Bab 1 [PDF]

Citation preview

BAB I TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF DAN SEDIAAN



I.1 Deskripsi Umum Senyawa Aktif



a. ASAM MEFENAMAT 1. Pemerian: serbuk hablur, putih atau hampir putih 2. Nama lain ( sinonim): Asam antranilat, Asam mefenamat Nama kimia: Asam N-2,3-xililanttranilat Struktur kimia: C15H15NO2 3. Bobot molekul: 241,29 4. Kelarutan: larut dalam alkai hidroksida, agak sukar larut dalam etanol dan dalam methanol, praktis tidak larut dalam air 5. PH larutan: 4-7 PH stabilitas: 7,1 (Netral) 6. Titik didih: 398,8°C Titik leleh: 230°C - 231°C 7. Stabilitas Cahaya: tidak lebih dari 30°C pada cahaya 8. Inkompatibilitas: Tidak ada reaksi inkompatibilitas dengan senyawa lain 9. Wadah/penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat b. AMPROTAB 1. Pemerian: Serbuk hablur atau masa, keras, putih krem, tidak berbau dan rasa sedikit manis 2. Nama lain(sinonim): Amprotab, Amilum manihot, pati singkong Nama kimia:Struktur kimia: C12H22O11 3. Bobot molekul: 342,30 gr/mol 4. Kelarutan: mudah larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih, sangat sukar larut dalam etanol, tidak larut dalam kloroform dan dalam eter 5. PH larutan: PH stabilitas: 4,0 – 7,0 6. Titik didih: Titik leleh: 232°C 7. Stabilitas Panas: berubah warna menjadi kecoklatan pada kondisi panas dan lembab Lembeb: ditumbuhi jamur 8. Inkompatibilitas: dengan pengoksida kuat 9. Wadah/penyimpanan: disimpan dalam wadah tertutup rapat, pada tempat kering dan sejuk



c. PVP 1. Rumus kimia : (C6H9NO)n 2. Sinonim : povidonum, polyvidon 3. Pemerian : halus putih- krem putih berwarna, tidak berbau atau hampir tidak berbau bubuk, higroskopik 4. Titik lebur : 150°C 5. Inkompatibilitas : kompatibel dalam larutan dengan berbagai anorganik garam, resin alami dan sintetik dan bahan kimia lainnya 6. Kelarutan: praktis tidak larut dalam etanol 96℅ dingin dan pada air dingin, pati langsung mengembang dalam air panas 7. Fungsi dalam formula: bahan pengikat, yang paling direkomondasikan jika kalsium sulfat dihidrasi digunakan sebagai bahan pengisi, bersifat inert dan memiliki keuntungan larut dalam air dan alkohol (Hope 5 hal 611-616) d. LAKTOSA 1. Pemerian : Serbuk atau massa hablur, keras, putih atau putih krem. Tidak berbau dan rasa sedikit manis 2. Nama Lain : β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-glucose 3. Sinonim : Saccharum Lactis 4. Rumus Molekul : C12H22OH 5. Bobot Molekul : 342,30 6. Kelarutan : Mudah (dan pelan-pelan) larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidh, sangat sukar larut dalam etanol, tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. 7. PH Laktosa : 6,6 8. Titik didih : 668,9°C 9. Titik lebur : 288°C 10. Fungsi Dalam Formulasi : Berguna sebagai bahan pengisi yang baik karena dapat memberikan massa granul yang padat pada granulasi basah atau kempa langsung 11. Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat e. MG. STEARAT 1. Pemerian : Serbuk halus, putih dan voluminous, bau lemah khas, mudah melekat di kulit, bebas dari butiran 2. Nama Lain : magnesium distearate, magnesium octadecanoate 3. Sinonim : Dibasic magnesium stearat 4. Rumus Molekul : C36H70MgO4 5. Bobot Molekul : 591,25 6. Kelarutan : Tidak larut dalam air, dalam etanol dan dalam eter, sedikit larut dalam benzene panas dan etanol panas 95% 7. Konsentrasi : 0,25-5,0% w/w 8. Titik Lebur : 130°C - 140°C



9. Titik Leleh : 117°C - 150°C 10. Fungsi Dalam Formulasi : Lubrikan, disebut juga Boundary type lubricant karena memiliki gaya aldeheren yang lebih baik 11. Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik f.



TALKUM 1. Pemerian : Serbuk hablur sangat halus licin, mudah melekat pada kulit, bau lemah khas, bebas dari butiran warna putih atau kelabu. 2. Sinonim : Talk, talcum venetum, speksteenfeder (Mg3Si4O10(OH)2) 3. Bobot Molekul : 591, 25 4. Kelarutan : Tidak larut dalam hampir semua pelarut 5. pH Larutan : 7-10 dalam 20% w/v aqueous dispersion 6. Titik leleh : 117°-150°C 7. Stabilitas (Terhadap Suhu) : Bahan yang stabil dan dapat di sterilkan dengan pemanasan pada 1608°C selama tidak kurang dari 1 jam. Talkum juga dapat di sterilkan menggunakan paparan etilen oksida atau radiasi sinar gamma. 8. Inkompstibilitas : Tidak kompatibel dengan senyawa ammonium kuartener 9. Wadah dan Penyimpanan : Disimpan dalam wadah tertutup kering.



1.2 Definisi Bentuk Sediaan Terkait Compressi/Tablet adalah sediaan padat kompak, dibuat secara kompacetak, dalam bentuk tabung pipih atau sirkuler, kedua permukaannya rata atau cembung, mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau atau tanpa zat tambahan. Zat tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat, zat pelicin, zat pembasah, atau zat lain yang cocok. (FI Edisi III Hal, 6) I.3 Golongan obat Berdasarkan SK Menkes No 949/Menkes/per/VI/2000 maka sediaan tablet asam mefenamat digolongkan ke dalam obat keras yang padanya berlaku peraturan tentang obat keras dan juga ketentuan penandaan pada kemasan serta nomor registrasi. (peraturan menteri kesehatan RI Nomor 917/MENKES/Per/VI/2000) Tablet Asam mefenamat Golongan obat KERAS (ISO Volume 49 hal, 6) I.4 Penandaan pada wadah, leaflet atau brosur Lingkaran merah dengan simbol K didalamnya. Untuk memperoleh obat yang bertanda obat keras harus dengan resep dari dokter I.5 Nomor Registrasi (dengan uraian/penjelasan penomoran) & nomor bets No Reg ASMEF Rx ® : DKL 8511603809 A1



D = obat dengan nama dagang K = golongan obat keras L = produksi dalam negeri (lokal) 85 = tahun penandaan obat jadi 116 = nomor urut pabrik di Indonesia 038 = nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik 09 = nomor urut sediaan A = kekuatan obat jadi 1 = kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut.



BAB II URAIAN DAN ANALISIS FARMAKOLOGI 2.1 Nama Obat dan Sinonim Zat Asam mefenamat mempunyai sinonim Asam antranilat, Zat Asam mefenamat secara kimia termasuk golongan antiinflamasi nonsteroid (OAINS) (m.klikdokter.com) 2.2 Bentuk Senyawa zat Aktif Bentuk senyawa aktif yang digunakan dalam sediaan yaitu berbentuk serbuk hablur, berwarna putih atau hampir putih, larut dalam alkali hidroksida, agak sukar larut dalam etanol dan methanol, praktis tidak larut dalam air. 2.3 Mekanisme Kerja Obat 1. Efek Farmakologi Zat asam mefenamat dalam bentuk tablet digunakan untuk antiinflamasi nonsteroid, analgetik dan antipiretik 2. Mekanisme Kerja Mekanisme kerja zat Asam Mefenamat adalah dengan menghambat sintesis prostaglandin dalam jaringan tubuh dengan menghambat siklookdigenase. Setidaknya 2 isoenzim, sioklooksigenase 1 (COX-1) dan siklooksigenase 2 (COX-2) juga disebut sebagai prostaglandin G/H synthase (PGHS-1) dan -2 (PGHS-2), masing-masing. Telah diidentifikasi yang mengkatalis pembentukan prostaglandin di jalur asam arakidonat. (AFHS-Hal, 11300) . 2.4 Nasib Obat dalam Tubuh (Farmakokinetika)



1. Absorpsi: Asam mefenamat diabsorpsi dengan cepat setelah administrasi oral, dalam dua kali 500 mgdosis oral. 2. Distribusi: Asam mefenamat dinyatakan lebih dari 90% dikelilingi albumin, volume distribusi yang jelas diperkirakan mengikuti 500 mg dosis oral asam mefenamat yaitu 1,06L/Kg 3. Metabolisme: Asam mefenamat dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 CYP2C9 menjadi 3-hydroxymethyl mefenamine acid (metabolit I). Mengalami proses oksidasi lebih lanjut menjadi 3-caeboxymefenamine acid (metabolit II). Level puncak plasma kira-kira 20mcg/ml setelah 3 jam untuk hydroxyl metabolit dan level puncak plasma untuk carboxy metabolit adalah 8mcg/ml setelah 6 sampai 8 jam. 4. Ekskresi:kira-kira 52% dari dosis asam mefenamat disekresikan melalui urine terutama sebagai glucuronida asam mefenamat (6%), 3-hydroxymefenamic acid (25%), dan 3carboxy mefenamat acid (21%), pengeluaran melalui feses sejumlah 20% dari dosis, sebagain besar dalam bentuk 3-carboxy mefenamic acid yang belum dikonjugasi, waktu paruh dari asam mefenamat kira-kira 2 jam. (katzung,1997) 2.5 Indikasi dan Dasar Pemilihannya Zat Asam mefenamat digunakan untuk analgetik, antipiretik dan antiinflamasi nonsteroid Dari penjelasan diatas asam mefenamat dapat mengatasi atau meredakan nyeri, demam dan OAINS (m.klikdokter.com)



2.6 Kontraindikasi dan Alasannya penggunaan asam mefenamat untuk penderita a. Radang usus karena asam mefenamat dapat meningkatkan produksi asam lambung yang menyebabkan iritasi lambung, pendarahan usus dan tukak lambung. b. Pasien coronary artery bypass graft (CABG) karena dapat meningkatkan insidensi infark miokard dan stroke. c. Tukak lambung, karena asam mefenamat dapat meningkatkan produksi asam lambung yang menyebabkan iritasi lambung, pendarahan usus dan tukak lambung. 2.7 Dosis Pasien Dewasa < 14 tahun



Dosis 500 mg dosis pertama Dilanjut dengan 250 mg tiap 6 jam selama 2 sampai 3 hari Ditentukan oleh dokter



2.8 Cara pakai Dewasa : 500 mg untuk dosis pertama, dilanjutkan dengan 250 mg setiap 6 jam selama 2 sampai 3 hari. Anak- anak 14 thn ke atas : dosis ditentukan oleh dokter.



(ISO Vol 52, Hal- 5) 2.9 Efek samping Efek samping dari asam mefenamat yaitu: diare, diare berdarah, gejala iritasi terhadap mukosa lambung, menyebabkan eritema kulit, memperhebat gejala asma dan kemungkianan gangguan ginjal. 2.10



Toksisitas



Hematopolitik sering timbulnya dyspepsia dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung. (pine et al, 1988) 2.11



Interaksi obat



Acenocoumarol Alendronate Trimetroprim



Vorikonazol Warfarin



2.12



Asam mefenamat dapat meningkatkan efek antikoagulan dari acenocoumarol Peningkatan tesiko toksisitas lambung. Asam mefenamat dapat menurunkan metabolism dan klirens trimetroprim pertimbangkan tetapi alternative atau monitor untuk perubahan efek terapi dan merugikan dari Trimethropim jika asam mefenamat dimulai, dihentikan atau dosis berubah Asam mefenamat dapat meningkatkan konsentrasi serum vorikonazol dengan menurunkan metabolism Asam mefenamat dapat menurunkan metabolism warfarin, efek antiplatelet asam mefenamat juga dapat meningkatkan risiko perdarahan yang berhubungan dengan warfarin.



Penggunaan pada konsisi khusus Ibu hamil: dapat berbahaya jika dikonsumsi oleh ibu hamil pada saat memasuki trisemester ke tiga, karena dapat menyebabkan pembuluh darah di plasenta menutup lebih cepat. (www.aladokter.com)



2.13



Peringatan dan perhatian 1. 2. 3. 4.



2.14



Hentikan jika mengalami efek samping serius Sesak nafas BAB berdarah Muntah darah



Cara penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat. (rowe, 2009)



2.15



Analsis farmakologi Bentuk zat aktif ini berupa serbuk yang akan dibuat menjadi sediaan tablet. Dosis zat aktif ini adalah 500 mg dan 250 mg untuk analgetik, antipiretik dan antiinflamasi nonsteroid. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam sediaan asam mefenamat tablet yang digunalan secara oral yaitu:  Kontra indikasi: Hipersensitivitas, riwayat ulkus peptikum atau perdarahan saluran cerna, reaksi alergi dan penggunaan pada pasien yang menjalani Coronry arterybypass graft (CABG). Peringatan: segera hentiksn jika mengalami efek samping serius.  Efek samping: diare, diare berdarah, gejala iritasi terhadap mukosa lambung, menyebabkan eritema kulit, memperhebat gejala asma dan kemungkianan gangguan ginjal. (Medscape Acid,2020)



BAB III. ANALISIS PREFORMULASI, FORMULASI DAN USULAN FORMULA



III.1 Pendekatan Formulasi (Analisis Pemilihan Zat Aktif dan Eksipien)



-



Bentuk sediaan yang akan dibuat adalah tablet dengan kekuatan sediaan 500 mg dan bobot 750 mg. Bentuk zat aktif yang akan digunakan adalah Asam. - Formula umum sediaan adalah. R/ Asam Mefenamat 500mg Amprotab 75mg PVP (10%) 75mg Laktosa 40mg Fase Luar (8%) Mg stearat 7,5mg Talk 15mg Amprotab 37,5mg -



Formula sediaan Asam Mefenamat yang ditemukan di pustaka: R/ Asam Mefenamat 250 mg Amilum 40 mg Kollidon 90F 50 mg Isopropyl alcohol qs Koliidon CL 12mg Microcrystalline Cellulose (Avicel) PH 101 85 mg Mg Stearat Stearat 5 mg (Sumber :  Handbook of Manufacturing  facturing Vol 1 hal 348,2009 )



-



Alasan pemilihan eksipien (Pengembangan formula)



1. Amprotab    



Sinonim : Amylum manihot Pemerian : Serbuk sangat halus putih, tidak berasa, tidak berbau. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dingan dan etanol. Stabilitas : Stabil dalam keadaan kering, tahan dalam pemanasan dan terlindung dari kelembapan yang tinggi. (HOPE ed 6 2009: 685) 2. PVP    



    



Sinonim Sinonim : kollidon, kollidon, povidone, povidone, plasdone, plasdone, polyvidone polyvidone. Rumus molekul molekul : (C6H9 NO)n Pemerian Pemerian : serbuk halu berwarna berwarna putih, tidak berbau, berbau, higroskopis. higroskopis. Kelarutan Kelarutan : bebas larut dalam asam, kloroform, kloroform, etanol 95%, keton, methanol dan air. Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan minyak mineral. pH : 3 –  7 titik lebur : 150o  C Density Density bulk : 0,29 –  0,39 g/cm3 Inkompatibilitas Inkompatibilitas : kompatibel kompatibel dengan larutan larutan sepertigaram sepertigaram anorganik, anorganik, resin alami dan bahan sintetik Penyimpanan Penyimpanan : dalam wadah tertutup tertutup dan tak tembus cahaya. (HOPE ed 6 2009:516)



3. Laktosa           



Sinonim Sinonim : lactosum, lactosum, saccharum saccharum lactis, lactis, lattioso, lattioso, milk sugar(5). Rumus molekul molekul : C12H22O11 Berat molekul molekul : 342,30 Warna : putih. Bentuk : serbuk hablur. hablur. Bau : tidak berbau. berbau. Rasa : agak manis. Kelarutan : larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih; sukar larut dalam atanol (95%); praktis tidak larut dalam kloroform P dan eter P. pH : 4,0 –  6,5.  penyimpanan : dalam wadah tertutup baik. : dalam wadah tertutup baik. Titik lebur : 223,0 °C untuk anhydrous α-lactose; 252 °C untuk anhydrous βlactose; 232,0 °C untuk lactose anhydrous.







Inkompatibilitas : laktosa laktosa anhidrat anhidrat tidak kompatibel kompatibel dengan oksidasi kuat ketika campuran mengandung antagonis leukotrien hidrofobik dan laktosa anhidrat atau laktosa monohidrat disimpan selama 6 minggu pada 40 °C dan 75% RH, campuran yang mengandung anhidrat laktosa menunjukkan serapan kelembaban yang lebih besar dan degradasi obat. (HOPE ed 6 2009:359)



4. Mg steatrat        







Rumus Molekul : C36H70MgO4 Sinonim : Magnesium octadecanoate; Synpro 90 Pemerian : Serbuk Halus, Berwarna Putih, Bau asam staerat , Serbuk Halus, Berwarna Putih, Bau asam staerat , rasa yang khas. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, etanol, dan dalam eter. Agak larut dalam larutan hangat benzene dan etanol 95%. Penggunaan : Lubrikan dalam kapsul dalam tablet sejumlah ¼-2% Titik Lebur : 117-150℃ Stabilitas : Merupakan bahan yang stabil dan sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup baik di tempat yang kering dan dingin. Inkompatibilitas : Inkompatibilitas Inkompatibel Inkompatibel dengan asam kuat, basa kuat dan garam  besi. Hindari pencampuran dengan bahan  besi. Hindari pencampuran dengan bahan pengoksidas pengoksidasi kuat. Mg-stearat tidak dapat digunakan dalam sediaan yang mengandung aspirin, beberapa vitamin seabagian besar garam alkaloid. Penyimpanan : Dalam Wadah tertutup dan tidak tembus cahaya



5. Talk  Rumus molekul molekul : Mg6(Si2O5)4(OH)4  Sinonim Sinonim : Altalc, Altalc, hydrous hydrous magnesium magnesium calcium calcium silicate, silicate, hydrous hydrous magnesium silicate.  Pemerian Pemerian : bubuk kristal kristal yang sangat halus, putih keabu-abuan, keabu-abuan, tidak berbau.  Kelarutan Kelarutan : praktis praktis tidak larut dalam larutan larutan asam dan basa, pelarut pelarut organic dan air.  Ph : 7 – 10  Inkompatibilitas Inkompatibilitas : ti dak kompatibel dak kompatibel dengan senyawa dengan senyawa ammonium ammonium kuarterner  Penyimpanan Penyimpanan : dalam wadah tertutup tertutup rapat dan tidak tembus cahaya. (HOPE ed 6 2009:728) 3.1 Kesimpulan Formula (Utama dan Alternatif)  utama: R/ Asam Mefenamat



500mg



Amprotab PVP (10%) Laktosa Fase Luar (8%) Mg stearat Talk Amprotab 



75mg 75mg 40mg 7,5mg 15mg 37,5mg



alternatif: R/



Asam Mefenamat Amprotab (10%) Avicel PH 102 Mg stearat Talk Amprotab



500 mg 75 mg 115 mg 7,5 mg 15 mg 37,5 mg



BAB IV PEMBUATAN DAN EVALUASI FARMASETIK SEDIAAN AKHIR



4.1 Metode Pembuatan Sediaan Asam mefenamat akan dibuat tablet dengan kekuatan 500 mg dan bobot 750 mg, dengan menggunakan metode granulasi kering, menggunkan metode granulasi kering Metode granulasi kering dipilih karena asam mefenamat memiliki sifat alir yang buruk atau tidk amorf, asam mefenamat sensitif terhadap panas dan lembab, dan kandungan zat aktif asam mefenamat dalam Tablet tinggi yaitu 500 mg. 4.2 Perhitungan dan Penimbangan Jumlah sediaan yang akan dibuat sebanyak 100 tablet Bahan Fase dalam Asam Mefenamat Amprotab PVP Laktosa Fase Luar Mg Stearat Talkum



Persen Formula 92 % 10 % 10 %



Untuk 1 tab



Untuk 100 tab



500 mg 75 mg 75 mg 40 mg



50 gr 7,5 gr 7,5 gr 4 gr



7,5 mg 15 mg



0,75 gr 1,5 gr



8%



$ PERHITUNGAN BAHAN Massa Slug: Fase Dalam (92 %) + ½ Fasa Luar (1,5%) sebagai lubrikan dan glidant Total massa slug untuk 100 tablet Asam Mefenamat Amilum kering (10% x 7,5g) PVP (10% x 7,5g) Laktosa Mg stearat (0,5% x 0,75 g) Talk (1% x 1,5 g)



= 55, 144 g = 50 g = 0,75 g = 0,375 g =4 g = 0,00375g = 0,015g + 55, 144 g



Misal slug yang diperoleh hanya 695 g dengan kandungan zat aktif adalah (695/55,144) x 500 g = 6,302g Jumlah tablet yang dapat dibuat adalah: (1938,6 /500) x 200 = 991,09 tablet Sisa fase luar yang harus ditambahkan: Mg stearat



:



Talcum



:



Amprotab



:



0,5 x 695 g = 3,72 g 9 3 , 5 1 x 695 g = 7,43 g 9 3 , 5 5 x 695 g = 37,2 g 9 3 , 5



Jumlah total massa cetak : (695 + 3,72 + 7,43 + 37,2) g = 743,35 g. Bobot per tablet : 743,35 g = 0, 750 g = 750 mg



4.3 Prosedur Pembuatan Sediaan



ZAT Haluskan zat yang menggumpal Timbang Fase dalam dan ½ bagian fase luar ( Lubrikan & glidan) Campurkan sampai Homogen Dibuat slug dengan menggunakan punch berdiameter besar (13 – 20 mm) pada tekanan mesin tinggi



Slug Giling kasar dengan menggunakan ayakan No. 16 Evaluasi granul sampai memenuhi syarat, bila tidak maka ulangi sluging maksimal 3 kali sampai memenuhi syarat



Granul Timbang Hitung jumlah fase luar yang harus ditambahkan



Fase Luar



Campurkan dengan granul yang telah memenuhi syarat Kempa dengan menggunakan punch diameter 13 mm



Evaluasi



4.4



Pengawasan dalam Proses (IPC) Granulasi Kering :



Penimbangan



Pencampuran



IPC : Uji Homogenitas



Slugging



Pengayakan



IPC : - Kecepatan aliran - Bj Nyata, Bj Mampat dan % Kompresibilitas - Distribusi ukuran granul - Kadar zat aktif dalam granul



Lubrikasi



Pencetakan



Pengemasan



Evaluasi



Keterangan IPC (sesuai sediaan) : tujuan, prinsip, alat, prosedur, penafsiran hasil



Sumber: Medscape.Mefenamic Acid.2020. https//reference.medscape.com/drug/mefenamic-acid-343229 Rowe,R.C.2009.hanbook of pharmaceutical excipients London.uk:royal pharmaceutical society of great Britain Rowe,R.C dkk,2003, Hanbook pf pharmaceutical excipients 4 th ed, pharmaceutical press, Washington, DC. 219-221 m.klikdokter.com katjung, Betram G. 1997. Farmakologi dasar Dan Klinik.Jakarta:ECG