan rantai antigenik spesifik-O, yang menimbulkan demam apabila diinjeksikan ke dalam tubuh manusia atau mamalia lain (CPOB 2012). Uji endotoksin adalah uji yang dilakukan untuk menentukan jumlah atau kosentrasi endotoksin dalam suatu sediaan.. Uji endotoksin in-vivo dilakukan dengan menggunakan kelinci sebagai hewan uji (durasi uji: 24±5 jam) Namun, untuk memastikan apirogenisitas produk tidak dapat dilakukan sebelum pelulusan/penggunaan produk. Uji endotoksin in vitro dilakukan dengan menggunakan metode Limulus Amoebocyte Lysate (LAL). Metode pengujian pirogen paling modern dan sederhana adalah metode uji pirogen secara in-vitro. Pirogen dapat dihilangkan dengan beberapa metode. Metode pertama ialah dengan menggunakan membrane filter bermutan (+). Karena endotoksin bermuatan (-), endotoksin akan terjerap pada filter yang bermuatan postif. Metode lain yang digunakan di PT. Meprofarm adalah metode panas kering. Metode ini dilakukan dengan cara memanaskan bahan atau produk pada suhu 260°C selama 1 jam. Metode lainny adalah dengan mencuci wadah gelas atau alat yang akan digunakan dengan water for injection (WFI) yang telah terjamin bebas pirogen. Metode tersebut dilakukan pada tahap pencucian kemasan primer SVP. Metode terakhir adalah dengan cara membeli bahan awal/pengemas bebas pirogen. Proses-proses diatas disebut proses depyrogenasi. Partikulat merupakan cemaran berupa benda asing yang ada di udara ruangan berkelas. Persyaratan jumlah partikulat yang diperbolehkan di ruangan berkelas (A-D) berbeda untuk kondisi operasional atau nonoperasional. Oleh sebab itu, ruangan berkelas harus dilakukan kualifikasi dan rekualifikasi secara periodik untuk memastikan bahwa kondisi ruang produksi memenuhi persyaratan produksi sediaan steril. Kelas A merupakan ruangan dengan jumlah cemaran parikulat paling rendah dibandingkan ruangan berkelas lainnya. Sistem tata udara (HVAC) merupakan bagian penting dalam mengatur cemaran parikulat di ruangan berkelas. Sistem tata udara harus didesain dan dikualifikasi



secara baik. Sistem tata udara akan mengambil udara bebas dari lingkungan luar dan mengalami berbagai proses pengelolahan sebelum akhirnya didistribusikan ke ruangan berkelas. Udara yang didistribusikan merupakan udara bersih bebas pengotor. Udara luar akan mengalami berberapa tahapan. Tahap pengolahan udara bebas menjadi udara bersih dimulai dari plenum sebagai penangkap udara bebas. Selanjutnya udara melewati pre-filter E4 dengan efisiensi penyaringan sebesar 30-40%. Kemudian, udara melewati cooling coil yang akan mengatur kelembapan. Ada juga Eletric filter yang mengatur kelembapan. Kemudian, udara melewatti blower supply yang akan mendistribusikan udara. Tahap selanjutnya udara melewati medium filter dengan efisiensi penyaringan sebesar 70-80%. Tahap paling akhir udara melewati HEPA Filter H-13 atau H-14. Pengujian cemaran partikulat dapat dilakukan dua metode yaitu metode visual dan nonvisual. Metode visual dilakukan dengan cara mengamati kejernihan sediaan dengan mata telanjang dengan latar belakang pengamatan yang kontras dengan sediaan. Metode yang kedua adalah metode nonvisual. Metode ini dilakukan dengan prinsip hamburan cahaya dan mikroskopis. Metode hamburan cahaya ialah menghitung jumlah cemaran dengan menggunakan cahaya yang ditembakkan oleh alat dan akan langsung diperoleh data kuantitatif jumlah cemaran parikulat dalam sediaan steril. Sementara metode mikroskopis dilakukan dengan mengamati sediaan di bawah mikroskop dengan meletakan sampel uji pada plat mikrometer. Pengujian ini dilakukan sesuai dengan persyaratan yang ada di kompedial. c. Alur Proses Produksi Sediaan Injeksi Cair



Alur produksi sediaan injeksi cair di PT. Meprofarm. Tahap awal proses produksi sediaan steril adalah dengan memeriksa kesiapan jalur (line clearance) pencucian dan sterilisasi. Jalur pencucian yang diperiksa meliputi kesiapan jalur pencucian ampul, vial, rubber stopper, alumunium cap (flip-off), dan baju kerja steril. Bagian lain yang perlu diperiksa meliputi pengecekan kebersihan lantai dan ruangan steril. Lantai dan ruangan steril dipastikan telah disanitasi dan disterilisasi sesuai protap sanitasi dan sterilisasi ruangan steril. Label bersih dari ruangan dan mesin pencucian ditempelkan pada PPI. Sebelum memulai, harus diperiksa label status kalibrasi/kualifikasi mesin pencucian. Setelah bangunan dan peralatan diperiksa, selanjutnya dilakukan pengecekan



kesesuaian



komponen-komponen



yang



akan



dicuci



seperti



kesesuaian spesifikasi ampul/vial, kesesuaian warna dan spesifikasi rubber stopper, warna, logo, dan spesifikasi flip-off, serta perlengkapan pakaian steril. Setelah pemeriksaan jalur pencucian selesai, selanjutnya dilakukan pemeriksaan kesiapan jalur sterilisasi dan proses sterilisasi. Alat-alat sterilisasi yang diperiksa meliputi oven sterilizer, autoklaf, dan pass box UV. Tahap awal pemeriksaan adalah



pemeriksaan



kebersihan



dan



label



status



kebersihan



chamber



oven/autoklaf dan bagian dalam pass box UV. Label kebersihan peralatan tersebut ditempelkan pada PPI. Kemudian, dilakukan pemeriksaan label status kalibrasi/kualifkasinya.



Setelah



dipastikan



peralatan



bersih



dan



terkualifkasi, maka diperiksa komponen-komponen yang akan disterilisasi.



telah



Pencucian dan sterilisasi tersebut dilakukan terhadap lantai, ruangan, bahan awal, bahan pengemas, peralatan yang akan digunakan dalam proses steril, dan pakaian kerja personil. Semua komponen tersebut harus dalam keadaan bersih dan steril sebelum digunakan dalam proses produksi steril. Hal ini dilakukan untuk meminialisir resiko kontaminasi mikroba selama proses produksi. Bahan pengemas primer (ampul & vial), disterilisasi dan depyrogenasi dengan cara panas kering pada suhu 260oC selama 1 jam. Komponen lain seperti tutup rubber stopper, tutup alucap vial, baju steril, dan alat-alat kerja dibungkus dengan kain/plastik khusus sterilisasi kemudian disterilisasi dengan autoklaf pada suhu 121oC selama 30 menit. Untuk bahan awal steril dan media pertumbuhan harus ditutup dan dibungkus dengan plastic kemudian dimasukkan kedalam pass box UV selama 15 menit sebelum diambil dari dalam ruangan steril. Namun, bagi peralatan yang tidak dapat dipindahkan (non-portable) maka dilakukan CIP (Cleaning In Place) dan SIP (Sterilization In Place) di ruang produksi tempat alat tersebut berada. SIP dapat diakukan dengan metode kimia menggunakan desinfektan. Ruangan produksi steril harus disanitasi dan dijaga higienitasnya. Proses sanitasi dapat dilakukan dengan metode kimia. Proses sanitasi dilakukan dengan melakukan fogging ruangan dengan menggunakan senyawa desinfektan. Salah satu desinfektan yang dapat digunakan adalah hidrogen peroksida (H 2O2) yang bersifat korosif. Karena H2O2 bersifat korosif maka ditambahkan asam parasetat untuk menghidari efek korosif dari H2O2. Prosedur densifeksi dilakukan setiap minggu dan desinfektan yang digunakan harus secara rutin diganti untuk mencegah resistensi mikroba terhadap desinfektan. Daftar desinfektan untuk sanitsai dan protap pembersihan ruangan steril terdapat pada POP-CPOB 2006 dan POP CPOB 2012. Setelah selesai dilakukan proses pencucian dan sterilisasi komponen-komponen tersebut, personil akan masuk ke dalam area steril dengan mengikuti protap tata cara berganti pakaian dan memasuki ruangan steril. Sebelum masuk ke ruangan steril personil akan melalui berberapa airlock. Pada saat melewati airlock, pesonil diwajibkan membersihkan diri dan berganti pakaian produksi nonsteril dengan pakaian produksi steril. Personil yang telah masuk ke ruangan steril selanjutnya mengambil bahan dan alat yang telah dicuci dan disterilisasi ke dalam area



produksi steril. Baju steril, tutup rubber stopper, alucap, dan alat-alat kerja diambil dari autoklaf. Vial dan ampul diambil dari oven. Sementara bahan awal dan media pertumbuhan diambil dari pass box UV. Bahan awal yang telah diambil dari pass box UV didensifeksi kembali dengan alkohol 80%. Bahan awal dan bahan pengemas kemudian dibawa ke ruang pencampuran dan pengisian dibawah LAF. Untuk media pertumbuhan, hanya boleh dibuka dan diletakan pada titik kritis ruangan produksi steril. Bahan awal akan diproses dengan metode sterilisasi akhir, ditimbang dibawah LAF kelas A latar belakang kelas C. Bagi bahan awal untuk produk yang akan diproduksi dengan metode aseptis, umumnya sudah berada dalam keadaan steril ketika dibeli dari supplier dan jumlahnya telah disesuaikan dengan kebutuhan atau akan ditimbang dengan kondisi aseptis di kelas A latar B. Barang yang telah ditimbang dicatat dalam PPI dan dilakukan proses rekonsiliasi bahan awal. Bila berlebih dikembalikan kembali ke pihak GBA. Pencampuran bahan untuk produk yang akan disterilisasi akhir dilakukan menggunakan alat mixing yang diletakkan di bawah LAF (kelas A, latar C). Untuk produk yang diproduksi dengan metode aspetis, pencampuran dilakukan di kelas A latar B. Bagi produk yang mudah teroksidasi, selama pencampuran produk harus selalu dialiri dengan gas N2 untuk mengusir oksigen. Air digunakan untuk produksi produk steril adalah water for injection (WFI). Proses filling dan sealing produk steril dilakukan secara pararel. Bahan pengemas primer yang digunakan adalah ampul kaca. Ampul kaca sebelum masuk ke area steril harus didepyrogenasi terlebih dahulu dengan metode panas kering pada suhu 260oC selama 60 menit pada sistem off-line. Pada sistem in-line, depyrogenasi dilakukan pada suhu 300oC selama minimal 8 menit. Kemudian ampul steriltersebut dapat diambil dan dibawa ke area steril. Proses filling umumnya dilakukan di kelas A latar B. Bagi produk yang mudah teroksidasi, selama proses filling produk harus selalu dialiri dengan gas N2 untuk mengusir oksigen. Sebelum di filling ke dalam kemasan primer, produk ruahan akhir difiltrasi terlebih dahulu dengan membrane filtrasi 0,45 μm dan 0,22 μm. Untuk proses produksi metode aseptis, dilakukan double filter (filtrasi 2 kali) menggunakan



membrane filter ukuran 0,22 µm. Sementara, untuk proses produksi metode sterilisasi akhir, filtrasi hanya dilakukan satu kali (single filtration) sebelum proses filling, menggunakan membrane filter ukuran 0,22 µm atau 0,45 µm. Oleh IPC, akan dilakukan sampling di awal, tengah dan akhir produksi untuk menentukan uji kebocoran dan keseragaman bobot sediaan setiap 15 menit. Uji kebocoran dapat dilakukan 3 metode. Pertama dengan metode vakum. Metode ini dilakukan dengan cara membalikan wadah dalam autoklaf dalam keadaan vakum. Kedua dengan cara perendaman produk dalam metilen blue. Tetapi, karena metilen blue terbukti toksik, maka metode ini sudah tidak dilakukan lagi. Metode lainnya adalah dengan menggunakan elektroda bertegangan. Caranya melekatkan elektroda pada ujung-ujung ampul kemudian diberi aliran listrik. Apabila terjadi kebocoran, maka akan dihasilkan arus dan tegangan yang lebih tinggi dari nilai normal. Ini disebabkan karena air merupakan penghantar listrik yang baik. Metode yang terakhir adalah dengan melakukan rekonsiliasi produk jadi dan bahan pengemas primer. Kemasan sekunder sediaan injeksi yaitu brosur, dus ampul, dan dus induk. Dus Induk yang telah diisi dengan produk selanjutnya ditimbang dan diberi label. Kebenaran pengemasan diperiksa oleh Kepala Seksi Pengemasan. Sama seperti pengemasan sekunder sediaan lainnya, titik kritis pengemasan injeksi juga terletak pada kesiapan jalur pengemasan. Jika jalur pengemasan telah siap, baru dilakukan penyiapan bahan kemas sesuai dengan yang dibutuhkan dan tertera pada batch record. Selanjutnya produk jadi diserahkan ke GPJ. Sisa bahan kemas dihitung jumlahnya dan dikembalikan ke gudang bahan pengemas. Produk jadi diberi label “KARANTINA”. Setelah mendapat persetujuan “DILULUSKAN” dari bagian QC dan review batch record oleh QA, maka produk dapat dijual ke pasaran.



BAB IV PENUTUP Kuliah Kunjungan Lapangan Industri farmasi dilaksanakan di PT. Meprofarm pada tanggal 6 April 2015 -10 April 2015. Kegiatan KKL dilaksanakan selama 7 hari. Kegiatan KKL di masing-masing departemen



meliputi diskusi dan



mengikuti proses yang terjadi di departemen tersebut. KKL hanya di lakukan di



area produksi betalaktam, injeksi cair,dan area produksi liquid dan semi solid sesuai dengan divisi dari masing-masing mahasiswa yang bekerja di PT.Meprofarm. Kegiatan KKL di area produksi betalaktam meliputi pengawasan selama proses mulai dari penimbangan bahan baku,penyimpanan bahan, mixing,pencetakan tablet ,penyalutan tablet,pengisisan sirup kering, pengisian kapsul,pengemasan primer,pengemasan skunder,dan mereview dokumentasi atau catatan batch record serta administrasi komputer atau komputerisasi. Kegiatan KKL yang dilakukan di bagian liquid semi solid meliputi pengawasan proses



mulai



dari



penimbangan



bahan



baku,



mixing



cream,



mixing



suppositori,mixing sirup ,pencucian bahan kemas primer,dan pengisian. Kegiatan KKL di bagian injeksi cair melipiti penawasan proses dari sterilisai, penimbangan , mixing, penyiapan mediafil, pengisian, dokumentasi dan administrasi. Dari kegiatan KKL ini, penulis mendapat banyak pengetahuan dan pengalaman baru tentang industri, dan memperoleh kesempatan untuk melihat proses dan kegiatan yang berlangsung di industri farmasi dari dekat. Selain itu juga, penulis dapat mengetahui dan memahami tugas dan fungsi tenaga farmasi dalam suatu industri farmasi dengan lebih jelas



LAMPIRAN